专利名称：包含乙烯酯和聚醚的聚合物的硬胶囊、其用途和生产方法
技术领域：
本发明涉及例如用于药物应用的硬胶囊、其用途和生产方法，所述硬胶囊包含由乙烯酯和，适当的话，另一种可自由基共聚合的单体在一种含聚醚的化合物的存在下进行聚合，随后至少部分水解而制备的聚合物，还包含结构改善助剂和其它常用的壳成分。
硬胶囊的特点是以2个装配在一起的空胶囊的形式生产，且只有在生产之后才能进行填充和封闭。在大多数情况下硬胶囊是采用所谓的浸渍法从水溶液生产的(S.Stegmann,PZ Prisma,5,42-56,1998)。有关从淀粉或明胶生产药物硬胶囊的注射模塑先有技术的评论可参见L.Eith等人的文章Drug Dev.Ind.Pharm.,12,2113-2126(1986)。关于这种加工方法的详细检验，很明显的是胶囊的2部分在机械上必须非常稳定，尤其因为填充机运行非常快，因而尺寸变化会给填充工艺带来极大的有害影响。
由于2个模塑件在填充后紧密地装配在一起，因此胶囊材料必须具有足够的尺寸稳定性。
此外，医药用途的硬胶囊常常包装在所谓的泡孔包装中以增加贮存稳定性。当硬胶囊胶从这些包装孔中取出时会产生机械应力，此应力不应使硬胶囊变形。因此，对于硬胶囊来说必须具有足够的机械稳定性。
迄今为止，药物剂型用的硬胶囊主要从明胶生产。然而，明胶有一些严重的缺点。例如，明胶是一种来源于动物的材料，因此按犹太教规就不是清洁可食的。此外，由于生产胶囊时多喜欢采用从牲畜得到的明胶，所以总是存在轻微的BSE残留的危险。要获得合适的明胶是非常复杂的事，且需要对工艺进行严格监控。尽管如此，各批料之间的差异仍然是很大的，因为原料是来源于动物的，会有某些差别。明胶对微生物非常敏感，因为它是微生物的良好营养介质。在生产和使用这种包装材料时必须采取一些适当的措施。使用防腐剂常常是必不可少的。
由于明胶本身是一种低挠曲性的脆性材料，所以它必须适当加以增塑，即必须加入低分子量化合物增塑剂。这类必要的增塑剂往往会从外壳迁移到填充物中从而引起变化。外壳失去增塑剂后就变脆，因此在贮存过程中机械性能不稳定。
明胶的溶解速率较慢。在胃液或肠液中的较高溶解速率对于活性成分的快速释放来说是所希望的。
很多物质都能与明胶发生相互作用，例如醛类、多酚化合物、还原糖、多电荷阳离子、电解质、阳离子或阴离子聚合物等，常常产生交联，因此胶囊只能非常缓慢地或不完全地崩解或溶解。这种变化对药品来说是炎难性的变化，因为失去了效能。许多药物也会与明胶发生相互作用。在某些情况下，在贮存期间会形成具有例如醛结构的降解产物，导致明胶的交联。由于明胶既含有酸性基团又含有碱性基团，所以很明显，很容易与其它带电分子发生反应。
明胶可以被酶分解。明胶被酶或被能释放酶的细菌污染后就有可能大大改变其性质。
由于明胶有这许多缺点，人们一直在试图全部或部分地代替硬胶囊中的明胶。
因此人们已经作了许多尝试，以寻求能用于生产硬胶囊的合成聚合物。
例如，已经公开了用于此目的的聚乙烯醇。但是，聚乙烯醇的溶解速度慢，且同样需要额外的增塑剂，该增塑剂也会迁移，且如上所述也会改变填充物的性质，此外，由于内部结晶的结果，它会变得极脆。具体说，如果环境湿度低，则在贮存过程中其挠曲性会大大降低。
例如，JP-昭和-45-1277用聚乙烯醇作为硬胶囊的基材。DE-A-1 965 584同样也描述了聚乙烯醇和其它聚合物用于药物硬胶囊的用途。
这些聚合物没有被证明是胶囊生产及其使用的技术和实践中传统明胶的一种满足要求的替代品。
DE-A 23 63 853描述了用聚乙烯醇接枝在聚乙二醇上的接枝共聚物生产的自支持包装或胶囊。用于此种用途的较好的接枝共聚物是通过将乙酸乙烯酯接枝到分子量为20,000～25,000的聚乙二醇上，随后用甲醇使乙酸乙烯酯单元分解而制备的。这种聚合物非常柔软，容易变形。
聚乙烯醇接枝在聚乙二醇上的接枝共聚物在其它专利文献中已有描述。
DE 1 077 430描述了一种由乙烯酯接枝在聚乙二醇上而得到的接枝共聚物的生产方法。
DE 1 094 457和DE 1 081 229描述了由聚乙烯醇接枝在聚乙二醇上随后使乙烯酯水解而得到的接枝共聚物的生产方法及其作为保护性胶体、水溶性包装膜、作为纺织品的纱浆和整理剂以及在化妆品中的用途。
所述接枝共聚物用于硬胶囊的用途一直没有公开。
直到目前为止先有技术中所述的聚合物由于其弹性和挠曲性的问题，其性能不适于生产硬胶囊。
本发明的一个目的是寻找尺寸稳定性较大的、适用于生产药物剂型用硬胶囊的、比明胶和许多已知替代材料优越的合成聚合物。
我们已经发现，此目的已由包含下述组分的硬胶囊达到(A)通过a)至少一种乙烯酯在b)含聚醚的化合物的存在下，和c)如果合适的话，一种或几种其它可共聚单体，进行自由基聚合反应，随后使原先单体a)中的酯官能至少部分水解而制得的聚合物，其条件是在不存在另一种可共聚单体c)的条件下含聚醚的化合物b)的数均分子量必须≤10,000，(B)如果合适的话，结构改善助剂和(C)其它传统壳成分。
此外还惊奇地发现，在聚合反应中加入另一种单体c)尤其导致适用于生产尺寸稳定性得到改善的硬胶囊的较硬的聚合物。
在生产按照本发明使用的聚合物过程中，在聚合过程中可以在含聚醚的化合物b)上进行接枝，这可导致聚合物的优异性能。但是，除接枝以外的机理也是可能的。
根据接枝程度的不同，按照本发明使用的聚合物可以既包含纯接枝共聚物，又包含上述接枝共聚物与未接枝的含聚醚的化合物和单体a)与c)的均聚物或共聚物和混合物。
可以使用的含聚醚的化合物(b)既可以是基于环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷和其它环氧烷烃的聚环氧烷烃，也可以是聚甘油。依构成各嵌段的单体的性质而异，该聚合物含有下列结构单元-(CH2)2-O-,-(CH2)3-O-,-(CH2)4-O-,-CH2-CH(R6)-O-,-CH2-CHOR7-CH2-O-其中R6是C1-C24烷基；R7是氢、C1-C24烷基、R6-C(=O)-、R6-NH-C(=O)-。
此外，该结构单元还可以既是均聚物又是无规共聚物和嵌段共聚物。
优选使用的聚醚(b)是通式Ⅰ的聚合物 其中各变数彼此独立，具有下述含义R1是氢、C1-C24烷基、R6-C(=O)-、R6-NH-C(=O)-、多醇残基；R5是氢、C1-C24烷基、R6-C(=O)-、R6-NH-C(=O)-；R2～R4是-(CH2)2-,-(CH2)3-,-(CH2)4-,-CH2-CH(R6)-,-CH2-CHOR7-CH2-；R6是C1-C24烷基；R7是氢、C1-C24烷基、R6-C(=O)-、R6-NH-C(=O)-；A是-C(=O)-O,-C(=O)-B-C(=O)-O,-C(=O)-NH-B-NH-C(=O)-O；B是-(CH2)t-、任选取代的亚芳基；n是1～1000；s是0～1000；t是1～12；u是1～5000；v是0～5000；w是0～5000；
x是0～5000；y是0～5000；z是0～5000，其条件是在不存在另一种可共聚单体c)的条件下，n是1～200；s是0～200；t是1～12；u是1～250；v是0～250；w是0～250；x是0～250；y是0～250；z是0～250，且聚醚的分子量为≤10,000。
基于聚环氧烷烃制备的聚醚的伯羟基端基和聚甘油的仲OH基可以处于不受保护的形式，可以是分别用C1-C24的醇类或羧酸醚化或酯化的，或者可以与异氰酸酯反应生成聚氨酯。
可以提及的R1和R5～R7代表的烷基是支化或未支化的C1-C24烷基链，优选甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、2-乙基己基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基或正二十烷基。
可以提及的上述烷基的优选代表是支化或未支化的C1-C12烷基链，特别优选的是C1-C6烷基链。
聚醚的数均分子量低于1,000,000,优选为300～100,000，特别优选为500～50,000，更特别优选为800～40,000。在不存在另一种可共聚单体c)的条件下，该聚醚的数均分子量为低于且最高10,000，优选为300～10,000，特别优选为500～10,000。
有利的是使用环氧乙烷的均聚物或环氧乙烷含量为40～99％重量的共聚物。因此，优选使用的环氧乙烷聚合物中环氧乙烷单元的含量是40～100％摩尔。这些共聚物的适用的共聚单体是环氧丙烷、环氧丁烷和/或环氧异丁烷。适合的例子是环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物、环氧乙烷与环氧丁烷的共聚物和环氧乙烷、环氧丙烷和至少一种环氧丁烷的共聚物。共聚物中环氧乙烷的含量优选为40～99％摩尔，环氧丙烷含量为1～60％摩尔，共聚物中环氧丁烷含量是1～30％摩尔。不仅是直链而且是支化的均聚物或共聚物都可用作含聚醚的化合物b)。
支化聚合物的制备方法如下，例如可以使环氧乙烷和，合适的话，还有环氧丙烷和/或环氧丁烷加舍到多醇残基上，例如加合到季戊四醇、甘油上，或加合到蔗糖醇如D-山梨糖醇和D-甘露糖醇上，以及加合到多糖如纤维素和淀粉上。聚合物中的环氧烷烃单元可以是无规分布的或以嵌段形式存在。
但是，也可以使用分子量为1500～25,000的聚环氧烷烃和脂族或芳族二羧酸例如草酸、琥珀酸、己二酸和对苯二甲酸的聚酯，如EP-A-0 743 962中所述的，作为含聚醚的化合物。还有一种可能性是使用通过聚环氧烷烃与光气或碳酸酯例如碳酸二苯酯反应而制得的聚碳酸酯和通过聚环氧烷烃与脂族或芳族二异氰酸酯反应而制得的聚氨酯。
下面括号中的数目涉及不存在附加可共聚单体c)的情况。
特别优选的聚醚(b)是数均分子量为300～100,000(10,000)的通式Ⅰ的聚合物，其中各变数彼此独立，具有如下含义R1是氢、C1-C12烷基、R6-C(=O)-、R6-NH-C(=O)-、多醇残基；R5是氢、C1-C12烷基、R6-C(=O)-、R6-NH-C(=O)-；R2～R4是-(CH2)2-,-(CH2)3-,-(CH2)4-,-CH2-CH(R6)-,-CH2-CHOR7-CH2-；R6是C1-C12烷基；
R7是氢、C1-C12烷基、R6-C(=O)-、R6-NH-C(=O)-；n是1～8(1～8)；s是0(0)；u是0～2000(250)；v是0～2000(250)；w是0～2000(250)。
更特别优选的聚醚(b)是数均分子量为500～50,000(10,000)的通式Ⅰ的聚合物，其中各变数彼此独立，具有下列含义R1是氢、C1-C6烷基、R6-C(=O)-、R6-NH-C(=O)-；R5是氢、C1-C6烷基、R6-C(=O)-、R6-NH-C(=O)-；R2～R4是-(CH2)2-,-(CH2)3-,-(CH2)4-,-CH2-CH(R6)-,-CH2-CHOR7-CH2-；R6是C1-C6烷基；R7是氢、C1-C6烷基、R6-C(=O)-、R6-NH-C(=O)-；n是1(1)；s是0(0)；u是5～500(250)；v是0～500(250)；w是0～500(250)。
可以使用的其它聚醚(b)是含有聚环氧烷烃的烯键不饱和单体，例如聚环氧烷烃(甲基)丙烯酸酯、聚环氧烷烃乙烯基醚、聚环氧烷烃-(甲基)丙烯酰胺、聚环氧烷烃-烯丙基酰胺或聚环氧烷烃-乙烯基酰胺的均聚物和共聚物。当然，也可以使用这类单体与其它烯键不饱和单体的共聚物。
作为在聚醚b)的存在下述行聚合的组分a)可以提及下列能进行自由基聚合的单体脂族饱和或不饱和C1-C24羧酸的乙烯酯，例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、异戊酸、己酸、辛酸、癸酸、十一碳烯酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、花生酸、山萮酸、二十四烷酸、蜡酸和蜂花酸的乙烯酯。
优选使用上述C1-C12羧酸，特别是C1-C6羧酸的乙烯酯。特别优选的是乙酸乙烯酯。
当然，也可以使组分a)中数种具体单体的混合物共聚。
为了使机械性能达到要求，除了乙烯酯(a)外，还可使用至少1种烯键不饱和共聚单体(c)。这些附加单体的比例优选为0～50％重量，更特别优选为0～20％重量。术语“烯键不饱和”是指单体含有至少1个能进行自由基聚合的碳-碳双键，而且该单体可以是一取代、二取代、三取代或四取代的。
优选使用的烯键不饱和共聚单体(c)可用下面的通式表述X-C(O)CR15=CHR14式中X选自下列一组基团-OH、OM、-OR16、NH2、NHR16和N(R16)2；M是选自下列一组的阳离子Na+、K+、Mg++、Ca++、Zn++、NH4+、烷基铵、二烷基铵、三烷基铵和四烷基铵；R16可以相同或不同，并选自下列一组-H、直链或支化的C1-C40烷基、N,N-二甲基氨基乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、羟丙基、甲氧基丙基或乙氧基丙基。
R15和R14彼此独立地选自下列一组-H、直链或支化的C1-C8烷基链、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基和2-乙氧基乙氧基。
适用的单体(c)的有代表性、但非限制性的例子是，例如丙烯酸或甲基丙烯酸以及它们的盐、酯和酰胺。其盐可从任何无毒金属、铵或取代的铵等抗衡离子衍生而来。
酯可从直链C1-C40、支化链C3-C40或碳环C3-C40的醇类，从2～约8个羟基的多官能醇类如乙二醇、己二醇、甘油和1,2,6-己三醇，从氨基醇或从醇醚如甲氧基乙醇和乙氧基乙醇、(烷基)聚乙二醇、(烷基)聚丙二醇或乙氧基化脂肪醇如与1～200个环氧乙烷单元反应了的C12-C24脂肪醇衍生而来。
也适用的是通式(Ⅲ)所示的丙烯酸和甲基丙烯酸的N,N-二烷基氨基烷基酯和N,N-二烷基氨基烷基丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺， 式中R17=H或1～8个碳原子的烷基，R18=H或甲基，R19=可任选地被烷基取代的1～24个碳原子的亚烷基，R20,R21=C1-C40烷基，Z=氮(对g=1而言)，或氧(对g=0而言)。
酰胺可以是无取代的、N-烷基-或N-烷氨基一取代的或N,N-二烷基取代的或N,N-二烷氨基二取代的，其中烷基或烷氨基基团是从直链C1-C40、支化链C3-C40或碳环C3-C40单元衍生的。烷氨基基团可以进一步季铵化。
优选的式Ⅲ的共聚单体是(甲基)丙烯酸N,N-二甲基氨基甲基酯、(甲基)丙烯酸N,N-二乙基氨基甲基酯、(甲基)丙烯酸N,N-二甲基氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸N,N-二乙基氨基乙基酯、N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺和N-[3-(二甲基氨基)丙基]丙烯酰胺。
同样可以使用的共聚单体(c)是有取代的丙烯酸及其盐、酯和酰胺，此处取代基位于丙烯酸的2位或3位碳原子上，且彼此独立地选自C1-C4烷基、-CN、COOH，特别优选甲基丙烯酸、乙基丙烯酸和3-氰基丙烯酸。这些取代的丙烯酸的这些盐类、酯类和酰胺可以选择作为上述丙烯酸的盐、酯和酰胺。
其它适用的共聚单体(c)是直链C1-C40、支化链C3-C40或碳环C3-C40羧酸的烯丙酯；乙烯基或烯丙基的卤化物，优选氯乙烯和烯丙基氯；乙烯基醚，优选甲基、乙基、丁基或十二烷基乙烯基醚；乙烯基甲酰胺、乙烯基甲基乙酰胺；乙烯基胺；乙烯基内酰胺，优选乙烯基吡咯烷酮和乙烯基己内酰胺；乙烯基-或烯丙基取代的杂环化合物，优选乙烯基吡啶、乙烯基噁唑啉和烯丙基吡啶。
也适用的是通式IN和N-乙烯基咪唑，其中R22～R24彼此独立地是氢、C1-C4烷基或苯基 另一些适用的共聚单体(c)是通式(Ⅴ)的二烷基胺 式中R25=C1-C24烷基。
进一步适用的共聚单体(c)是偏二氯乙烯和含有至少1个碳-碳双键的烃类，优选苯乙烯、α-甲基苯乙烯、叔丁基苯乙烯、丁二烯、异戊二烯、环己二烯、乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、异丁烯、乙烯基甲苯以及这些单体的混合物。
特别适用的共聚单体(c)是丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸2-乙基己基、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸癸酯、乙基丙烯酸甲酯、乙基丙烯酸乙酯、乙基丙烯酸正丁酯、乙基丙烯酸异丁酯、乙基丙烯酸叔丁酯、乙基丙烯酸2-乙基己酯、乙基丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸十八烷酯、丙烯酸2,3-二羟基丙酯、甲基丙烯酸2,3-二羟基丙酯、丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸2-羟基乙酯、乙基丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酸2-甲氧基乙酯、甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯、乙基丙烯酸2-甲氧基乙酯、甲基丙烯酸2-乙氧基乙酯、乙基丙烯酸2-乙氧基乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、甘油一丙烯酸酯、甘油一甲基丙烯酸酯、聚亚烷基二醇(甲基)丙烯酸酯、不饱和磺酸，例如丙烯酰氨基丙磺酸；丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、乙基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺、N-乙基丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、N-丁基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、N-辛基丙烯酰胺、N-叔辛基丙烯酰胺、N-十八烷基丙烯酰胺、N-苯基丙烯酰胺、N-甲基甲基丙烯酰胺、N-乙基甲基丙烯酰胺、N-十二烷基甲基丙烯酰胺、1-乙烯基咪唑、1-乙烯基-2-甲基乙烯基咪唑、(甲基)丙烯酸N,N-二甲基氨基甲基酯、(甲基)丙烯酸N,N-二乙基氨基甲基酯、(甲基)丙烯酸N,N-二甲基氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸N,N-二乙基氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸N,N-二甲基氨基丁基酯、(甲基)丙烯酸N,N-二乙基氨基丁基酯、(甲基)丙烯酸N,N-二甲基氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸N,N-二甲基氨基辛基酯、(甲基)丙烯酸N,N-二甲基氨基十二烷基酯、N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺、N-[3-(二甲基氨基)丙基]丙烯酰胺、N-[3-(二甲基氨基)丁基]甲基丙烯酰胺、N-[8-(二甲基氨基)辛基]甲基丙烯酰胺、N-[12-(二甲基氨基)十二烷基]甲基丙烯酰胺、N-[3-(二乙基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺、N-[3-(二乙基氨基)丙基]丙烯酰胺；；马来酸、富马酸、马来酐及其单酯、巴豆酸、衣康酸、二烯丙基二甲基氯化铵、乙烯基醚(例如甲基、乙基、丁基或十二烷基乙烯基醚)、乙烯基甲酰胺、乙烯基甲基乙酰胺、乙烯基胺、甲基乙烯基酮、马来酰亚胺、乙烯基吡啶、乙烯基咪唑、乙烯基呋喃、苯乙烯、苯乙烯磺酸酯或盐、烯丙醇以及这些的混合物。
其中，特别优选的是丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸、富马酸、巴豆酸、马来酐及其单酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸正丁酯、丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸十八烷基酯、甲基丙烯酸十八烷基酯、N-叔丁基丙烯酰胺、N-辛基丙烯酰胺、丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸2-羟基乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、(甲基)丙烯酸亚烷基二醇酯、苯乙烯、不饱和磺酸、例如丙烯酰氨基丙磺酸、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基己内酰胺、乙烯基醚(例如甲基、乙基、丁基或十二烷基乙烯基醚)、乙烯基甲酰胺、乙烯基甲基乙酰胺、乙烯基胺、1-乙烯基咪唑、1-乙烯基-2-甲基咪唑、甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基甲基酯和N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺；3-甲基-1-乙烯基咪唑鎓氯化物、3-甲基-1-乙烯基咪唑鎓硫酸甲酯盐、甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙基酯、用氯甲烷、硫酸甲酯或硫酸二乙酯季铵化的N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺。
此外，含有碱性氮原子的单体还可以按下述方法进行季铵化适用于使胺类季铵化的化合物是，例如烷基中含1～24个碳原子的烷基卤化物，例如甲基氯、甲基溴、甲基碘、乙基氯、乙基溴、丙基氯、己基氯、十二烷基氯、月桂基氯和苄基卤，尤其苄基氯和苄基溴。其它季铵化剂是硫酸二烷酯，尤其硫酸二甲酯或硫酸二乙酯。碱性胺类的季铵化也可以用环氧烷烃如环氧乙烷或环氧丙烷在酸的存在下进行。优选的季铵化剂是甲基氯、硫酸二甲酯或硫酸二乙酯。
季铵化可以在聚合之前或聚合之后进行。
还可以使用不饱和酸，例如丙烯酸或甲基丙烯酸与通式(Ⅵ) (式中R26=C1～C40烷基)的季铵化表氯醇的反应产物。
其例子是(甲基)丙烯酰氧基羟丙基三甲基氯化铵和(甲基)丙烯酰氧基羟丙基三乙基氯化铵。
该碱性单体也可以用无机酸，例如硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸或硝酸，或用有机酸，例如甲酸、乙酸、乳酸或柠檬酸进行中和，使之阳离子化。
作为共聚单体(c)，除了上述共聚单体外，还可使用所谓的大单体，例如含有1个或多个能进行自由基聚合的含硅氧烷的大单体或烷基噁唑啉大单体，如EP 408 311中所述。
还可以组合或单独使用含氟单体，如EP 558423中所述，以及有交联作用或能调节分子量的化合物。
可以使用的调节剂是技术人员熟悉的常用化合物，例如硫化合物(如巯基乙醇、巯基甘醇酸2-乙基己酯、巯基乙酸或十二烷基硫醇)，以及三溴氯甲烷或对所生成的聚合物的分子量有调节作用的其它化合物。
适当时也可使用含巯基的硅氧烷化合物。
优选使用不含硅氧烷的调节剂。
使用交联单体作为单体c)可以获得有利的机械性能。术语“交联”是指单体含有至少2个乙烯类双键，例如烯键不饱和羧酸如丙烯酸或甲基丙烯酸与多元醇形成的酯，至少二元醇类的醚，例如乙烯基醚或烯丙基醚。
基础醇类的例子是二元醇，例如1,2-乙二醇，1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、2,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2-丁烯-1,4-二醇、1,2-戊二醇、1,5-戊二醇、1,2-己二醇、1,6-己二醇、1,6-己二醇、1,10-癸二醇、1,2-十二烷二醇、1,12-十二烷二醇、新戊二醇、3-甲基戊烷-1,5-二醇、2,5-二甲基-1,3-己二醇、2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇、1,2-环己烷二醇、1,4-环己烷二醇、1,4-二羟甲基环已烷、羟基戊酸新戊二醇单酯、2,2-二(4-羟基苯基)丙烷、2,2-二[4-(2-羟基丙基)苯基]丙烷、二甘醇、三甘醇、四甘醇、二丙二醇、三丙二醇、四丙二醇、3-硫杂戊烷-1,5-二醇，以及聚乙二醇、聚丙二醇和聚四氢呋喃，其分子量各为200～10,000。除了环氧乙烷或环氧丙烷的均聚物以外，还可以使用环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，或含有引入的环氧乙烷和环氧丙烷基团的共聚物。含超过2个OH基团的基础醇类的例子是三羟甲基丙烷、甘油、季戊四醇、1,2,5-戊三醇、1,2,6-己三醇、三乙氧基氰尿酸、脱水山梨糖醇、糖类如蔗糖、葡萄糖、甘露糖。当然，对于多元醇来说，在与环氧乙烷或环氧丙烷反应后也可以用作相应的乙氧基化物或丙氧基化物。多元醇也可以通过与表氯醇反应先转化为相应的缩水甘油醚。
其它适用的交联剂是乙烯酯或一元不饱和醇与烯键不饱和C3～C6羧酸如丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸、马来酸或富马酸形成的酯。这种醇的例子是烯丙醇、1-丁烯-3-醇、5-己烯-1-醇、1-辛烯-3-醇、9-癸烯-1-醇、二环戊烯基醇、10-十一碳烯-1-醇、肉桂醇、香茅醇、巴豆醇或顺-9-十八碳烯-1-醇。但是，一元不饱和醇也可以用多元羧酸，例如丙二酸、酒石酸、1,2,4-偏苯三酸、邻苯二甲酸、对苯二甲酸、柠檬酸或琥珀酸进行酯化。
另一些适用的交联剂是上述多元醇与不饱和羧酸形成的酯类，例如油酸、巴豆酸、肉桂酸或10-十一碳烯酸的酯类。
也适用的是含有至少2个双键的直链或支化的、直链或环状的脂族或芳族烃类化合物，在脂族烃类的情况下，它们必须不是共轭的，例如二乙烯基苯、二乙烯基甲苯、1,7-辛二烯、1,9-癸二烯、4-乙烯基-1-环己烯、三乙烯基环己烷或分子量为200～20,000的聚丁二烯。
也适用的是不饱和羧酸，例如丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸、马来酸的酰胺，和至少二官能胺，例如二氨基甲烷、1,2-二氨基乙烷、1,3-二氨基丙烷、1,4-二氨基丁烷、1,6-二氨基己烷、1,12-十二烷二胺、哌嗪、二亚乙基三胺或异佛尔酮二胺的N-烯丙基胺。同样适用的是从烯丙基胺和不饱和羧酸如丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸、马来酸形成的酰胺，或者至少二元的羧酸，如上述的那些。
进一步适用的交联剂是三烯丙基胺或相应的铵盐，例如三烯丙基甲基氯化铵或硫酸甲酯铵。
还可以使用脲衍生物、至少二官能的酰胺、氰尿酸酯或氨基甲酸酯的N-乙烯基化合物，例如脲、亚乙基脲、亚丙基脲或酒石酸酰胺的N-乙烯基化合物，例如N,N′-二乙烯基亚乙基脲或N,N′-二乙烯基亚丙基脲。
进一步适用的交联剂是二乙烯基二噁烷、四烯丙基硅烷和四乙烯基硅烷。
特别优选的交联剂的例子是亚甲基双丙烯酰胺、二乙烯基苯、三烯丙基胺和三烯丙基铵盐、二乙烯基咪唑、N,N′-二乙烯基亚乙基脲、多元醇与丙烯酸或甲基丙烯酸的反应产物、聚环氧烷烃或已与环氧乙烷和/或环氧丙烷和/或表氯醇反应了的多元醇的甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯，以及多元醇，例如1,2-乙二醇、1,4-丁二醇、二甘醇、三羟甲基丙烷、甘油、季戊四醇、脱水山梨糖醇和糖类如蔗糖、葡萄糖、甘露糖。
更特别优选的交联剂是季戊四醇三烯丙基醚，糖类如蔗糖、葡萄糖、甘露糖的醚类，二乙烯基苯，亚甲基双丙烯酰胺，N,N′-二乙烯基亚乙基脲，和乙二醇、丁二醇、三羟甲基丙烷或甘油的(甲基)丙烯酸酯，或与环氧乙烷和/或表氯醇反应过的乙二醇、丁二醇、三羟甲基丙烷或甘油的(甲基)丙烯酸酯。
有交联作用的单体的比例是0～10％重量，优选0～5％重量，更特别优选0～2％重量。
按照本发明的共聚单体(c)如果含有可离子化基团的话，则它们可以在聚合前或聚合后用酸或碱进行部分或完全中和，其目的是例如用这种方法将其在水中的溶解性或分散性调节到所要求的程度。
可用于含酸性基团单体的中和剂是，例如无机碱如碳酸钠、碱金属氢氧化物和氨，有机碱如氨基醇、具体说，2-氨基-2-甲基-1-丙醇、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三异丙醇胺、三(2-羟基-1-丙基)胺、2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇、2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇，和二胺类，例如赖氨酸。
为了制备这种聚合物，可让组分a)的单体在聚醚的存在下借助于自由基形成引发剂并暴露于高能辐射中，包括暴露于高能电子辐射中进行聚合。
可用于自由基聚合的引发剂是通常用于此目的的过氧化合物和/或偶氮化合物，例如碱金属或铵的过二硫酸盐、过氧化二乙酰、过氧化二苯甲酰、过氧化琥珀酰、过氧化二叔丁基、过苯甲酸叔丁酯、过新戊酸叔丁酯、过氧-2-乙基己酸叔丁酯、过马来酸叔丁酯、氢过氧化枯烯、过二碳酸二异丙酯、过氧化二(邻甲苯酰)、过氧化二癸酰、过氧化二辛酰、过氧化二月桂酰、过异丁酰叔丁酯、过乙酸叔丁酯、过氧化二叔戊基、氢过氧化叔丁基、偶氮二异丁腈、偶氮二(2-咪基丙烷)二盐酸盐或2,2′-偶氮二(2-甲基丁腈)。也适用的是各种引发剂的混合物或氧化还原引发剂体系，例如抗坏血酸/硫酸亚铁(Ⅱ)/过二硫酸钠、氢过氧化叔丁基/亚硫酸氢钠、氢过氧化叔丁基/羟基亚磺酸钠。
优选使用有机过氧化物。
以所用的单体为基准，引发剂或引发剂混合物的用量是0.01～10％重量，优选0.1～5％重量。
聚合反应的温度是40～200℃，优选50～140℃，更优选60～110℃。聚合反应通常在常压下进行，但也可以在减压下或高压下进行，优选压力是l～5巴。
聚合方法可采用例如溶液聚合、本体聚合、乳液聚合、可逆乳液聚合、悬浮聚合、可逆悬浮聚合或沉淀聚合，凡能使用的方法在此均无限制。
本体聚合的过程可以是这样的将含聚醚的化合物b)溶解在至少一种组分a)的单体中，以及，如合适的话，一种或多种组分c)的共聚单体中，然后加入聚合引发剂，使混合物完全聚合。该聚合反应也可以以半连续的方式进行，其方法是开始时加入一部分，例如10％的要聚合的混合物，即含聚醚的化合物b)、至少一种组分a)的单体、如合适的话，一种或多种组分c)的共聚单体和引发剂的混合物；将混合物加热到聚合温度；以及在聚合开始之后根据聚合反应的进程加入其余要聚合的混合物。按照下述操作步骤可得到聚合物，即将组分b)的含聚醚的化合物加入到反应器中，并加热到聚合温度，然后加入至少一种组分a)的单体，如合适的话，一种或多种组分c)的共聚单体和聚合引发剂，可以一次加入、分批加入或优选连续加入，最后进行聚合。
如有必要的话，上述聚合反应也可以在溶剂中进行。适用的溶剂的例子是醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正己醇和环己醇，二元醇如乙二醇、丙二醇和丁二醇，二元醇的甲基醚或乙基醚，二甘醇，三甘醇，甘油和二噁烷。该聚合反应也可以在作为溶剂的水中进行。在这种情况下，一开始就存在溶液，或多或少溶于水，取决于组分a)单体的加入量。为了使聚合反应过程中生成的水不溶性产物溶解，例如可以加入有机溶剂，如含1～3个碳原子的一元醇、丙酮或二甲基甲酰胺。但是，在水中进行的聚合过程也可以是这样的，即通过加入传统乳化剂或保护性胶体，例如聚乙烯醇使水不溶性聚合物转化成微细颗粒分散体。
可以使用的乳化剂的例子是离子型或非离子型表面活性剂，其HLB为3～13。关于HLB的定义，请参考出版物W.C.Griffin,J.Soc.Cosmefic Chem.(化妆品化学协会杂志)，第5卷，249页(1954)。
以聚合物为基准，表面活性剂的用量为0.1～10％重量。用水作为溶剂时生成聚合物的溶液或分散体。如果该聚合物溶液是在有机溶剂中或在有机溶剂和水的混合物中制备的，则每100重量份聚合物使用5～2000，优选10～500重量份的有机溶剂或有机溶剂的混合物。
优选的聚合物是通过下列组分的自由基聚合制得的a)10～98％重量的至少一种C1-C24羧酸的乙烯酯，在b)2～90％重量的至少一种含聚醚的化合物的存在下，和c)0～50％重量的一种或多种其它可共聚的单体。
特别优选的聚合物是通过下列组分的自由基聚合制得的a)50～97％重量的至少一种C1-C24羧酸的乙烯酯，在b)3～50％重量的至少一种含聚醚的化合物的存在下，和c)0～20％重量的一种或多种其它可共聚的单体。
更特别优选的聚合物是通过下列组分的自由基聚合制得的a)65～97％重量的至少一种C1-C24羧酸的乙烯酯，在b)3～35％重量的至少一种含聚醚的化合物的存在下，和c)0～20％重量的一种或多种其它可共聚的单体。
为了制备按照本发明使用的聚合物，可在聚合之后通过水解、醇解或氨解方法使原先单体a)中，以及如适当的话，其他单体中的酯基离解。此工艺步骤下面通常称为水解。水解是按本身已知的方法通过加碱，最好通过加入氢氧化钠或氢氧化钾的水和/或醇溶液进行的。特别优选使用氢氧化钠或氢氧化钾的甲醇溶液。水解是在10～80℃，优选20～60℃范围的温度进行的。水解度取决于碱的用量、水解温度、水解时间和溶液的水含量。
聚乙烯基酯基的水解度为1～100％，优选为40～100％，特别优选为65～100％，更特别优选为80～100％。
用该方法制备的聚合物随后可以通过使聚合物中存在的羟基和/或氨基官能与式Ⅵ(R26=C1-C40烷基)的环氧化物反应，从而进行阳离子化。 也可能和优选的是使聚乙烯醇单元中的羟基和乙烯基酰胺水解产生的乙烯基胺单元与环氧化物反应。
式Ⅵ的环氧化物也可以通过使相应的氯代醇与碱，例如氢氧化钠反应而原位产生。
优选使用2,3-环氧丙基三甲基氯化铵或3-氯-2-羟基丙基三甲基氯化铵。
聚合物的K值必须在10～300，优选在25～250，特别优选在25～200，更特别优选在30～150的范围内。各种情况下所要求的K值可按本身已知的方法，通过起始材料的组成进行调节。K值采用Fikentscher方法测定，Cellulosechemie(纤维素化学)，第13卷，第58～64及71～74页(1932)，在25℃的N-甲基吡咯烷酮中进行，聚合物的浓度为0.1～5％重量，取决于K值的范围。
水解后可将聚合物溶液进行蒸汽蒸馏以除去溶剂。蒸汽蒸馏得到水溶液或水分散体，这取决于水解度和聚醚b)、乙烯酯a)和可能使用的单体c)的性质。
然而，用于生产药物剂型用的硬胶囊的聚合物的机械性能也可以通过随后的交联而获得有益的影响。
因此，本发明也涉及通过a)至少一种C1-C24羧酸的乙烯酯在b)含聚醚的化合物的存在下，和c)如合适的话，一种或多种可共聚单体进行自由基聚合，并随后使原先单体a)中的酯基至少部分水解而得到的聚合物用于生产硬胶囊的用途，其中所生成的聚合物随后通过类似聚合物的反应进行交联。
所述随后交联可通过聚合物中的羟基或氨基基团与至少是2官能的试剂反应来进行。交联度低时得到水溶性产物，而交联度高时得到水可溶胀的或水不溶性产物。
例如，按照本发明的聚合物可以与二醛和二酮，例如乙二醛、戊二醛、丁二醛或对苯二甲醛反应。也合适的是脂族或芳族二羧酸，例如马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸或柠檬酸，或羧酸衍生物如羧酸酯或酐碳酰卤。多官能环氧化物也是适用的，例如表氯醇、甲基丙烯酸缩水甘油酯、乙二醇二缩水甘油醚、1,4-丁二醇二缩水甘油醚或1,4-二(缩水甘油氧基)苯。也适用的是二异氰酸酯，例如六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、亚甲基二苯基二异氰酸酯、亚甲苯基二异氰酸酯或二乙烯基砜。
另外，适用的还有无机化合物，例如硼酸或硼酸盐，如偏硼酸钠、硼砂(四硼酸二钠)以及多电荷阳离子的盐，例如铜(Ⅱ)盐如乙酸铜(Ⅱ)或锌、铝或钛的盐。
硼酸或硼酸盐如偏硼酸钠或四硼酸二钠对于随后的交联是适用的，也是优选的。这就要求在按照本发明的聚合物溶液中加入硼酸或硼酸盐，优选以盐溶液的形式加入。硼酸或硼酸盐优选加入到含水聚合物溶液中。
硼酸或硼酸盐可在聚合物溶液制备后立即加入到其中。但是，硼酸或硼酸盐也可以随后加入到含有本发明聚合物的化妆品配方中，或在该化妆品配方的生产过程中加入。
以本发明的聚合物为基准，硼酸或硼酸盐的比例为0～15％重量，优选为0～10％重量，特别优选为0～5％重量。
按照本发明的聚合物的溶液和分散体可用各种干燥方法，例如喷雾干燥、流化喷雾干燥、转鼓干燥或冷冻干燥转化成粉末形式。优选采用喷雾干燥作为干燥方法。通过将用这种方法制得的聚合物干粉溶解或重新分散于水中就可重新制得该聚合物的水溶液或水分散体。转化成粉末形式的优点是具有更好的贮存性、较简单的运输性以及较小的微生物侵蚀倾向。
代替蒸汽蒸馏的聚合物溶液，也可以将含醇的聚合物溶液直接转化成粉末形式。
按照本发明含有聚环氧烷烃或甘油的水溶性或水可分散聚合物特别适用于生产药物剂型用的硬胶囊。
该聚合物可按上述方法以高的重现性生产。由于不用任何来源于动物的材料来生产它们，而且也由于不用任何植物材料，所以不会引起源于基因工程产品的问题。
该聚合物对微生物特别不敏感，因为它们对微生物来说不是良好的营养介质。该聚合物链不会被酶或因水解而降解。因此制备制膜溶液及包封都不会发生问题。
所包装的典型材料优选药物，如固体和液体的活性成分，但也可以是维生素、类胡罗卜素、矿物质、微量元素、食品添加剂、香料和增甜剂。该胶囊也可用来包装化妆品活性成分(个人护理用品)，例如头发和皮肤护理剂，包装油、香料、浴液或蛋白质。个人护理方面的进一步应用和水溶性包装材料的进一步应用可参见WO 99/40156中所述。
这类包装材料的进一步可能的例子是清洁剂，如肥皂、洗涤剂、着色剂和漂白剂，农用化学品，如肥料(或其组合)，庄稼保护剂如除草剂、杀真菌剂或杀虫剂，以及种子。
固体填充材料优选包装在硬胶囊中。
一般而言，本发明的聚合物可用来包装要保护的材料，包装后才可置于潮湿环境中。
本发明聚合物和由该聚合物生产的硬胶囊的溶解速率极高，大大超过明胶和聚乙烯醇的溶解速率。此外，该聚合还能溶于冷水中。明胶和聚乙烯醇仅在较高的温度下才能溶解。由于许多药物在服用后希望很快起作用，因此特别对于此种用途来说，快速溶解是一个明显的优点。
与明胶相反，可以将容易发生相互作用的物质，例如醛类或多电荷阳离子包封在本发明的壳中。显然，溶解速率没有减慢。
本发明组合物的硬胶囊可用聚合物的水溶液或水分散液进行极好的涂布。例如，在卧式转鼓涂布机中通过喷涂在Kollicoat MAE 30 DP(USP C型甲基丙烯酸共聚物)上就可涂布一层能耐受胃液、能牢固地附着表面上，而且又是贮存稳定的涂层。
为了得到对胃液的耐受性，该壳还可以包含20～80％，优选30～70％的一种耐胃液的聚合物。
可以在该聚合物中加入结构改善助剂以改良其机械性能，如挠曲性和强度。此种结构改善助剂可以分为2大类A)分子量大于50,000，优选大于100,000的聚合物，B)能导致该聚合物的聚合物链交联的物质，优选醛、硼酸及其盐，以及，如适当的话，能导致结构改善助剂的聚合物链交联的物质，优选碱土金属离子、胺类、单宁类以及醛类和硼酸盐。
可以使用的高分子量聚合物是选自下列类型的物质聚氨基酸，如明胶、玉米醇溶蛋白、大豆蛋白及其衍生物，聚糖，如淀粉、降解淀粉、麦芽糖糊精、羧甲基淀粉、纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、纤维素乙酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、半纤维素、半乳甘露聚糖、果胶、藻酸盐、角叉胶、黄原胶、凝胶剂、葡聚糖、凝胶多糖、支链淀粉、几丁质、以及它们的衍生物，合成聚合物，如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯、聚乙二醇、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮及其衍生物。
这种高分子量聚合物与本发明的聚合物形成一种网络，因此增加了硬胶囊的强度。只要所用的含量不是很高，其挠曲性一般不会受到损害。令人惊奇的是，不仅水溶性聚合物而且水不溶性聚合物，如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物都适用于此目的。只在这种水不溶性聚合物的含量保持低于50％，胶囊仍然会崩解。
能导致本聚合物或所加入的高分子量聚合物的聚合物链交联的物质以类似的方式起作用。
除所提到的组分以外，本发明的硬胶囊还可包含其它常用组分。这些组分包括填料、脱模剂、流动助剂、稳定剂和水溶性或水不溶性染料、香味剂和增甜剂。
染料的例子是各种氧化铁、二氧化钛、其加入量为约0.001～10％，优选0.5～3％重量，使胶囊着色的染料如三苯甲烷染料、偶氮染料、喹啉染料、靛兰染料、类胡罗卜素、遮光剂如二氧化钛或滑石粉，用以降低透明度并节省染料。
当需要掩盖令人不愉快的气味或味道且需要咀嚼胶囊时香味剂和甜味剂就显得特别重要。
通常不需要防腐剂。
填料的例子是无机填料如镁、铝、硅、钛的氧化物或碳酸钙。以所有组分的总重量为基准，填料的含量优选为约1～50％重量，特别优选为2～30％重量。
润滑剂是铝、钙、镁和锡的硬脂酸盐和硅酸镁、硅氧烷等。以所有组分的总重量为基准，润滑剂的含量优选为约0.1～5％重量，特别优选为约0.1～3％重量。
流动助剂的例子是细颗粒或极细颗粒二氧化硅，合适的话，可以是经改性的。以所有组分的总重量为基准，其含量优选为0.05～3％重量，特别优选为0.1～1％重量。
用于改善组合物热塑性能的适用的添加剂也是热塑性聚合物，如聚乙烯、聚丙烯、聚异丁烯、聚苯乙烯、聚丙烯腈、聚乙烯基咔唑、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯、聚酰胺、聚酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚对苯二甲酸亚烷基酯，和乙烯/醋酸乙烯、乙烯/乙烯基醇、乙烯/(甲基)丙烯酸、乙烯/(甲基)丙烯酸酯的共聚物，ABS共聚物、SAN共聚物、乙烯/马来酐共聚物。用作本发明起始材料的接枝共聚物可以与各种已知添加剂混合，例如与填料、脱模剂、流动助剂、增塑剂、稳定剂和/或着色剂混合。
在壳中加入活性成分是一种特殊的情况。这对于将相容活性成分彼此隔开可能是有利的。最小剂量的活性成分应当包含在壳中。
按照本发明的包装材料的壳由10～100％，优选20～98％聚合物，适当的话，0～80％，优选1.9～50％结构改善助剂和0.1～30％其它常用成分构成。
下面实施例用于更详细地说明本发明，但本发明不局限于这些实施例。
实施例1～14和比较例15～18的制备方法。
将含聚醚的化合物加入到聚合反应器中，在搅拌下和慢速氮气流下加热至80℃。在搅拌下用3小时的时间计量加入乙酸乙烯酯，以及适当的话，其它单体。同时同样用3小时的时间加入1.4g过氧-2-乙基己酸叔丁酯在30g甲醇中的溶液。然后在80℃将混合物搅拌2小时。冷却后将聚合物溶解于450ml甲醇中。在30℃加入50ml 10％氢氧化钠甲醇溶液，进行水解。40分钟后加入750ml 1％乙酸使反应停止。然后通过蒸馏除去甲醇。
用在N-甲基吡咯烷酮中的1％溶液测定K值。
将该方法制得的聚合物流延制成膜，并在45％相对湿度条件下测定其断裂伸长。对用浸渍法单个制备的胶囊部件在贮存4周后进行尺寸稳定性试验。测试结果揭示，断裂伸长与尺寸稳定性有密切的关系。不可能从断裂伸长高的聚合物制得尺寸稳定的胶囊。表
比较例
(1)PEG x:平均分子量为x的聚乙二醇实施例19:
在室温下用半小时的时间将5％四硼酸钠(硼砂)的水溶液加入到19.3％对比例16的聚合物的水溶液中。观察到粘度增加。再加入该硼砂溶液可使得由该聚合物制备的胶囊尺寸稳定。
1．4号转子，30转/分钟2．4号转子，6转/分钟实施例20用浸渍法产生0号硬胶囊。胶囊的两半是单独生产的。
比例为95∶5的乙酸乙烯酯和聚乙二醇6000的聚合物400g在搅拌下溶于600g 70℃的脱矿物质水中。在此过程中必须注意不产生泡沫。将端部为圆形并用硅氧烷乳液制成巯水的不锈钢针垂直地浸入到上述溶液中，然后抽出，并将其置于90℃热空气流中进行干燥，同时使其绕着自身的轴连续旋转。连续旋转是重要的，因为不这样做的话壁厚就会变得不均匀。钢针针体直径为7.15mm，针帽直径为7.45mm。干燥后，除掉成形的粒子，并用锋利的刀子切成所要求的长度，然后将帽盖和本体装配在一起。
所制得的胶囊很坚固，同时又富有弹性。在23℃和53％相对湿度的条件下贮存3个月后未检测得任何尺寸变化。
对比例用浸渍法生产0号硬胶囊。胶囊的两半是单独生产的。
比例为85∶15的乙酸乙烯酯和聚乙二醇20000的聚合物(对比例17)400g在搅拌下溶于600g 70℃的脱矿物质水中。在此过程中必须注意不产生泡沫。将端部为圆形并用硅氧烷乳液制成疏水的不锈钢针垂直地浸入到上述溶液中，然后抽出，并将其置于90℃热空气流中进行干燥，同时使其绕着自身的轴连续旋转。连续旋转是重要的，因为不这样做的话壁厚就会变得不均匀。钢针针体直径为7.15mm，针帽直径为7.45mm。干燥后，除掉成形的粒子，并用锋利的刀子切成所要求的长度，然后将帽盖和本体装配在一起。
从不锈钢针上剥下帽盖和本体并将它们装配在一起有一定的因难。这种胶囊很软，形状可变。在23℃和53％相对湿度条件下贮存3个月后胶囊变形很大，一部分胶囊破裂成一团聚合物。
权利要求
1．一种硬胶囊，包含(A)通过a)至少一种C1～C24羧酸的乙烯酯在b)含聚醚的化合物的存在下，和c)如果合适的话，一种或几种其它可共聚单体c)，进行自由基聚合反应，随后使原先单体a)中的酯官能至少部分水解而制得的聚合物，其条件是在不存在另一种可共聚单体c)的条件下含聚醚的化合物b)的数均分子量必须≤10,000，(B)如果合适的话，结构改善助剂和(C)其它传统成分。
2．如权利要求1所要求的硬胶囊，其中所述聚合物(A)是通过a)至少一种C1～C24羧酸的乙烯酯在b)通式I的含聚醚的化合物的存在下 其中各变数彼此独立，具有下述含义R1是氢、C1-C24烷基、R6-C(=O)-、R6-NH-C(=O)-、多醇残基；R5是氢、C1-C24烷基、R6-C(=O)-、R6-NH-C(=O)-；R2～R4是-(CH2)2-，-(CH2)3-,-(CH2)4-,-CH2-CH(R6)-,-CH2-CHOR7-CH2-；R6是C1-C24烷基；R7是氢、C1-C24烷基、R6-C(=O)-、R6-NH-C(=O)-；A是-C(=O)-O,-C(=O)-B-C(=O)-O,-C(=O)-NH-B-NH-C(=O)-O；B是-(CH2)t-、任选取代的亚芳基；n是1～1000(1-200)；s是0～1000(0-200)；t是1～12(1-12)；u是1～5000(1-250)；v是0～5000(0-250)；w是0～5000(0-250)；x是0～5000(0-250)；y是0～5000(0-250)；z是0～5000(0-250)，和c)如果合适的话，一种或几种其它可共聚单体进行自由基聚合反应，随后使原先单体a)中的酯官能至少部分水解而制得的，其条件是在不存在c)的条件下b)的数均分子量为300～10,000，且n～z的数值如括号中所示。
3．如权利要求1或2所要求的硬胶囊，其中所述聚合物(A)是通过a)至少一种C1-C24羧酸的乙烯酯在b)数均分子量为300～100,000的通式Ⅰ的含聚醚的化合物的存在下，其中各变数彼此独立，具有如下含义R1是氢、C1-C12烷基、R6-C(=O)-、R6-NH-C(=O)-、多醇残基；R5是氢、C1-C12烷基、R6-C(=O)-、R6-NH-C(=O)-；R2～R4是-(CH2)2-,-(CH2)3-,-(CH2)4-,-CH2-CH(R6)-,-CH2-CHOR7-CH2-；R6是C1-C12烷基；R7是氢、C1-C12烷基、R6-C(=O)-、R6-NH-C(=O)-；n是1～8；s是0；u是0～2000(2-250)；v是0～2000(0-250)；w是0～2000(0-250)，和c)如果合适的话，一种或几种其它可共聚单体进行自由基聚合反应，随后使原先单体a)中的酯官能至少部分水解而制得的，其条件是在不存在c)的条件下b)的数均分子量为300～10,000，且u～w的数值如括号中所示。
4．如权利要求1～3中任何一项所要求的硬胶囊，其中所述聚合物(A)是通过a)至少一种C1-C24羧酸的乙烯酯在b)数均分子量为500～50,000的通式Ⅰ的含聚醚的化合物的存在下，其中各变数彼此独立，具有下列含义R1是氢、C1-C6烷基、R6-C(=O)-、R6-NH-C(=O)-；R5是氢、C1-C6烷基、R6-C(=O)-、R6-NH-C(=O)-；R2～R4是-(CH2)2-,-(CH2)3-,-(CH2)4-,-CH2-CH(R6)-,-CH2-CHOR7-CH2-；R6是C1-C6烷基；R7是氢、C1-C6烷基、R6-C(=O)-、R6-NH-C(=O)-；n是1；s是0；u是5～1000(5-250)；v是0～1000(0-250)；w是0～1000(0-250)，和c)如果合适的话，一种或几种其它可共聚单体进行自由基聚合反应，随后使原先单体a)中的酯官能至少部分水解而制得的，其条件是在不存在c)的条件下b)的数均分子量为300～10,000，且u～w的数值如括号中所示。
5．如权利要求1～4中任何一项所要求的硬胶囊，其中所述的聚合物(A)是通过a)至少一种C1-C24羧酸的乙烯酯在b)含聚醚的化合物的存在下和c)如果适当的话，0～20％重量的一种或几种其它可共聚的单体进行自由基聚合反应，随后使原先单体a)中的酯官能至少部分水解而制得的，其中该含聚醚的化合物b)是通过含烯键不饱和的环氧烷烃的单体，以及，如果适当的话，其它可共聚单体的聚合而制备的。
6．如权利要求1～5中任何一项所要求的硬胶囊，其中如果存在至少一种其它可共聚单体c)的话，则该单体选自下列一组丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸、富马酸、巴豆酸、马来酐及其单酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸正丁酯、丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸十八烷基酯、甲基丙烯酸十八烷基酯、N-叔丁基丙烯酰胺、N-辛基丙烯酰胺、丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸2-羟基乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、(甲基)丙烯酸亚烷基二醇酯、苯乙烯、不饱和磺酸、例如丙烯酰氨基丙磺酸、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基己内酰胺、乙烯基醚(例如甲基、乙基、丁基或十二烷基乙烯基醚)、乙烯基甲酰胺、乙烯基甲基乙酰胺、乙烯基胺、1-乙烯基咪唑、1-乙烯基-2-甲基咪唑、甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基甲基酯和N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺；3-甲基-1-乙烯基咪唑鎓氯化物、3-甲基-1-乙烯基咪唑鎓硫酸甲酯盐、甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙基酯、用氯甲烷、硫酸甲酯或硫酸二乙酯季铵化的N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺。
7．如权利要求1～6中任何一项所要求的硬胶囊，其中各组分的含量是a)10～98％重量，b)2～90％重量，c)0～50％重量。
8．如权利要求1～7中任何一项所要求的硬胶囊，其中各组分的含量是a)50～97％重量，b)3～50％重量，c)0～20％重量。
9．如权利要求1～8中任何一项所要求的硬胶囊，其中各组分的含量是a)65～97％重量，b)3～35％重量，c)0～20％重量。
10．如权利要求1～9中任何一项所要求的硬胶囊，其中所得到的聚合物随后通过一种类似聚合物的反应进行交联。
11．如权利要求1～10中任何一项所要求的硬胶囊，其中用二醛、二酮、二羧酸、硼酸、硼酸盐，和多电荷阳离子的盐类进行随后的交联。
12．如权利要求1～11中任何一项所要求的硬胶囊，其中所使用的结构改善助剂是下列类型的化合物a)分子量大于50,000的聚合物，b)能导致该聚合物的聚合物链交联的物质，c)以及，如果合适的话，能导致该结构改善助剂的聚合物链交联的物质。
13．如权利要求1～12中任何一项所要求的硬胶囊，其中所使用的结构改善助剂是选自下述类型物质的聚合物聚氨基酸，如明胶、玉米醇溶蛋白、大豆蛋白及其衍生物，聚糖，如淀粉、降解淀粉、麦芽糖糊精、羧甲基淀粉、纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、纤维素乙酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、半纤维素、半乳甘露聚糖、果胶、藻酸盐、角叉胶、黄原胶、凝胶剂、葡聚糖、凝胶多糖、支链淀粉、阿拉伯胶、几丁质、以及它们的衍生物，合成聚合物，如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯、聚乙二醇、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮及其衍生物。
14．如权利要求1～13中任何一项所要求的硬胶囊，该硬胶囊包含作为其它常用壳成分的填料、脱模剂、流动促进剂、颜料、遮光剂、香味剂、增甜剂、增塑剂、防腐剂和/或活性成分。
15．如权利要求1～14中任何一项所要求的硬胶囊，其中所述壳由10～100％接枝在聚醚上的乙烯酯聚合物，如合适的话，0～80％结构改善助剂，以及，如合适的话，0～30％其它常用成分构成。
16．由浸渍法制得的如权利要求1～15中任何一项所要求的硬胶囊。
17．如权利要求1～16中任何一项所要求的硬胶囊，该硬胶囊包含一种或多种有效药物成分、维生素、类胡罗卜素、矿物质、微量元素、食品添加剂、化妆品活性成分、庄稼保护剂、浴液添加剂、香料、香味剂、清洁剂或洗涤剂。
18．如权利要求1～17中任何一项所要求的硬胶囊，其中所述壳包含20～80％耐胃液的聚合物。
19．如权利要求1～18中任何一项所要求的硬胶囊，其中耐胃液包衣是采用传统药物包衣工艺进行涂布的，以使生产后获得对胃液的耐受性。
20．如权利要求1～19中任何一项所要求的硬胶囊在药物应用方面的用途。
21．如权利要求1～19中任何一项所要求的硬胶囊在化妆品应用、庄稼保护应用，或者清洁剂或食品添加剂应用方面的用途。
22．由下述方法制得的聚合物用于生产如权利要求1～19中任何一项所要求的硬胶囊的用途，所述方法包括a)至少一种C1-C24羧酸的乙烯酯在b)含聚醚的化合物的存在下和c)如适当的话，一种或多种可共聚单体进行自由基聚合，随后使原先单体a)中的酯官能至少部分水解，其条件是在不存在c)的条件下b)的数均分子量为300～10,000。
全文摘要
本发明涉及硬胶囊及其生产方法和用途。该硬胶囊包含:(A)通过a)至少一种乙烯酯在b)含聚醚的化合物的存在下,和c)如果合适的话,一种或几种其它可共聚单体,进行自由基聚合反应,随后使原先单体a)中的酯官能至少部分水解而制得的聚合物,其条件是在不存在另一种可共聚单体c)的条件下含聚醚的化合物b)的数均分子量必须≤10,000,(B)如果合适的话,结构改善助剂和(C)其它传统成分。
文档编号A61K8/64GK1319615SQ01112308
公开日2001年10月31日 申请日期2001年3月29日 优先权日2000年3月29日
发明者M·安格尔, K·科尔特, A·桑纳, M·戈特舍 申请人:Basf公司