专利名称：一釜法合成2－噁唑烷酮衍生物的制作方法
本申请为1996年8月2日提交的发明名称为“一釜法合成2-噁唑烷酮衍生物”、申请号为96197237.8的分案申请。
本发明涉及制备取代吲哚衍生物的改进方法，所述衍生物可用于治疗和预防偏头痛。更具体讲，本发明提供了制备5HT1-状受体兴奋剂(S)-4-{[3-(二甲氨基)乙基-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-噁唑烷酮的改进方法，此化合物已知对偏头痛的治疗具有效用。
人们已知选择性5-HT1状受体兴奋剂是有用的治疗剂。5-HT1状受体导致血管收缩，从而调节颈动脉血管床的血流量。欧洲专利说明书0313397中描述了一类特异性5-HT1状受体兴奋剂，它们对预示颈动脉血管床中血管收缩作用的病症(如偏头痛，与颈动脉脉管系统的过良扩张有关的病症)的治疗或预防是有益的。
国际专利说明书WO91/18897描述了另一类具有优越的“5-HT1状”受体兴奋活性和优越的口服用药后吸收活性化合物。这些特性使得WO91/18897中所公开的化合物特别适合于某些医疗用途，尤其是用于预防和治疗偏头痛、偏头神经痛和与血管病有关的头痛，以下通称“偏头痛”。一种WO91/18897中所述的特别优选化合物为(S)-N,N-二甲基-2-[5-(2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，又称作(S)-4-{[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-噁唑烷酮，并可用式(Ⅰ)表示 式(Ⅰ)化合物可以其(S)或(R)对映体形式存在，而且在WO91/18897中给予了具体说明。WO91/18897中还提供了制备式(Ⅰ)化合物的众多可能途径。
现已发现一种制备式(Ⅰ)化合物的新方法。该方法优于WO91/18897中公开的任一方法，通过使用一釜法，使得最终产物能够大规模高产率制备，而且为纯净形式，并因而免除了费时和花费高的中间体分离步骤。新方法还避免了使用危险试剂(如光气)或对环境有害的试剂(如氯化锡)。
因此，本发明的第一方面是提供了制备(S)-4-{[3-[2(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-噁唑烷酮的方法，该方法包括下列步骤a)形成氨基甲酸酯向式(Ⅱ)所示的4-硝基-(L)-苯丙氨酸甲酯盐酸盐； 中加入碳酸钠或碳酸氢钠和氯甲酸正丁酯，反应得到式(Ⅲ)所示的(S)-N-丁氧羰基-4-硝基苯丙氨酸甲酯 b)还原式(Ⅲ)化合物，产生式(Ⅳ)所示的(S)-N-丁氧羰基-4-氨基苯丙氨酸甲酯 c)还原式(Ⅳ)化合物中的甲酯基团-CO2CH3，产生式(Ⅴ)所示的(S)-N-丁氧羰基-4-氨基苯丙氨醇 d)环合式(Ⅴ)化合物，产生式(Ⅵ)所示的(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮 e)制备式(Ⅵ)化合物的重氮盐，继之还原，产生式(Ⅶ)所示的肼(S)-4-(4-肼基苄基)-2-噁唑烷酮盐酸盐 f)将式(Ⅶ)化合物进行费歇尔反应，产生式(Ⅰ)化合物。
步骤a)-f)中的一步或多步适宜采用一釜法进行。优选步骤a)至d)采用一釜法进行，然后分离式(Ⅵ)化合物，随后再将步骤e)和f)通过另一一釜法进行。
步骤a)可以在溶剂(如含水乙酸乙酯或二噁烷)中方便地进行，其中优选在含水乙酸乙酯中进行反应。较之碳酸氢钠，优选碳酸钠，并优选在氯甲酸正丁酯加入之前加入。反应在不太高的温度下(适宜为5-60℃)能很方便地进行。优选反应在15-35℃下进行。在特别优选的实施方案中，碳酸钠的加入在大约20℃下进行，而氯甲酸正丁酯的加入则在大约30℃下进行。
还原步骤b)可以方便地在有机溶剂(如乙酸乙酯或乙醇)存在下进行。优选步骤b)使用得自步骤a)的式(Ⅲ)化合物的乙酸乙酯溶液通过一釜法进行。步骤b)适宜通过氢化作用(优选在催化剂如披钯木炭存在下)进行。反应可以在氮气氛及室温下，采用正常大气压力的氢气进行。氢化优选在升高的温度如30-50℃下于大约20psi氢气压力下进行。优选将所产生的式(Ⅳ)化合物的乙酸乙酯溶液转化成丁醇溶液，该溶液可直接用于步骤c)中，作为一釜法的一部分。此转化可以很方便地通过部分蒸馏乙酸乙酯溶液，继之加入丁醇并分馏除去乙酸乙酯完成。
步骤c)中的甲酯还原在溶剂(如SVM或正丁醇)存在下能很方便地进行。优选步骤c)作为一釜法的一部分通过由式(Ⅳ)化合物的乙酸乙酯溶液制备正丁醇溶液，随后直接还原正丁醇溶液完成。还原优选采用硼氢化钠进行，而且能在不太高的温度下(适宜为20-40℃)方便地进行。还原优选分两阶段进行，第一阶段是在氮气氛中于大约25℃的温度下进行；第二阶段在大约30℃下进行。所产生的式(Ⅴ)化合物的正丁醇溶液尔后可用盐酸和氨干燥。干燥正丁醇溶液可直接用于步骤d)中，作为一釜法的一部分。
步骤d)优选用式(Ⅴ)化合物的干燥溶液(如干燥丁醇溶液)进行。这种干燥丁醇溶液最好通过干燥步骤c)中产生的正丁醇溶液制得。在进行环合反应之前，干燥正丁醇溶液最好先用木炭脱色。环合可以很方便地采用甲醇钠(较合适的是溶在醇类溶剂如甲醇中的溶液)进行。最优选环合采用30％甲醇钠的甲醇溶液进行。反应优选在升高的温度下，较适宜在50-120℃下进行。优选反应在大约85℃下进行。随后分离所产生的式(Ⅵ)化合物。该分离可通过标准离心、过滤和干燥方法完成。
步骤e)优选用分离的式(Ⅵ)化合物来进行。分离可采用例如公知的离心、过滤和干燥技术完成。重氮盐的形成可以在降低的温度下，优选在浓盐酸存在下，利用亚硝酸钠水溶液完成。优选盐的形成在降低的温度如0-5℃下进行。肼的形成随后采用亚硫酸钠作为还原剂由重氮盐溶液完成。亚硫酸钠适宜为水溶液形式。还原最好分两步进行第一步是加入亚硫酸钠；第二步是加入盐酸。优选第一步在低于10℃的温度下进行。第二步优选在升高的温度如55-60℃下进行。
优选将步骤e)中产生的式(Ⅶ)化合物的溶液直接用于步骤f)中，即一釜法进行。步骤f)为费歇尔反应。已发现，此反应最好在比较高的稀释度下进行，以达到最高纯度的最终产物。因此，优选用水稀释得自步骤e)的溶液。随后加入4,4-二乙氧基-N,N-二甲基丁胺进行(适宜的是在氮气氛下)费歇尔反应。当加入4,4-二乙氧基-N,N-二甲基丁胺时，优选将稀释溶液的温度升高。合适的温度为75-105℃，优选大约90℃。反应优选回流进行。
当反应完成后，式(Ⅰ)化合物可用标准方法提取。较适宜的是冷却回流的反应产物，并用如氢氧化钠调节至大约pH7。随后用乙酸乙酯提取调节pH后的产物，并用氢氧化钠调节水层的pH至约10。尔后在大约50℃提取产物，继之用标准脱色、过滤、蒸馏、离心和干燥技术处理产物。
制备式(Ⅰ)化合物的特别优选的反应流程为
本发明的第二方面是提供了纯化(S)-4-{[3-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-噁唑烷酮的方法，该方法包括以下步骤a)将粗制(S)-4-{[3-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-噁唑烷酮溶于回流的乙醇/乙酸乙酯混合物中，并过滤热溶液；b)缓慢冷却过滤溶液至约5℃；c)离心步骤b)的产物，用乙酸乙酯洗涤，随后干燥；和d)用丙酮处理除去溶剂化的乙酸乙酯。
优选回流混合物为10％乙醇/乙酸乙酯。在用助滤剂过滤之前，热溶液最好用脱色木炭脱色。
步骤b)的冷过滤液在离心之前最好搅拌较长时间，优选搅拌大约18小时。
步骤c)的干燥阶段优选在真空下进行。较适宜的是将产物在升至不太高的高温下进行。例如在40-60℃下，优选在大约50℃进行。
步骤c)的干燥固体产物可以很方便地用20％丙酮/水混合物在不太高的温度下(优选在15-30℃，例如室温下)处理。然后冷却所得悬浮液至不太低的低温，优选约5℃，并搅拌。随后离心产物，用乙酸乙酯洗涤，干燥(优选在真空下于大约45℃下进行)。
所得产物为高纯净非溶剂化固体。
本发明的第三方面提供了非溶剂化的纯净(S)-4-{[3-(二甲氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-噁唑烷酮。
本发明的第四方面提供了如上定义的式(Ⅲ),(Ⅳ),(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物。
本发明更进一步地提供了如下所述的式(Ⅲ),(Ⅳ),(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物的制备方法化合物(Ⅲ)本发明第一方面中的方法步骤a)，并优选如第4页中所述；化合物(Ⅳ)本发明第一方面中的方法步骤b)，并优选如跨接第4和第5页段落中所述；化合物(Ⅴ)本发明第一方面中的方法步骤c)，并优选如第5页中所述；和化合物(Ⅵ)本发明第一方面中的方法步骤d)，并优选如第5页中所述。
本发明在此用下述实施例进一步说明。
用水稀释反应混合物并加热至约90℃。在氮气氛下缓慢加入4,4-二乙氧基-N,N-二甲基丁胺，而且加热回流约3小时。冷却，并利用氢氧化钠溶液调节混合物至约pH7。用乙酸乙酯提取，尔后再用氢氧化钠溶液调节水层至约pH10。在约50℃下用乙酸乙酯提取产物。用脱色木炭处理合并的乙酸乙酯提取液(其中含有产物)，通过助滤剂过滤。蒸去大部分溶剂，将悬浮液冷却至约5℃。离心粗产物，用乙酸乙酯洗涤并在50℃下真空干燥。步骤6B纯化(S)-4-{3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-噁唑烷酮物料 用量乙酸乙酯 109.4升乙醇12.3升木炭2.4公斤乙酸乙酯(产物洗涤用)5.0升丙酮11.8升水(软化水) 47.3公斤水(软化水)(产物洗涤用) 10.0公斤助滤剂 2.0公斤将步骤6A的粗产物溶于回流着的10％乙醇/乙酸乙酯混合物中，用脱色木炭处理并趁热通过助滤剂过滤。将溶液缓慢冷却至高于5℃并搅拌18小时。然后离心精制产物，用乙酸乙酯洗涤并于50℃下真空干燥。为除去溶剂化的乙酸乙酯，将干燥固体于室温下加到20％丙酮/水的混合物中，搅拌1小时。在离心产物之前将悬浮液冷却至约50℃，冷却约1小时，用乙酸乙酯洗涤并于约45℃下真空干燥。
权利要求
1．式(Ⅲ)中间体
2．式(Ⅳ)中间体
3．式(Ⅴ)中间体
4．式(Ⅵ)中间体
5．制备式(Ⅲ)化合物的方法 该方法包括使式(Ⅱ)化合物与碳酸钠和氯甲酸正丁酯反应
6．制备式(Ⅳ)化合物的方法 该方法包括还原式(Ⅲ)化合物
7．制备式(Ⅴ)化合物的方法 该方法包括还原式(Ⅳ)化合物
8．制备式(Ⅵ)化合物的方法 该方法包括环合式(Ⅴ)化合物
9．权利要求1中所述的中间体在制备用作药物的组合物中的应用。
10．权利要求2中所述的中间体在制备用作药物的组合物中的应用。
11．权利要求3中所述的中间体在制备用作药物的组合物中的应用。
12．权利要求4中所述的中间体在制备用作药物的组合物中的应用。
13．权利要求9至12中任一项的用途，其中所述组合物为用于治疗和预防偏头痛的组合物。
全文摘要
本发明涉及制备取代吲哚衍生物的改进方法，所述衍生物可用于治疗和预防偏头痛。本发明还涉及取代吲哚衍生物在制备药物组合物的应用。
文档编号A61P25/06GK1317480SQ01112010
公开日2001年10月17日 申请日期1996年8月2日 优先权日1995年8月7日
发明者R·帕特尔 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司