专利名称：能形成脂质体的uv吸收剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种能形成脂质体的UV吸收剂，这类化合物的制备方法，以及它们在化妆品制剂中作为防晒剂的用途。
背景技术：
已知波长为285-400nm的紫外线能引起或加速许多不同的人体皮肤损害，如红斑，加速老化，光毒性和光变态反应等。为局部保护人体皮肤，推荐可以防止UV辐射有害作用的化妆品制剂形式的化合物。
人们进一步已知用于防UV的化妆品制剂中的化学UV吸收剂本身只能不充分地粘附到皮肤上或皮肤里。所以需要通过开发合适的配方，如乳剂、凝胶或油来消除这种不足。这种配方应允许UV保护物质能较长时间停留在外层皮肤上或外层皮肤里。此外，允许UV吸收剂高度渗透进入角质层、并同时使这些化合物较长时间停留在那里，这种改进的可能性在于以脂质体包装(liposomal packaging)的形式将相应的UV吸收剂涂覆到皮肤上。这种方法描述在，例如，WO-92.05761和WO-93.02659中。
发明内容
令人意外地，发现了一种含有在285-400nm上具有吸收能力的UV发色团和特殊化学结构单元的化合物，该结构单元使这些化合物能在双分子层中自我组织，该化合物能渗透到角质层深处，在那里以特别耐洗的方式起作用。
因此，本发明涉及一种能形成脂质体的UV吸收剂，它包括亲水首基(＝Z)，间隔基(＝W)，在285-400nm上具有吸收能力的UV发色团(Q)，和至少一个疏水尾基(＝A)，具有通式(1) 其中A1和A2，相互单独是疏水基团，Q是UV发色团，W是有机基团，Z1和Z2，相互单独是亲水基团，n1和n2相互单独是一个0-4的数，但不另外包括n1＝n2＝0，p 是1或2，q 是一个0-3的数，r1是1或2，r2是0或1，s 是一个1-3的数。
本发明化合物是一种能自我组织的合成两亲化合物，即它们在水中自发形成二维双层。
疏水基团A1和A2是烷基，烷氧基，酰基或烷氨基，链上具有至少8个碳原子。作为烷氧基，有利的是，A1和A2是具有8-22个碳原子的不饱和或，优选是饱和脂族一元醇的基团。烃基可以是支链的，或优选是直链的。A1和A2优选是有10-14个碳原子的烷基或链烯基。
合适的脂族一元醇可以是天然醇，如月桂醇，肉豆蔻醇，鲸蜡醇或十八烷醇，也可以是合成醇，如癸醇，C10-C13羰基合成醇，十三烷醇，异十三烷醇或具有10-22个碳原子的直链伯醇(Alfols)，这些Alfols的代表是Alfol(10-14)，Alfol(12-13)或Alfol(16-18)。(Alfol是一个商标)。
不饱和脂族一元醇是，例如，十二碳烯醇，十六碳烯醇或油醇。
醇基可以是单一的或以混合物的形式存在，例如，由大豆脂肪酸、棕榈仁脂肪酸或动物油衍生的烷基和/或链烯基的两种或多种组分的混合物，优选单一组分的。
如果A1和A2是烷氨基，则是从C12-C22脂肪族伯，优选仲胺衍生得到。这些胺可以从相应的脂肪酸脱水，然后脱氢获得。优选地，作为烷氨基的A1和A2是二C12-C18烷氨基。
合适的酰基优选是C8-C22烷基羰基；例如辛基、癸基、十二烷基、十三烷基、十六烷基或十八烷基羰基。
优选地，合适的通式(1)的能形成脂质体的UV吸收剂中n1和n2是1或2，优选是2，基团A1和A2具有相同的意义。
UV发色团Q是由已知的UV吸收剂衍生的。优选地，本发明中合适的能形成脂质体的UV发色团是具有以下这一类的结构单元的化合物(Q1) 肉桂酸酯，(Q2) 三嗪衍生物，(Q3) 苯并三唑(Q4) 二苯酮，(Q5) 对氨基苯甲酸衍生物，和(Q6) 亚苄基樟脑。肉桂酸酯Q1是通式(2)的化合物 其中R’是氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，R1是C1-C4烷氧基，优选甲氧基或乙氧基，和R2是氢，C1-C4烷基或-CN。
通式(2)的化合物的例子是肉桂酸甲酯或肉桂酸乙酯。
三嗪衍生物Q2是，例如，通式(3)羟苯基-s-三嗪 其中R3和R4相互单独是C1-C5烷基，被羟基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、氨基或C1-C5单或二烷基氨基取代的C1-C18烷基，未取代的，或被氯、羟基、C1-C18烷基和/或C1-C18烷氧基取代的苯基；R5是C1-C18烷基、C1-C18烷氧基，卤素，羟基，或通式(3a)-(O-CH2-CH2-)t-R6的基团或通式(3b)的基团 R7是C1-C5烷基或C1-C5烷氧基-C1-C5烷基，V1是C1-C4亚烷基，m1是0，1或2，t 是1-5，和R6是氢或C1-C5烷基。
如果取代基R1-R6是烷基，它可以是直链的或支链的。这些烷基的例子是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，叔戊基，正己基，2-乙基己基，正庚基，正辛基，异辛基，正壬基，异壬基，正癸基，十七烷基或十八烷基。
C1-C18烷氧基或C1-C5烷硫基是，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，异戊氧基，正庚氧基，正辛氧基，异辛氧基，正壬氧基，异壬氧基，癸氧基，正十二烷氧基，十七烷氧基或十八烷氧基或甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，戊硫基，异戊硫基或叔戊硫基。
单烷基氨基的例子是单甲基、单乙基、单丙基、单异丙基、单丁基、或单戊基氨基。二烷基氨基的例子可以是二甲基、甲基乙基或二乙基氨基。卤的例子是氟、溴或优选的氯。重要的s-三嗪化合物是通式(4)的那些 其中R8和R9相互单独是未取代的或被C1-C5烷基和/或C1-C5烷氧基取代的苯基，和R10是氢或C1-C5烷基。更感兴趣的三嗪化合物是通式(5)的那些 其中R11是氢，羟基，C1-C15烷基，C1-C15烷氧基或通式(3b)的基团，和R12和R13相互单独是氢或C1-C15烷氧基。
进一步说，优选的通式(2)的羟苯基-s-三嗪中，R11、R12和R13相互单独是C5-C15烷氧基，或是这样的化合物，其中R11是通式(3b)的基团，和R12和R13是C5-C15烷氧基。
合适的通式(3)，(4)和(5)的化合物是例如2-(2’-羟基-5’-甲基苯基)-4，6-二甲基-s-三嗪，m.p.＝131℃，2-(2’-羟基-3’，5’-二甲基苯基)-4，6-二甲基-s-三嗪，m.p.＝177℃，2-(2’-羟基-4’，5’-二-甲基苯基)-4，6-二甲基-s-三嗪，λ＝349m，T＝48％，2-(2’-羟基-4’，5’-二甲基苯基)-4，6-二乙基-s-三嗪，m.p.＝98℃，2-(2’-羟基-5’-氯苯基)-4，6-二甲基-s-三嗪，m.p.＝160℃，2-(2’-羟苯基)-4，6-二甲基-s-三嗪，m.p.＝133℃，2-(2’-羟基-5’-叔丁基苯基)-4，6-二甲基-s-三嗪，λ＝352m，T＝60％，2-(2’-羟苯基)-4，6-二癸基-s-三嗪，m.p.＝53℃，2-(2’-羟苯基)-4，6-二壬基-s-三嗪，m.p.＝45℃，2-(2’-羟苯基)-4，6-二-十七烷基-s-三嗪，λ＝338m，T＝80％，2-(2’-羟苯基)-4，6-二丙基-s-三嗪，m.p.＝18-20℃，2-(2’-羟苯基)-4，6-双(β-甲基巯乙基)-s-三嗪，λ＝341m，T＝60％，2-(2’-羟苯基)-4，6-双(β-二甲基氨基乙基)-s-三嗪，λ＝340m，T＝63％，2-(2’-羟苯基)-4，6-双(β-丁基氨基乙基)-s-三嗪，λ＝341m，T＝66％，2-(2’-羟苯基)-4，6-二叔丁基-s-三嗪，λ＝338m，T＝68％，2-(2’-羟苯基)-4，6-二辛基-s-三嗪，m.p.＝40℃，2-(2’-羟基-4’-甲氧基苯基)-4，6-二苯基-s-三嗪，m.p.＝204-205℃，2-(2’-羟基-4’-乙氧基苯基)-4，6-二苯基-s-三嗪，m.p.＝201-202℃，2-(2’-羟基-4’-异丙基)-4，6-二苯基-s-三嗪，m.p.＝181-182℃，2-(2’-羟苯基)-4，6-双(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2’，4’-二羟基苯基)-4，6-双(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2’-羟基-3’-甲基苯基)-4，6-双(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2’，3’-二羟基苯基)-4，6-双(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2’-羟基-5’-氯苯基)-4，6-双(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2’-羟基-4-甲氧基苯基)-4，6-双(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2’，4’-二羟基苯基)-4，6-双(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2’-羟基-4-己氧基苯基)-4，6-双(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2’-羟基-4-己氧基苯基)-4，6-双(3-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-1，3，5-三嗪，2-(2’-羟基-4’-[2-乙基己氧基])-4，6-双(2-乙基己氧基)苯基-1，3，5-三嗪，2-(2’-羟基苯基)-4，6-双(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2’，4’-二羟基苯基)-4，6-双(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2’-羟基-3’-甲基苯基)-4，6-双(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2’，3’-二羟基苯基)-4，6-双(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2’-羟基-5’-氯苯基)-4，6-双(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2’-羟基-4-甲氧基苯基)-4，6-双(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2’，4’-二羟基苯基)-4，6-双(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2’-羟基-4-己氧基苯基)-4，6-双(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2’-羟基-4-己氧基苯基)-4，6-双(3-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-1，3，5-三嗪，2-(2’-羟基-4’-[2-乙基己氧基])-4，6-双(2-乙基己氧基)苯基-1，3，5-三嗪，4，6-双(2-羟基-4-甲氧基苯基)-2-(2-丙氧基乙氧基)-1，3，5-三嗪，4，6-双(2-羟基-4-丙氧基苯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-1，3，5-三嗪，4，6-双(2-羟基-4-乙氧基苯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-1，3，5-三嗪，4，6-双(2-羟基-4-甲氧基苯基)-2-(2-甲氧乙氧基)-1，3，5-三嗪，4，6-双(2-羟基-4-甲氧基苯基)-2-(2-乙氧基乙氧基)-1，3，5-三嗪，4，6-双(2-羟基-4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]-1，3，5-三嗪，4，6-双(2-羟基-4-乙氧基苯基)-2-(2-乙氧基乙氧基)-1，3，5-三嗪，4，6-双(2-羟基-4-乙氧基苯基)-2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]-1，3，5-三嗪，4，6-双(2-羟基-4-乙氧基苯基)-2-(2-乙氧基-2-甲基乙氧基)-1，3，5-三嗪，4，6-双(2-羟基-4-乙氧基苯基)-2-(乙氧基甲氧基)-1，3，5-三嗪，4，6-双(2-羟基-4-甲氧基苯基)-2-辛氧基-1，3，5-三嗪，4，6-双(2-羟基-4-甲氧基苯基)-2-{2-[2-(2-乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基三嗪，4，6-双(2-羟基-4-乙氧基苯基)-2-{2-[2-(2-乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基-1，3，5-三嗪，和，4，5-双(2-羟基-4-乙氧基苯基)-2-丁氧基-1，3，5-三嗪。(T是1mg物质溶解于100ml氯仿的溶液在厚度为1cm时的透射百分率，λ[m]是最大消光系数)。
通式(3)、(4)和(5)的化合物是已知的，可以用已知方法制备，如加热脒和邻羟基苯羧酸酯，优选在沸腾的有机溶剂中以接近2∶1摩尔比率，[参看US 3896125和Helv.Chim.Acta 55，1566-1595(1972)]。
进一步说，可以使用通式(6) 的三嗪UV吸收剂结构单元作为(Q2)。
这一情况中的R14和R15，单独分别是氢，羟基，C1-C5烷基，或C1-C5烷氧基。
苯并三唑Q3是通式(7)的化合物 其中R16和R18，单独分别是氢，未取代的，或被苯基、卤素或基团(7a)取代的C1-C18烷基或C1-C8烷氧基 其中R19是氢，C1-C10烷基，C5-C8环烷基，C7-C10芳烷基或C6-C10芳基，R20是氢，C1-C20烷基，C2-C17链烯基，C5-C8环烷基，C7-C10芳烷基或C6-C10芳基，和t2是1或2，如果t2=1，R19和R20可以与桥节 一起形成单或多核含氮杂环，在这种情况下R19是-CO-或未取代的或被C1-C5烷基取代的亚甲基和R20是C2-C5亚烷基，C2-C5亚链烯基，C6-C10亚芳基或邻位键接的二、四或六氢C6-C10亚芳基，R17是C1-C18烷基，C1-C18烷氧基，卤素，C6-C10芳基，C7-C10芳烷基，或C5-C8环烷基，环B可以在1，2和3位被C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，羧基，C2-C9烷氧基羰基，H2NCO-，SO2-，C1-C5烷基磺酰基，卤素或通式(7b)的基团所取代 含义为C1-C10烷基，C1-C20烷基的取代基R19和R20，可以是直链的或支链的，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，叔戊基，正己基，2-乙基己基，正庚基，正辛基，异辛基，正壬基，异壬基，正癸基，正十二烷基，十七烷基，十八烷基或二十烷基。
如果R19和R20为C6-C10芳基，则可以是单或双环芳基，如苯基或萘基。
作为C7-C10芳烷基，R19和R20例如为苄基，苯乙基，α-甲基苯乙基或α，α-二甲基苄基。
如果R19和R20为C5-C8环烷基，则可以是环戊基，环庚基，环辛基或优选环己基。
作为C2-C17链烯基的R20，是例如，乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，2-丁烯基，2-戊烯基，2-己烯基，2-癸烯基，3，6，8-癸三烯基或2-十七碳烯基。
优选的苯并三唑化合物是通式(8)的化合物 其中R21是C1-C18烷基或优选的氢，和R22是未取代的或被苯基取代的C1-C18烷基。
作为通式(7)和(8)的苯并三唑化合物的例子是2-(2’-羟基-5’-甲基苯基)苯并三唑，2-(2’-羟基-5-叔丁基苯基)苯并三唑，2-(2’-羟基-3’-叔丁基-5’-甲基苯基)-5-氯苯并三唑，2-(2’-羟基-3’，5’-二叔丁基苯基)-5-氯苯并三唑，2-(2’-羟基-5’-叔辛基苯基)苯并三唑，2-(2’-羟基-3’-丙烯酰胺基(acryloylamido)甲基-5’-甲基苯基)苯并三唑，2-(2’-羟基-3’-丙烯酰胺基(acryloylamido)甲基-5’-苄基苯基)苯并三唑，2-(2’-羟基-3’-丁氧基乙酰胺基甲基-5’-苄基苯基)苯并三唑，2-(2’-羟基-3’，5’-二叔戊基苯基)苯并三唑，和2-(2’-羟基-3’，5’-二叔丁基苯基)苯并三唑。
通式(7)和(8)的苯并三唑化合物能吸收UV是已知的，大部分公开在FR-A-1195307或US-A-3629192中。
二苯酮(Q4)是式(9)的化合物 其中R23是氢，羟基，C1-C14烷氧基，苯氧基或氨基，其中C1-C14烷氧基可被通式(9a)的基团和/或酰氧基取代 R24是氢，卤素或C1-C5烷基，R25是氢，羟基或C1-C5烷氧基，和R26是氢或羟基。
酰基是C1-C5烷酰基，例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丙烯酰基、甲基丙烯酰基或苯甲酰基。
通式(9)的化合物可用己知的方法来制备，例如公开在US-A-3468938、US-A-3696007和US-A-4698064中。
根据本发明在脂质体中用作对氨基苯甲酸衍生物的UA发色团(Q5)是通式(10)的化合物 其中R27是羟基，卤素，氰基、C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，单-C1-C5烷基氨基或二C1-C5烷基氨基，R28是氢或C1-C5烷基，R29和R30相互单独是氢或C1-C5烷基，和m2是0，1或2。
优选地，使用从对氨基苯甲酸或其甲基或乙基酯衍生的结构单元作为UV发色团(Q5)。
合适的UV发色团(Q5)是苯亚甲基樟脑。它们的通式是(11) 为了制备本发明的能形成脂质体的UV吸收剂，合适的UV发色团(Q1)-(Q6)，如果在这种情况下它们不易溶于水，可以作为水分散体使用。
在这种情况下，合适的分散剂是各种化合物，如烯化氧加合物的酸性酯或它们的盐，聚苯乙烯磺酸酯(盐)，脂肪酸taurides(牛磺酸酐)，烷基化二苯并呋喃单或二磺酸酯(盐)，多羧酸酯、或由1-60，优选2-30摩尔环氧乙烷和/或环氧丙烷与有机二元羧酸或无机多元酸转化成酸性酯的加成产物、有8-22个碳原子的脂肪族胺、脂肪族酰胺、脂肪酸或脂肪族醇或具有3-6个碳原子的三至六羟基链烷醇的磺酸酯(盐)、木质磺酸盐和甲醛的缩聚物。分散剂和UV吸收剂分散体的详细情况可以在，例如EP-A-0523006中找到。
按本发明，优选使用以下发色团Q 每种情况下R2、R14、R16、R17和B的定义与通式(2)、(6)和(7)中相同。
作为一个规则，有机基团W是一个至少二价的亚烷基，必要时，可被羰基、羧酸根(carboxylato)或醚基所间隔。特别地，W是支链的或优选地是直链的具有2-8个碳原子的亚烷基。亚烷基优选具有2-5个碳原子。例如，是-CH2-；-CH2CH2-； -CH2-(CO)O-CH2；-CH2-(CO)-CH2；-(CO)O-CH2-或-the-CH＝CH-CH2-基团，
合适的亲水基Z1和Z2优选是，(Za)铵或胺化合物，(Zb)磷酸酯(盐)化合物，(Zc)羧酸酯(盐)化合物，(Zd)多元醇，和(Ze)硫酸酯(盐)化合物。
它们形成了本发明能形成脂质体的UV吸收剂的亲水首基。在这些结构单元中，在阳离子(Za)阴离子((Zb)、(Zc)、(Ze))和中性首基((Za)和(Zd))之间可以有差别。
合适的阳离子铵化合物(Za)是，特别是，单或二C1-C5烷基铵，它们可以通过进一步的取代来改进。以下基团可以作为例子 或 合适的中性胺例子是以下基团 或 合适的磷酸酯(盐)基Zb是，特别是，由磷酸的单或二酯衍生得到的化合物。在这一情况下，磷化合物通常是以其钠盐的形式使用。
羧酸酯(盐)化合物(Zc)是从单或二元羧酸衍生得到的，通常也是以其钠盐的形式使用。
合适的多元醇(Zd)是，例如，以下化合物 合适的硫酸酯(盐)(Ze)是由烷基硫酸酯衍生的，必要的话，也可以进一步取代。适用的硫酸酯(盐)基主要是硫酸根离子，SO42-。
根据所用的起始化合物，首基(Za)-(Ze)可以是同时与有机基团W形成-W-Z1或-W-Z2单元。
本发明的能形成脂质体的UV吸收剂可通过已知方法制备。通常，它们可以通过有系统的一系列已知反应步骤，如缩聚、烷基化、酯化、水解等来制备。进行这些反应的详细情况可以有机合成的专著中找到，如J.March，Advanced Organic Chemistry，2nd Edition，McGraw-Hill，New York，1977。
疏水基团A的引入可通过不同的方式进行，如通过UV发色团上的酚OH的醚化(参看实施例1、2、5和7)或通过酰氯与长链二烷基胺反应(参看实施例4)来进行。有许多反应也适合于引入亲水首基Z，例如，可从实施例1和2中看到的(季铵化)。然而，利用适当的反应可以同时，即在同一步骤中引入A和Z。例如，这可使用一种脂肪醇打开一个合适的酸酐(实施例6)来实现。
特别合适的能形成脂质体的化合物是通式(13)的化合物(13)[(A1)n1(Q)p(W)q]S2-(Z1)r1]]>其中A1是疏水基，Q是UV发色团，W 是有机基团，Z1是亲水基，n1是一个1-4的数，p 是1或2，q 是1-3，r1是1或2，和s2是1-3。进一步优选的是通式(14)的化合物 其中A2是疏水基，Q 是UV发色团，W 是有机基团，Z1是亲水基，n2是1或2，p 是1或2，q 是1-3，r1是1或2，和s 是1或2。
在本发明能形成脂质体的UV吸收剂含有肉桂酸衍生物结构单元作为UV发色团，其中通式(15)的化合物是优选的 其中W1是通式(15a)的基团 R29是氢，C1-C4烷基或-CN，R30和R31相互单独是C1-C5烷基，羟基，羟基-C1-C5烷基或羧基，R32是C1-C5烷基，羟基，羟基-C1-C5烷基，羧基或通式(15a)的基团，A1和A2相互单独是氢或C10-C14烷氧基，其中一个基团总是C10-C14烷氧基，X是卤原子，q是一个2-4的数，和w是0或1，或通式(16)的化合物 其中R29是氢，C1-C4烷基或-CN，R’是氢，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，A1和A2相互单独是C10-C14烷氧基，W 是C2-C4亚烷基，必要时可被-O(CO)-基间隔，和Z1和Z2相互单独是C1-C3羧酸基，n1和n2相互单独是0、1或2，不另外包括n1＝n2＝0，和r2是1或2。
本发明优选的含有三嗪基团作为UV发色团的能形成脂质体的UV吸收剂，是通式(17)的化合物 其中A1是通式(17a)或(17b)的基团 和t3和t4相互单独是5-13的数。
本发明优选的，具有一个亚苄基樟脑作为UV发色团的产生脂质体的UV吸收剂是通式(18a)的那些或 或通式(18b)的那些 其中A1和A2，W和Z1与通式(1)中相同。
本发明能形成脂质体的UV吸收剂特别适于用作化妆品制剂中的防晒剂。
本发明进一步涉及一种化妆品制剂，包括至少一种通式(1)的化合物和化妆上可以忍受的赋形剂或助剂。
本发明的化妆品组合物，以组合物的总重量为基准，含有0.1-15％，优选0.5-10％重量的能形成脂质体的UV吸收剂和化妆上可忍受的助剂。
化妆组合物可以通过常用的方法将能形成脂质体的UV吸收剂和助剂物理混合制备，如通过简单地搅拌两种材料。
本发明化妆品制剂可以制备成油包水或水包油的乳剂，油包油醇洗液(alcohol lotion)，离子或非离子两亲脂类的起泡分散液，凝胶，固体膏或气溶胶。
作为水包油或油包水乳剂，化妆上可忍受的肋剂优选地含有5-50％的油相，5-20％的乳化剂和30-90％的水。在这种情况下，油相含有任何适于化妆品制剂的油，如一种或多种烃油，蜡、天然油，硅油，脂肪酸酯或脂肪醇。优选的一元醇或多醇是乙醇，异丙醇，丙二醇，己二醇，甘油和山梨糖醇。
任何常规应用的乳化剂都可以用于本发明的化妆品制剂，如天然衍生物的一种或多种乙氧基化酯，例如氢化蓖麻油的聚乙氧基化酯，或如硅氧烷多元醇的硅油乳化剂，游离的或乙氧基化脂肪酸皂，乙氧基化脂肪醇，游离的或乙氧基化脱水山梨醇酯，乙氧基化脂肪酸或乙氧基化甘油酯。
化妆品制剂也可进而含有如润肤剂，乳化稳定剂，皮肤保湿剂，皮肤鞣制促进剂，如黄原酸的增稠剂，如甘油的保湿剂，保存剂或香料和颜料。
根据本发明的化妆品制剂，对人类皮肤有极好的保护，能防止阳光的损害，同时用它可使皮肤得到更安全的鞣制。而且根据本发明的化妆品制剂当用到皮肤上其耐洗效果十分好。
具体实施方案新化合物的制备实施例实施例1双{2-[3-(4-十二烷氧基苯基)丙烯酰氧基]乙基}二甲基甲基硫酸铵或碘化铵 (101a) X＝CH3SO4(101b) X＝I4-十二烷氧基肉桂酸的制备是由已知的方法，通过4-烷基苯甲醛与丙二酸缩聚或用十二烷基溴化物与香豆酸反应完成。这种无色晶体的熔点为158-159℃。通过在苯中与草酰氯反应几乎定量地获得了相应的酰氯(18小时，室温)。
在150ml的氯仿中开始加入28.1g(0.08mol)的4-十二烷氧基肉桂酰氯，搅拌并在室温下冷却，先用4.1g(0.04mol)的三乙基胺，然后用5.0g(0.04)的N-甲基二乙醇胺处理。这种混合物再搅拌约4小时并冷却到10℃，然后向这种反应溶液中滴入氯仿至250ml(此氯仿是先用NH3饱和)释放出碱。这种悬浮液用Hyflo过滤两次并经蒸发干燥。用色谱柱(硅胶，甲苯/乙醇95∶5)提纯粗胺。理论产率为53％。
为实现季铵化，胺先加到甲苯中并在40℃下与等摩尔量的硫酸二甲基酯(＝101a)或碘甲烷(＝101b)反应，3小时后，薄层色谱柱上已没有了起始的物质。这些混合物在真空中蒸发干燥并用丙酮处理以结晶。先用丙酮然后用己烷洗涤无色晶体，并在40℃下干燥。季铵化作用几乎定量地进行。
UV光谱(10-5M；乙醇)λmax＝313nm εmax＝53,500M-1cm-1实施例2{2-[3-(3.4-双-十二烷氧基苯基)丙烯酰氧基]乙基}-(2-羟基乙基)溴化二甲基铵 (102a)(Y＝O)(102b)(Y＝NH)3，4-双-十二烷氧基肉桂酸和相应酰氯制备的进行同实施例1所描述的方法类似。为酯化和释放出胺，类似实施例1的方法与2-二甲基氨基乙醇反应。
在100℃下在甲苯中与2-溴乙醇进行季铵化作用12小时。用丙酮洗涤粗产品，接着用柱相色谱纯化。
UV光谱(10-5M；乙醇)λmax＝328nm εmax＝19.500M-1cm-1实施例3{2-[3-(3，4-双-十二烷氧基苯基)丙烯酰胺基]乙基}-(2-羟基乙基)二甲氨溴化铵该化合物的合成方法按实施例2描述的方法进行。用2-甲基氨基乙胺与之反应来代替酯化过程得到酰胺。产品用丙酮研磨，然后从甲醇中重结晶而纯化。
UV光谱(10-5M；乙醇)λmax＝321nm εmax＝19,500M-1cm-1实施例42.4-双[(4-羧基)苯胺基]-6-二-十八烷基氨基-s-三嗪(钠盐) 在0-5℃下将18.5g(0.1mol)的氰尿酰氯先加入到250ml的二恶烷与水(9∶1)的混合物中。在搅拌情况下，加入16.5g(0.1mol)的4-氨基苯甲酸乙酯，将温度提高到15℃，pH降到0.5。把这种白色悬浮液的pH值用30％的NaOH调整到8.0-8.5，并进一步用等当量的胺来处理。用250ml的二恶烷/水进行稀释，并加热到90℃，用自动计量加入NaOH保持pH保持在8.5。经4小时后，通过抽吸将固体过滤出来，并用二恶烷，水和甲醇洗涤。用从乙基溶纤剂中重结晶的方法将粗中间产品提纯(产量为25.7g理论得率的58％；熔点为264℃)。
将6.63g(0.015mol)的中间产品和1.83g(0.015mol)的4-二甲基氨吡啶先加入到70ml的DMF中，并在60℃下用8.3g的二-十八烷基胺处理，将其溶解在30ml的氯仿中。此混合物在100℃下搅拌3小时，并过滤此热溶液蒸发干燥。残留物用50ml的甲苯/乙酸乙酯(80∶20)萃取并用色谱柱(硅胶)提纯(产量为4.5g理论得率的33％；无色，蜡状酯)。
为了水解，此乙酯先加入到乙醇/NaOH的混合物中并加热回流2小时。将此凝胶状沉淀过滤，并用丙酮洗涤。几乎定量地进行水解。
UV光谱(10-5M；乙醇)λmax＝301nm εmax＝60,000M-1cm-1实施例5单{3-[3-(3，4-双-十二烷氧基苯基)丙烯酰氧基]2-羟丙基}2，3-二乙酰氧基琥珀酸酯 3，4-双-十二烷氧基肉桂酸和其相应酰氯的制备与实施例1描述的方法相同。单甘油酯可按照Watanabe等人(J.Med.Chem.1980，23，50-59)的步骤，通过用异亚丙基甘油来进行酯化，随后用硼酸除去保护基团，几乎定量地得到。
将5.91g(0.01mol)的单甘油酯和2.16g(0.01mol)的二乙酰酒石酸酐的混合物在保护气下在120℃下加热2小时。用色谱柱对玻璃状粗产品进行提纯(硅胶；甲苯/丙酮之比为8∶2)UV光谱(10-5M；乙醇)λmax＝328nm εmax＝17,400M-1cm-1实施例61-十二烷基2-[3-(4-十二烷氧基苯基)丙烯酰氧基]琥珀酸酯 4-十二烷氧基肉桂酰氯的制备如实施例1的描述方法。
在惰性气氛中将30.9g(0.088mol)的酰氯和5.36g(0.04mol)的DL-苹果酸加入到100ml的氯苯中，并加热到130℃。搅拌2小时后，就完成了HCl的放出。将溶解在10ml的氯苯中的7.7g(0.04mol)的1-十二烷醇滴入进来，并将混合物回流搅拌3小时。冷却后，抽吸过滤沉淀，用甲苯和己烷洗涤，并在真空和80℃下干燥。用色谱柱(硅胶，甲苯/丙酮为80∶20。)提纯粗产品，产量为15.2g(理论得率的62％)。
UV光谱(10-5M；乙醇)λmax＝311nm εmax＝27,300M-1cm-1实施例7双{2-[3-(4-十二烷氧基苯基)丙烯酰氧基]乙基}氨基乙酸 在惰性气氛中，将26.7g(0.075mol)的4-十二烷氧基肉桂酰氯(其制备参看实施例1)和4.9g(0.03mol)的N，N-双(羟乙基)氨基乙酸充分混合，并缓慢加热至130-140℃。在80℃以上，物料变得可搅拌，并有HCl逸出。4小时后反应完成。在冷却后，加入100ml丙酮/水(95∶5)，混合物在回流下加热2小时。蒸发干燥，并用色谱柱(硅胶，甲苯/丙酮为80∶20.)纯化。强吸湿产品的产量为3.1g(理论得率的13％)。
UV光谱(10-5-M；乙醇)λmax＝313nm εmax＝29,300M-1cm-1实施例81-{2-[3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰氧基]乙基}2-十二碳-2-烯基琥珀酸酯(三乙醇胺盐)
按文献中已知的方法(酯化)制备2-羟乙基4-甲氧基肉桂酸酯。
9.0g(0.04mol)2-羟乙基4-甲氧基肉桂酸酯和10.6g(0.04mol)2-十二碳烯基琥珀酸酐溶解在50ml甲苯中，并在100-110℃下搅拌。6小时后，薄层色谱表明几乎定量地转化。混合物冷却到55-60℃，并用5.35g(0.036mol)三乙醇胺处理。再搅拌6小时，真空除去溶剂。得到24.9g(理论得率的97.7％)浅颜色的高粘度产品。
UV光谱(10-5M；乙醇)λmax＝312nm εmax＝26,400M-1cm-1实施例91-{[1-羟基-2-(2-苯并三唑基)-6-叔丁基-4-(4-羟基丁基)]苯基}2-十二碳-2-烯琥珀酸酯 按文献中已知的方法制备2-苯并三唑-2-基-6叔丁基-4-(4-羟基丁基)苯酚。
8.5g(0.025mol)2-苯并三唑-2-基-6-叔丁基-4-(4-羟基丁基)苯酚和6.9g(0.025mol)2-十二碳烯基琥珀酸酐溶解在100ml甲苯中，并在氮氛中在100-110℃下搅拌。18小时后，薄层色谱表明几乎定量地转化。真空除去溶剂。并用色谱柱(甲苯/乙酸乙酯＝9∶1，硅胶40×5cm)纯化残留物。得到5.4g(理论得率的36％)浅颜色的高粘度产品。
UV光谱(10-5M；乙醇)λmax＝340nm εmax＝14,500M-1cm-1应用实施例作为一种选择，脂质体可以通过首先将1-5g通式(101a)的化合物溶解在100ml溶剂中(NMP，乙醇或二乙基醚)中来制备。然后，将溶液添加到圆底烧瓶中并加热，使用旋转蒸发器真空除去溶剂。接着将50-100ml的0.9％NaCl溶液添加到在瓶内壁得到的膜上，并摇动烧瓶。然后，借助超声波棒(Branson Model 250 Sonifier，Skan AG，Basle)将以这种方式形成的脂质体声处理10分钟，以减少脂质体的粒度。b.测定脂质体的直径用光子相干谱法(从V/Monomode Fibre Compact Goniometer System，AVL-Laser GmbH，Langen)测定脂质体的直径。为了做到这一点，将脂质体稀释到0.02-0.1％，在四个扫描角度(30，60，90和120)测定扫描光波动的自关联函数。借助CONTIN软件获得平均漫射系数，在角关系中，外推到扫描角度为0。使用Stokes-Einstein关系从所得到的漫射系数得出脂质体的直径。对于使用注射法制备的通式(101a)的化合物脂质体，测得d＝(220 40)nm这一数值证明，有脂质体存在。在下面将要描述的第二种制备脂质体的方法中，改变声处理时间(10-60分钟)将直径调整到1000-200nm之间。c.测试亲和性和防水性为了测试亲和性和防水性，使用猪耳朵上的角质层作为体外试样。猪耳朵是在制备角质层的当天从屠宰场拿来的。在猪耳朵洗净和剃毛后，切成3×3cm的小片。在角质层剥去之前切片放在60℃的二次蒸馏水中1.5分钟。然后，在使用之前，将角质层剥去并保存在青霉素/链霉素溶液中(1％的二次蒸馏水)。
此后，借助Franz渗滤池测试亲和性和防水性。首先将UV吸收剂溶液添加到池的下层，而将0.9％NaCl溶液(磷酸盐缓冲液调节到pH7.4)添加到上层。将一片角质层放置到两层之间，外侧向下，这样UV吸收剂分子可以扩散到皮肤里或吸附在皮肤上。在这一过程中，渗滤池的温度控制在32℃，搅拌池中的UV吸收剂溶液。在每一种情况下，在60分钟后，用UV光谱分析角质层监示吸收动力学5个小时。估计亲和性的决定性的参数是在5小时后在皮肤中的UV吸收剂分子的浓度。然后，从池的下层移出UV剂溶液，并用0.9％NaCl溶液(用磷酸盐缓冲液调节pH为6.0)替换。此后，以同样的方式(但时间间隔较长)在17小时内测定脱附动力学，估计防水性的重要参数是一方面是在17小时后仍然保留在皮肤中的UV吸收剂的浓度，另一方面，是以脱附开始时的最大浓度为基准，这一值的比率。
表1中的结果显示，在吸附5小时后通式(101a)的化合物在皮肤中的浓度相当高。
从表1可以进一步看出，通式(101a)的化合物具有很高的防水性。在用水溶液(0.9％NaCl，用磷酸盐缓冲液调节pH为6.0)处理17小时后皮肤中物质的保留率为79％。d.光谱性质通式(101a)的化合物的最大消光位于波长为310nm处。在这一波长上，1％的溶液在光学厚度为1cm时的消光为E(1％，1cm)＝612。
吸收带的半宽为58nm。e.太阳光保护因子的确定太阳光保护因子(SPF)是用Diffey和Robson(J.Soc.Cosmet.Chem.40(1989)127)的方法确定的。将2l/cm2的制剂涂布到Transpore带(3M)上。然后，与未涂布的Transpore带对比，在290-400nm的光谱范围内测定漫透射(用结合小球(integration sphere)测定)，计算太阳光保护因子，用皮肤的敏感光谱和太阳的强度光谱加权。在每一情况下进行九次测定，所得到的太阳保护因子的最大和最小值不计在内，最后用七次测定值计算平均值。这样对于通式(101a)化合物5％的分散液SPF＝8.6 1.7。
吸收带的半宽是71nm。e.测定太阳光保护因子按类似于实施例9d的方法测试太阳光保护因子。对于通式(102a)化合物5％的分散液SPF＝3.0 0.3。
吸收带的半宽是69nm。e.测定太阳光保护因子按类似于实施例10d的方法测试太阳光保护因子。对于通式(102b)化合物5％的分散液SPF＝3.0 0.3。
吸收带的半宽是39nm。d.测定太阳光保护因子按实施例10b的方法测试太阳光保护因子。对于通式(104)化合物5％的分散液SPF＝5.0 0.5。
吸收带的半宽是68nm。d.测定太阳光保护因子按类似于实施例9d的方法测试太阳光保护因子。对于通式(105)化合物5％分散液SPF＝2.3 0.3。
吸收带的半宽是50nm。e.测定太阳光保护因子按类似于实施例9d的方法测试太阳光保护因子。对于通式(102a)化合物5％的分散液SPF＝5.6 0.7。
吸收带的半宽是52nm。d.测定太阳光保护因子按类似于实施例9d的方法测试太阳光保护因子。对于通式(107)化合物5％的分散液SPF＝3.8 0.4。
吸收带的半宽是53nm。d.测定太阳光保护因子按实施例10d方法测试太阳光保护因子。对于通式(107)化合物5％的分散液SPF＝4.8 0.5。
按实施例10a的方法制备脂质体，不同的是用通式(109)化合物(参照实施例9制备化合物)代替通式(101a)化合物，注射溶剂是NMP。b.光谱性质通式(109)化合物的最大消光位于波长为339nm处。在这一波长，1％的溶液在光学厚度为1cm时的消光为E(1％，1cm)＝237。c.测定太阳光保护因子按实施例10d方法测试太阳光保护因子。对于通式(108)化合物5％的分散液SPF＝5.5。
权利要求
1.一种能形成脂质体的UV吸收剂，包括亲水首基＝Z，间隔基＝W，在285-400nm上具有吸收能力的UV发色团Q，和至少一个疏水尾基＝A，具有通式(1) 其中A1和A2，相互单独是疏水基团，Q是UV发色团，选自三嗪衍生物和苯并三唑，W是有机基团，Z1和Z2，相互单独是亲水基团，选自铵或胺化合物及羧酸盐或酯化合物，n1和n2相互单独是0-4的数，但不另外包括n1＝n2＝0，p 是1或2，q 是0-3的数，r1是1或2，r2是0或1，s 是1-3的数。
2.根据权利要求1的UV吸收剂，其中A1和A2相互单独是至少8个碳原子的烷氧基、酰基或烷基氨基。
3.根据权利要求1的UV吸收剂，其中A1和A2相互单独是具有10-14个碳原子的烷基或链烯基。
4.根据权利要求1的UV吸收剂，其中n1和n2是1或2。
5.根据权利要求4的能形成脂质体的UV吸收剂，其中，n1和n2是2。
6.根据权利要求1-5中任何一项的UV吸收剂，其中A1和A2相同。
7.根据权利要求1-5中任何一项的UV吸收剂，其中UV发色团三嗪衍生物是从通式(3)的α-羟基苯基-s-三嗪衍生的 其中R3和R4相互单独是C1-C5烷基，被羟基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、氨基或C1-C5单或二烷基氨基取代的C1-C18烷基，未取代的，或被氯、羟基、C1-C18烷基和/或C1-C18烷氧基取代的苯基；R5是C1-C18烷基，C1-C18烷氧基，卤素，羟基，或通式(3a)的-(O-CH2-CH2-)t-R6的基团；或通式(3b)的基团 R7是C1-C5烷基或C1-C5烷氧基-C1-C5烷基，V1是C1-C4亚烷基，m1是0，1或2，t是1-5，和R6是氢或C1-C5烷基。
8.根据权利要求1-5中任何一项的UV吸收剂，其中UV发色团三嗪衍生物是从通式(6)的三嗪衍生的 其中R14和R15相互单独是氢、羟基、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基。
9.根据权利要求1-5中任何一项的UV吸收剂，其中UV发色团苯并三唑是从通式(7)的苯并三唑衍生的 其中R16和R18，单独分别是氢，未取代的，或被苯基、卤素或基团(7a)取代的C1-C18烷基或C1-C8烷氧基 其中R19是氢，C1-C10烷基，C5-C8环烷基，C7-C10芳烷基或C6-C10芳基，R20是氢，C1-C20烷基，C2-C17链烯基，C5-C8环烷基，C7-C10芳烷基或C6-C10芳基，和t2是1或2，如果t2=1，R19和R20可以与桥节 一起形成单或多核含氮杂环，在这种情况下R19是-CO-或未取代的或被C1-C5烷基取代的亚甲基和R20是C2-C5亚烷基，C2-C5亚链烯基，C6-C10亚芳基或邻位键接的二、四或六氢C6-C10亚芳基，R17是C1-C18烷基，C1-C18烷氧基，卤素，C6-C10芳基，C7-C10芳烷基，或C5-C8环烷基，环B可以在1，2和3位被C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，羧基，C2-C9烷氧基羰基，H2NCO-，SO2-，C1-C5烷基磺酰基，卤素或通式(7b)的基团所取代
10.根据权利要求1-5中任何一项的UV吸收剂，其中UV发色团Q使用通式6a)或7a)的基团 或 其中R14、R16、R17和B的定义与通式(6)和(7)相同。
11.根据权利要求1-5中任何一项的UV吸收剂，其中W是C2-C4亚烷基。
12.根据权利要求11的UV吸收剂，其中W是直链C2-C4亚烷基。
13.根据权利要求11的UV吸收剂，其中所述亚烷基被羰基、羧酸根或醚基间隔。
14.一种根据权利要求1的通式(13)的UV吸收剂 其中A1、Q、W和Z1的定义同通式(1)，n1是1-4的数，p 是1或2，q 是1-3，r1是1或2，和s2是1-3。
15.一种根据权利要求1的通式(14)的UV吸收剂 其中A2、Q、W和Z1的定义同通式(1)，n2是1或2，p 是1或2，q 是1-3，r1是1或2，和s 是1或2。
16.一种根据权利要求1的通式(17)的UV吸收剂 其中A1是通式(17a)或(17b)的基团 和t3和t4相互单独是5-13的数。
17.一种根据权利要求1-16中任何一项的UV吸收剂作为人体皮肤防晒剂的用途。
全文摘要
本发明公开了一种能形成脂质体的UV吸收剂,包括亲水首基(=Z),间隔基(=W),在285－400nm上具有吸收能力的UV发色团(Q),和至少一个疏水尾基(=A),具有通式(1)见式,其中A
文档编号A61K8/00GK1338252SQ0112321
公开日2002年3月6日 申请日期2001年7月17日 优先权日1995年3月17日
发明者H·鲁瑟, D·胡格林, B·赫佐格 申请人:希巴特殊化学控股公司