专利名称：(r)－(－)－2－[5－(4－氟苯基)－3－吡啶基甲基氨基甲基]－苯并二氢吡喃及其生理 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其生理可接受盐用于制备治疗锥体束外运动障碍的药物和/或用于制备治疗抗帕金森氏病药物对锥体束外运动障碍产生的不良作用的药物和/或用于制备治疗由精神抑制药引起的锥体束外综合症(EPS)的药物的新型用途。
(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃，其生理可接受盐(US 5,767,132，第9栏，第6至32行)以及一种能够制备它/它们的方法(US 5,767,132，实施例19)可以从US5,767,132中得知。本发明涉及的化合物在所述专利中被描述为一种联合性的选择性多巴胺D2受体拮抗剂和5-HT1A受体激动剂。因此，已经公开了(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃及其生理可接受的酸加成盐用于制备预防和控制脑梗塞(脑中风)如中风和脑局部出血的后遗症的药物的用途，用于制备以与一定麦角类生物碱相似的方式预防和控制尤其是老年人的大脑病症，例如偏头痛的药物的用途，用于制备治疗焦虑、紧张和抑郁症、由中枢神经系统引起的性功能障碍、睡眠障碍或食物的吸收障碍或精神病(精神分裂症)的药物的用途。
另外，它们适于消除认知缺陷从而提高学习和记忆能力和治疗阿尔茨海默氏病。它们可以被进一步用于消除高血压治疗过程中产生的副作用，在内分泌血学和妇科学方面，例如用于治疗肢端巨大症、性腺机能减退、继发性经闭、经前综合症或不需要的产后泌乳。
本发明的目的在于提供(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃及其生理可接受盐的新型用途。
本文公开了(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃及其生理可接受盐具有比现有技术的化合物好得多的药理学特性。
已经发现(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其生理可接受盐还具有锥体束外运动障碍如原发性帕金森病、帕金森综合症、运动障碍、舞蹈病或张力障碍综合症、颤动图雷顿综合症、颤搐、肌阵挛、多动腿综合症或威尔逊病以及由精神抑制药引起的锥体束外运动障碍[锥体束外综合症(EPS)的同义词]的治疗活性。
还发现(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或生理可接受盐具有治疗抗帕金森氏病药物对锥体束外运动障碍的不良作用的治疗活性，尤其具有治疗抗帕金森氏病药物在原发性帕金森病或帕金森综合症治疗过程中产生的类似于多巴胺的不良作用的治疗活性。
而且已经发现(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或生理可接受盐引起锥体束外副作用的可能性极低。在例如啮齿动物体中的锥体束外运动副作用可以通过一种能够引起僵住症的药物来进行测定。僵住症被定义为动物长时间持续保持一种非正常(非生理性‘不适’)姿势的病症(例如M.E.Stanley和S.D.Glick，神经药理学(Neuropharmacology)，1996；15393-394；C.J.E.Niemegeers和P.Janssen，生命科学(Life Sci.)，1979，201-2216)。例如，如果鼠的后爪处于较高位置，如高出地面3cm的平台上，正常鼠马上会将后爪从平台收回到地面。而患有僵住症的鼠则将这种非自然姿势保持数分钟。
尽管(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或生理可接受盐具有一种已知能导致锥体束外运动副作用的多巴胺拮抗作用机理(C.J.E.Niemegeers和P.Janssen，生命科学(Life Sci.)，1979，201-2216)，但出人意料地是即使采用高达具有上述治疗指征的动物模型体内有效剂量500倍的剂量，(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃也不引起大鼠的僵住症。
甚至更出人意料地是，(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或生理可接受盐还能避免由传统抗多巴胺药物引起的僵住症而且甚至能消除已经由传统抗多巴胺药物如氟哌啶醇引起的僵住症；消除僵住症影响的剂量与表明在具有上述治疗指征的动物模型体内有效的剂量范围相同。
已经记载了具有5-HT1A激动作用的其它药物对锥体束外运动系统的有利影响。例如具有抗焦虑药物特性的丁螺环酮对年老的帕金森患者具有适度的抗运动障碍性能(B.Kleedorfer等，神经病学神经外科学精神病学杂志(J Neurol Neuro surg Psychiatry)，1991，54376-377；V.Bonifati等，临床神经药理学(Clin Neuropharmacol)，1994，1773-82)。主要的作用机制显然是通过黑质线(raphe nigral)和纹状体线(raphe striatal)的5-HT1A受体的刺激作用途径。与丁螺环酮相反，IC50为1nmol/l(丁螺环酮的IC5030nmol/l)的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃及其生理可接受盐对5-HT1A受体来说是更加有效(30倍)的激动剂。
而且，(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃及其生理可接受盐在高剂量的情况下具有D2拮抗作用，这是传统5-HT1A激动剂如丁螺环酮所不具备的优点。一方面，所述D2拮抗作用降低了由于血清素受体受到刺激而引起精神病反应的危险性，另一方面，间接增强了共同用药的非选择性D1/D2激动剂L-多巴的D1特性。已知D1受体的选择性更强的刺激作用有利于帕金森病的治疗(P.J.Blanchet等，神经中枢传导杂志(J Neural Transm)，1995，45(增刊)103-112)。因此，(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其生理可接受盐的5-HT1A激动特性和D2拮抗特性对锥体束外运动系统都具有有利的影响。
(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃及其生理可接受盐还具有对多巴胺D3受体的亲合力很强的药理学特征。所述D3受体明显与运动障碍的发病有关。因此最近报道了遗传多态性的多巴胺D3受体与形成迟发性运动障碍的治疗之间的关系(Segmann等.1999，分子精神病学4(Mol-Psychiatry 4)247)。另外，具有由L-多巴诱导的运动障碍的帕金森患者体内的多巴胺D3受体的密度明显增大。因此(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种生理可接受盐与多巴胺D3受体之间的相互作用，尤其是在运动障碍的治疗过程中，是一种对锥体束外系统产生有利作用的另一个重要机制。
尤其是在抗僵住症特性方面，非典型的精神抑制药氯氮平的锥体束外作用与(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或一种生理可接受盐相同，但是结构或副作用不同。近期研究证明氯氮平能够改善帕金森病的运动障碍(F.Perelli等，ActaNeurol Scan，1998，97295-299；P.Pollak等，Lancet，1999，3532041-2041)。除此以外，已知氯氮平在治疗锥体束外运动障碍方面还具有许多其它有益效果，所述锥体束外运动障碍是例如迟发性运动障碍、震颤、亨廷顿病、图雷特综合症、静坐不能和多巴胺类精神病(C.Pfeiffer和M.L.Wagner，Am J Hosp Pharm，1994，513047-3053)。甚至不需要冒氯氮平所具有的致命副作用如粒细胞缺乏症和急性肾炎这样的危险，(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种生理可接受盐就能改善这些种类的运动疾病(J.Alvir等，N Engl J Med，1993，329162-167；T.J.Elias等，Lancet，1999，3541180-1181)。
因此，本发明涉及(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种生理可接受盐用于制备一种治疗锥体束外运动障碍的药物的用途。
(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃的一种优选盐是(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃盐酸盐。
因此，本发明涉及(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃盐酸盐用于制备治疗锥体束外运动障碍的药物的用途。
此外，本发明涉及一种含有至少一种(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种生物适合性盐的化合物与至少一种固体、液体或半液体赋形剂或辅剂的药物组合物用于治疗锥体束外运动障碍的用途。
用于治疗锥体束外运动障碍，特别是用于治疗原发性帕金森病、帕金森综合症、运动障碍、舞蹈病或张力障碍综合症、精神抑制药锥体束外运动的不良作用、震颤、图雷特综合症、颤搐、肌阵挛、多动腿综合症或威尔逊病和/或用于治疗原发性帕金森病或帕金森综合症中的不良作用的包括以下定义的药物组合物在内的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种生理可接受盐优选地以0.1至100mg的剂量进行用药，特别优选地以约1至20mg的剂量进行用药。所述组合物可以每天用药一次或多次，例如每天2，3或4次。针对每一患者的特定剂量取决于所有因素，例如，取决于所用特定化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、用药的时间和途径、药物组合物和被治疗的特定病症的严重程度。优选地是口服用药，但也可以采用非肠道用药途径(例如，静脉内或经皮用药)。
抗帕金森氏病药物是常规药物如L-多巴(左旋多巴)和与苄丝肼或卡比多巴、多巴胺激动剂如溴隐亭、阿朴吗啡、卡麦角林(cabergoline)、普拉克索(pramipexol)、罗吡尼洛(ropinirol)、培高利特、二氢-α-麦角环肽或麦角乙脲组合的L-多巴以及所有通过刺激多巴胺受体起作用的药物、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)如恩他卡朋或托卡朋、一元胺氧化酶(MAO)的抑制剂如司来吉兰和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的拮抗剂如金刚烷胺或布地品。
所述抗帕金森氏病药物的副作用是所有类型的运动障碍如舞蹈病、张力障碍、颤搐和肌阵挛运动障碍以及运动(应答)波动或精神病症状。
因此，本发明涉及(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种生理可接受盐用于制备一种治疗抗帕金森氏病药物对原发性帕金森病治疗的不良作用的药物的用途。
按照P.J.Blanchet等在“实验神经病学(Exp.Neurology)”1998；153214-222中公开的方法和利用改进的帕金森氏病cynomolgus猴动物模型确定针对上述常规抗-帕金森氏病药物的不良作用的治疗方法。通过反复注射1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)，使猴子患上了帕金森氏病。采用P.J.Blanchet等在“运动障碍(Mov.Disord)”，1998；13798-802中描述的标准L-多巴疗法对所述患有帕金森氏病的猴子进行长期的治疗。采用L-多巴进行的长期治疗导致锥体束外运动副作用以及精神病症状的出现，所述副作用以及精神病症状通过针对身体不同部分(面脸、脖子、躯干、四肢)的异常无意运动等级(P.J.Blanchet等，运动障碍(Mov.Disord)，1998；13798-802)来进行定性和定量评价并且通过观察猴子注意力、反应力和移动性来划分精神病病症的等级。(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃减轻了所有舞蹈病样的运动障碍和张力障碍的运动障碍以及精神病病症。
下面记载了研究本发明所述化合物对帕金森病中的不良作用的疗效的标准方法。对40名任意性别的并发患有“最高剂量”运动障碍的老年原发性帕金森病患者进行了双盲、互换研究。主要包括的条件是Hoehn&Yahr期≥2.5(文献(Lit)Hoehn H.M.等，神经病学1967；17427-442)，40-75岁，症状持续了至少5年，以及L-多巴治疗至少持续了3年。在常规帕金森治疗方法的基础上进行(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃盐酸盐或安慰剂用药，整个研究过程中保持不变。盲法用药滴定3个星期，剂量为2.5至10mg，每日两次。然后将所述药物维持恒定1个星期。在开始滴定前以及在治疗期结束时，按照P.Damier等(运动障碍(Movement Disord)，1999，14(增刊1)，54-59)的方法通过视频记录进行L-多巴刺激。被L-多巴刺激后处于“作用(on)”状态的头一个小时，所述方法的主要测定结果是运动障碍的平均评分值。因此，研究人员每分钟对7个身体部位(上下肢、脸、躯干、脖子)中的0至4个部位的运动障碍严重程度(0＝没有，4＝严重的无能力无意识的运动)进行了评价。在2-星期的清除(wash-out)期后，交换两个研究组并且重复所述过程。对平均运动障碍评分值进行统计学分析的结果表明通过采用(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃盐酸盐进行治疗在临床上取得了很大的进展。
一种优选的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃的盐是(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃盐酸盐。
因此，本发明涉及药用盐(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃盐酸盐用于制备治疗抗帕金森氏病药物对原发性帕金森病的不良作用的药物的用途。
另外，本发明涉及含有至少一种(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种生理可接受盐的化合物以及至少一种固体、液体或半液体赋形剂或辅料的药物组合物用于治疗抗帕金森氏病药物对原发性帕金森病的不良作用的用途。
而且，本发明涉及(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种生理可接受盐用于制备治疗原发性帕金森病药物的用途。
一种原发性帕金森病的标准动物模型是如P.J.Blanchet等，实验神经病学(Exp.Neurology)1998；153214-222中记载的帕金森氏病cynomolgus猴。通过反复注射1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)致使猴子患上帕金森氏病。通过采用拉伐尔大学残疾等级标准(B.Gomez-Mancilla等，1993；运动障碍(Mov.Disord).8144-150)定性评价帕金森氏病症状，所述拉伐尔大学残疾等级标准测定下列症状体位、移动、攀登、步态、握住食物、发声、衣着、社会交往。(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃能够减轻帕金森氏病的症状并且能够提高综合活动能力。
以下记载了一种研究本发明化合物治疗原发性帕金森病的效力的典型方法。对180名任意性别的患有原发性帕金森病患者进行了双盲法研究。主要包括的条件是Hoehn&Yahr期≥2.0(文献(Lit)HoehnH.M.等，神经病学1967；17427-442)，50-80岁，症状持续了至少5年。在常规帕金森治疗方法的基础上进行(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃盐酸盐或安慰剂用药，整个研究过程中保持不变。盲法用药滴定4个星期，剂量为2.5至10mg，每日两次。然后将所述药物维持恒定1个星期。在开始滴定前，治疗期结束和滴定期结束2个星期后，利用统一的帕金森病等级标准(按照S.Fahn等，于帕金森病的近期研究进展(Recent developments inParkinson’s disease)，第2卷，MacMillan health information1987，153-163的I至V UPDRS部分，)对每一患者进行评价。这种方法同时还能检测(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其生理可接受盐，特别是(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃盐酸盐对综合运动功能、张力障碍、运动波动和精神病的有利作用。而且，治疗震颤的效力通过UPDRS方法来表示。UPDRS等级的统计学分析表明采用(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃盐酸盐进行治疗在临床上获得了明显的改进。
一种优选的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃的盐是(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃盐酸盐。
因此，本发明涉及生理可接受盐(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃盐酸盐用于制备治疗原发性帕金森病的药物的用途。
另外，本发明涉及至少含有一种(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种生物适用盐的化合物以及至少一种固体、液体或半液体赋形剂或辅料的药物组合物用于治疗原发性帕金森病的用途。
采用L-多巴和/或多巴胺激动剂治疗帕金森的限制因素是经常产生精神病或运动障碍和其它的运动波动。
已经发现(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种生理可接受盐能够增强上述抗帕金森氏病药物的抗帕金森氏病作用而不产生锥体束外副作用。
因此，采用(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种生理可接受盐，特别是(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃盐酸盐的治疗方法如今提供了增加上述L-多巴和/或多巴胺激动剂和/或所有其它的抗帕金森氏病药物剂量的可能性从而抵消不充分移动期(“关闭”期)并且不产生以上所述的副作用。这是对患者极为有利的全新帕金森病治疗方法。
因此，本发明涉及一种含有有效量的(i)(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种生理可接受盐和(ii)至少一种抗帕金森药物以及一种或多种药用赋形剂的药物组合物。
特别是，本发明涉及一种含有作为有效成分的(i)(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯盐酸盐和(ii)L-多巴或与苄丝肼或卡比多巴结合的L-多巴以及一种或多种药用赋形剂的药物组合物。
(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种生理可接受盐与常规抗帕金森氏病药物的含量比例可以进行改变。
优选地，R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种生理可接受盐与常规抗帕金森氏病药物的重量比的变化范围是从1∶1至1∶100，优选地从1∶10至1∶90以及更优选地从1∶40至1∶60。
本发明的另一主题涉及与至少一种抗帕金森氏病药物组合的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种生理可接受盐用于制备旨在增强所述抗帕金森氏病药物的抗帕金森氏病效力的药物组合物。
根据本发明，术语“药物组合物”是指上文定义的其中所述两种活性成分或化合物是同一组合物的必需成分的药物组合物或者一种含有两种分离的组合物的试剂盒，其中第一种组合物含有作为唯一活性成分的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种生理可接受盐，第二种组合物含有至少一种作为活性化合物的抗帕金森氏病药物。
如果所述药物组合物是试剂盒的形式，尽管构成该试剂盒的两种组合物是分开用药，但是两种组合物是同时结合治疗。优选地是以盐酸盐的形式利用(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃。
另外已知上述抗帕金森氏病药物的不良作用特别涉及帕金森综合症。
帕金森综合症例如是系统萎缩(MSA)，Steele-Richardson-Olszewski综合症(＝进行性核上麻痹)，皮质基底退化，橄榄体脑桥小脑萎缩或夏-德综合症(Shy Drager syndrome)。
(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种生理可接受盐被用于治疗帕金森综合症，特别是多系统萎缩。
因此本发明涉及(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种生理可接受盐用于制备一种治疗帕金森综合症中的不良作用的药物的用途。
本发明还涉及(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种生理可接受盐用于制备一种治疗培金森综合症的药物的用途。
一种标准的动物模型是进行了利血平用药的大鼠或小鼠(例如M.S.Starr和B.S.Starr，J.Neural Transm.-Park.Di s.Dement.Sect.，1994；7133-142；M.Gossel等，J.Neural Transm.-Park.Dis.Dement.Sect.，1995；1027-39；N.R.Hughes等，Mov.Di sord.，1998；13228-233)。利血平是一种一元胺的强力消除剂并且几乎导致两种鼠的完全运动不能。明显的是用药24小时后，利用运动计量器测定的移动距离和运动时间几乎是零。(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种生理可接受盐能够剂量-依赖性地减轻运动不能，即使移动距离和运动时间能够恢复到正常动物的水平。
另外一种更新的动物模型涉及G.K.Wenning等在神经传导杂志(J.Neural Transm).增刊，1999；55103-113中描述的大鼠中纹状体黑质退化处理方法。将6-羟基多巴胺单侧注射到大鼠的左内侧前脑束中，接着将喹啉酸注射到同侧的纹状体中从而引起黑色纹状体的退化。所述退化导致针对多巴胺类(如阿朴吗啡或苯丙胺)刺激的旋转行为。旋转行为通过一种自动记录仪来测定。由阿朴吗啡或苯丙胺诱导的旋转行为可剂量-依赖性地由(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种药用盐来拮抗。
多系统萎缩(MSA)是由于锥体束外的和自主的神经系统中的扩张性神经退化造成的，该神经退化同时伴有营养失调的运动不能帕金森氏综合症。与原发性帕金森病相反，中枢多巴胺受体的密度明显降低，因此MAS患者对多巴胺类药物的应答非常差。由于(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种药用盐主要通过锥体束外系统的血清素受体起作用，所以它们能够提高那些几乎无法治疗的患者的运动能力。
一种研究本发明化合物治疗MSA患者的效力的标准方法使用了30名任意性别的具有至少5年病程且在正电子发射X断层照相术(PET)扫描中枢多巴胺受体明显减少的患者。该研究设计方案与上述帕金森病的研究方案相似。在常规帕金森治疗方法的基础上“另外加上“进行(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃盐酸盐或安慰剂的滴定(剂量范围是2.5至20mg，每日两次)。开始滴定前以及治疗期结束后对每一患者进行全面的UPDRS评价(基本结果测定)。在2-星期的清除(wash-out)期后，交换两个研究组并且重复所述过程。UPDRS的统计学分析结果表明通过采用(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃盐酸盐进行治疗在临床上取得了很大的进展。
一种优选的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃的盐是(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃盐酸盐。
因此，本发明涉及药用盐(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃盐酸盐用于制备抗帕金森氏病药物对帕金森综合症的不良作用的药物的用途。
另外，本发明涉及含有至少一种(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种生物适用盐的化合物以及至少一种固体、液体或半液体赋形剂或辅料的药物组合物用于治疗抗帕金森氏病药物对治疗帕金森综合症的不良作用的用途。
因此本发明涉及药用盐(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃盐酸盐用于制备治疗帕金森综合症的药物的用途。
另外，本发明涉及含有至少一种(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种生物适用盐的化合物以及至少一种固体、液体或半液体赋形剂或辅料的药物组合物用于治疗帕金森综合症的用途。
本发明涉及(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种生理可接受盐用于制备治疗运动障碍和/或舞蹈病综合症的药物的用途。
运动障碍和/或舞蹈病综合症是例如亨廷顿病，未成年人舞蹈病或妊娠舞蹈病。
(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种生理可接受盐尤其被用于治疗亨廷顿病。
一种标准的动物模型是按照C.V.Borlongan等在大脑研究(BrainRes)，1995；697254-257中的描述在大鼠中建立的系统3-硝基丙酸(3-NP)模型。通过每4天给大鼠腹膜内注射选择的纹状体神经毒素3-NP(C.V.Borlongan等，Brain Res.Protocols，1997；1253-257)。注射了两次3-NP后，大鼠表现出亨廷顿病的早期症状即夜间活动过强反射症状，而注射了四次3-NP的大鼠则表现出亨廷顿病的后期症状即夜间运动不能反射症状。在常规的活动笼子中通过红外光束自动测定夜间活动。
(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其药用盐减轻了夜间的活动过强症状和运动不能症状。
确定本发明化合物对亨廷顿病患者的舞蹈病、随意运动行为和功能性失能的效力的一种标准试验采用了32名遗传诊断患者。在常规治疗方法的基础上进行(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃盐酸盐或安慰剂用药，在整个研究过程中保持不变。盲法用药滴定3个星期，剂量为2.5至20mg，每日两次。然后将所述药物维持恒定1个星期。在所述星期以前以及在试验的最后一天进行评价。利用异常无意识运动等级(AIMS，W.Guy，于ECDEU评价手册(ECDEU assessment manual).Rockville MD美国健康、教育和福利的发展(US dept.of health，education and welfare)，1976534-537)、统一的亨廷顿病评价等级(UHDRS，亨廷顿研究组(Huntington study group)，1996，运动障碍(Movement Disord)，11136-42)以及图像记录鉴定评价舞蹈症。利用UHDRS运动等级评价随意运动行为。患者以及他们的同伴填写完成有关功能性失能的调查表。统计学分析的结果表明通过采用(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其生理可接受盐进行治疗，明显改善了亨廷顿患者的随意和无意识的运动行为。
一种优选的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃的盐是(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃盐酸盐。
因此，本发明涉及药用盐(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃盐酸盐用于制备治疗运动障碍和/或舞蹈病综合症，特别是用于治疗亨廷顿病的药物的用途。
另外，本发明涉及含有至少一种(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种生物可接受盐的化合物以及至少一种固体、液体或半液体赋形剂或辅料的药物组合物用于治疗障碍和/或舞蹈病综合症的用途。
本发明涉及(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其生理可接受盐用于制备治疗张力障碍综合症的药物的用途。
张力障碍综合症是例如痉挛性斜颈、书写痉挛、睑痉挛、迈热氏综合症或多巴敏感性张力障碍。(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其生理可接受盐特别适用于治疗痉挛性斜颈和/或睑痉挛。
一种标准动物模型是A.Richter和W.Lscher在神经生物学进展(Prog.Neurobiol).1998；54633-677中记载的张力障碍突变仓鼠。这种张力障碍基因鼠的张力障碍是通过将所述动物从家用笼取出后放到天平上来进行诱导的。张力障碍综合症由一系列的异常运动构成，通过等级评价系统评价单一症状的严重程度。(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其药用盐能够降低张力障碍症状的严重程度。
为了确定本发明化合物对张力障碍综合症的效力，对具有颈张力障碍(痉挛斜颈)并且对肉毒毒素注射不耐受的患者进行双盲、安慰剂对照研究。按照上述方法，每日两次滴定2.5mg至20mg的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃盐酸盐。Toronto western痉挛斜颈评价等级(TWSTRS，C.L.Comella等，1997，运动障碍(Movement Disord)，12570-575)被作为主要的结果测定。经(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其药用盐治疗的患者的TWSTRS评分有了明显的提高。
一种优选的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃的盐是(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃盐酸盐。
因此，本发明涉及药用盐(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃盐酸盐用于制备治疗运动障碍综合症，特别是用于治疗痉挛性斜颈和/或睑痉挛的药物的用途。
另外，本发明涉及含有至少一种(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其生物适用盐的化合物以及至少一种固体、液体或半液体赋形剂或辅料的药物组合物用于治疗张力障碍综合症的用途。
本发明涉及(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种生理可接受盐用于制备治疗由精神抑制药引起的锥体束外综合症的药物的用途。
由神经抑制药引起的锥体束外运动障碍是例如早期运动障碍、张力障碍、静坐不能、帕金森氏综合症，尤其是运动徐缓或迟发性运动障碍。
(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其生理可接受盐特别适用于静坐不能和/或迟发性运动障碍和/或帕金森氏综合症的治疗。
一种标准的动物模型是按照S.Wolfarth，在Arch.Pharmacol.1992；345209-212中的记载由精神抑制药在大鼠中诱导的肌强直。利用增强肌肉紧张度的常规精神抑制药物氟哌啶醇刺激大鼠。肌肉紧张度被机电测定为对被动屈曲和后肢延伸的阻力。(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种药用盐能够减轻由氟哌啶醇增强的肌肉紧张度。
另一个动物模型是按照D.E.Casey，精神药理学(Psychopharmacology)，1996；124134-140中描述的对精神抑制药敏感的猴子。利用常规精神抑制药反复处理的猴子对后继刺激剂量的精神抑制药高度敏感。当受到刺激时，所述猴子立刻表现出由评价体系评估的锥体束外运动副作用如张力障碍、运动障碍、静坐不能和运动徐缓。常规精神抑制药物氟哌啶醇作为一种刺激剂。如果发生上述锥体束外运动副作用，则进行(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其药用盐的用药；(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃剂量-依赖地减轻了锥体束外运动副作用。
迟发性运动障碍是长期采用精神抑制药治疗所引起的一种常见副作用。以下记载了一种研究本发明化合物对迟发性运动障碍的效力的标准方法。对长期进行抗精神病治疗的32名25-60岁的精神分裂症(DSM-III-R)患者进行了研究。在抗精神病治疗的基础上“另外加上”进行(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃盐酸盐或安慰剂用药，该用药在整个研究过程中保持恒定。每天两次，以2.5至20mg的剂量进行3个星期的盲法药物的滴定。然后所述药物在双盲条件下保持2个星期。2个星期的清除期后，将所述试验药物进行交换。在处理前和处理后过程中通过异常无意识运动测定等级(AIMS，如上所述)和帕金森氏病锥体束外副作用(UPDRS，如上所述)对迟发性运动障碍进行评价。用(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃盐酸盐进行处理期间的AIMS评价等级明显低于安慰剂期间的AIMS评价等级。
一种优选的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃的盐是(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃盐酸盐。
因此，本发明涉及药用盐(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃盐酸盐用于制备治疗由精神抑制药引起的锥体束外症状，尤其是用于制备至治疗静坐不能和/或迟发性运动障碍的药物的用途。
另外，本发明涉及含有至少一种(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其生物可接受盐的化合物以及至少一种固体、液体或半液体赋形剂或辅料的药物组合物用于治疗由精神抑制药引起的锥体束外症状的用途。
本发明涉及(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种生理可接受盐用于制备治疗震颤的药物的用途。
震颤包括所有类型的震颤如自发性震颤、被激活的生理震颤、小脑震颤、直立震颤或由药物引起的震颤。
(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其生理可接受盐特别被用于治疗自发性震颤和/或由药物引起的震颤。
标准的动物模型利用了基因突变动物或者是震颤是由药物引起的模型(综述H.Wilms等，运动障碍(Mov.Disord)，1999；14557-571)。
标准的基因突变动物模型是A.Richter等(实验神经病学(Exp.Neurology)，1995；134205213)所描述的Pietrain猪或J.R.Simon和B.Ghetti(分子神经生物学(Mol.Neurobiol)，1994；9183-189)所描述的韦弗(Weaver)突变鼠所患的校园综合症。校园综合症模型中的突变猪当站立和运动过程中表现出高频率的震颤而躺着休息时则不震颤。利用加速测量记录对震颤进行评价。对于韦弗(Weaver)突变鼠，则发现退化小脑萎缩与震颤、步态不稳定和行走数步后向一侧摔倒有关。步态不稳定和摔倒明显降低了在常规活动笼中通过移动的距离和移动需要的时间测定的运动能力。
(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其药用盐能够改善Pietrain猪的校园综合症，即减轻站立和运动过程中的无力震颤，并增强了韦弗突变鼠的运动能力。
一种用于由药物引起震颤的典型动物模型是氧代震颤素诱导的震颤(例如H.Hallberg和O.Almgren，Acta Physio.Scand.，1987；129407-13；J.G.Clement和W.R.Dyck，药理学方法杂志(J.Pharmacol.Meth)，1989；2225-36)。氧代震颤素诱导震颤(由等级评定测定)。(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其药用盐能抑制由氧代震颤素诱导的震颤。
一种优选的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃的盐是(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃盐酸盐。
因此，本发明涉及药用盐(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃盐酸盐用于制备治疗震颤，尤其是用于制备自发性震颤和/或药物引起的震颤的药物的用途。
另外，本发明涉及含有至少一种(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其生物适用盐的化合物以及至少一种固体、液体或半液体赋形剂或辅料的药物组合物用于治疗震颤的用途。
本发明涉及(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种生理可接受盐用于制备治疗选自图雷特综合症、颤搐、肌痉挛、多动腿综合症和威尔逊病的锥体束外运动障碍的药物的用途。
一种肌痉挛的标准动物模型是按照D.D.Truong等(运动障碍(Mov.Dsiord)，1994；9201-206)所述的由急性缺氧发生引起的肌痉挛。在低氧后的肌痉挛模型中，大鼠的心脏停跳8分钟，然后复苏。肌痉挛反射自然发生但是也可以通过听觉刺激来诱导，心脏阻滞后，一天天地恶化。(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种药用盐剂量-依赖性地减少自发和听觉-激发的肌痉挛反射。
一种优选的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃的盐是(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃盐酸盐。
因此，本发明涉及药用盐(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃盐酸盐用于制备治疗选自图雷特综合症、颤搐、肌痉挛、多动腿综合症和威尔逊病的锥体束外运动障碍的药物的用途。
另外，本发明涉及含有至少一种(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其生物可接受盐的化合物以及至少一种固体、液体或半液体赋形剂或辅料的药物组合物用于治疗选自图雷特综合症、颤搐、肌痉挛、多动腿综合症和威尔逊病的锥体束外运动障碍的用途。
锥体束外运动障碍如斯-理-奥综合症(＝进行性核上麻痹)，皮质基底退化，橄榄体脑桥小脑萎缩、夏-德综合症(Shy Dragersyndrome)、未成年人舞蹈病、妊娠舞蹈病、书写痉挛、睑痉挛、迈热氏综合症、多巴敏感性张力障碍、图雷特综合症、颤搐、肌痉挛、多动腿综合症和威尔逊病不太经常进行常规的双盲试验。然而，由于目前还没有充分的治疗方法，所以对这一领域中的药物需求迫在眉睫。
因此，对少数选择患者进行的公开标记观察是一种显示(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其生理可接受盐药效的合适方法。
用于治疗锥体束外运动障碍和/或用于治疗抗帕金森氏病药物在治疗锥体束外运动障碍的不良作用的包括药物组合物在内的所有药物制剂可以被用作人或兽药的药剂。
尽管不排除其它用药途径如直肠用药，但本发明的组合物优选地是进行非肠道用药，或比较好地是口服。
合适的赋形剂是适用于肠内的(例如，口服)、非肠道的或局部用药的而不与(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃和/或其生物适用盐发生反应的有机或无机物质，例如水、植物油、苄醇、二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石、矿酯。用于口服用药的剂型具体是片剂、丸剂、糖衣片剂、胶囊、粉剂、粒剂、糖浆、液体或滴剂，用于直肠用药的剂型具体是栓剂，用于非肠道用药的剂型具体是溶剂，优选地是含油或含水溶液，更优选地是悬浮液、乳化液或植入物，以及用于局部用药的剂型是经皮膏药、软膏、乳油或散剂。1-[4-(5-氰基吲哚基-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)哌嗪和/或其药用盐也可以被冻干从而产生用于例如制备注射产品的冻干物。上述制剂可以是无菌剂型和/或含有辅剂如助流剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、调味剂和/或其它活性成分，例如一种或多种维生素。
如果需要。制剂可以被设计成能够缓释(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃和/或其生物可接受盐。
下列实施例涉及药物产品实施例A小瓶100g的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其生理可接受盐和5g的磷酸氢二钠于3升双蒸水中的溶液用2N的盐酸调到pH6.5，过滤灭菌后装入小瓶中，在无菌条件下冻干并以无菌形式密封。每只小瓶中含有5mg的活性成分。
实施例B栓剂20g的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其生理可接受盐的混合物与100g的大豆卵磷脂和1400g的可可脂一起被熔化，将该混合物注入模子中并放置冷却。每一个栓剂含20mg的活性成分。
实施例C溶液制备1g的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其生理可接受盐、9.38g的NaH2PO4·2H2O、28.48g的Na2HPO4·2H2O和0.1g的苯扎氯铵于940ml双蒸水中的溶液。pH被调到6.8，并将所述溶液的体积调到1升，然后辐射灭菌。该溶液可被用作滴眼液。
实施例D软膏在无菌条件下将500mg的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种生理可接受盐与99.5g的矿脂进行混合。
实施例E-1片剂将1kg的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种生理可接受盐、4kg的乳糖、1.2kg的马铃薯淀粉、0.2kg的滑石粉与0.1kg的硬脂酸镁的混合物以常规方式制成片剂，使得每片含有10mg的活性成分。
实施例E-2片剂将20g的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃盐酸盐、1kg的1-多巴、250g的苯丝肼、4kg的乳糖、1.6kg的马铃薯淀粉、0.2kg的滑石粉与0.1kg的硬脂酸镁的混合物以常规方式制成片剂，使得每片含有0.2mg的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃盐酸盐、10mg的1-多巴和2.5mg的苯丝肼。
实施例F糖衣片剂以类似于实施例E中的方法将混合物制成片剂，然后以常规方式将片剂用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、黄芪胶和着色剂的糖衣包裹起来。
实施例G胶囊以常规方式将2 kg的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种生理可接受盐填装到坚硬的明胶胶囊中以使每个胶囊含有20mg的活性成分。
实施例H安瓿将1kg的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其一种生理可接受盐溶于60升的双蒸水中的溶液过滤除菌，在无菌条件下装入安瓿并进行冻干，然后无菌密封。每个安瓿中含有10mg的活性成分。
实施例1吸入喷雾器将14g的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃和/或其一种生理可接受盐溶解于10升的等渗NaCl溶液中并将该溶液装入商用泵操作喷雾容器中。所述溶液可以被喷入口腔或鼻腔中。喷一下(约0.1ml)相当于约0.14mg的剂量。
权利要求
1.(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其生理可接受盐用于制备一种治疗锥体束外运动障碍的药物的用途。
2.(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其生理可接受盐用于制备一种治疗抗帕金森氏病药物对原发性帕金森病的不良作用的药物的用途。
3.(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其生理可接受盐用于制备一种治疗原发性帕金森病的药物的用途。
4.(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其生理可接受盐用于制备一种治疗抗帕金森氏病药物对帕金森综合症的副作用的药物的用途。
5.(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其生理可接受盐用于制备一种治疗帕金森综合症的药物的用途。
6.(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其生理可接受盐用于制备一种治疗运动障碍和舞蹈病综合症的药物的用途。
7.(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其生理可接受盐用于制备一种治疗张力障碍的药物的用途。
8.(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其生理可接受盐用于制备一种治疗由神经抑制药物引起的锥体束外综合症的药物的用途。
9.(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其生理可接受盐用于制备一种治疗震颤的药物的用途。
10.(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其生理可接受盐用于制备一种治疗选自图雷特综合症、颤搐、肌痉挛、多动腿综合症和威尔逊病的锥体束外运动障碍的药物的用途。
11.药物组合物，其含有作为活性成分的(i)(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其生理可接受盐和(ii)至少一种常规的抗帕金森氏病药物，以及一种或多种药用赋形剂。
12.权利要求11所述的组合物用于增强抗帕金森氏病药物的抗帕金森氏病药效。
13.权利要求11所述的组合物，其中(i)所述活性成分以盐酸盐的形式存在和(ii)所述常规抗帕金森氏病药物是L-多巴。
14.权利要求11所述的组合物，其中(i)所述活性成分以盐酸盐的形式存在和(ii)所述常规抗帕金森氏病药物是与苄丝肼结合的L-多巴。
15.权利要求11所述的组合物，其中(i)所述活性成分以盐酸盐的形式存在和(ii)所述常规抗帕金森氏病药物是与卡比多巴结合的L-多巴。
16.与至少一种抗帕金森氏病药物结合的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氢吡喃或其生理可接受盐用于制备一种旨在增强所述抗帕金森氏病药物的抗帕金森氏病作用的药物组合的用途。
全文摘要
(R)－(－)－2－[5－(4－氟苯基)－3－吡啶基甲基氨基甲基]－苯并二氢吡喃或其生理可接受盐用于制备治疗锥体束外运动障碍和/或锥体束外运动障碍中的不良作用的药物的用途。一种优选的盐是(R)－(－)－2－[5－(4－氟苯基)－3－吡啶基甲基氨基甲基]－苯并二氢吡喃盐酸盐。
文档编号A61K31/4433GK1416344SQ01806272
公开日2003年5月7日 申请日期2001年2月1日 优先权日2000年3月10日
发明者G·巴特斯克, H·鲁斯, C·瑟弗里迪, F·维博尔 申请人:默克专利股份有限公司