专利名称：(5R)－(甲基氨基)－5,6－二氢－4H－咪唑并[4,5,1－ij]喹啉－2(1H)－硫酮的制作方法
背景技术：
1.发明领域本发明为一种新的可有效用于治疗帕金森病和各种性机能障碍的新的化合物。
2.相关现有技术的描述专利US5,273,975一般性地公开了(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮。没有此化合物的实施例或具体提及此化合物。
PCT/US00/00505公开了(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(实施例6)和(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮马来酸盐(实施例7)以及制备这些化合物的方法。
发明概述公开了(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮，一种下式的化合物及其药学可接受的盐。 也公开了一种权利要求9的方法。
发明的详细说明专利US5,273,975一般性地公开并要求了(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮。然而，没有此化合物的
(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII)优选由相应的非硫类似物(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并(4，5，1-ij)喹啉-(2H)酮(VII)制备。(5R)-(甲基氨基)-5，6二氢-4H-咪唑并(4，5，1-ij)喹啉-(2H)酮(VII)优选通过制备1和实施例1-6的方法制备，见图表A。
在由(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并(4，5，1-ij)喹啉-(2H)酮(VII)转变为(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII)的过程中，可以使用原料游离碱或其药学可接受的盐。药学可接受的盐包括无机盐和有机酸盐两者。与相应的游离胺相比药学可接受的盐是优选的，因为它们可制备更水溶性的和更结晶的化合物。优选的药学可接受的盐包括下列酸的盐盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，柠檬酸盐，甲磺酸盐CH3-(CH2)nl-COOH，其中nl为0到4，HOOC-(CH2)nl-COOH其中n如以上定义，HOOC-CH＝CH-COOH，Φ-COOH。其它可接受的盐，见Int.J.Pharm.，33,201-217(1986)。
不考虑是否使用(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并(4，5，1-ij)喹啉-(2H)-酮(VII)的游离碱或药学可接受的盐为原料，产物都是以(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII)的游离碱形式存在。然后将(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII)的游离碱转变为相应的所需的药学可接受的盐(IX)。
将(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并(4，5，1-ij)喹啉-(2H)-酮(VII)转变为(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII)的优选方法在实施例11中给出。
(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII)及其药学可接受的盐是有用的药剂，在美国专利US5,273,975中描述。
定义和约定以下的定义和解释是针对此全文，包括说明书和权利要求书中所使用的术语。
定义全部温度是以摄氏温度表示的。
TLC是指薄层色谱法。
HPLC是指高压液相色谱法。
盐水是指饱和氯化钠水溶液。
色谱法(柱色谱法和快速层析法)是指化合物的提纯/分离方法，表示为(载体，洗脱液)。很清楚是收集适当的级份并浓缩，以得到所需要的化合物。
IR是指红外光谱分析。
CMR是指C-13磁共振波谱法，化学位移从TMS的低场开始以ppm(δ)报告。
NMR是指核(氢核)磁共振波谱法，化学位移从四甲基硅烷的低场开始以ppm(δ)报告。
-Φ是指苯基(C6H5)。D25是用有钠D谱线(589A)的平面偏振光在25°的转动角(比旋光度)。
MS是指质谱，以m/e，m/z或质量/电荷单位表示。+是指母体加氢原子的阳离子。EI是指电子轰击。CI是指化学电离。FAB是指快原子轰击。
药学可接受的是指对患者从药理学/毒理学的观点来看和对于制造药物的化学家从物理/化学的观点来看，考虑到组合物、制剂、稳定性、病人的接受性和生物利用度，该性质和/或物质是可接受的。
当使用溶剂对时，溶剂的比例使用体积/体积(v/v)。
当使用固体在溶剂中的溶解度时，固体与溶剂的比例为重量/体积(wt/v)。
实施例无需进一步的详细描述，相信本领域技术人员可以利用前文的描述，将本发明实践至完善的程度。下面的详细的实施例描述了如何制备本发明的各种化合物和/或进行本发明的各种过程，它们仅仅是说明性的，而不是用于以任何方式限制前述所公开的内容。
本领域技术人员将很快地认识到可以适当地改变方法的反应物和反应条件以及工艺。
制备1(R)-萘普生(Naproxen)盐酸盐将R-萘普生(Can.J.Chem.，72(1)，142-5(1994)，260克)、二氯甲烷(3.33千克)和DMF(8.2毫升)加入到反应器中。向此混合物中慢慢地加入草酰氯(191.8克)。加入草酰氯后，将淤浆在5到10°搅拌而后慢慢地升温到20-25°。浓缩得到的混合物以除去二氯甲烷，将支链的辛烷加入到浓缩液中然后将混合物再次浓缩。再次将支链的辛烷加入到浓缩液中，然后将混合物冷却到0°，然后搅拌至结晶。过滤结晶的浆液，用辛烷洗涤结晶滤饼，在20-25°干燥以得到标题化合物。
将第一批滤液浓缩，加入支链辛烷，然后冷却混合物，搅拌至得到第二批标题化合物。过滤浆液，用支链辛烷洗涤结晶滤饼，并在20-25°干燥。
实施例11-苄基-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(II)将4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(I，J.Heterocyclic Chem.，19，837-49(1982)，1.0g，5.8mmol)的DMF(10毫升)混合物冷却到0°，用叔丁醇钾的THF溶液(1.98M，3.2毫升，6.3mmol)处理，维持反应温度在0°。将得到的混合物在0°下搅拌10分钟。然后加入苄基溴(0.73毫升，6.1mmol)同时维持反应温度，而后用甲基叔丁基醚(MTBE)从水洗涤，而后用水洗涤几次。减压浓缩MTBE相。将浓缩液冷却到0°，过滤，用0°的MTBE洗涤两次。将产物在50°下在氮气吹扫下减压干燥，得到标题化合物，CMR(CDCl3，100MHz)153.78，136.44，128.69，127.67，127.60，126.73，125.86，122.90，122.78，121.28，116.92，116.17，108.36，44.95和42.37δ。
实施例2(5R，6R)-1-苄基-5-溴-6-羟基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(III)将1-苄基-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(II，实施例1，240克)、乙腈(1.086千克)、水(227毫升)和氟硼酸(48.5％，13.4克)混合并冷却到0到5°。将二溴缩二丙氨酸(Dibromantin)(163.5克)搅在乙腈中并加入到反应混合物中。使反应在0到5°进行约3小时。反应完成后，于约45分钟内加入甲基叔丁基醚，保持反应器中的温度低于10°。将淤浆冷却到-10到-15°，搅拌一小时，而后过滤。用预冷的甲基叔丁基醚洗涤产物，用40°的氮气干燥，得到标题化合物，CMR(CDCl3)156.0，137.8，130.5，129.6，129.3，129.1，126.6，123.6，122.5，119.6，110.4，69.9，49.6，47.7，46.9和43.8δ。
实施例3(5S，6S)-1-苄基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯(IVA)和(5R，6R)-1-苄基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯(IVB)向反应器中加入(5R，6R)-1-苄基-5-溴-6-羟基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1ij]喹啉-2(1H)-酮(III，实施例2，143克)、二氯甲烷(3.136克)，N-甲基吗啉(100.2克)和4-二甲基氨基吡啶(497毫克)，然后将混合物冷却到0至5°。将(R)-萘普生盐酸盐(制备1，118.5克)溶于二氯甲烷(694毫升)，于约1小时内加入到反应器中，然后在0到5°搅拌此混合物，直到反应完成。如果必要的话，补充加入萘普生盐酸盐以完成此反应。将用水稀释的碳酸钾溶液加入到混合物中。用二氯甲烷提取水相，然后将合并的二氯甲烷相用水洗涤。通过真空蒸馏浓缩洗涤后的混合物，进行溶剂与乙酸乙酯的替换。将浓缩液冷却到-10°，并搅拌。过滤结晶浆液，用预冷的甲基叔丁基醚洗涤结晶滤饼并在50°下干燥，得到固态的标题化合物，(5S，6S)1-苄基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯(IVA)，CMR(CDCl3)δ173.2，157.8，153.4，136.1，134.6，133.7，129.2，128.8，127.8，127.8，127.6，127.2，125.9，125.9，125.6，121.5，121.4，119.1，113.2，109.0，105，105.6，69.2，55.3，45.4，45.2，42.5，41.7和18.3。
不想要的异构体(5R，6R)-1-苄基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯(IVB)留在滤液中，可通过为本领域技术人员所知的方法回收，得到(5R，6R)-1-苄基-5-羟基-6-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮，CMR(CDCl3)δ173.2，157.9，153.4，136.1，135.0，133.8，129.2，128.9，128.8，127.8，127.6，127.4，125.8，125.8，125.7，121.6，121.5，119.3，113.1，109.1，105.7，68.7，55.3，45.3，45.2，42.2，41.3和18.1。
实施例4(5R，6R)-1-苄基-5-羟基-6-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(V)将(5S，6S)-1-苄基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氢-4H-咪唑并[4，5，1ij]喹啉-6-基(2R)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯(IVA，实施例3，110克)在乙腈(1.297克)中搅和。之后加入甲胺水溶液(40wt％，327克)，然后在大约30°下进行反应约12小时。反应完成后，浓缩混合物，并加入乙酸乙酯。加入稀盐酸以获得标题化合物的水溶性盐。副产物(R-萘普生甲基酰胺杂质)不溶于水，残留在乙酸乙酯相中。进一步地进行萃取和洗涤以便更好的分离(萘普生乙酰胺)杂质，所需要的产物损失最小。然后向水相中加入氢氧化钠溶液，将标题化合物的盐酸盐转变为游离碱。游离碱在水中溶解性较小，被提取到乙酸乙酯中。浓缩产物混合物，将溶剂换为乙酸乙酯以除去水。通过加入支链辛烷并冷却混合物进行结晶。过滤得到的淤浆，洗涤并在50°干燥，得到标题化合物，CMR(CDCl3)δ153.7，136.3，128.7，127.8，127.7，125.7，121.3，119.9，118.6，107.5，66.2，60.1，45.1，42.6和34.0。
实施例5(7aS，8aR)-4-苄基-8-甲基-7，7a，8，8a-四氢环氮乙烯并(azireno)[2，3-c]咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-5(4H)-酮(VI)将(5R，6R)-1-苄基-5-羟基-6-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(V，实施例4，70克)和THF(1.389克)蒸馏浓缩以除去所有水分，以预防正丁基锂与水的反应性。将混合物冷却到约-10°，加入正丁基锂以得到原料的锂盐，反应为放热反应，形成正丁烷副产物。慢慢地加入苯磺酰氯，通过放热反应产生苯磺酸酯。将反应混合物升温到20-25°以完成反应。加入碳酸钾水溶液以清除苯磺酸，然后将混合物搅拌至结晶。加入水以使结晶完全，搅拌淤浆，冷却并过滤。用水而后用支链辛烷洗涤结晶滤饼，然后在40至50°干燥，得到标题化合物，CMR(CDCl3)δ154.1，136.3，128.6，127.9，127.6，124.3，120.7，119.7，107.4，46.7，44.9，40.7，38.1和37.6。
实施例6(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)酮(VII)将(7aS，8aR)-4-苄基-8-甲基-7，7a，8，8a-四氢环氮乙烯并[2，3-c]咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-5(4H)酮(VI，实施例5，40克)、叔戊醇(42.4克)和无水氨(1,200克)的混合物用锂在-33°下处理。完成锂的加入后，反应混合物从黄色淤浆变成一种深蓝色混合物。搅拌此深蓝色混合物30-60分钟，然后加入水猝灭。从冷凝器除去冷却的馏份，并使氨气蒸发。将残余物溶于甲醇。然后浓缩混合物至干得到标题化合物，该化合物可不经分离直接用于下一步。
实施例7(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII) 在氮气保护下，将(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)酮(VII，实施例6，15.0克，73.8mmol)和十硫化四磷(36.1克，81.2mmol)在吡啶(300毫升)中的混合物在125°油浴及氮气保护下加热。搅拌反应5小时。冷却混合物至20-25°，而后减压除去吡啶。加入氢氧化钠(2.2N，200毫升)，接着发生剧烈的反应。补充加入氢氧化钠(1N)，直到形成溶液。将溶液用氯化钠饱和，用二氯甲烷(2.5L，分批)萃取。将有机相吸收在二氧化硅(40克)上并通过柱色谱(二氧化硅，225克；甲醇/二氯甲烷，3.5-5.0/96.5-95)纯化。收集适当的级分并浓缩。将此物质用甲醇/乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物，熔点＝210-213°；IR(位移)2940，2907，2884，1483，1458，1391，1366，1354，1254，1239，1229，895，762，734和630cm-1；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.12，7.03，7.00，4.30，3.96，3.30-3.50，3.15，2.88和2.57；MS(EI) m/z219(M+)，190，189，187，186，164，163，155，145；HRMS(FAB)以C11H13N3S计算(MH+)＝220.0908，实测＝220.0904。
实施例8(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮马来酸盐(IX) 将马来酸(0.317克，2.36mmol)在最小量的甲醇(～1毫升)中的溶液加入到(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII，实施例7，0.493克，2.25mmol)在二氯甲烷中的混合物中。过滤收集得到的固体，得到标题化合物；熔点＝195-196°；[α]25D＝-60°(c0.93，甲醇)；IR(位移)3140，3112，3060，2969，1627，1619，1568，1481，1455，1398，1389，1361，1220，868和747cm-1；NMR(300MHz，CD3OD)δ7.20-7.30，7.10-7.20，6.26，4.49，4.31，4.05-4.20，3.28和2.83；CMR(100MHz，DMSO-d6+CD3OD)δ170.4，169.4，136.6，131.1，130.9，125.1，122.1，116.2，109.6，53.9，43.1，31.9和27.2；MS(ESI)m/z＝220.1(MH+)。实施例9(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)酮马来酸盐(VII)将(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)酮(VII，实施例6，28.0克)溶于水然后通过加入盐酸调节pH值至10。将混合物分批加到XAD-16树脂柱上，将其首先用水然后用乙醇洗脱。首先从柱上洗脱下无机盐，然后用乙醇洗脱所需要的产物。将从柱上的乙醇洗脱液用马来酸处理，通过与乙醇的共沸蒸馏降低水含量。过滤分离沉淀的产物，用乙酸乙酯淋洗，干燥，得到标题化合物，CMR(DMSO-d6)δ167.6，153.9，136.4，127.1，121.5，119.6，114.1，107.5，51.9，31.3和26.5。实施例10(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮盐酸盐(VIII)向(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮马来酸盐(VII，实施例9，850克)在乙醇(7.65升)中的淤浆中加入浓盐酸(425毫升)。将混合物在20-25°下搅拌并在补充加入乙醇的同时进行浓缩。过滤分离产物，用乙醇淋洗滤饼并干燥，得到标题化合物，[α]25D＝-35°(水)；UV206(59400)，227(7020)，279(5540)，282(5570)；NMR(400MHz，D2O)δ 7.05-7.09，6.95-6.99，4.73，4.09-4.13，3.96-4.01，3.88-3.93，2.94-3.25和2.76；CMR(100MHz，D20)δ 155.25，126.26，126.08，123.08，120.88，114.27，108.97，52.60，39.72，31.49和26.34。
实施例11(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮马来酸盐(IX)回流(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮盐酸盐(VIII，实施例10，11.0千克)和五硫化磷(20.4千克)的吡啶溶液，直到反应完成。用氢氧化钾水溶液猝灭反应。将溶液真空蒸馏，并用水稀释。加入浓盐酸以降低pH值至10.0-10.5，然后用正丁醇/乙酸乙酯(20/80)的混合物在大约70°萃取该溶液。在加入甲醇的同时真空蒸馏有机萃取液。将淤浆与马来酸(6.0千克)的甲醇溶液混合。过滤使溶液澄清，在加入乙醇的同时真空浓缩滤液。过滤分离得到的结晶产物，用乙醇洗涤滤饼并干燥，得到标题化合物，[α]25D＝-56°(水)；UV215(26800)，248(18000)，299(21800)，307(29800)；NMR(400MHz，D2O)δ7.33-7.37，7.22-7.26，6.34，4.52-4.56，4.35-4.40，4.26-4.30，3.50-3.55，3.36-3.40和2.95；CMR(100MHz，D20)δ171.02，165.33，134.80，129.30，124.93，122.02，115.58，109.65，52.92，42.39，31.48和26.22。
图A 图A-续 图A-续
权利要求
1.下式的化合物 及其药学可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中药学可接受的盐选自下列酸的盐盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，柠檬酸，甲磺酸，CH3-(CH2)nl-COOH、其中nl为0到4，HOOC-(CH2)nl-COOH、其中n如以上所定义，HOOC-CH＝CH-COOH和Φ-COOH。
3.根据权利要求1的化合物，该化合物为
4.根据权利要求3的化合物，该化合物为
5.(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮及其药学可接受的盐。
6.根据权利要求5的化合物，其中所述药学可接受的盐选自下列酸的盐盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，柠檬酸，甲磺酸，CH3-(CH2)nl-COOH、其中nl为0到4，HOOC-(CH2)nl-COOH、其中n如以上所定义，HOOC-CH＝CH-COOH和Φ-COOH。
7.根据权利要求5的化合物，该化合物为(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮。
8.根据权利要求7的化合物，该化合物为(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮马来酸盐。
9.一种制备(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮的方法，该方法包括(1)使(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮或其药学可接受的盐与十硫化四磷接触，以及(2)加热至超过100°。
10.根据权利要求9的方法，其中加热到约125°。
11.根据权利要求9的方法，其中所述溶剂是吡啶。
12.根据权利要求9的方法，其中(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮是以游离碱的形式存在。
13.根据权利要求9的方法，其中药学可接受的盐选自下列酸的盐盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，柠檬酸，甲磺酸，CH3-(CH3)nl-COOH、其中nl为0到4，HOOC-(CH2)nl-COOH、其中n如以上所定义，HOOC-CH＝CH-COOH和Φ-COOH。
14.根据权利要求9的方法，其中(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮是以盐酸盐的形式存在。
全文摘要
本发明为一种新的药物，(5R)－(甲基氨基)－5，6－二氢－4H－咪唑并[4，5，1－ij]喹啉－2(1H)－硫酮及其药学可接受的盐。
文档编号A61P15/00GK1420886SQ01807259
公开日2003年5月28日 申请日期2001年4月19日 优先权日2000年4月27日
发明者B·A·阿克尔, R·F·赫伊尔, A·Q·金, M·W·穆恩 申请人:法玛西雅厄普约翰美国公司