专利名称：作为蛋白激酶抑制剂的3－氰基喹啉、3－氰基－1,6－二氮杂萘和3－氰基－1,7－二氮杂萘的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有3-氰基喹啉、3-氰基-1，6-二氮杂萘和3-氰基-1，7-二氮杂萘的化合物及其药物上可接受的盐。本发明的化合物能抑制细胞生长和分化所需的蛋白激酶的活性。因此本发明的化合物可用于治疗由于这些蛋白激酶的活性而造成的某些疾病。本发明的化合物是抗癌剂，可用于治疗哺乳动物中的癌症。此外，本发明的化合物可用于治疗哺乳动物中的多囊肾疾病。本发明的化合物还可用于治疗骨质疏松。本发明还涉及所述化合物的制造方法、其用于治疗癌症、多囊肾疾病和骨质疏松的用途，以及含有所述化合物的药物制剂。
背景技术：
蛋白激酶是催化磷酸基从ATP转移到蛋白上的酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸或组氨酸等氨基酸残基上的酶。这些蛋白激酶的调节对于控制增殖和迁移等多种细胞事件是关键的。特异性蛋白激酶与各种状况有关，包括癌症[Traxler，P.M.，Exp.Opin.Ther.Patents，8，1599(1998)；Bridges，A.J.，Emerging Drugs，3，279(1998)]、再狭窄[Mattsson，E.，Trends Cardiovas.Med.5，200(1995)；Shaw，Trends Pharmacol.Sc.16，401(1995)]、动脉粥样硬化[Raines，E.W.，Bioessays，18，271(1996)]、血管发生[Shawver，L.K.，Drug Discovery Today，2，50(1997)；Folkman，J.，Nature Medicine，1，27(1995)]和骨质疏松[Boyce，J.Clin.Invest.，90，1622(1992)]。
酪氨酸激酶(TKs)分为两类非跨膜TKs和跨膜生长因子受体TKs(RTKs)。生长因子，如表皮生长因子(EGF)与存在于细胞表面的它们的配对物RTK结合，激活RTK，起始控制多种细胞反应如增殖和迁移的信号传导级联。EGF和包括EGF-r，erbB-2，erbB-3和erbB-4在内的表皮生长因子(EGFr)家族成员的过量表达与癌症的发生和进展有关[Rusch，V.，Cytokine Growth Factor Rev.，7，133(1996)，Davies，D.E.，Biochem.Pharmacol.，51，1101(1996)和Modjtahedi，E.，Int.J.Oncol.，4，277(1994)]。具体地，erbB-2癌基因的受体激酶产物的过量表达与人乳腺癌和卵巢癌相关[Slamon，D.J.，Science，244，707(1989)和Slamon，D.J.，Science，235，177(1987)]。EGFr激酶活性的上调与表皮样肿瘤[Reiss，M.，Cancer Res.，51，6254(1991)]、乳腺肿瘤[Macias，A.，Anticancer Res.，7，459(1987)]和涉及其它主要器官的肿瘤[Gullick，W.J.，Brit.Med.Bull.，47，87(1991)]相关。
也已知EGF受体的下调是描述为多囊肾的疾病中表皮囊肿生长过程中的一个因子[Du，J.，Amer.J.Physiol.，269(2 Pt 1)，487(1995)；Nauta，J.，Pediatric Res.，37(6)，755(1995)；Gattone，V.H.，Developmental Biology，169(2)，504(1995)；Wilson，P.D.，Eur.J.CellBiol.，61(1)，131，(1993)]。因此，抑制EGF受体催化功能的化合物可能对该疾病的治疗有用。
除EGFr外，还有一些其它RTKs，包括FGFr，即成纤维细胞生长因子(FGF)受体；flk-1，也称作KDR；和flt-1，即血管内皮生长因子(VEGF)的受体；以及PDGFr，即血小板源生长因子(PDGF)受体。新血管的形成是一种称作血管发生的过程，它对肿瘤生长是非常关键的。两种天然的血管发生抑制剂，制管张素和内抑素剧烈抑制多种实体瘤的生长[O′Reilly，M.S.，Cell，79，315(1994)；O′Reilly，M.S.，Nature Medicine，2，689(1996)；O′Reilly，M.S.，Cell，88，277(1997)]。由于已知FGF和VEGF刺激血管发生，对它们的受体的激酶活性进行抑制应该可以阻断这些生长因子的血管发生作用。此外，受体酪氨酸激酶tie-1和tie-2也在血管发生中起关键作用[Sato，T.N.，Nature，376，70(1995)]。抑制FGFr，flk-1，flt-1，tie-1或tie-2激酶活性的化合物可能通过它们对血管发生的作用抑制肿瘤生长。
PDGF是平滑肌细胞(SMCs)的一种强效的生长因子和化学吸引剂，并且血管成形术后冠状动脉的再狭窄部分是由于反应于PDGF水平增加的SMCs增殖的增强。因此，抑制PDGFr的激酶活性的化合物在再狭窄的治疗中可能是有用的。此外，由于PDGF和PDGFr在一些类型的人神经胶质瘤中过量表达，能够抑制PDGFr活性的小分子在抗癌治疗中有潜在效用[Nister，M.，J.Biol.Chem.266，16755(1991)；Strawn，L.M.，J.Biol.Chem.269，21215(1994)]。
其它可能潜在被本发明的化合物抑制的RTKs包括集落刺激因子受体、神经生长因子受体(trkA，trkB和trkC)、胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体、肝细胞生长因子受体和产生促红细胞生成素的肝细胞受体(EPH)。
除RTKs外，还有另一个TKs家族，称作细胞质蛋白或非受体TKs。细胞质蛋白TKs具有内在的激酶活性，存在于细胞质和细胞核中，并参与各种信号传递途径。有许多非受体TKs，包括Abl，Jak，Fak，Syk，Zap-70 and Csk。然而，主要的细胞质蛋白TKs家族是由至少8个成员(Src，Fyn，Lyn，Yes，Lck，Fgr，Hck和Blk)组成的Src家族，它们参与多种信号传递途径[Schwartzberg，P.L.，Oncogene，17，1463(1998)]。该酪氨酸激酶家族的原型成员是参与许多细胞类型的增殖和迁移反应的Src。已经证明Src活性在乳腺、结肠(～90％)、胰腺(＞90％)和肝(＞90％)肿瘤中升高。Src活性的显著增加也与转移(＞90％)和预后不良相关。反义Src信息在裸鼠中阻碍结肠肿瘤细胞的生长[Staley，C.A.，Cell Growth Differentiation，8，269(1997)]，这提示Src抑制剂应该减慢肿瘤生长。除了在细胞增殖中的作用，Src也在缺氧反应等应激途径中起作用。具有表达反义Src信息的结肠肿瘤细胞进行研究的裸鼠血管生成减少[Ellis，L.M.，J.Biol.Chem.，273，1052(1998)]，这提示Src抑制剂可以抗血管发生并且抗增殖。
除了对癌症的作用，Src似乎也在骨质疏松中起作用。发现经遗传工程操作而缺乏Src产生的小鼠表现出骨硬化病，即不能重吸收骨[Soriano，P.，Cell，64，693(1991)；Boyce，B.F.，J.Clin.，Invest.，90，1622(1992)]。这种缺陷的特征在于缺乏破骨细胞活性。由于破骨细胞通常表达高水平的Src，Src激酶活性的抑制可能对骨质疏松的治疗有用[Missbach，M.，Bone，24，437(1999)]。
细胞质蛋白TKs的两个成员，lck和ZAP-70主要在T细胞和天然杀伤(NK)细胞上表达。这些激酶的抑制剂可以抑制免疫系统，因此可能具有治疗类风湿性关节炎、脓毒症和移植排斥等免疫病的治疗潜能[Myers，M.，Current Pharm.Design，3，473(1997)]。
除TKs外，还有其它激酶，包括对蛋白上的丝氨酸和/或苏氨酸残基进行磷酸化的激酶。细胞信号传导级联的一个主要途径是促分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途径，该途径由mek等MAP激酶激酶(MAPKK)、及其底物，即erk等MAP激酶(MAPK)组成[Seger，R.，FASEB，9，726(1995)]。当通过上游激酶如raf家族成员对两个丝氨酸残基的磷酸化而被激活时，mek催化erk上苏氨酸和酪氨酸残基的磷酸化。被激活的erk然后对苏氨酸进行磷酸化并激活细胞核和其它细胞靶点的转录因子。mek或erk的过量表达和/或过度激活与多种人类癌症相关[Sivaraman，V.S.，J.Clin.Invest.，99，1478(1997)]。
如上所述，raf激酶家族成员对mek上的丝氨酸残基进行磷酸化。已知有三种raf家族丝氨酸/苏氨酸激酶成员，即a-raf，b-raf和c-raf。尽管raf基因突变在人类癌症中很少见，c-raf由在许多人类肿瘤中突变的ras癌基因激活。所以c-raf激酶活性的抑制可能提供一种预防ras介导的肿瘤生长的方法[Campbell，S.L.，Oncogene，17，1395(1998)]。
包括cdc2/细胞周期蛋白B，cdk2/细胞周期蛋白A，cdk2/细胞周期蛋白E and cdk4/细胞周期蛋白D等的细胞周期蛋白依赖性激酶(cdks)是调节哺乳动物细胞分裂的丝氨酸/苏氨酸激酶。这些激酶活性的增加或激活与人类肿瘤的发生相关联[Garrett，M.D.，Current Opin.Genetics Devel.，9，104(1999)；Webster，K.R.，Exp.Opin.Invest.Drugs，7，865(1998)]。其它丝氨酸/苏氨酸激酶包括蛋白激酶A，B，和C。
这些激酶被称作PKA或环状AMP依赖性蛋白激酶、PKB或Akt，以及PKC，所有三种都在负责肿瘤发生的信号传导途径中起关键作用[Glazer，R.L.，Current Pharm.Design，4(3)，277(1998)]。能够抑制mek，erk，raf，cdc2/细胞周期蛋白B，cdlk2/细胞周期蛋白A，cdk2/细胞周期蛋白E，cdk4/细胞周期蛋白D，PKA，Akt或PKC的激酶活性的化合物在特征为异常细胞增殖的疾病如癌症的治疗中可能有用。
丝氨酸/苏氨酸激酶UL97是一种病毒粒相关蛋白激酶，对人巨细胞病毒的复制是必须的[Wolf，D.G.，Arch.Virology 143(6)，1223(1998)和He，Z.，J.Virology，71，405(1997)]。能够抑制UL97的激酶活性的化合物在抗病毒治疗中可能有用。由于某些细菌的繁殖需要组氨酸激酶的作用[Loomis，W.F.，J.Cell Sci.，110，1141(1997)]，能够抑制组氨酸激酶活性的化合物可能是有用的抗菌剂。
某些3-氰基喹啉衍生物是酪氨酸激酶抑制剂，这类化合物描述于WO 9843960号申请(US 6,002,003)中。这些3-氰基喹啉化合物可以在碳-5至碳-8位置上被无取代的苯基、链烯基或炔基取代。已有报导说有4-(2-甲基苯胺基)取代基的3-氰基喹啉在高浓度时具有胃(H+/K+)-ATP酶抑制活性[Ife，R.，J.Med.Chem.，35(18)，3413(1992)]。
某些3-氰基喹啉化合物已被要求保护作为肿瘤坏死因子(TNF)或磷酸二酯酶IV的抑制剂。WO 982007号申请要求保护可以在碳-2和碳-4位置上被芳氧基、环烷氧基、杂芳氧基或苯胺基基团取代的3-氰基喹啉化合物。然而，这些化合物必须在碳-8上含有羟基、硫烷基、C1-C6烷氧基或环烷氧基基团，任选地被1个或多个卤素取代。这些化合物还必须在碳-5上含有连接到该喹啉环碳-2上的咪唑、噁唑或噻唑环，这些杂芳基环必须稠合到1个环中可含有1个或2个氮原子的6元芳环上。WO 9857936也要求保护作为肿瘤坏死因子(TNF)或磷酸二酯酶IV的抑制剂的3-氰基喹啉化合物。这类化合物可以在碳-2被取代，但在碳-8上必须含有羟基、硫烷基、C1-C6烷氧基或环烷氧基基团，任选地被1个或多个卤素取代。这类化合物在碳-5上必须含有可被取代的芳基或杂芳基。此外，这类化合物在碳-4上可含有芳氧基、环烷氧基或杂芳氧基基团。但是，当在碳-4上存在氨基基团时，该氨基基团必须是被烷基羰基、烷氧羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环磺酰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环羰基或烷基磺酰基基团取代的。
WO 9744036和WO 9744322号申请要求保护作为肿瘤坏死因子(TNF)或磷酸二酯酶IV的抑制剂的其它3-氰基喹啉化合物，但这两个申请没有要求保护在这里要求保护的3-氰基喹啉化合物的碳-5至碳-8上的取代基。
WO 9404526和WO 9404527号申请要求保护作为杀虫剂的3-氰基喹啉化合物。这类3-氰基喹啉化合物在碳-2上可以被取代，但与这里要求保护的化合物的不同之处在于它们在碳-4上必须含有下式所示的基团-Y(CH2)2-苯基、-Y(CH2)2-吡啶基或-Y(CH2)2-哒嗪基，式中Y是O、CH2、NH或N-烷基。这些申请也没有要求保护在这里要求保护的3-氰基喹啉化合物的碳-5至碳-8上的取代基。
WO 9719927、WO 9602509和WO 9532948等一系列专利申请要求保护作为神经激肽抑制剂的3-氰基喹啉化合物。但是这类化合物在喹啉的碳-4上必须含有式C(X)NRR所示的基团，式中X是O、S或N-CN，此外，喹啉的碳-2不能未被取代。
若干专利和专利申请要求保护作为白细胞三烯生物合成抑制剂的3-氰基喹啉化合物。这些中的某些专利和申请，包括US 5232916、US5104882、EP 349062和DE 19532714要求保护在这里要求保护的氰基喹啉的碳-4和碳-5至碳-8上有取代基的化合物，所有这些化合物在碳-2上都必须有1个取代的。
若干专利申请要求保护作为血管紧张素II拮抗剂的3-氰基喹啉化合物。EP 499415要求保护在碳-2上无取代，但在碳-4上被式NRCH2Ph基团取代的3-氰基喹啉化合物，式中R是H或低级烷基，Ph是苯基，该苯基必须被四唑、C(O)NH-四唑或其它规定的基团取代。该申请没有要求保护在这里要求保护的3-氰基喹啉化合物的碳-5至碳-8上的取代基。EP 527534、EP 456442和GB 2264710等一系列专利申请要求保护在碳-2上无取代，但在碳-4上被式OCH2Ph的基团取代的3-氰基喹啉化合物，但这些申请没有要求保护在这里要求保护的3-氰基喹啉化合物的碳-5至碳-8上的取代基。
美国专利5480883描述了作为酪氨酸激酶抑制剂的包括喹啉化合物在内的一系列化合物。这些喹啉化合物在碳-3上是无取代的。WO9609294专利申请描述了作为酪氨酸激酶抑制剂的在碳-4上被苯胺基、苯氧基和硫代苯氧基基团取代的喹唑啉和喹啉化合物，但这些喹啉化合物在碳-3上是无取代的。美国专利5650415描述了作为酪氨酸激酶抑制剂的在碳-4上被苄胺基或苄硫基基团取代的喹啉化合物。但是这些喹啉化合物在碳-3上必须含有乙基酯基团。美国专利4343804描述了作为抑制分泌和抗溃疡化合物的在碳-3上被乙基酯取代以及在碳-4上被苯胺基取代了的另一些喹啉化合物。
WO 9813350专利申请描述了作为酪氨酸激酶抑制剂的在碳-4上被苯胺基、苯氧基和硫代苯氧基基团取代的3-氟喹啉化合物、喹啉化合物、1，6-二氮杂萘和1，7-氮杂萘化合物，但不包括本发明的喹啉、1，6-二氮杂萘和1，7-二氮杂萘化合物中所包含的3-氰基基团。
若干专利和专利申请公开了作为激酶抑制剂的在碳-4上有苯胺基以及在碳-5至碳-8上被苯基、萘基、链烯基、炔基或5-6元杂芳基基团取代了的喹唑啉化合物。美国专利5814630叙述了在碳-7上被苯基、萘基或5-6元杂芳环取代了的喹唑啉化合物。美国专利5866572叙述了在碳-6被苯基、萘基或5-6元杂芳基基团取代了的4-苯胺基喹唑啉化合物，这些取代基可以直接或通过碳基、烷基或羟亚甲基连接基团连接到喹唑啉上。美国专利5955464叙述了在碳-6上被含氮杂芳基基团取代的4-苯胺基喹唑啉化合物，其中取代基是通过氮原子连接到喹唑啉上的。EP 837063叙述了在碳-5至碳-8上被1个或多个任选取代的5或6元杂芳基或苯基环取代的喹唑啉化合物，其中取代基可以直接或通过链烯或炔连接基团连接到喹唑啉上。
此外，WO 9802434叙述了作为激酶抑制剂在碳3-上无取代的、但在碳-5至碳-8上被1个或多个任选取代的5或6元杂芳基或苯基环取代的喹唑啉化合物和喹啉化合物。WO 9802437和WO 9935146专利申请进一步叙述了作为激酶抑制剂的在碳-4上有苯胺基以及在碳-5至碳-8上被1个或多个任选取代的5或6元杂芳基或苯基环取代的包括喹啉化合物、1，6-二氮杂萘和1，7-二氮杂萘化合物在内的环系，但没有公开本发明的3-氰基。
本发明的化合物是3-氰基喹啉化合物，在其碳-5、碳-6、碳-7或碳-8上有适当取代的杂芳基、二环杂芳基、芳基，链烯或炔基团。3-氰基喹啉化合物的替代名称包括3-喹啉腈和喹啉-3-腈。本发明中还包括在其碳-5、碳-7或碳-8上有适当取代的杂芳基、二环杂芳基、链烯或炔基团的3-氰基-1，6-二氮杂萘，和在其碳-5、碳-6或碳-8上有适当取代的杂芳基、二环杂芳基、芳基，链烯或炔基团的3-氰基-1，7-二氮杂萘。本发明的化合物能抑制细胞生长和分化所需的蛋白激酶的活性。因此本发明的化合物可用于治疗由于这些蛋白激酶的活性而造成的某些疾病。本发明的化合物是抗癌剂，可用于治疗哺乳动物中的癌症。此外，本发明的化合物可用于治疗哺乳动物中的多囊肾疾病。
发明概述按照本发明提供了通式(I)代表的化合物或其药物上可接受的盐 其中X是-NH-，-NR5，-O-或-S(O)m-；n是0或1的整数；m是0-2的整数；q是0-5的整数；p是2-5的整数；s是0-5的整数；r是0-5的整数；J是卤素；A是-(C(R9)2)r-，-C(O)-，-C(O)(C(R9)2)r-，-(C(R9)2)rC(O)-，-环烷基-或不存在；T和Z各自独立地是C或N，但T和Z不能同时为N；R1选自下列基团C3-C10环烷基环，可任选地被1个或多个独立地选自C1-C6烷基的基团取代；C6-C12芳基，可任选地被1-4个相同或不同的独立地选自下列基团的取代基取代-H，-J，-NO2，-NH2，-OH，-SH，-CN，-N3，-COOH，-CONH2，-NHC(O)NH2，-C(O)H，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-NHR5，-Q，-S(O)mR5，-NHSO2R5，-R6OH，-R6OR5，-R6NH2，-R6NHR5，-R6Q，-R6SH，-R6S(O)mR5，-NHR7OH，-NHR7OR5，-N(R5)R7OH，-N(R5)R7OR5，-NHR7NH2，-NHR7NHR5，-NHR7Q，-N(R5)R7NH2，-N(R5)R7NHR5，-N(R5)R7Q，-OR7OH，-OR7OR5，-OR7NH2，-OR7NHR5，-OR7Q，-OC(O)R5，-NHC(O)R5，-NHC(O)NHR5，-OR6C(O)R5，-NHR6C(O)R5，-C(O)R5，-C(O)OR5，-C(O)NHR5，-C(O)Q，-R6C(O)H，-R6C(O)R5，-R6C(O)OH，-R6C(O)OR5，-R6C(O)NH2，-R6C(O)NHR5，-R6C(O)Q，-R6OC(O)R5，-R6OC(O)NH2，-R6OC(O)NHR5，-R6OC(O)Q和YR8基团，其中Y独立地选自下列基团-C(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-NHSO2-，-SO2NH-，-C(OH)H-，-O(C(R9)2)q-，-S(O)m(C(R9)2)q-，-NH(C(R9)2)q-，-NR10(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)qO-，-(C(R9)2)qS(O)m-，-(C(R9)2)qNH-，-(C(R9)2)qNR10-，-C≡C-，顺式和反式-CH＝CH-和C3-C10环烷基；含1-4个或特别是1或2个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的有5或6个原子杂芳基环，其中该杂芳基环可任选地被1-4个相同或不同的选自下列基团的取代基取代-H，-J，-NO2，-NH2，-OH，-SH，-CN，-N3，-COOH，-CONH2，-NHC(O)NH2，-C(O)H，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-NHR5，-Q，-S(O)mR5，-NHSO2R5，-R6OH，-R6OR5，-R6NH2，-R6NHR5，-R6Q，-R6SH，-R6S(O)mR5，-NHR7OH，-NHR7OR5，-N(R5)R7OH，-N(R5)R7OR5，-NHR7NH2，-NHR7NHR5，-NHR7Q，-N(R5)R7NH2，-N(R5)R7NHR5，-N(R5)R7Q，-OR7OH，-R7OR5，-OR7NH2，-OR7NHR5，-OR7Q，-OC(O)R5，-NHC(O)R5，-NHC(O)NHR5，-R6C(O)R5，-NHR6C(O)R5，-C(O)R5，-C(O)OR5，-C(O)NHR5，-C(O)Q，-R6C(O)H，-R6C(O)R5，-R6C(O)OH，-R6C(O)OR5，-R6C(O)NH2，-R6C(O)NHR5，-R6C(O)Q，-R6OC(O)R5，-R6OC(O)NH2，-R6OC(O)NHR5，-R6OC(O)Q和YR8基团，其中Y独立地选自下列基团-C(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-NHSO2-，-SO2NH-，-C(OH)H-，-O(C(R9)2)q-，-S(O)m(C(R9)2)q-，-NH(C(R9)2)q-，-NR10(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)qO-，-(C(R9)2)qS(O)m-，-(C(R9)2)qNH-，-(C(R9)2)qNR10-，-C≡C-，顺式和反式-CH＝CH-和C3-C10环烷基；含1-4个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的有8-20个原子的二环杂芳基环系，其中该二环杂芳基环系可任选地被1-4个相同或不同的选自下列基团的取代基取代-H，-J，-NO2，-NH2，-OH，-SH，-CN，-N3，-COOH，-CONH2，-NHC(O)NH2，-C(O)H，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-NHR5，-Q，-S(O)mR5，-NHSO2R5，-R6OH，-R6OR5，-R6NH2，-R6NHR5，-R6Q，-R6SH，-R6S(O)mR5，-NHR7OH，-NHR7OR5，-N(R5)R7OH，-N(R5)R7OR5，-NHR7NH2，-NHR7NHR5，-NHR7Q，-N(R5)R7NH2，-N(R5)R7NHR5，-N(R5)R7Q，-OR7OH，-OR7OR5，-OR7NH2，-OR7NHR5，-OR7Q，-OC(O)R5，-NHC(O)R5，-NHC(O)NHR5，-OR6C(O)R5，-NHR6C(O)R5，-C(O)R5，-C(O)OR5，-C(O)NHR5，-C(O)Q，-R6C(O)H，-R6C(O)R5，-R6C(O)OH，-R6C(O)OR5，-R6C(O)NH2，-R6C(O)NHR5，-R6C(O)Q，-R6OC(O)R5，-R6OC(O)NH2，-R6OC(O)NHR5，-R6OC(O)Q和YR8基团，其中Y独立地选自下列基团-C(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-NHSO2-，-SO2NH-，-C(OH)H-，-O(C(R9)2)q-，-S(O)m(C(R9)2)q-，-NH(C(R9)2)q-，-NR10(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)qO-，-(C(R9)2)qS(O)m-，-(C(R9)2)qNH-，-(C(R9)2)qNR10-，-C≡C-，顺式和反式-CH＝CH-和C3-C10环烷基；和下列所示的部分 E是-NH-，-NR5，-O-，-S(O)m-，-C(O)-，-CH2-，-CHR5-或-CR5R5-；Q是-NR5R5，其条件是当各个R5独立地选自烷基或链烯基时，R5R5可任选地与它们所连接的氮原子一起形成一个3-8个原子的杂环式的环，可任选地含有1或2个相同或不同的选自N、O和S的额外的杂原子；R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自独立地选自下列基团-H，-J，-NO2，-NH2，-OH，-SH，-CN，-N3，-COOH，-CONH2，-NHC(O)NH2，-C(O)H，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-NHR5，-Q，-S(O)mR5，-NHSO2R5，-R6OH，-R6OR5，-R6NH2，-R6NHR5，-R6Q，-R6SH，-R6S(O)mR5，-NHR7OH，-NHR7OR5，-N(R5)R7OH，-N(R5)R7OR5，-NHR7NH2，-NHR7NHR5，-NHR7Q，-N(R5)R7NH2，-N(R5)R7NHR5，-N(R5)R7Q，-OR7OH，-OR7OR5，-OR7NH2，-OR7NHR5，-OR7Q，-OC(O)R5，-NHC(O)R5，-NHC(O)NHR5，-OR6C(O)R5，-NHR6C(O)R5，-C(O)R5，-C(O)OR5，-C(O)NHR5，-C(O)Q，-R6C(O)H，-R6C(O)R5，-R6C(O)OH，-R6C(O)OR5，-R6C(O)NH2，-R6C(O)NHR5，-R6C(O)Q，-R6OC(O)R5，-R6OC(O)NH2，-R6OC(O)NHR5，-芳基，-CH2芳基，-NH芳基，-O芳基，-S(O)m芳基，-R11，-OR11，-NHR11和-R6OC(O)Q；R2a、R2b和R2c各自独立地选自下列基团-H，-芳基，-CH2芳基，-O芳基，-S(O)m芳基，-J，-NO2，-OH，-SH，-CN，-N3，-COOH，-CONH2，-NHC(O)NH2，-C(O)H，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-S(O)mR5，-NHSO2R5，-R11，-OR11，-R6OH，-R6OR5，-R6SH，-R6S(O)mR5，-OR7OH，-OR7OR5，-OC(O)R5，-NHC(O)R5，-NHC(O)NHR5，-OR6C(O)R5，-NHR6C(O)R5，-C(O)R5，-C(O)OR5，-C(O)NHR5，-C(O)Q，-R6C(O)H，-R6C(O)R5，-R6C(O)OH，-R6C(O)OR5，-R6C(O)NH2，-R6C(O)NHR5，-R6C(O)Q，-R6OC(O)R5，-R6OC(O)NH2，-R6OC(O)NHR5，-R6OC(O)Q，-G-(C(R9)2)p-R12，-(C(R9)2)q-R12，R18-CONH(CH2)r-， G是-NH-，-NR10-，-O-或-S(O)m-；R3选自C2-C6链烯基，可任选地被1个或多个下列基团取代-R10，-(C(R9)2)sR12，-CHO，1，3-二氧戊环，-NO2，-CN，-CO2H，-CONH2，-CO2R10，-CONHR10，-COR10，-(C(R9)2)qOH，-(C(R9)2)qOR10，-(C(R9)2)qNHR10，-(C(R9)2)qJ，-(C(R9)2)qNH2，-(C(R9)2)rH，-G(C(R9)2)pOR10，-G(C(R9)2)pR12，和-G(C(R9)2)pOH；C2-C6炔基，可任选地被1个或多个下列基团取代-R10，-(C(R9)2)sR12，-CHO，1，3-二氧戊环，-NO2，-CN，-CO2H，-CONH2，-CO2R10，-CONHR10，-COR10，-(C(R9)2)qOH，-(C(R9)2)qOR10，-(C(R9)2)qNHR10，-(C(R9)2)qJ，-(C(R9)2)qNH2，-(C(R9)2)rH，-G(C(R9)2)pOR10，-G(C(R9)2)pR12，和-G(C(R9)2)pOH；C6-C12芳基，可任选地被1-4个相同或不同的选自下列基团的取代基取代-R10，-(C(R9)2)sR12，-CHO，1，3-二氧戊环，-NO2，-CN，-CO2H，-CONH2，-CO2R10，-CONHR10，-COR10，-(C(R9)2)qOH，-(C(R9)2)qOR10，-(C(R9)2)qNHR10，-(C(R9)2)qJ，-(C(R9)2)qNH2，-(C(R9)2)rH，-G(C(R9)2)pOR10，-G(C(R9)2)pR12，和-G(C(R9)2)pOH；含1-4个或特别是1或2个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的有5或6个原子杂芳基环，其中该杂芳基环可任选地被1-4个相同或不同的选自下列基团的取代基取代-R10，-(C(R9)2)sR12，-CHO，1，3-二氧戊环，-NO2，-CN，-CO2H，-CONH2，-CO2R10，-CONHR10，-COR10，-(C(R9)2)qOH，-(C(R9)2)qOR10，-(C(R9)2)qNHR10，-(C(R9)2)qJ，-(C(R9)2)qNH2，-(C(R9)2)rH，-G(C(R9)2)pOR10，-G(C(R9)2)pR12，和-G(C(R9)2)pOH；含1-4个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的有8-20个原子的二环杂芳基环系，其中该二环杂芳基环系可任选地被1-4个相同或不同的选自下列基团的取代基取代-R10，-(C(R9)2)sR12，-CHO，1，3-二氧戊环，-NO2，-CN，-CO2H，-CONH2，-CO2R10，-CONHR10，-COR10，-(C(R9)2)qOH，-(C(R9)2)qOR10，-(C(R9)2)qNHR10，-(C(R9)2)qJ，-(C(R9)2)qNH2，-(C(R9)2)rH，-G(C(R9)2)pOR10，-G(C(R9)2)pR12，和-G(C(R9)2)pOH；R4选自-(C(R9)2)rH，可任选地被1个或多个下列基团取代-R10，-(C(R9)2)sR12，-CHO，1，3-二氧戊环，-NO2，-CN，-CO2H，-CONH2，-CO2R10，-CONHR10，-COR10，-(C(R9)2)qOH，-(C(R9)2)qOR10，-(C(R9)2)qNHR10，-(C(R9)2)qJ，-(C(R9)2)qNH2，-(C(R9)2)rH，-G(C(R9)2)pOR10，-G(C(R9)2)pR12，和-G(C(R9)2)pOH；C2-C6链烯基，可任选地被1个或多个下列基团取代-R10，-(C(R9)2)sR12，-CHO，1，3-二氧戊环，-NO2，-CN，-CO2H，-CONH2，-CO2R10，-CONHR10，-COR10，-(C(R9)2)qOH，-(C(R9)2)qOR10，-(C(R9)2)qNHR10，-(C(R9)2)qJ，-(C(R9)2)qNH2，-(C(R9)2)rH，-G(C(R9)2)pOR10，-G(C(R9)2)pR12，和-G(C(R9)2)pOH；C2-C6炔基，可任选地被1个或多个下列基团取代-R10，-(C(R9)2)sR12，-CHO，1，3-二氧戊环，-NO2，-CN，-CO2H，-CONH2，-CO2R10，-CONHR10，-COR10，-(C(R9)2)qOH，-(C(R9)2)qOR10，-(C(R9)2)qNHR10，-(C(R9)2)qJ，-(C(R9)2)qNH2，-(C(R9)2)rH，-G(C(R9)2)pOR10，-G(C(R9)2)pR12，和-G(C(R9)2)pOH；C6-C12芳基，可任选地被1-4个相同或不同的选自下列基团的取代基取代-R10，-(C(R9)2)sR12，-CHO，1，3-二氧戊环，-NO2，-CN，-CO2H，-CONH2，-CO2R10，-CONHR10，-COR10，-(C(R9)2)qOH，-(C(R9)2)qOR10，-(C(R9)2)qNHR10，-(C(R9)2)qJ，-(C(R9)2)qNH2，-(C(R9)2)rH，-G(C(R9)2)pOR10，-G(C(R9)2)pR12，和-G(C(R9)2)pOH；含1-4个或特别是1或2个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的有5或6个原子杂芳基环，其中该杂芳基环可任选地被1-4个相同或不同的选自下列基团的取代基取代-R10，-(C(R9)2)sR12，-CHO，1，3-二氧戊环，-NO2，-CN，-CO2H，-CONH2，-CO2R10，-CONHR10，-COR10，-(C(R9)2)qOH，-(C(R9)2)qOR10，-(C(R9)2)qNHR10，-(C(R9)2)qJ，-(C(R9)2)qNH2，-(C(R9)2)rH，-G(C(R9)2)pOR10，-G(C(R9)2)pR12，和-G(C(R9)2)pOH；含1-4个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的有8-20个原子的二环杂芳基环系，其中该二环杂芳基环系可任选地被1-4个相同或不同的选自下列基团的取代基取代-R10，-(C(R9)2)sR12，-CHO，1，3-二氧戊环，-NO2，-CN，-CO2H，-CONH2，-CO2R10，-CONHR10，-COR10，-(C(R9)2)qOH，-(C(R9)2)qOR10，-(C(R9)2)qNHR10，-(C(R9)2)qJ，-(C(R9)2)qNH2，-(C(R9)2)rH，-G(C(R9)2)pOR10，-G(C(R9)2)pR12，和-G(C(R9)2)pOH；R5是独立地选自下列基团的一价基团C1-C12，优选C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基；R6是选自下列的二价基团C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基；R7是C2-C6的二价烷基；R8是C3-C10环烷基环，可任选地被1个或多个C1-C6烷基取代；C6-C12芳基，可任选地被1-4个相同或不同的选自下列基团的取代基取代-H，-芳基，-CH2芳基，-NH芳基，-O芳基，-S(O)m芳基，-J，-NO2，-NH2，-OH，-SH，-CN，-N3，-COOH，-CONH2，-NHC(O)NH2，-C(O)H，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-NHR5，-Q，-S(O)mR5，-NHSO2R5，-R11，-OR11，-NHR11，-R6OH，-R6OR5，-R6NH2，-R6NHR5，-R6Q，-R6SH，-R6S(O)mR5，-NHR7OH，-NHR7OR5，-N(R5)R7OH，-N(R5)R7OR5，-NHR7NH2，-NHR7NHR5，-NHR7Q，-N(R5)R7NH2，-N(R5)R7NHR5，-N(R5)R7Q，-OR7OH，-OR7OR5，-OR7NH2，-OR7NHR5，-OR7Q，-OC(O)R5，-NHC(O)R5，-NHC(O)NHR5，-OR6C(O)R5，-NHR6C(O)R5，-C(O)R5，-C(O)OR5，-C(O)NHR5，-C(O)Q，-R6C(O)H，-R6C(O)R5，-R6C(O)OH，-R6C(O)OR5，-R6R12，-R6C(O)NH2，-R6C(O)NHR5，-R6C(O)Q，-R6OC(O)R5，-R6OC(O)NH2，-R6OC(O)NHR5和-R6OC(O)Q；含1-4个或特别是1或2个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的有5或6个原子杂芳基环，其中该杂芳基环可任选地被1-4个相同或不同的选自下列基团的取代基取代-H，-芳基，-CH2芳基，-NH芳基，-O芳基，-S(O)m芳基，-J，-NO2，-NH2，-OH，-SH，-CN，-N3，-COOH，-CONH2，-NHC(O)NH2，-C(O)H，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-NHR5，-Q，-S(O)mR5，-NHSO2R5，-R11，-OR11，-NHR11，-R6OH，-R6OR5，-R6NH2，-R6NHR5，-R6Q，-RuSH，-R6S(O)mR5，-NHR7OH，-NHR7OR5，-N(R5)R7OH，-N(R5)R7OR5，-NHR7NH2，-NHR7NHR5，-NHR7Q，-N(R5)R7NH2，-N(R5)R7NHR5，-N(R5)R7Q，-OR7OH，-OR7OR5，-OR7NH2，-OR7NHR5，-OR7Q，-OC(O)R5，-NHC(O)R5，-NHC(O)NHR5，-OR6C(O)R5，-NHR6C(O)R5，-C(O)R5，-C(O)OR5，-C(O)NHR5，-C(O)Q，-R6C(O)H，-R6C(O)R5，-R6C(O)OH，-R6C(O)OR5，-R6C(O)NH2，-R6R12，-R6C(O)NHR5，-R6C(O)Q，-R6OC(O)R5，-R6OC(O)NH2，-R6OC(O)NHR5和-R6OC(O)Q；含1-4个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的有8-20个原子的二环杂芳基环系，其中该二环杂芳基环系可任选地被1-4个相同或不同的选自下列基团的取代基取代-H，-芳基，-CH2芳基，-NH芳基，-O芳基，-S(O)m芳基，-J，-NO2，-NH2，-OH，-SH，-CN，-N3，-COOH，-CONH2，-NHC(O)NH2，-C(O)H，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-NHR5，-Q，-S(O)mR5，-NHSO2R5，-R11，-OR11，-NHR11，-R6OH，-R6OR5，-R6NH2，-R6NHR5，-R6Q，-R6SH，-R6R12，-R6S(O)mR5，-NHR7OH，-NHR7OR5，-N(R5)R7OH，-N(R5)R7OR5，-NHR7NH2，-NHR7NHR5，-NHR7Q，-N(R5)R7NH2，-N(R5)R7NHR5，-N(R5)R7Q，-OR7OH，-OR7OR5，-OR7NH2，-OR7NHR5，-OR7Q，-OC(O)R5，-NHC(O)R5，-NHC(O)NHR5，-OR6C(O)R5，-NHR6C(O)R5，-C(O)R5，-C(O)OR5，-C(O)NHR5，-C(O)Q，-R6C(O)H，-R6C(O)R5，-R6C(O)OH，-R6C(O)OR5，-R6C(O)NH2，-R6C(O)NHR5，-R6C(O)Q，-R6OC(O)R5，-R6OC(O)NH2，-R6OC(O)NHR5和-R6OC(O)Q；R9独立地是-H，-F或-R5；R10C1-C12烷基，优选C1-C6烷基；R11C3-C10环烷基；R12是-N(O)nR13R14或-N+(R10R13R14)J-；其条件是当R12是-N(O)nR13R14且n为1时，R13或R14不是H；R13和R14独立地选自下列一组基团-H，-R5，-R11，-(C(R9)2)q芳基-R15，-(C(R9)2)q杂芳基-R15，-(C(R9)2)q杂环基-R15，-(C(R9)2)pOR16，-(C(R9)2)pNR16R17，-(C(R9)2)pS(O)mR16，-(C(R9)2)pCO2R16，-(C(R9)2)pC(O)NHR16和-(C(R9)2)pC(O)R15；其条件是R13和R14可任选地与它们所连接的氮原子一起形成一个杂环基、杂芳基或二环杂芳基的环，这些环可任选地在其氮或碳原子上被1个或多个选自下列的基团取代-R5，-R11，-(C(R9)2)q芳基-R15，-(C(R9)2)q杂芳基-R15，-(C(R9)2)q杂环基-R15，-(C(R9)2)qCO2R16，-(C(R9)2)qC(O)NHR16，和-(C(R9)2)qC(O)R15；或可任选地在碳原子上被-F，-(C(R7)2)qOR16，-(C(R7)2)qNR16R17，和-(C(R9)2)qS(O)mR16取代；或可任选地在氮原子上被-(C(R9)2)pOR16，-(C(R9)2)pNR16R17，和-(C(R9)2)pS(O)mR16取代；R15独立地选自下列一组基团-H，-R5，-R11，-(C(R9)2)q芳基，-(C(R9)2)q杂芳基，-(C(R9)2)q杂环基，-(C(R9)2)qOH，-(C(R9)2)qOR10，-(C(R9)2)qNH2，-(C(R9)2)qNHR10，-(C(R9)2)qR10，-(C(R9)2)qS(O)mR10，-(C(R9)2)qCO2R10，-(C(R9)2)qCONHR10，-(C(R9)2)qCONR10R10，-(C(R9)2)qCOR10，-(C(R9)2)qCO2H，和-(C(R9)2)qCONH2；R16和R17独立地选自下列一组基团-H，-R5，-R11，-(C(R9)2)q芳基，-(C(R9)2)q杂芳基，-(C(R9)2)q杂环基，-(C(R9)2)pOH，-(C(R9)2)pOR10，-(C(R9)2)pNH2，-(C(R9)2)pNHR10，-(C(R9)2)pNR10R10，-(C(R9)2)pS(O)mR10，-(C(R9)2)pCO2R10，-(C(R9)2)pCONHR10，-(C(R9)2)pCONR10R10，-(C(R9)2)pCOR10，-(C(R9)2)pCO2H，和-(C(R9)2)pCONH2；R18独立地选自下列一组基团-H，芳基，-R5，-R6NH2，-R6NHR5和-R6Q；其条件是如果T和Z是碳、A不存在、r是0，以及R4是-(C(R9)2)rH，则a.R3不是无取代的噻吩、呋喃、噻唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、苯基、链烯基或炔基；或b.当R3是噻吩、呋喃、噻唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑或吡啶时，R3不被-R10，-(C(R9)2)qOH，或-(C(R9)2)qOR10单取代；和c.当R3是噻吩、呋喃、噻唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑或吡啶，且R3被-(C(R9)2)sR12取代，以及R12是-NR13R14时，R13和R14不是C1-C6烷基；其进一步的条件是如果T和Z是碳、A不存在，及R4是苯基，则a.当R3是噻吩、呋喃、噻唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑或吡啶时，R4不被-NO2，-CN，-CO2H，-CONH2，-CO2R10，-CONHR10，-(C(R9)2)qOH，-(C(R7)2)qOR10，-(C(R9)2)qNHR10，-(C(R9)2)qJ或-(C(R9)2)qNH2取代，或是无取代的；和b.当R3是噻吩、呋喃、噻唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑或吡啶时，R13和R14独立地不是C1-C3烷基，其中R4被-(C(R9)2)sR12取代，且s是0，R12是-NR13R14；还有一个限制条件是，如果T和Z是碳，则a.当碳-5被稠合到6元芳基或含有0-2个氮原子的杂芳基环上的咪唑、噁唑或噻唑环取代，且其中该稠合的二环杂芳基环通过该咪唑、噁唑或噻唑环的碳-2连接到式(I)中的碳-5上时，碳-8不被-OH、-OR10、-SR10或-OR11取代；和b.当X是-O-，且碳-5被芳基或杂芳基取代时，碳-8不被-OH、-OR10、-SR10或-OR11取代；又一个限制条件是如果T或Z是N，则R2c不存在。
在本发明的式(I)化合物，包括其药物上可接受的盐的优选的组中有下列小组中的那些，其中在这些小组中式(I)中的其它变量如前面所定义，其中a)X是-NH-，-NR5-和-O-；b)T和Z是碳；c)T是N，而Z是碳；
d)T是碳，而Z是N；e)T和Z是碳，n是0，X是-NH-；f)T是碳，Z是N，n是0，X是-NH-；g)T是N，Z是碳，n是0，X是-NH-；h)T和Z是碳，n是0，X是-NH-，R1是芳基；i)T是碳，Z是N，n是0，X是-NH-，R1是芳基；j)T是N，Z是碳，n是0，X是-NH-，R1是芳基；在本发明的式(I)化合物，包括其药物上可接受的盐的另外的优选的组中有下列小组中的那些，其中在这些小组中式(I)中的其它变量如前面所定义，其中a)式(I)的3-氰基喹啉、3-氰基-1，6-二氮杂萘和3-氰基-1，7-二氮杂萘或其药物上可接受的盐，其中X是-NH-；n是0；R1是苯基，可任选地被1-4个相同或不同的独立地选自下列基团的取代基取代-H，-J，-NO2，-NH2，-OH，-SH，-CN，-N3，-COOH，-CONH2，-NHC(O)NH2，-C(O)H，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-NHR5，-Q，-S(O)mR5，-NHSO2R5，-R6OH，-R6OR5，-R6NH2，-R6NHR5，-R6Q，-R6SH，-R6S(O)mR5，-NHR7OH，-NHR7OR5，-N(R5)R7OH，-N(R5)R7OR5，-NHR7NH2，-NHR7NHR5，-NHR7Q，-N(R5)R7NH2，-N(R5)R7NHR5，-N(R5)R7Q，-OR7OH，-OR7OR5，-OR7NH2，-OR7NHR5，-OR7Q，-OC(O)R5，-NHC(O)R5，-NHC(O)NHR5，-OR6C(O)R5，-NHR6C(O)R5，-C(O)R5，-C(O)OR5，-C(O)NHR5，-C(O)Q，-R6C(O)H，-R6C(O)R5，-R6C(O)OH，-R6C(O)OR5，-R6C(O)NH2，-R6C(O)NHR5，-R6C(O)Q，-R6OC(O)R5，-R6OC(O)NH2，-R6OC(O)NHR5，-R6OC(O)Q和YR8基团，其中Y独立地选自下列基团-C(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-NHSO2-，-SO2NH-，-C(OH)H-，-O(C(R9)2)q-，-S(O)m(C(R9)2)q-，-NH(C(R9)2)q-，-NR10(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)qO-，-(C(R9)2)qS(O)m-，-(C(R9)2)qNH-，-(C(R9)2)qNR10-，-C≡C-，顺式和反式-CH＝CH-和C3-C10环烷基。
b)式(I)的3-氰基喹啉或其药物上可接受的盐，其中T和Z是碳；
X是-NH-；n是0；R1是苯基，可任选地被1-4个相同或不同的独立地选自下列基团的取代基取代-H，-J，-NO2，-NH2，-OH，-SH，-CN，-N3，-COOH，-CONH2，-NHC(O)NH2，-C(O)H，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-NHR5，-Q，-S(O)mR5，-NHSO2R5，-R6OH，-R6OR5，-R6NH2，-R6NHR5，-R6Q，-R6SH，-R6S(O)mR5，-NHR7OH，-NHR7OR5，-N(R5)R7OH，-N(R5)R7OR5，-NHR7NH2，-NHR7NHR5，-NHR7Q，-N(R5)R7NH2，-N(R5)R7NHR5，-N(R5)R7Q，-OR7OH，-OR7OR5，-OR7NH2，-OR7NHR5，-OR7Q，-OC(O)R5，-NHC(O)R5，-NHC(O)NHR5，-OR6C(O)R5，-NHR6C(O)R5，-C(O)R5，-C(O)OR5，-C(O)NHR5，-C(O)Q，-R6C(O)H，-R6C(O)R5，-R6C(O)OH，-R6C(O)OR5，-R6C(O)NH2，-R6C(O)NHR5，-R6C(O)Q，-R6OC(O)R5，-R6OC(O)NH2，-R6OC(O)NHR5，-R6OC(O)Q和YR8基团，其中Y独立地选自下列基团-C(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-NHSO2-，-SO2NH-，-C(OH)H-，-O(C(R9)2)q-，-S(O)m(C(R9)2)q-，-NH(C(R9)2)q-，-NR10(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)qO-，-(C(R9)2)qS(O)m-，-(C(R9)2)qNH-，-(C(R9)2)qNR10-，-C≡C-，顺式和反式-CH＝CH-和C3-C10环烷基。
c)式(I)的3-氰基喹啉、3-氰基-1，6-二氮杂萘和3-氰基-1，7-二氮杂萘或其药物上可接受的盐，其中X是-NH-；n是0；A不存在；R1是苯基环，可任选地被1-4个相同或不同的独立地选自下列基团的取代基取代-H，-J，-NO2，-NH2，-OH，-SH，-CN，-N3，-COOH，-CONH2，-NHC(O)NH2，-C(O)H，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-NHR5，-Q，-S(O)mR5，-NHSO2R5，-R6OH，-R6OR5，-R6NH2，-R6NHR5，-R6Q，-R6SH，-R6S(O)mR5，-NHR7OH，-NHR7OR5，-N(R5)R7OH，-N(R5)R7OR5，-NHR7NH2，-NHR7NHR5，-NHR7Q，-N(R5)R7NH2，-N(R5)R7NHR5，-N(R5)R7Q，-OR7OH，-OR7OR5，-OR7NH2，-OR7NHR5，-OR7Q，-OC(O)R5，-NHC(O)R5，-NHC(O)NHR5，-OR6C(O)R5，-NHR6C(O)R5，-C(O)R5，-C(O)OR5，-C(O)NHR5，-C(O)Q，-R6C(O)H，-R6C(O)R5，-R6C(O)OH，-R6C(O)OR5，-R6C(O)NH2，-R6C(O)NHR5，-R6C(O)Q，-R6OC(O)R5，-R6OC(O)NH2，-R6OC(O)NHR5，-R6OC(O)Q和YR8基团，其中Y独立地选自下列基团-C(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-NHSO2-，-SO2NH-，-C(OH)H-，-O(C(R9)2)q-，-S(O)m(C(R9)2)q-，-NH(C(R9)2)q-，-NR10(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)qO-，-(C(R9)2)qS(O)m-，-(C(R9)2)qNH-，-(C(R9)2)qNR10-，-C≡C-，顺式和反式-CH＝CH-和C3-C10环烷基。
d)式(I)的3-氰基喹啉或其药物上可接受的盐，其中X是-NH-；T和Z是碳；n是0；A不存在；R1是苯基，可任选地被1-4个相同或不同的独立地选自下列基团的取代基取代-H，-J，-NO2，-NH2，-OH，-SH，-CN，-N3，-COOH，-CONH2，-NHC(O)NH2，-C(O)H，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-NHR5，-Q，-S(O)mR5，-NHSO2R5，-R6OH，-R6OR5，-R6NH2，-R6NHR5，-R6Q，-R6SH，-R6S(O)mR5，-NHR7OH，-NHR7OR5，-N(R5)R7OH，-N(R5)R7OR5，-NHR7NH2，-NHR7NHR5，-NHR7Q，-N(R5)R7NH2，-N(R5)R7NHR5，-N(R5)R7Q，-OR7OH，-O7OR5，-OR7NH2，-OR7NHR5，-OR7Q，-OC(O)R5，-NHC(O)R5，-NHC(O)NHR5，-OR6C(O)R5，-NHR6C(O)R5，-C(O)R5，-C(O)OR5，-C(O)NHR5，-C(O)Q，-R6C(O)H，-R6C(O)R5，-R6C(O)OH，-R6C(O)OR5，-R6C(O)NH2，-R6C(O)NHR5，-R6C(O)Q，-R6OC(O)R5，-R6OC(O)NH2，-R6OC(O)NHR5，-R6OC(O)Q和YR8基团，其中Y独立地选自下列基团-C(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-NHSO2-，-SO2NH-，-C(OH)H-，-O(C(R9)2)q-，-S(O)m(C(R9)2)q-，-NH(C(R9)2)q-，-NR10(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)qO-，-(C(R9)2)qS(O)m-，-(C(R9)2)qNH-，-(C(R9)2)qNR10-，-C≡C-，顺式和反式-CH＝CH-和C3-C10环烷基。
e)式(I)的3-氰基喹啉或其药物上可接受的盐，其中T和Z是碳；X是-NH-；n是0；
R1是苯基，可任选地被1-4个相同或不同的独立地选自下列基团的取代基取代-H，-J，-NO2，-NH2，-OH，-SH，-CN，-N3，-COOH，-CONH2，-NHC(O)NH2，-C(O)H，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-NHR5，-Q，-S(O)mR5，-NHSO2R5，-R6OH，-R6OR5，-R6NH2，-R6NHR5，-R6Q，-R6SH，-R6S(O)mR5，-NHR7OH，-NHR7OR5，-N(R5)R7OH，-N(R5)R7OR5，-NHR7NH2，-NHR7NHR5，-NHR7Q，-N(R5)R7NH2，-N(R5)R7NHR5，-N(R5)R7Q，-OR7OH，-OR7OR5，-OR7NH2，-OR7NHR5，-OR7Q，-OC(O)R5，-NHC(O)R5，-NHC(O)NHR5，-OR6C(O)R5，-NHR6C(O)R5，-C(O)R5，-C(O)OR5，-C(O)NHR5，-C(O)Q，-R6C(O)H，-R6C(O)R5，-R6C(O)OH，-R6C(O)OR5，-R6C(O)NH2，-R6C(O)NHR5，-R6C(O)Q，-R6OC(O)R5，-R6OC(O)NH2，-R6OC(O)NHR5，-R6OC(O)Q和YR8基团，其中Y独立地选自下列基团-C(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-NHSO2-，-SO2NH-，-C(OH)H-，-O(C(R9)2)q-，-S(O)m(C(R9)2)q-，-NH(C(R9)2)q-，-NR10(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)qO-，-(C(R9)2)qS(O)m-，-(C(R9)2)qNH-，-(C(R9)2)qNR10-，-C≡C-，顺式和反式-CH＝CH-和C3-C10环烷基；A不存在；R4是(C(R9)2)rH；r是0。
在本发明的式(I)化合物，包括其药物上可接受的盐的广的优选的组中有下列小组中的那些，其中在这些小组中式(I)中的其它变量如前面所定义，其中a)式(I)的3-氰基喹啉或其药物上可接受的盐，其中T和Z是碳；R2a和R2b是氢；R2c选自-H，-J，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-OR11，-OR7OH，-OR7OR5和-S(O)mR5；X是-NH-；n是0；R1是苯基，可任选地被1-4个相同或不同的独立地选自下列基团的取代基取代-H，-J，-NO2，-NH2，-OH，-SH，-CN，-N3，-COOH，-CONH2，-NHC(O)NH2，-C(O)H，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-NHR5，-Q，-S(O)mR5，-NHSO2R5，-R6OH，-R6OR5，-R6NH2，-R6NHR5，-R6Q，-R6SH，-R6S(O)mR5，-NHR7OH，-NHR7OR5，-N(R5)R7OH，-N(R5)R7OR5，-NHR7NH2，-NHR7NHR5，-NHR7Q，-N(R5)R7NH2，-N(R5)R7NHR5，-N(R5)R7Q，-OR7OH，-OR7OR5，-OR7NH2，-OR7NHR5，-OR7Q，-OC(O)R5，-NHC(O)R5，-NHC(O)NHR5，-OR6C(O)R5，-NHR6C(O)R5，-C(O)R5，-C(O)OR5，-C(O)NHR5，-C(O)Q，-R6C(O)H，-R6C(O)R5，-R6C(O)OH，-R6C(O)OR5，-R6C(O)NH2，-R6C(O)NHR5，-R6C(O)Q，-R6OC(O)R5，-R6OC(O)NH2，-R6OC(O)NHR5，-R6OC(O)Q和YR8基团，其中Y独立地选自下列基团-C(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-NHSO2-，-SO2NH-，-C(OH)H-，-O(C(R9)2)q-，-S(O)m(C(R9)2)q-，-NH(C(R9)2)q-，-NR10(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)qO-，-(C(R9)2)qS(O)m-，-(C(R9)2)qNH-，-(C(R9)2)qNR10-，-C≡C-，顺式和反式-CH＝CH-和C3-C10环烷基。
b)式(I)的3-氰基喹啉或其药物上可接受的盐，其中T和Z是碳；R2a和R2b是氢；R2c选自-H，-J，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-OR11，-OR7OH，-OR7OR5和-S(O)mR5；X是-NH-；n是0；R1是苯基，可任选地被1-4个相同或不同的独立地选自下列基团的取代基取代-H，-J，-NO2，-NH2，-OH，-SH，-CN，-N3，-COOH，-CONH2，-NHC(O)NH2，-C(O)H，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-NHR5，-Q，-S(O)mR5，-NHSO2R5，-R6OH，-R6OR5，-R6NH2，-R6NHR5，-R6Q，-R6SH，-R6S(O)mR5，-NHR7OH，-NHR7OR5，-N(R5)R7OH，-N(R5)R7OR5，-NHR7NH2，-NHR7NHR5，-NHR7Q，-N(R5)R7NH2，-N(R5)R7NHR5，-N(R5)R7Q，-OR7OH，-OR7OR5，-OR7NH2，-OR7NHR5，-OR7Q，-OC(O)R5，-NHC(O)R5，-NHC(O)NHR5，-OR6C(O)R5，-NHR6C(O)R5，-C(O)R5，-C(O)OR5，-C(O)NHR5，-C(O)Q，-R6C(O)H，-R6C(O)R5，-R6C(O)OH，-R6C(O)OR5，-R6C(O)NH2，-R6C(O)NHR5，-R6C(O)Q，-R6OC(O)R5，-R6OC(O)NH2，-R6OC(O)NHR5，-R6OC(O)Q和YR8基团，其中Y独立地选自下列基团-C(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-NHSO2-，-SO2NH-，-C(OH)H-，-O(C(R9)2)q-，-S(O)m(C(R9)2)q-，-NH(C(R9)2)q-，-NR10(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)qO-，-(C(R9)2)qS(O)m-，-(C(R9)2)qNH-，-(C(R9)2)qNR10-，-C≡C-，顺式和反式-CH＝CH-和C3-C10环烷基；A不存在。
c)式(I)的3-氰基喹啉或其药物上可接受的盐，其中T和Z是碳；R2a和R2b是氢；R2c选自-H，-J，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-OR11，-OR7OH，-OR7OR5和-S(O)mR5；X是-NH-；n是0；R1是苯基，可任选地被1-4个相同或不同的独立地选自下列基团的取代基取代-H，-J，-NO2，-NH2，-OH，-SH，-CN，-N3，-COOH，-CONH2，-NHC(O)NH2，-C(O)H，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-NHR5，-Q，-S(O)mR5，-NHSO2R5，-R6OH，-R6OR5，-R6NH2，-R6NHR5，-R6Q，-R6SH，-R6S(O)mR5，-NHR7OH，-NHR7OR5，-N(R5)R7OH，-N(R5)R7OR5，-NHR7NH2，-NHR7NHR5，-NHR7Q，-N(R5)R7NH2，-N(R5)R7NHR5，-N(R5)R7Q，-OR7OH，-OR7OR5，-OR7NH2，-OR7NHR5，-OR7Q，-OC(O)R5，-NHC(O)R5，-NHC(O)NHR5，-OR6C(O)R5，-NHR6C(O)R5，-C(O)R5，-C(O)OR5，-C(O)NHR5，-C(O)Q，-R6C(O)H，-R6C(O)R5，-R6C(O)OH，-R6C(O)OR5，-R6C(O)NH2，-R6C(O)NHR5，-R6C(O)Q，-R6OC(O)R5，-R6OC(O)NH2，-R6OC(O)NHR5，-R6OC(O)Q和YR8基团，其中Y独立地选自下列基团-C(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-NHSO2-，-SO2NH-，-C(OH)H-，-O(C(R9)2)q-，-S(O)m(C(R9)2)q-，-NH(C(R9)2)q-，-NR10(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)qO-，-(C(R9)2)qS(O)m-，-(C(R9)2)qNH-，-(C(R9)2)qNR10-，-C≡C-，顺式和反式-CH＝CH-和C3-C10环烷基；R4是-(C(R9)2)rH；r是0；A不存在；R3连接到式(I)的碳-7上，且选自芳基、杂芳基、二环杂芳基、链烯基和炔基，其中各个芳基、杂芳基、二环杂芳基、链烯基和炔基可任选地被1个或多个下列基团取代-R10，-(C(R9)2)sR12，-CHO，1，3-二氧戊环，-CONH2，-CO2R10，-CONHR10，-COR10，-(C(R9)2)qOH，-(C(R9)2)qOR10，-(C(R9)2)qNHR10，-(C(R9)2)qNH2，G(C(R9)2)pOR10，G(C(R9)2)pOH，和G(C(R9)2)pR12。
d)式(I)的3-氰基喹啉或其药物上可接受的盐，其中T和Z是碳；R2a和R2b是氢；R2c选自-H，-J，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-OR11，-OR7OH，-OR7OR5和-S(O)mR5；X是-NH-；n是0；R1是苯基，可任选地被1-4个相同或不同的独立地选自下列基团的取代基取代-H，-J，-NO2，-NH2，-OH，-SH，-CN，-N3，-COOH，-CONH2，-NHC(O)NH2，-C(O)H，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-NHR5，-Q，-S(O)mR5，-NHSO2R5，-R6OH，-R6OR5，-R6NH2，-R6NHR5，-R6Q，-R6SH，-R6S(O)mR5，-NHR7OH，-NHR7OR5，-N(R5)R7OH，-N(R5)R7OR5，-NHR7NH2，-NHR7NHR5，-NHR7Q，-N(R5)R7NH2，-N(R5)R7NHR5，-N(R5)R7Q，-OR7OH，-OR7OR5，-OR7NH2，-OR7NHR5，-OR7Q，-OC(O)R5，-NHC(O)R5，-NHC(O)NHR5，-OR6C(O)R5，-NHR6C(O)R5，-C(O)R5，-C(O)OR5，-C(O)NHR5，-C(O)Q，-R6C(O)H，-R6C(O)R5，-R6C(O)OH，-R6C(O)OR5，-R6C(O)NH2，-R6C(O)NHR5，-R6C(O)Q，-R6OC(O)R5，-R6OC(O)NH2，-R6OC(O)NHR5，-R6OC(O)Q和YR8基团，其中Y独立地选自下列基团-C(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-NHSO2-，-SO2NH-，-C(OH)H-，-O(C(R9)2)q-，-S(O)m(C(R9)2)q-，-NH(C(R9)2)q-，-NR10(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)qO-，-(C(R9)2)qS(O)m-，-(C(R9)2)qNH-，-(C(R9)2)qNR10-，-C≡C-，顺式和反式-CH＝CH-和C3-C10环烷基；R4是-(C(R9)2)rH；r是0；A不存在；R3连接到式(I)的碳-6上，且选自芳基、杂芳基、二环杂芳基、链烯基和炔基，其中各个芳基、杂芳基、二环杂芳基、链烯基和炔基可任选地被1个或多个下列基团取代-R10，-(C(R9)2)sR12，-CHO，1，3-二氧戊环，-CONH2，-CO2R10，-CONHR10，-COR10，-(C(R9)2)qOH，-(C(R9)2)qOR10，-(C(R9)2)qNHR10，-(C(R9)2)qNH2，G(C(R9)2)pOR10，G(C(R9)2)pOH，和G(C(R9)2)pR12。
在本发明的式(I)化合物，包括其药物上可接受的盐的更优选的组中有下列小组中的那些，其中在这些小组中式(I)中的其它变量如前面所定义，其中a)式(I)的3-氰基喹啉或其药物上可接受的盐，其中T和Z是碳；R2a和R2b是氢；R2c连接到式(I)的碳-6或碳-7上，且选自-H，-J，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-OR11，-OR7OH，-OR7OR5和-S(O)mR5；X是-NH；n是0；R1是苯基，可任选地被1-4个相同或不同的独立地选自下列基团的取代基取代-H，-J，-NO2，-NH2，-OH，-SH，-CN，-N3，-COOH，-CONH2，-NHC(O)NH2，-C(O)H，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-NHR5，-Q，-S(O)mR5，-NHSO2R5，-R6OH，-R6OR5，-R6NH2，-R6NHR5，-R6Q，-R6SH，-R6S(O)mR5，-NHR7OH，-NHR7OR5，-N(R5)R7OH，-N(R5)R7OR5，-NHR7NH2，-NHR7NHR5，-NHR7Q，-N(R5)R7NH2，-N(R5)R7NHR5，-N(R5)R7Q，-OR7OH，-OR7OR5，-OR7NH2，-OR7NHR5，-OR7Q，-OC(O)R5，-NHC(O)R5，-NHC(O)NHR5，-OR6C(O)R5，-NHR6C(O)R5，-C(O)R5，-C(O)OR5，-C(O)NHR5，-C(O)Q，-R6C(O)H，-R6C(O)R5，-R6C(O)OH，-R6C(O)OR5，-R6C(O)NH2，-R6C(O)NHR5，-R6C(O)Q，-R6OC(O)R5，-R6OC(O)NH2，-R6OC(O)NHR5，-R6OC(O)Q和YR8基团，其中Y独立地选自下列基团-C(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-NHSO2-，-SO2NH-，-C(OH)H-，-O(C(R9)2)q-，-S(O)m(C(R9)2)q-，-NH(C(R9)2)q-，-NR10(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)qO-，-(C(R9)2)qS(O)m-，-(C(R9)2)qNH-，-(C(R9)2)qNR10-，-C≡C-，顺式和反式-CH＝CH-和C3-C10环烷基；R4是-(C(R9)2)rH；
r是0；A不存在；R3连接到式(I)的碳-6或碳-7上，且选自芳基、杂芳基、二环杂芳基、链烯基和炔基，其中各个芳基、杂芳基、二环杂芳基、链烯基和炔基可任选地被1个或多个下列基团取代-R10、-(C(R9)2)sR12、-CHO和1，3-二氧戊环。
b)式(I)的3-氰基喹啉或其药物上可接受的盐，其中T和Z是碳；X是-NH-；n是0；R1是苯基，可任选地被1-4个相同或不同的独立地选自下列基团的取代基取代-H，-J，-NO2，-NH2，-OH，-SH，-CN，-N3，-COOH，-CONH2，-NHC(O)NH2，-C(O)H，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-NHR5，-Q，-S(O)mR5，-NHSO2R5，-R6OH，-R6OR5，-R6NH2，-R6NHR5，-R6Q，-R6SH，-R6S(O)mR5，-NHR7OH，-NHR7OR5，-N(R5)R7OH，-N(R5)R7OR5，-NHR7NH2，-NHR7NHR5，-NHR7Q，-N(R5)R7NH2，-N(R5)R7NHR5，-N(R5)R7Q，-OR7OH，-OR7OR5，-OR7NH2，-OR7NHR5，-OR7Q，-OC(O)R5，-NHC(O)R5，-NHC(O)NHR5，-OR6C(O)R5，-NHR6C(O)R5，-C(O)R5，-C(O)OR5，-C(O)NHR5，-C(O)Q，-R6C(O)H，-R6C(O)R5，-R6C(O)OH，-R6C(O)OR5，-R6C(O)NH2，-R6C(O)NHR5，-R6C(O)Q，-R6OC(O)R5，-R6OC(O)NH2，-R6OC(O)NHR5，-R6OC(O)Q和YR8基团，其中Y独立地选自下列基团-C(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-NHSO2-，-SO2NH-，-C(OH)H-，-O(C(R9)2)q-，-S(O)m(C(R9)2)q-，-NH(C(R9)2)q-，-NR10(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)qO-，-(C(R9)2)qS(O)m-，-(C(R9)2)qNH-，-(C(R9)2)qNR10-，-C≡C-，顺式和反式-CH＝CH-和C3-C10环烷基；R2a和R2b是H；R2c连接到碳-6上，且选自-H，-J，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-OR11，-OR7OH，-OR7OR5和-S(O)mR5；R3连接到式(I)的碳-7上，且选自杂芳基、苯基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中各个杂芳基、苯基、链烯基和炔基进一步被1个或多个基团-(C(R9)2)sR12取代；
A不存在；R4是-(C(R9)2)rH；r是0。
c)式(I)的3-氰基喹啉或其药物上可接受的盐，其中T和Z是碳；X是-NH-；n是0；R1是苯基，可任选地被1-4个相同或不同的独立地选自下列基团的取代基取代-H，-J，-NO2，-NH2，-OH，-SH，-CN，-N3，-COOH，-CONH2，-NHC(O)NH2，-C(O)H，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-NHR5，-Q，-S(O)mR5，-NHSO2R5，-R6OH，-R6OR5，-R6NH2，-R6NHR5，-R6Q，-R6SH，-R6S(O)mR5，-NHR7OH，-NHR7OR5，-N(R5)R7OH，-N(R5)R7OR5，-NHR7NH2，-NHR7NHR5，-NHR7Q，-N(R5)R7NH2，-N(R5)R7NHR5，-N(R5)R7Q，-OR7OH，-OR7OR5，-OR7NH2，-OR7NHR5，-OR7Q，-OC(O)R5，-NHC(O)R5，-NHC(O)NHR5，-OR6C(O)R5，-NHR6C(O)R5，-C(O)R5，-C(O)OR5，-C(O)NHR5，-C(O)Q，-R6C(O)H，-R6C(O)R5，-R6C(O)OH，-R6C(O)OR5，-R6C(O)NH2，-R6C(O)NHR5，-R6C(O)Q，-R6OC(O)R5，-R6OC(O)NH2，-R6OC(O)NHR5，-R6OC(O)Q和YR8基团，其中Y独立地选自下列基团-C(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-NHSO2-，-SO2NH-，-C(OH)H-，-O(C(R9)2)q-，-S(O)m(C(R9)2)q-，-NH(C(R9)2)q-，-NR10(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)qO-，-(C(R9)2)qS(O)m-，-(C(R9)2)qNH-，-(C(R9)2)qNR10-，-C≡C-，顺式和反式-CH＝CH-和C3-C10环烷基；R2a和R2b是H；R2c连接到式(I)的碳-7上，且选自-H，-J，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-OR11，-OR7OH，-OR7OR5和-S(O)mR5；R3连接到式(I)的碳-6上，且选自杂芳基、苯基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中各个杂芳基、苯基、链烯基和炔基进一步被1个或多个基团-(C(R9)2)sR12取代；A不存在；R4是-(C(R9)2)rH；r是0。
d)式(I)的3-氰基喹啉或其药物上可接受的盐，其中X是-NH-；T和Z是碳；n是0；R2a和R2b是H；R2c连接到式(I)的碳-6或碳-7上，且选自-H，-J，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-OR11，-OR7OH，-OR7OR5和-S(O)mR5；R1是苯基，可任选地被1-4个相同或不同的独立地选自下列基团的取代基取代-H，-J，-NO2，-NH2，-OH，-SH，-CN，-N3，-COOH，-CONH2，-NHC(O)NH2，-C(O)H，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-NHR5，-Q，-S(O)mR5，-NHSO2R5，-R6OH，-R6OR5，-R6NH2，-R6NHR5，-R6Q，-R6SH，-R6S(O)mR5，-NHR7OH，-NHR7OR5，-N(R5)R7OH，-N(R5)R7OR5，-NHR7NH2，-NHR7NHR5，-NHR7Q，-N(R5)R7NH2，-N(R5)R7NHR5，-N(R5)R7Q，-OR7OH，-OR7OR5，-OR7NH2，-OR7NHR5，-OR7Q，-OC(O)R5，-NHC(O)R5，-NHC(O)NHR5，-OR6C(O)R5，-NHR6C(O)R5，-C(O)R5，-C(O)OR5，-C(O)NHR5，-C(O)Q，-R6C(O)H，-R6C(O)R5，-R6C(O)OH，-R6C(O)OR5，-R6C(O)NH2，-R6C(O)NHR5，-R6C(O)Q，-R6OC(O)R5，-R6OC(O)NH2，-R6OC(O)NHR5，-R6OC(O)Q和YR8基团，其中Y独立地选自下列基团-C(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-NHSO2-，-SO2NH-，-C(OH)H-，-O(C(R9)2)q-，-S(O)m(C(R9)2)q-，-NH(C(R9)2)q-，-NR10(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)qO-，-(C(R9)2)qS(O)m-，-(C(R9)2)qNH-，-(C(R9)2)qNR10-，-C≡C-，顺式和反式-CH＝CH-和C3-C10环烷基；R3是连接到式(I)的碳-6或碳-7上，且是C2链烯基；A不存在。
e)式(I)的3-氰基喹啉或其药物上可接受的盐，其中X是-NH-；T和Z是碳；n是0；R2a和R2b是H；R2c连接到式(I)的碳-6或碳-7上，且选自-H，-J，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-OR11，-OR7OH，-OR7OR5和-S(O)mR5；
R1是苯基，可任选地被1-4个相同或不同的独立地选自下列基团的取代基取代-H，-J，-NO2，-NH2，-OH，-SH，-CN，-N3，-COOH，-CONH2，-NHC(O)NH2，-C(O)H，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-NHR5，-Q，-S(O)mR5，-NHSO2R5，-R6OH，-R6OR5，-R6NH2，-R6NHR5，-R6Q，-R6SH，-R6S(O)mR5，-NHR7OH，-NHR7OR5，-N(R5)R7OH，-N(R5)R7OR5，-NHR7NH2，-NHR7NHR5，-NHR7Q，-N(R5)R7NH2，-N(R5)R7NHR5，-N(R5)R7Q，-OR7OH，-OR7OR5，-OR7NH2，-OR7NHR5，-OR7Q，-OC(O)R5，-NHC(O)R5，-NHC(O)NHR5，-OR6C(O)R5，-NHR6C(O)R5，-C(O)R5，-C(O)OR5，-C(O)NHR5，-C(O)Q，-R6C(O)H，-R6C(O)R5，-R6C(O)OH，-R6C(O)OR5，-R6C(O)NH2，-R6C(O)NHR5，-R6C(O)Q，-R6OC(O)R5，-R6OC(O)NH2，-R6OC(O)NHR5，-R6OC(O)Q和YR8基团，其中Y独立地选自下列基团-C(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-NHSO2-，-SO2NH-，-C(OH)H-，-O(C(R9)2)q-，-S(O)m(C(R9)2)q-，-NH(C(R9)2)q-，-NR10(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)qO-，-(C(R9)2)qS(O)m-，-(C(R9)2)qNH-，-(C(R9)2)qNR10-，-C≡C-，顺式和反式-CH＝CH-和C3-C10环烷基；R3是连接到式(I)的碳-6或碳-7上，且是C2炔基；A不存在。
优选的本发明化合物或其药物上可接受的盐是4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[(E)-2-(4-吡啶基(pyridinyl))乙烯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[(E)-2-(2-吡啶基)乙烯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯苯胺基)-7-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-甲酰基-2-呋喃基)-3-喹啉腈，7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-4-(4-苯氧基苯胺基)-3-喹啉腈，4-(4-苄基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯苯胺基)-7-{5-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯苯胺基)-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基)-1-戊炔基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯苯胺基)-7-[(E/Z)-5-(4-吗啉基)-1-戊烯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯苯胺基)-7-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯苯胺基)-7-[3-(二甲胺基)-1-丙炔基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯苯胺基)-7-[(E/Z)-6-(4-吗啉基)-1-己烯基]-3-喹啉腈，7-[4，5-二(4-吗啉基甲基)-2-噻吩基]-4-(2，4-二氯苯胺基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯苯胺基)-7-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈，7-[4，5-二(4-吗啉基甲基)-2-噻吩基]-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[(E)-3-(4-吗啉基)-丙烯基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[4-(4-吗啉基)-丁基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[3-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{3-[2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，
4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{4-[(4-乙基-1-哌嗪基}甲基]苯基}-6-甲氧基-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{4-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)乙基]苯基}-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基(sulfanyl)]苯胺基}-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，7-]3，4-二(4-吗啉基甲基)苯基]-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-[3，4-二(4-吗啉基甲基)苯基]-4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-{3-[2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-呋喃基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-甲酰基-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯苯胺基)-7-(5-甲酰基-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-(5-甲酰基-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈，(2R)-1-({5-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]-2-呋喃基}甲基)-2-吡咯烷羧酰胺，7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-吡啶基]-4-(4-苯氧基苯胺基)-3-喹啉腈，
4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-甲酰基-2-噻吩基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈，7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-吡啶基]-4-(4-苯氧基苯胺基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-({[2-(苯磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(1H-吡咯-1-基)-3-喹啉腈，4-(3-溴苯胺基)-6-(2-甲酰基-1H-吡咯-1-基)-3-喹啉腈，4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-6-(1H-吡咯-1-基)-3-喹啉腈，4-{3-氯4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-(4-甲酰基苯基)-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-咪唑-5-基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[2-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，
4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-(4-吗啉基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-(4-吗啉基甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[1甲基-5-(4-吗啉基甲基)-1H-吡咯-2-基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{1-甲基-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吡咯-2-基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[1-甲基-5-({[2-(苯磺酰基)乙基]氨基}甲基)-1H-吡咯-2-基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[1-甲基-5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-1H-吡咯-2-基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-({[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，7-(5-{[二(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-呋喃基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(1-哌啶基甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[6-(4-吗啉基甲基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈，7-[4，5-二(4-吗啉基甲基)-2-噻吩基]-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(4-甲酰基苯基)-3-喹啉腈，
(2R)-1-{4-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]苄基}-2-吡咯烷羧酰胺，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-({[2-(苯磺酰基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{4-[(二甲胺基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{4-[(二乙胺基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲氧基苯基)乙炔基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[2-(2-吡啶基)乙炔基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-吡咯-1-基-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{(2-[(二甲胺基)甲基]-1H-吡咯-1-基}-3-喹啉腈，7-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-4-[3-甲基-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-喹啉腈，4-[3-甲基-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-甲酰基-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-喹啉-3-腈，4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[4-(1-哌嗪基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-{4-[(4-异丙基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，(E)-3-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]-2-丙烯酸，(1-{4-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]苄基}-4-哌啶基)乙酸，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-(羟甲基)苯基]-3-喹啉腈，
7-[4-(氯甲基)苯基]-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(1H-吡咯-2-基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-3-喹啉腈，4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-(5-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}-2-吡啶基-3-喹啉腈，1-{[6-(4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-3-氰基-7-喹啉基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶羧酸甲酯，4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[5-(4-乙基-1-哌嗪基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈，4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[6-(4-吗啉基甲基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈，4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[6-(4-硫代吗啉基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[3-(4-吗啉基甲基)-吡啶-2-基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(3-甲酰基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-甲酰基苯基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[2-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(1-萘基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-萘基)-3-喹啉腈，N-{3-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]苯基}乙酰胺，7-(1-苯并呋喃-2-基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-(1-苯并噻吩-2-基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，4-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]苯甲酸，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(3-硝基苯基)-3-喹啉腈，
4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-6-甲氧基-7-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，7-[3，4-二(4-吗啉基甲基)苯基]-4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-6-甲氧基-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-6-甲氧基-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-6-甲氧基-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-6-甲氧基-7-(4-甲氧基苯基)-3-喹啉腈，4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[4-(4-吗啉基)苯基]-3-喹啉腈，4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[4-(4-吗啉基羰基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{4-[(2-甲氧基)乙氧基]苯基}-3-喹啉腈，4-(2-氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-[4-(苄氧基)-3-氯苯胺基]-7-[3，4-二(4-吗啉基甲基)-苯基]-3-喹啉腈，7-[3，4-二(4-吗啉基甲基-苯基)-4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{4-[4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-3-氰基-7-喹啉基]苄基}-1-哌嗪羧酸叔丁酯，4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-{4-[(4-吗啉基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[(E)-2-苯基乙基]-3-喹啉腈，
4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-苯基乙炔基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基苯基)乙炔基]-3-喹啉腈，(E)-3-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]-2-丙烯酸叔丁酯，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉腈，(1-{4-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]苄基}-4-哌啶基)乙酸乙酯，(1-{4-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]苄基}-2-哌啶羧酸乙酯，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[3-(4-吗啉基)-1-丙炔基]-3-喹啉腈，1-{4-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]苄基}-2-哌啶羧酸，1-(4-{3-氰基-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-喹啉基}苄基)-哌啶羧酸乙酯，1-(4-{3-氰基-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-喹啉基}苄基)-哌啶羧酸，4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-{4-[(1，1-二氧化-4-硫代吗啉)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-{4-[(1-氧化-4-硫代吗啉)甲基]苯基}-3-喹啉腈，7-(3-氯-1-丙炔基)-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-3-喹啉腈，4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[4-(4-硫代吗啉甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[5-(1-哌啶基甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-呋喃基}-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-(5-甲酰基-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-{5-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[5-(1-哌啶基甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-2-噻吩基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(3-甲酰基-2-噻吩基)-3-喹啉腈，2-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯，7-[1，1′-联苯]-4-基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)-1-丙炔基]-3-喹啉腈，4-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，7-[4，5-二(4-吗啉基甲基)-2-噻吩基]-4-(4-苯氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-[4，5-二(4-吗啉基甲基)-2-噻吩基]-4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-(5-甲酰基-2-吡啶基)-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基}-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-{5-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-2-吡啶基}-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)-3-喹啉腈，7-(3-氨基苯基)-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-3-喹啉腈，
1-{[6-(4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-3-氰基-7-喹啉基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶羧酸，1-{6-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]-吡啶-3-基甲基}-哌啶-4-羧酸甲酯，1-{6-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]-吡啶-3-基甲基}-哌啶-4-羧酸，4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-(5-氯-2-吡啶基)-3-喹啉腈，4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[5-(4-乙基-1-哌嗪基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈，4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[5-(1-吡啶基]-3-喹啉腈，4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-6-[5-(4-乙基-1-哌嗪基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈，4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-6-[5-(4-吗啉基甲基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈，4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-6-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-3-喹啉腈，4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-6-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[2-(4-吗啉基)-5-嘧啶基]-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基}-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基}-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈，
4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[2-(4-吗啉基)-5-嘧啶基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{6-[4-(4-吗啉基甲基)苯氧基]-吡啶基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(4-吗啉基苯基)-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[6-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈，4-(2，4-氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[6-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[6-(4-吗啉基甲基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[6-(4-吗啉基甲基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-{6-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基}-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-{6-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基}-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[4-(4-吗啉基甲基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈，4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[4-(4-吗啉基甲基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈，4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-{4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基}-3-喹啉腈，4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基}-3-喹啉腈，4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[3-(4-吗啉基甲基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈，4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-{3-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基}-3-喹啉腈，4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-{3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基}-3-喹啉腈，4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-{6-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}-3-喹啉腈，4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[6-(1-哌啶基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈，4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-{6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-3-吡啶基}-3-喹啉腈，1-{5-[4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-3-氰基-7-喹啉基]-2-吡啶基}-4-哌啶羧酸乙酯，4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[6-(4-羟基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈，4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-{6-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基}-3-喹啉腈，4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-{6-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-3-吡啶基}-3-喹啉腈，4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-甲基}-2-吡啶基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-(5-硫代吗啉甲基)甲基]-3-吡啶基}-3-喹啉腈，4-({3-氯4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-{6-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3-吡啶基}-3-喹啉腈，4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-{6-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-吡啶基}-3-喹啉腈，4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-(6-甲酰基-3-吡啶基)-3-喹啉腈，4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-{6-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-3-吡啶基}-3-喹啉腈，4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[6-(1-哌啶基甲基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈，4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-{6-[(4-异丙基-1-哌嗪基)甲基]-3-吡啶基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[1-甲基-2-(4-吗啉基甲基)-1H-咪唑-5-基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{1-甲基-2-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-咪唑-5-基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-甲酰基-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-甲氧基-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-({[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(4-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，1-{4-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]苄基}-4-哌啶羧酸甲酯，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[1-甲基-2-(4-吗啉基甲基)-1H-咪唑-5-基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-{1-甲基-2-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-咪唑-5-基]-3-喹啉腈，4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-7-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2-氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，1-{4-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]苄基}-4-哌啶羧酸，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈。
此外，本发明的优选化合物或其药物上可接受的盐是4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[4-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-(4-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-(4-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-{4-[(二甲胺基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[4-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-{4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-(4-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-{3-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[3-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-(3-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-(3-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-{3-[(二甲胺基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[3-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-(3-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-{3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[3-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[3-(1-哌啶基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-{3-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-(3-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-{5-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-2-呋喃基}-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[5-({[2-(二甲胺基)乙基]}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-呋喃基}-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[5-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-2-噻吩基)-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-噻吩基)-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[5-({[2-(二甲胺基)乙基]}甲基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-{4-(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，7-[4-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)苯基]-4-(2，4-二甲基苯胺基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-(4-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-(4-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-[4-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-[4-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-{4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-(4-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-{3-(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，7-[3-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)苯基]-4-(2，4-二甲基苯胺基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-(3-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-(3-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-[3-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-[3-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-(3-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-{3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-[3-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-[3-(1-哌啶基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-{3-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-(3-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-{5-(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-2-呋喃基}-3-喹啉腈，7-[5-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-(2，4-二甲基苯胺基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-(5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-[5-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-呋喃基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-[5-(1-哌啶基甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-呋喃基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-{5-(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈，7-[5-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-2-噻吩基]-4-(2，4-二甲基苯胺基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-2-噻吩基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-(5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}-2-噻吩基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-[5-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-噻吩基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-2-噻吩基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-{5-(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈，7-[5-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]-4-(2，4-二甲基苯胺基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-(5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-[5-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-[5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-[5-(1-哌啶基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-{5-(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-2-呋喃基}-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-[5-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-(5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-[5-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-呋喃基}-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-[5({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-2-呋喃基}-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-[5-(1-哌啶基甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-呋喃基}-3-喹啉腈，
4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-{5-(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-[5-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-2-噻吩基)-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-(5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}-2-噻吩基)-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-[5-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-噻吩基)-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-[5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-[5-(1-哌啶基甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-({3-氯-4′-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-5-甲基[1，1′-联苯]-4-基}氨基)-7-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4′-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-5-甲基[1，1′-联苯]-4-基]氨基}-7-[4-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-5-甲基-4′-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}[1，1′-联苯]-4-基)氨基]-7-(4-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-5-甲基-4′-(4-吗啉基甲基)[1，1′-联苯]-4-基]氨基}-7-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4′-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-5-甲基[1，1′-联苯]-4-基)氨基]-7-(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，
4-({3-氯-5-甲基-4′-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基][1，1′-联苯]-4-基}氨基)-7-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-5-甲基-4′-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)[1，1′-联苯]-4-基]氨基}-7-[4-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-5-甲基-4′-(1-哌啶基甲基)[1，1′-联苯]-4-基]氨基}-7-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-({3-氯-4′-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-5-甲基[1，1′-联苯]-4-基}氨基)-7-{4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4′-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-5-甲基[1，1′-联苯]-4-基)氨基]-7-(4-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-({3-氯-3′-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-5-甲基[1，1′-联苯]-4-基}氨基)-7-{3-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-3′-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-5-甲基[1，1′-联苯]-4-基]氨基}-7-[3-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-5-甲基-3′-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}[1，1′-联苯]-4-基)氨基]-7-(3-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-[(3-氯-5-甲基-3′-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}[1，1′-联苯]-4-基)氨基]-7-(3-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-3′-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲基[1，1′-联苯]-4-基]氨基}-7-[3-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-5-甲基-3′-(4-吗啉基甲基)[1，1′-联苯]-4-基]氨基}-7-[3-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-3′-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-5-甲基[1，1′-联苯]-4-基)氨基]-7-(3-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-({3-氯-5-甲基-3′-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基][1，1′-联苯]-4-基}氨基)-7-{3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-5-甲基-3′-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)[1，1′-联苯]-4-基]氨基}-7-[3-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-5-甲基-3′-(1-哌啶基甲基)[1，1′-联苯]-4-基]氨基}-7-[3-(1-哌啶基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-({3-氯-3′-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-5-甲基[1，1′-联苯]-4-基}氨基)-7-{3-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，
4-[(3-氯-3′-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-5-甲基[1，1′-联苯]-4-基)氨基]-7-(3-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{2-氯-4-[5-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]-6-甲基苯胺基}-7-[5-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-[2-氯-6-甲基-4-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-3-噻吩基)苯胺基]-7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-[2-氯-6-甲基-4-(5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}-3-噻吩基)苯胺基]-7-(5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-{2-氯-4-[5-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]-6-甲基苯胺基}-7-[5-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-{2-氯-6-甲基-4-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]苯胺基}-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2-氯-6-甲基-4-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}苯胺基)-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈，4-{2-氯-6-甲基-4-[5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]苯胺基}-7-[5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-{2-氯-6-甲基-4-[5-(1-哌啶基甲基)-3-噻吩基]苯胺基}-7-[5-(1-哌啶基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2-氯-4-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-6-甲基苯胺基)-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈，4-[2-氯-4-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-3-噻吩基)-6-甲基苯胺基]-7-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-[4-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-{4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-(4-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-[3-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-(3-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-(3-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-[3-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-{3-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-{5-(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-2-呋喃基}-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-[5-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-(5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-[5-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-呋喃基}-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-[5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-[5-(1-哌啶基甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-呋喃基}-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-[5-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-2-噻吩基)-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-(5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}-2-噻吩基)-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-{5-(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-[5-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-(5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-[5-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-[5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-[5-(1-哌啶基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-[5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-{4-(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-(4-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[4-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[4-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-{4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-(4-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-{3-(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[3-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-(3-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-(3-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[3-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-(3-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-{5-(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-2-呋喃基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[5-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-(5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[5-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-呋喃基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-呋喃基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[5-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-2-噻吩基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-{5-(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[5-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-(5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[5-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[5-(1-哌啶基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-{4-(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-[4-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(4-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(4-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-[4-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-[4-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-{4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(4-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(4-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-[4-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]-3-喹啉腈，7-{4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(4-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-{3-(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，7-[3-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)苯基]-4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(3-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(3-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-[3-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-[3-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(3-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-{3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-[3-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，7-{3-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(3-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-{5-(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-2-吡啶基}-3-喹啉腈，7-[5-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-2-吡啶基]-4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-吡啶基)-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-[5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-2-吡啶基}-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-2-吡啶基)-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-{5-(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-[5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-[5-(1-哌啶基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(4-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(4-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-2-呋喃基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(1-哌啶基甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-呋喃基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-2-噻吩基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-2-吡啶基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-吡啶基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-2-吡啶基)-3-喹啉腈，7-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基}-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-{4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-{3-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基}-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-[3-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-(3-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-(3-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-[3-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-[3-(4-吗啉基甲基)苯基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-(3-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，
7-{3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-[3-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-[3-(1-哌啶基甲基)苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-((3-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-2-呋喃基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-{5-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-2-噻吩基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-[5-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-噻吩基}-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-噻吩基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-2-噻吩基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-(5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}-3-噻吩基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-3-噻吩基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-{5-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-2-吡啶基}-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-吡啶基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-[5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-2-吡啶基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，和7-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-2-吡啶基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈。
对于上面定义的和这里涉及的式(I)化合物，除非另有说明，否则其中的术语定义如下这里所使用的卤素是指氯、氟、溴和碘。
这里所使用的烷基是指含1-12个碳原子，更优选1-6个碳原子的支化或直链烷基。例示性烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基，任选地被苯基取代，该苯基任选被1个或多个，优选1-3个独立地选自下列的取代基取代烷基、烷氧基、全卤烷基、卤素、硝基、羟基、氨基、羧基、羧烷基、烷胺基、二烷胺基、硫烷基、烷氧羰基和酰基。
这里所使用的链烯基是指含2-12个碳原子，优选含2-6个碳原子、且含至少1个碳-碳双键的支化链或直链，和所有可能的构型异构体。链烯基可以按与术语烯烃的含义相同来使用，并包括偏亚烷基。例示性链烯基基团包括乙烯基、丙烯基、1，4-丁二烯基、3-己烯-1-基等，任选地被苯基取代，该苯基任选被1个或多个，优选1-3个独立地选自下列的取代基取代烷基、烷氧基、全卤烷基、卤素、硝基、羟基、氨基、羧基、羧烷基、烷胺基、二烷胺基、硫烷基、烷氧羰基和酰基。
炔基基团定义为含2-6个碳原子、且含至少1个碳-碳叁键的直链或支化碳链，并包括丙炔基等，任选地被苯基取代，该苯基任选被1个或多个，优选1-3个独立地选自下列的取代基取代烷基、烷氧基、全卤烷基、卤素、硝基、羟基、氨基、羧基、羧烷基、烷胺基、二烷胺基、硫烷基、烷氧羰基和酰基。
这里所使用的烷氧基是指烷基-O-基团，其中的烷基如上所述。例示性烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和包括-O-(CH2)2OCH3的聚醚。
这里所使用的环烷基是指含3-10个碳原子，优选3-6个碳原子的简单饱和碳环，任选地被1-3个独立地选自含1-12个碳原子的烷基基团的取代基取代。例示性的环烷基环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和金刚烷基等。
这里所使用的芳基是指含6-12个碳原子的单环式或二环式芳环。单环式芳环优选为6元环，二环式芳环优选为8、9、10或12元环。例示性芳基基团包括苯基、α-萘基、β-萘基和茚等，独立地被1个或多个，优选1-4个取代基取代。
杂芳基表示无取代或任选取代的单环式5或6元环，含有1-4个，优选1或2个相同或不同的杂原子。氮、氧和硫是优选的杂原子，其条件是该杂芳基不含O-O、S-S或S-O键。其具体例子包括噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪和1，3，5-三嗪。当杂原子是氮原子时该杂芳基环可以被氧化生成相应的N-氧化物，包括N-氧化吡啶。该杂芳基环也可以在硫原子上被氧化生成相应的亚砜或砜，包括噻吩-1-氧化物。该杂环式环可以在1个碳原子含有羰基，例如1，3，4-噁二唑-2-酮。
这里所使用的二环式杂芳基是指含8-20个环原子的饱和或部分不饱和二环式稠环，其中包含1-4个相同或不同的独立地选自N、O和S的杂原子，任选地被1-3个独立地选择的相同或不同的取代基取代，其条件是该二环式杂芳基不含O-O、S-S或S-O键。其具体例子包括吲哚、2，3-二氢吲哚、2-吲唑、异吲唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并三唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、1，2-苯并吡喃、噌啉、2，3-二氮杂萘、喹唑啉、1，8-二氮杂萘、吡啶并[3，2-b]吡啶、吡啶并[3，4-b]吡啶、吡啶并[4，3-b]吡啶、吡啶并[2，3-b]嘧啶、嘌呤和喋啶等。该二环式环系中之任1个环或2个环可以是部分饱和的或完全饱和的。该二环基团可以在氮原子上被氧化生成相应的N-氧化物，例如N-氧化喹啉。该二环基团也可以在硫原子被氧化生成相应的亚砜或砜，例如苯并噻吩-1-氧化物。该二环式环系可以在1个碳原子上含有羰基，例如2，3-二氢-2-茚酮。
杂环基是指饱和或部分不饱单环基团，包含优选3-8个、更优选3-7个、最优选5-6个选自碳、氮、氧和硫的环原子，且含至少1个、优选1-4个、更优选1-2个氮、氧或硫原子作为环原子。其具体例子包括，但不限于吗啉、硫代吗啉、S-氧化硫代吗啉、S，S-二氧化硫代吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、氮丙啶、环氧乙烷、四氢噻吩、四氢呋喃、1，2-吡喃、1，4-吡喃、二噁烷、1，3-二氧戊环和四氢吡喃。该杂环基的环可以在三取代的氮原子上被氧化生成相应的N-氧化物，例如N-乙基哌嗪-N-氧化物，或该杂环基环可以在1个碳原子上含有羰基，例如吡咯烷酮。
这里所使用的硫烷基是指烷基-S-基团，其中的烷基基团如上所述。硫烷基包括硫甲基等。
羧基定义为-C(O)OH，而烷氧羰基则定义为-C(O)OR，式中R是C1-C6烷基，包括甲氧羰基、烯丙氧羰基等。
羧烷基定义为HOOC-C1-C12烷基。
烷胺基定义为氮原子上有1个C1-C12烷基取代基的基团。
二烷胺基定义为氮原子上有2个C1-C12烷基取代基的基团。
酰基定义为基团-C(O)R，其中R为烷基或芳基，包括乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。
这里所使用的苯基是指6-元芳族环。
当各术语组合使用时，组合中各部分的定义仍然适用，但另有规定者除外。例如，全卤烷基是指如上面定义的烷基，但烷基中的全部氢原子均被上面定义的卤素所取代。其中的一个例子是三氟甲基。
某些本发明化合物具有不对称中心。因此，这些化合物可以以至少2种，通常是更多种立体异构体形式存在。本发明包含这些化合物的所有立体异构体，无论是不含其它立体异构体，还是与其它立体异构体按任何比例的混合物，因此包括，例如对映体的外消旋混合物以及各种异构体的非对映体混合物。任何化合物的绝对构型都可通过常规的X射线结晶学分析来确定。旋光异构体可以通过例如将外消旋衍生物拆开或不对称合成来制备。可采用本领域技术人员公知的方法，例如在拆解剂的存在下通过色谱或其组合方法来进行拆开。
可采用本领域技术人员公知的方法(Richard C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH publishers，411-415，1989)来获得无机盐或有机盐形式的式(I)化合物。本领域技术人员熟知，根据物理和化学稳定性、流动性、吸湿性和溶解性来选择合适的盐形式。
含有酸性部分的式(I)化合物的药物上可接受的盐可用有机和无机碱来形成。例如，与碱金属或碱土金属如钠、钾、锂、钙或镁，或有机碱形成的盐，和N-四烷基铵盐如N-四丁铵盐。类似地，当本发明化合物含有碱性部分时，可用有机或无机酸来形成盐。例如，可用乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸，以及类似的已知可接受的酸。本发明的化合物也可以以酯、氨基甲酸酯形式以及其它常见的前药形式使用。当以这些形式使用时，这些形式在体内会转变成活性部分。
相应地，本发明提供一种药物组合物，该组合物包含本发明的一种化合物，并组合或结合一种药物上可接受的载体。特别是，本发明提供一种药物组合物，该组合物包含有效量的本发明的一种化合物和一种药物上可接受的载体。
本发明的化合物是含有某些取代的3-氰基喹啉、3-氰基-1，6-二氮杂萘和3-氰基-1，7-二氮杂萘的化合物。喹啉、1，6-二氮杂萘和1，7-二氮杂萘环系按下面通式所示编号 喹啉 1，6-二氮杂萘 1，7-二氮杂萘除了用途之外，这里所述的本发明的某些化合物是可用于制备本发明的其它化合物的中间体。
优选实施方案说明本发明的化合物可以从下列制备(a)商业上可得的起始原料，(b)可以像文献程序中所述那样制备的已知起始原料，或(c)本文方案和实验程序中所述的新中间体。
反应是在一种适合于所用试剂和材料而且适用于正在进行的转变的溶剂中进行的。熟悉有机合成技术的人员要理解的是，分子上存在的各种官能度必须与所得出的化学转变相一致。这可能需要关于合成步骤顺序的判断。必须对反应性官能团的保护做适当考虑，以防止所不希望的副反应。例如，可能有必要保护伯氨基、仲氨基或羟基。适用的保护基团包括但不限于叔丁氧羰基(BOC)、三甲基甲硅烷基乙磺酰胺(SES)、苄氧羰基(CBZ)和苄基(Bn)保护基。BOC保护基可以通过用一种酸例如三氟乙酸或浓盐酸处理脱除，而SES保护基可以用一种氟化物盐例如氟化铯或氟化四丁铵脱除。CBZ和Bn保护基可以通过催化加氢脱除。羟基取代基的另外一些适用保护基包括但不限于叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、四氢吡喃基(THP)、或异丙基(i-Pr)保护基。TBDMS和THP保护基可以通过用一种酸例如乙酸或盐酸处理脱除，而i-Pr保护基可以用三氯化铝脱除。
起始原料上的取代基可能与某些反应条件不可兼容。对与反应条件可兼容的取代基的这样一些限制对于本领域技术人员来说将是显而易见的。适当时，反应在惰性氛围下进行。
由式(I)涵盖的本发明化合物和中间体的制备说明如下，其中式(I)化合物制备用关键中间体是式(II)、(III)和(IV)，式中LG连接到一个碳原子上且称之为离去基团，优选是Br、I或OTf，其中OTf是三氟甲磺酸根(triflate)基团。 T和Z是碳T是氮T是碳Z是碳Z是氮如方案I中所示，其T和Z为碳原子、R2a、R2b和R2c的定义同前且LG是溴的3-溴苯胺1和(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯2可以在60～120℃范围内的温度、在净相或者在包括甲苯等在内的惰性溶剂中加热，随后在260℃的最佳温度在二苯醚与联苯的3∶1混合物中环化，提供异构体7-溴-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲腈3a和5-溴-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲腈3b的混合物。这些异构体可以要么用重结晶法要么用色谱法分离。7-溴-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲腈3a与一种选自氧氯化磷和草酰氯的氯化剂一起要么在净相要么在一种包括二氯甲烷在内的惰性溶剂中的加热，提供了相应的7-溴-4-氯-3-氰基喹啉4，其中T和Z是碳原子，R2a、R2b和R2c的定义同前，LG是溴。7-溴-4-氯-3-氰基喹啉4与一种式HX-(CH2)n-R1(式中R1、X和n的定义同前)的苯胺、苯酚、苯硫酚、胺、醇或硫醇试剂5的反应，给出式(II)的3-氰基喹啉，其中离去基团LG可以为溴，其中T和Z为碳原子，X、R1、R2a、R2b和R2c的定义同前。通过使该反应混合物与催化量或一当量的吡啶盐酸盐一起加热，或者通过使用选自三乙胺、4-二甲胺基吡啶、和二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯等的有机碱或氢化钠在一种包括四氢呋喃等在内的惰性溶剂中、或醇钠或钾在溶剂不存在下或在一种惰性溶剂中，可以使该缩合加速。方案1 方案1中所示的反应顺序可以通过用3-碘苯胺代替3-溴苯胺1来改变，在这种情况下LG可以是代替溴的碘，而且所得到的式(II)化合物现在含有7-碘基团。
方案2显示式(II)化合物制备的一种替代路线。5-溴邻氨基苯甲酸或酯6(式中T和Z是碳原子，且R2a、R2b和R2c的定义同前)与N，N′-二甲基甲酰胺-乙醛缩二甲醇(DMF-DMA)在一种选自二甲基甲酰胺和甲苯的助溶剂的存在或不存在下的反应，给出相应的中间体脒，后者可以与通过利用一种包括正丁基锂、二异丙基胺化锂等在内的碱在一种惰性溶剂优选四氢呋喃中制备的乙腈的锂阴离子进一步反应，给出6-溴-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲腈7。6-溴-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲腈7与一种选自氧氯化磷和草酰氯的氯化剂一起要么在净相要么在一种溶剂例如二氯甲烷中加热，提供相应的6-溴-4-氯-3-氰基喹啉8，其中T和Z是碳原子且R2a、R2b和R2c的定义同前，后者当与式HX-(CH2)n-R1(式中R1、X和n的定义同前)的一种苯胺、苯酚、苯硫酚、胺、醇或硫醇试剂5反应时给出式(II)的3-氰基喹啉，式中离去基团LG可以是溴。方案2 选择性地，含有三氟甲磺酸根(-OTf)离去基团的式(II)、(III)或(IV)化合物可以像方案3中所示那样制备。式9(其中T和Z是碳原子且R2a、R2b和R2c的定义同前)的酯的苯酚基团是用苄基保护的，随后的硝化提供了2-硝基衍生物10。苄基的脱除、三氟甲磺酸根的生成和硝基的还原提供了苯胺11(其中T和Z是碳原子且R2a、R2b和R2c的定义同前)。苯胺11与N，N′-二甲基甲酰胺-乙醛缩二甲醇(DMF-DMA)在一种选自甲苯和N，N-二甲基甲酰胺的助溶剂的存在或不存在下的进一步反应给出了相应的中间体脒，后者，与通过利用一种包括正丁基锂、二异丙基胺化锂等在内的碱在一种惰性溶剂优选四氢呋喃中制备的乙腈的锂阴离子进一步反应，给出喹啉-3-甲腈12。喹啉-3-甲腈12与一种选自氧氯化磷和草酰氯的氯化剂一起要么在净相要么在一种溶剂例如二氯甲烷中加热，提供相应的4-氯-3-氰基喹啉13(其中T和Z是碳原子且R2a、R2b和R2c的定义同前)，后者当与式HX-(CH2)n-R1(式中R1、X和n的定义同前)的一种苯胺、苯酚、苯硫酚、胺、醇或硫醇试剂5反应时给出式(II)的3-氰基喹啉，式中离去基团LG是-OTf(其中T和Z是碳原子且R2a、R2b和R2c的定义同前)。方案3 式(III)和(IV)化合物可以用类似于方案1～3中所示那些的路线制备。如方案4中所示，2-溴吡啶14(其中，T是氮原子，Z是碳原子，R2a、R2b的定义同前，R2c不存在，LG是溴)用间氯过苯甲酸的氧化生成了N-氧化物，随后硝化，给出了2-溴-4-硝基吡啶-N-氧化物15，在随后在氯化铵的存在下用铁还原之后，提供了4-氨基-2-溴吡啶16。利用类似于方案1中那些的条件，4-氨基-2-溴吡啶16和(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯2在60～120℃范围内的温度、在净相或者在包括甲苯等在内的惰性溶剂中加热，随后在260℃的最佳温度在二苯醚与联苯的3∶1混合物中环化，提供7-溴-4-氧代-1，4-二氢-1，6-二氮杂萘-3-甲腈17(其中，T是氮原子，Z是碳原子，R2a、R2b的定义同前)。7-溴-4-氧代-1，4-二氢-1，6-二氮杂萘-3-甲腈17与一种选自氧氯化磷和草酰氯的氯化剂一起要么在净相要么在一种溶剂例如二氯甲烷中加热，提供相应的7-溴-4-氯-1，6-二氮杂萘-3-甲腈18。7-溴-4-氯-1，6-二氮杂萘-3-甲腈18与式HX-(CH2)n-R1(式中，R1、X和n的定义同前)的苯胺、苯酚、苯硫酚、胺、醇或硫醇试剂5的反应给出式(III)的3-氰基-1，6-二氮杂萘(式中，离去基团LG是溴，T是氮原子，Z是碳原子，R2a、R2b、X、R1和n的定义同前)。方案4 式(II)、(III)和(IV)化合物可以通过用有机金属试剂代替式(II)、(III)和(IV)的离去基团(LG)并形成一个碳-碳键而转化成本发明的式(I)化合物。属于有机硼和有机锡试剂的有机金属试剂可以像方案5中所示那样制备。
式R4-A-R3-BL1L219的有机硼试剂，式中R3是芳基、杂芳基、和双环杂芳基，L1和L2是适用配体，独立地选自烷氧基、烷基和羟基且容易地通过标准程序获得(R.D.Larsen，Current Opinion in DrugDiscovery and Development，2，No.6，651-667(1999))。式R4-A-R3-H20或R4-A-R3-Br21化合物可以通过用一种包括n-BuLi在内的锂碱处理而转化成相应的有机锂。然后，该有机锂可以用式Q1-BL1L222(式中Q1定义为离去基团并选自烷氧基等)的有机硼试剂处理而提供式R4-A-R3-BL1L219的化合物。式Q1-BL1L222的有机硼试剂包括硼酸烷酯，包括硼酸三异丙酯，其中，三异丙酯基团之一起到离去基团Q1的作用。适用的L1和L2基团独立地是羟基、1～12个碳原子的烷基或1～12碳原子的烷氧基。此外，配体L1L2可以与其所连接的硼合在一起形成一种环状硼酯，其中L1L2可以是氧亚乙基氧等。选择性地，式R4-A-R3-Br21的化合物可以在乙酸钾和一种钯催化剂包括[1，1′-二(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)络合物与二氯甲烷的存在下在一种选自二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、和二噁烷等的溶剂中用一种有机硼化合物例如二(频哪醇合)二硼等处理，提供式R4-A-R3-BL1L219的有机硼化合物。
式R4-A-R3-SnR324的有机锡试剂可以容易地用标准程序获得。式R4-A-R3-H20或R4-A-R3-Br21的化合物可以通过用一种锂碱包括n-BuLi处理而转化成相应的有机锂化合物。然后，该有机锂化合物可以用式Q1-SnR323的一种有机锡化合物包括氯化三正丁基锡处理，式中Q1是氯离去基团，给出式R4-A-R3-SnR324的有机锡试剂。式19的有机硼试剂和式24的有机锡试剂可以原位发生且不精制就使用。方案5 方案6显示从式(II)、(III)和(IV)化合物的反应制备式(I)化合物的路线，该反应在一种选自四氢呋喃、二噁烷、和乙二醇二甲醚等的溶剂中、在优选60～150℃的温度、用试剂R4-A-R3-BL1L219或R4-A-R3-SnR324、在包括四(三苯膦)钯(O)、氯化钯(II)、溴化镍(II)等在内的催化剂的存在下进行，式中A、R3和R4的定义同前。方案6 式(II)，(III)或(IV)式(I)LG是Br，I，OTf尤其如方案7中所示，其R3是烯的式(I)化合物可以通过式R4-A-CH＝CH225的化合物与式(II)、(III)或(IV)的化合物在三苯膦和包括乙酸钯在内的一种钯催化剂的存在下来制备。优选的溶剂包括三烷基胺例如三乙胺，或选择性地，N，N-二甲基甲酰胺和一当量包括碳酸氢钠在内的碱。类似地，其R3是一个炔基的式(I)化合物可以通过式R4-A-C≡CH26的化合物与式(II)、(III)或(IV)的化合物在三苯膦、碘化铜(I)和一种包括二氯二(三苯膦)钯(II)在内的钯催化剂的存在下的反应来获得。方案7 如方案8中所示，式(I)的一些化合物的一条替代路线涉及式(II)、(III)和(IV)的化合物与一种锡烷试剂27的反应，其中R3是一个芳基、杂芳基、或双环杂芳基，包括2-(三丁基甲锡烷基)-5-(1，3-二氧戊环-2-基)呋喃、2-(1，3-二氧戊环-2-基)-1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)咪唑。锡烷试剂27可以与式(II)、(III)和(IV)的化合物在一种包括四氢呋喃或二噁烷等在内的惰性溶剂中在一种钯催化剂例如氯化二(三苯膦)钯(II)或氯化1，4-二(二苯膦基)丁烷钯(II)的存在下反应，给出一种缩醛28。这种缩醛保护基可以通过优选使用盐酸水溶液和一种助溶剂例如四氢呋喃的酸水解脱除，给出醛29。选择性地，醛29可以直接通过式(II)、(III)和(IV)的化合物与一种硼酸试剂30的反应来获得，其中R3是芳基、杂芳基和双环杂芳基，包括4-甲酰基苯基硼酸等，也给出醛29。硼酸试剂30可以与式(II)、(III)和(IV)的化合物在一种选自四氢呋喃和二噁烷的溶剂中，在包括氯化二(三苯膦)钯(II)或氯化1，4-二(二苯膦基)丁烷钯(II)在内的一种钯催化剂的存在下反应。醛29可以与式HNR13R14的一种胺31反应，该反应在一种选自二氯甲烷、二噁烷和四氢呋喃的溶剂中在一种还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的存在下并任选地添加一种包括乙酸等在内的催化剂进行。方案8 选择性地，本发明的化合物可以用方案9和10中所示路线制备，其中，有机锡试剂R4-A-R3-SnR324或有机硼试剂R4-A-R3-BL1L219可以与氰基化合物32偶合，其中T、Z、R2a、R2b和R2c的定义同前，给出中间体33，然后，该中间体可以通过与一种选自氧氯化磷、草酰氯和聚合物负载的三苯膦与四氯化碳的氯化试剂反应而转化成4-氯中间体34，后者当与式HX-(CH2)n-R1(式中R1、X和n的定义同前)的一种苯胺、苯酚、苯硫酚、胺、醇或硫醇试剂5反应时给出本发明的式(I)化合物。方案9 参照方案10，式R4-A-CH＝CH225的化合物与氰基化合物32偶合(其中，T、Z、R2a、R2b和R2c的定义同前)给出中间体35，然后，该中间体可以通过与一种选自氧氯化磷、草酰氯和聚合物负载的三苯膦与四氯化碳的氯化试剂反应而转化成4-氯中间体36，后者当与式HX-(CH2)n-R1(式中R1、X和n的定义同前)的一种苯胺、苯酚、苯硫酚、胺、醇或硫醇试剂5反应时给出式(I)化合物。方案10 式(I)化合物制备用的另一些关键中间体是式(V)、(VI)和(VII)的化合物，此时，伯氨基连接到一个碳原子上。 T和Z是碳T是氮 T是碳Z是碳 Z是氮式V 式VI式VII式(V)化合物，其中T和Z是碳原子、且R2a、R2b和R2c的定义同前，可以像方案11中所示那样制备。一种3-硝基苯胺37，其中R2a、R2b和R2c的定义同前，和(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯2在60～120℃范围内的温度、要么在净相要么在一种溶剂例如甲苯中加热，随后在260℃的最佳温度在二苯醚与联苯的3∶1混合物中环化，提供了7-硝基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈38a和5-硝基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈38b的混合物，这些可以要么用重结晶法要么用色谱法分离。7-硝基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈38a与一种选自氧氯化磷和草酰氯的氯化剂一起要么在净相要么在一种溶剂例如二氯甲烷中加热，提供了相应的4-氯-7-硝基-3-氰基喹啉39，随后与式HX-(CH2)n-R15(式中，R1、X和n的定义同前)的苯胺、苯酚、苯硫酚、胺、醇或硫醇试剂反应，给出4-位有取代的7-硝基-3-氰基喹啉40，其中R2a、R2b、R2c、R1、X和n的定义同前，T和Z是碳原子。通过使反应混合物与催化量或一当量的吡啶盐酸盐一起加热，或者通过使用像三乙胺、4-二甲胺基吡啶、二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯或氢化钠这样的碱在一种惰性溶剂例如四氢呋喃中，或醇钠或钾在一种惰性溶剂中或在溶剂不存在下进行，可以使该缩合加速。该硝基可以在甲醇和水中用铁和氯化铵或者在甲醇中用铁和乙酸还原，给出式(V)的3-氰基喹啉。方案11 方案12显示式(V)化合物制备的一条替代路线。3-硝基苯胺37(其中R2a、R2b和R2c的定义同前)与乙酸酐(Ac2O)在水中的反应给出相应的乙酰胺41。乙酰胺41与铁和氯化铵在甲醇和水中的反应给出N-(3-氨基苯基)乙酰胺42，后者可以与(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯进一步反应并在60～120℃范围内的温度要么在净相要么在一种包括甲苯在内的惰性溶剂中加热，随后在260℃的最佳温度在二苯醚与联苯的3∶1混合物中环化，提供N-(3-氰基-4-氧代-1，4-二氢-7-喹啉基)乙酰胺43a和N-(3-氰基-4-氧代-1，4-二氢-5-喹啉基)乙酰胺43b的混合物，这些可以要么用重结晶法要么用色谱法分离。N-(3-氰基-4-氧代-1，4-二氢-7-喹啉基)乙酰胺43a与一种选自氧氯化磷和草酰氯的氯化剂一起要么在净相要么在一种包括二氯甲烷在内的溶剂中加热，提供相应的N-(4-氯-3-氰基-7-喹啉基)乙酰胺44，随后与式HX-(CH2)n-R15(式中，R1、X和n的定义同前)的苯胺、苯酚、苯硫酚、胺、醇或硫醇试剂反应，然后酸水解，给出式(V)的3-氰基喹啉。通过使反应混合物与催化量或一当量的吡啶盐酸盐一起加热，或者通过使用像三乙胺、4-二甲胺基吡啶、二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯或氢化钠这样的碱在一种惰性溶剂例如四氢呋喃中，或醇钠或钾在一种惰性溶剂中或在溶剂不存在下进行，可以使该缩合加速。方案12 式(V)、(VI)和(VII)的化合物可以通过方案13、14、15和16中所示的另一些路线转化成本发明式(I)化合物。如方案13中所示，结合到式(V)、(VI)和(VII)(式中T、Z、R2a、R2b、R2c、R1、X和n的定义同前)的碳原子上的氨基与2，5-二甲氧基四氢呋喃45(式中A和R4的定义同前)在乙酸或含有4-氯吡啶盐酸盐的N，N-二甲基甲酰胺中在70～110℃范围内的温度的反应，给出式(I)的化合物(式中R3是吡咯，T、Z、R2a、R2b、R2c、R1、X、A、R4和n的定义同前)。方案13 尤其如方案14中所示，结合到式(V)、(VI)和(VII)(式中T、Z、R2a、R2b、R2c、R1、X和n的定义同前)的碳原子上的氨基可以与糠醛46在包括Amberlite IR-120在内的酸的催化下在2-乙氧基乙醇中反应，给出相应的吡咯甲醛47，后者可以用式HNR13R14(式中R13和R14的定义同前)的胺31(即可以是伯胺也可以是仲胺)在一种选自甲醇、二噁烷、四氢呋喃和二氯甲烷的溶剂中并任选地添加一种包括N，N-二甲基甲酰胺在内的助溶剂，在一种还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的存在下并任选地添加一种催化剂例如乙酸进行处理，给出式(I)的化合物，其中R3是吡咯、A不存在、R4是-(C(R9)2)rH且r是0。
应当说明的是，式47的化合物也可以是式(I)的化合物，其中R3是吡咯、A不存在、R4是-(C(R9)2)rH且r是0。方案14 式IR3是吡咯，A不存在R4是(C(R9)2)rH和r是0可选择地，方案15显示，吡咯甲醛47可以用一种还原剂例如硼氢化钠还原成醇48。然后，所得到的醇48可以转化成有一个选自Cl、Br、对甲苯磺酸根(TsO)、甲磺酸根(MsO)和三氟甲磺酸根(TfO)的离去基团LG的吡咯49。例如，该醇可以用一种试剂例如亚硫酰二氯或氧氯化磷在吡啶的存在下，或用氯化氢，转化成相应的氯化物。然后，可以通过用式R13R14NH31(式中R13和R14的定义同前)的伯胺或仲胺(既可以是伯胺也可以是仲胺)处理使该离去基团LG置换，给出式(I)的化合物，其中R3是吡咯、A不存在、R4是-(C(R9)2)rH且r是0。
应当说明的是，式48的化合物也是式(I)的化合物，其中R3是吡咯、A不存在、R4是-(C(R9)2)rH且r是0。方案15 LG＝Br，Cl，OTs，OMs，OTf 式IR3是吡咯，A不存在R4是(C(R9)2)rH和r是0如方案16中所示，结合到式(V)、(VI)和(VII)(式中T、Z、R2a、R2b、R2c、R1、X和n的定义同前)的碳原子上的氨基与2，5-二甲氧基四氢呋喃50在乙酸或含有4-氯吡啶盐酸盐的N，N-二甲基甲酰胺中在70～110℃范围内的温度的反应，给出吡咯51，式中T、Z、R2a、R2b、R2c、R1、X和n的定义同前。式51的化合物也是式(I)的化合物，其中R3是吡咯、A不存在、R4是-(C(R9)2)rH且r是0。进而，吡咯51与低聚甲醛和作为盐酸盐的式HNR13R14(式中R13和R14的定义同前)的胺31(既可以是伯胺也可以是仲胺)在一种选自甲醇、二噁烷、四氢呋喃和二氯甲烷的溶剂中并任选地添加一种包括N，N-二甲基甲酰胺在内的助溶剂的反应，给出了式(I)的吡咯化合物。方案16 式IR3是吡咯，A不存在R4是(C(R9)2)rH和r是0方案17显示式(II)、(III)和(IV)的化合物转化成本发明的式(I)化合物的一条替代路线，即首先让其LG是溴的式(II)、(III)和(IV)化合物与六丁基二锡(也称为双(双丁基锡))在N，N-二甲基甲酰胺中在一种碱例如三乙胺和一种催化剂例如四(三苯膦)钯(O)的存在下在高温优选100℃左右反应，提供相应的衍生物52。52与溴衍生物21在一种溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中在一种催化剂例如二氯二(三苯膦)钯(II)的存在下在高温的反应，提供了本发明的式(I)化合物，其中R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、n、A、T、X、和Z的定义同前。方案17 方案18显示从29制备式(I)化合物的一条替代路线。29的甲醛基团可以用一种还原剂例如硼氢化钠还原成一种醇53。然后，所得到的醇53可以转化成54，后者有一个选自Cl、Br、对甲苯磺酸根(TsO)、甲磺酸根(MsO)和三氟甲磺酸根(TfO)的离去基团LG。例如，该醇用一种试剂例如亚硫酰二氯或氧氯化磷在吡啶的存在下或者用氯化氢转化成相应的氯化物。该醇也可以在吡啶的存在下用1-氯-N，N，2-三甲基丙烯胺转化成氯化物。然后可以通过用式R13R14NH(式中R13和R14的定义同前)的伯胺或仲胺(既可以是伯胺也可以是仲胺)处理，使离去基团LG置换，给出本发明的式(I)化合物，其中R1、R2a、R2b、R2c、R3、R13、R14、n、T、X、和Z的定义同前，A不存在，R4是-C((R9)2)rH，式中r是0。方案18 方案19显示式(II)、(III)和(IV)的化合物转化成本发明的式(I)化合物的一条路线，即让LG是溴的式(II)、(III)和(IV)化合物与溴衍生物21在六甲基二锡和一种催化剂例如四(三苯膦)钯(0)的存在下在二噁烷中在高温反应，提供本发明的式(I)化合物，式中R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、n、A、T、X、和Z的定义同前。方案19 式(II)，(III)或(IV) 式(I)LG是Br方案20说明本发明式(I)化合物的制备，其中，其LG是溴的式(II)、(III)和(IV)化合物可以与结构55的含溴醛在六甲基二锡和一种催化剂例如四(三苯膦)钯(O)的存在下在二噁烷中在高温反应，提供结构29的化合物。醛29可以用式NHR13R14的胺31在一种选自二氯甲烷、二噁烷和四氢呋喃的溶剂中在一种还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的存在下任选地添加一种包括乙酸在内的催化剂进行处理，提供本发明的式(I)化合物，其中R1、R2a、R2b、R2c、R3、R13、R14、n、T、X、和Z的定义同前，A不存在，R4是-C((R9)2)rH，式中r是0。方案20 标准药理试验程序用若干种标准药理试验程序对本发明代表性化合物的评估表明，本发明化合物具有显著的抗增殖活性而且是蛋白质酪氨酸激酶的抑制剂。根据在这些标准药理试验程序中显示的活性，本发明化合物因而可以用来作为抗肿瘤剂。具体地说，这些化合物可用于治疗肿瘤、抑制肿瘤生长、或根除肿瘤，例如乳腺、肾、膀胱、嘴、喉、食道、胃、结肠、卵巢、肺、胰腺、肝、前列腺和皮肤的肿瘤。
除了具有抗肿瘤性质外，本发明化合物可望用于治疗各种各样与蛋白质酪氨酸激酶有关的病症，包括但不限于骨质疏松症、骨关节炎、(心瓣)再狭窄、动脉粥样硬化、纤维组织形成、血管纤维瘤、血管瘤、糖尿病、急性和慢性肾病、卡波济肉瘤、粉瘤、新血管性青光眼、与黄斑变性有关的新血管形成、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、移植排异、T细胞传递的超敏性疾病，包括麸质过敏性肠病(腹腔病)、接触性和延迟型超敏、牛皮癣、接触性皮炎、防止局部缺血或再灌注损伤，例如器官移植、中风或心肌梗塞期间发生的损伤，移植耐受性诱导、狼疮、移植物对宿主病、肾小球性肾炎、血清病、呼吸与皮肤过敏、自免疫性脱发、恶性贫血、桥本氏甲状腺炎、自免疫甲状腺机能亢进、阿狄森病、多发性硬化、炎性肠道疾病、急性发炎反应(例如急性呼吸困难综合征)、贝切特病、特异性皮炎、全身性硬化和湿疹。
所用试验程序和所得到的结果显示如下。c-Src激酶试验按照ELISA格式，分析了Src(部分精制的制剂，购自UpstateBiotechnologies公司)酪氨酸激酶活性的抑制剂。使用有含Tyr15的cdc2底物肽的Boehringer Mannheim酪氨酸激酶试验试剂盒(Catalognumber 1-534505)进行试验。辣根过氧化物酶(HRP)共轭的抗磷酸酪氨酸用来经由颜色反应检测磷酰化肽。采用制造商所推荐的条件。
反应条件试验时新鲜制备的每种化合物的5微升等分样品，作为在10mM HEPES pH7.5、10％DMSO中的溶液，添加到反应孔中。向化合物孔中添加含有Src、缓冲剂和肽/牛血清白蛋白混合物的反应混合物35微升，在30℃培养10分钟(反应缓冲剂50mM TrisHCl pH7.5，10mM MgCl2，0.1mM EGTA，0.5mM Na3VO4)。添加10微升ATP使反应启动，在30℃培养1小时，添加20微升0.5M EDTA使反应停止。然后，把有磷酰化肽的反应混合物转移到一个有抗生蛋白链菌素涂层的微滴板(该试剂盒中配备的)上，使之结合20分钟。未结合的肽和反应混合物滗析出来，该微滴板用PBS洗涤6次。该试剂盒中供给的HRP共轭磷酸酪氨酸抗体与该微滴板一起培养一小时，然后滗析出来。该微滴板再次用PBS洗涤6次。添加底物(该试剂盒中配备的)，测定405nm的吸收。
活性确定为％抑制率，是用下式计算的(1/Abs/Abs(max))×100＝％抑制率。使用该试验药剂的多种浓度时，可以确定IC50(能给出50％抑制的浓度)。对本发明的代表性化合物所得到的结果列于表1中。一给定化合物的多个条目表明它试验了多次。固着独立的Src-转化成纤维细胞增殖试验以一种含有一个CMV启动子控制的v-Src/Hu c-Src融合基因(其中，人体c-Src的催化畴插入于v-Src基因中v-Src催化畴的位置)的质粒稳定转化的Rat2成纤维细胞用于src-依赖型悬浮液生长的测定。超低簇滴板(Costar#3474)在第1天每孔接种10,000细胞。第2天添加以系列2倍稀释法配制的10μmol～0.009μmol的化合物，第5天添加MTS试剂(Promega)(100μL MTS/培养基混合物+100μL已经在细胞上的培养基)，在490nm测定吸光度。结果分析如下，得到增殖的IC50(μmol单位)如下％抑制＝(Abs490nm样品-空白)/(Abs490nm无化合物对照组-空白)×100％。对本发明代表性化合物所得到的结果列于表1中。一给定化合物的多个条目表明它试验了多次。
表1ELISA 固着独立的Src转化c-src 成纤维细胞增殖实施例 IC50nM IC50μM12522 0.27，0.19，0.13311 10，4.141454.30.2064 1.6096 2.7010 2.40.9011 43 ＞1012 77 ＞1013 10.4，4.0 1.51，1.5914 40％以1μM15 63 ＞1016 44 ＞1017 0.7，2.1，3.1 0.3118 18019 2.0，1.7 0.16
表1(续)ELISA 固着独立的Src转化c-src 成纤维细胞增殖实施例IC50nMIC50μM201.1，0.8 0.04，0.032140/9.0 1.7/4.7226.80.60232.00.09242.1，3.7 0.5，0.15，0.18，0.18253.6，6.0，4.9 1.3，0.932624278.0，18，1 1.022825 4.10294.1，2.5 0.54，0.50304.4，1.5 0.03，1.10，0.82318.3，5.6 0.08，2.07，1.93322.72.0，1.9343361.90.16，0.203719 1.59，1.49
表1(续)ELISA固着独立的Src转化c-src成纤维细胞增殖实施例IC50nM IC50μM3881 12.7，10.6392204010412.4 0.38422.7431.744254551460.61 0.16471.1 1.174913 1.6850111518.2 0.425211532.9 0.255462 ＞10
表1(续)ELISA 固着独立的Src转化c-src 成纤维细胞增殖实施例IC50nM IC50μM550.73 0.22570.90.055811 5.15912，1564950＞1065200＞1066380＞10673.0，4.9 0.11681.50.1269110＞107025 6.07126，24 6.87278 ＞107358，75 ＞107440 1.407524 0.29
表1(续)ELISA固着独立的Src转化c-src成纤维细胞增殖实施例 IC50nM IC50μM76 22 1.177 21 0.4278 1.3 0.1479 1.7 0.1380 1.5 0.0881 1.1 0.1382 0.48 0.0583 42 3.9084 7.5 0.7785 36，41 10.286 1.1 0.2187 0.46 0.2288 3.0 0.8589 0.52，0.84 0.0990 10％以100nM ＞1091 3.1 ＞10
表1(续)ELISA 固着独立的Src转化c-src 成纤维细胞增殖实施例IC50nM IC50μM928.6 2.1193610，680＞10962409944 ＞10100 0.570.34，0.40101 15 ＞10102 18 7.5103 4.3，＞10104 14 0.56105 10 ＞10，5.9，＞10111 410 ＞10112 36 7.3113 10 1.4114 2,200 ＞10115 5,000 ＞10116 25％以10μM ＞10
表1(续)ELISA固着独立的Src转化c-src成纤维细胞增殖实施例 IC50nM IC50μM117210，160，1206.9118160 3.0119130 ＞10120170 ＞101214.8，1.8 ＞1012244％以10μM1283.2 0.641312.0 0.091337.0 0.73139300，340 ＞10140240，200 ＞10141750 ＞1014231 ＞1014326 ＞101444.0 0.09214517％以10nM ＞10
表1(续)ELISA 固着独立的Src转化c-src 成纤维细胞增殖实施例 IC50nMIC50μM14622 6.51470.47 4.61488.62.11490.67 2.515013，6.60.50，0.521514.70.34，0.49，0.20152 4.8，3.8153 2.8，2.716276 ＞10163＞1,000＞10164＞1,000＞1016528％以10nM ＞101665.50.7216712，16 0.917495 5.61761.70.09
表1(续)ELISA固着独立的Src转化c-src成纤维细胞增殖实施例IC50nM IC50μM177 0.69 2.1，0.88179 0.23 0.27185 3.4 0.46，8.3，＞10186 30 ＞10188 0.86 0.07，0.13192 2.1 0.17193 34 ＞10194 12 ＞10197 4.4 0.34，0.20，0.73198 1.9 0.24，0.84，0.14200 1.4 0.25，0.73204 6.4 1.1218 3.1，45 0.6226 31227 25228 46 ＞10
表1(续)ELISA 固着独立的Src转化c-src 成纤维细胞增殖实施例IC50nM IC50μM229 2.3 0.45230 0.63，2.52，7.1 0.064，0.22，0.14231 6.8 0.39232 78 3.5233 28234 7.2 0.72235 4.1 0.79236 3.0 0.57237 0.18，0.55，0.180.49，0.52，0.41Raf1激酶级联试验程序用Raf-1(c-Raf)使无活性的GST-MEK1磷酰化和活化，然后，后者又可以使无活性的p42 GST-MAPK磷酰化和活化，随后用一种来自Sigma(Cat#77439219041)试剂的磷酸属性抗体，即含有全长度6his标记的重组体人体c-Raf(比活性～200U/mL)，人体非活性Mek-1-GST和人体GST-MAP激酶(用大肠菌产生的重组体蛋白)，测定其TEY顺序(aa’s 202-204)的磷酰化。
Raf试验储备溶液试验稀释缓冲剂(ADB)20mM MOPS，pH7.2，25mMβ-甘油磷酸酯，5mM EGTA，1mM正钒酸钠，1mM二硫苏糖醇；镁/ATP合剂500μM冷ATP和75mM氯化镁ADB溶液；活性激酶人体活性c-Raf，每个试验点使用0.4U；非活性GST-MEK1每个试验点使用0.1μg；
非活性GST-p42 MAP激酶每个试验点使用1.0μg。
ELISA储备溶液TBST-Tris(50mM，pH7.5)，NaCl(150mM)，Tween-20(0.05％)；Superblock(Pierce)；Anti-GST Ab(Pharmacia)；Anti-Phospho MAPK(Sigma)；Anti-Mouse Ab/铕共轭物(Wallac)。
试验程序第一阶段GST-MEK和GST-MAPK的c-Raf依赖型活化；添加每个试验(即96孔平皿的每个孔)20mL ADB；添加10mL 0.5mM冷ATP和75mM氯化镁ADB溶液；添加2mL c-Raf(0.4U/试验)以及1.6mL非活性MEK1(0.4mg/试验)；添加4mL非活性GST-p42 MAP激酶(1.0mg/试验)；在一台摇荡恒温器中于30℃培养60分钟；将此混合物转移到一个有anti-GST Ab涂层的96孔平皿(NuncImmunosorb平皿，每夜涂一次GST，然后用Pierce Superblock阻断)上；在一台摇荡恒温器中于30℃培养60分钟；用TBST洗涤3次，添加Anti-Phospho MAPK(Sigma)(1∶3000)；在一台摇荡恒温器中于30℃培养60分钟；用TBST洗涤3次，添加Anti-Mouse Ab/铕共轭物(Wallac)(1∶500)；在一台摇荡恒温器中于30℃培养60分钟；用TBST洗涤3次，在一台Wallac Vietor型平皿阅读器上对平皿读数；收集数据，在单点式Excel上分析，并确定IC50。
单点试验-10mg/mL时的％抑制(％抑制＝1-化合物处理的样品/未处理对照组)。IC50确定-对单点试验中有＞80％抑制的化合物进行。典型地说，Raf-1试验是以半对数稀释法从10μM～30nM的化合物浓度进行的(为每个化合物浓度确定％抑制)。对本发明的代表性化合物得到的结果列于表2中。基于细胞的Raf激酶抑制剂筛选材料细胞系人体腺癌细胞系LoVo，已知其生长受到低nM浓度的Ras参考标准抑制剂的抑制；和人体腺癌细胞系CaCo-2，已知其生长可耐受相同的参考化合物。
细胞培养基RPMI1640，含有10％胎牛血清，并补加L-谷氨酰胺和青霉素/链霉素。
化合物通常作为100％DMSO中的10mM储备溶液供给。
正常盐水150mM NaCl。
三氯乙酸(TCA)水中50％(w/v)。
磺基碱性蕊香红B(SRB)1％乙酸中0.4％(w/v)。
Tris碱水中10mM。方法在96孔平皿上，LoVo细胞系以2000细胞/孔接种细胞，CaCo-2细胞系以1500细胞/孔接种细胞。细胞接种在培养基(200μl)中，使之在37℃粘附过夜。接种后24小时，直接添加0.5μl体积的化合物。对于定性筛选(以25μM筛选化合物)来说，把化合物直接添加到细胞中。对于定量筛选来说，化合物用DMSO稀释，以产生化合物或参考标准物1、5、10和25μM的浓度。建议在同一个96孔平皿上进行稀稀，使得可以用一种设定在0.5μl的多通道微滴管添加化合物。然后，将细胞培养4天，此后用一台12孔支管除去培养基先让该平皿向前倾斜45度角，然后以竖直取向插入该支管，防止该支管的尖端扰动该平皿底部的细胞。然后用一支8孔通道滴管向每个孔中添加200μl正常盐水，随后小心添加50μl 50％TCA。然后，该平皿在4℃恒温2小时，此后用与以上相同的技术除去上清液，该平皿用200μl水洗涤2次。然后，这些平皿风干、小心添加50μl SRB储备溶液，使得能覆盖每个孔的整个底部。这再次可以利用一种8孔多通道滴管来进行。SRB与所固定细胞一起在室温下培养15分钟，此后，用以上所述支管除去SRB，该平皿每孔每次用350μl 1％乙酸洗涤2次。然后这些平皿风干，此后添加200μl Tris碱，使结合的SRB从蛋白上释放出来。把平皿在一个旋转器上放置15～30分钟，以有助于SRB再溶解。用一台微滴阅读器，在550或562nm确定每个孔的吸收。
每种化合物或其稀释物都做三个重复样品。用目视检查法确认该数据中的异常值。每个平皿都应当有一个“0”对照组(只有载体)。定性筛选为了计算一种化合物在25μM时的％抑制，使用以下公式1-(25μM化合物时的实验吸收/“0”对照组吸收)×100＝25μM时的％抑制。把25μM时有＞50％抑制的化合物进行定量试验。
定量试验把化合物的浓度对在该浓度计算的平均吸收作图，建立一条标准曲线。再作一条曲线，该曲线通过“0”对照组孔中所看到的吸收刻度的50％的那个浓度就是对该化合物计算的IC50。一种给定化合物的多个条目表示它试验了多次。本发明代表性化合物所得到的结果列于表2中。
表2rafLoVoCaCo-2实施例IC50nMIC50μMIC50μM7 8.03.7 ＞108 6.0＞10＞10336.00.006 1.9，0.783522，4.0，13＜0.005，＜0.005，＜0.005，0.006＞104890561.00.29，0.44，0.311.0，1.0，0.66227635.03.8 2.2948995409716 0.033 ＞19810 0.0071 0.64106 9.20.0064 ＞1
表2(续)rafLoVoCaCo-2实施例IC50nM IC50μMIC50μM1078.00.025＞11081.50.0026 0.391095.40.0068 0.981104.30.01 ＞112380 0.04 1.512433 0.15，0.03 1.2，2.91254.00.02，0.015 1.9，2.812620 0.075＞11271801297.00.042＞1132300，330 0.43 7.013480 0.0046 ＞11359.0，100.0068 ＞11362.5，1.8 0.011＞113790 0.0485 ＞11385.60.0062 0.811549.0，110.0068 ＞1
表2(续)raf LoVo CaCo-2实施例 IC50nM IC50μM IC50μM155201569.0，12 0.0056 11579.0，5.0 0.0245＞11592.0 0.00420.711603.8 0.00410.621614.0 0.0056＞116827，282.0 4.61698.0 0.04，0.047 0.6，1.4170300.05 ＞10，5171100.008，0.005，＜0.005，＜0.0052.2，2.7，＞11727.4 0.0079＞1173220.025 ＞11758.0 0.33 ＞11784,0001803.7 0.00560.9318180182＞10,000
表2(续)rafLoVo CaCo-2实施例 IC50nMIC50μM IC50μM1831,5001841,4001871.0，5.0 0.008，0.009，0.018，0.0077，0.0096， ＞10，＞10，5.50.0126，0.007，0.0091892.70.006 1.251900.90.002 ＞10，＞11911.00.03 ＞101953.0，2.0 0.0023，0.002，0.0022，0.0037， 0.47，0.43，0.005，0.0027，0.0033，0.0028 0.77，0.71，0.85，＞1，＞11962.8＜0.005，0.0029 1.1，0.5519917 0.0095＞1，＞12015.0，7.5 0.0084＞12024.5，130.0065＞120322 0.0097＞120527 0.275 0.9420628 0.28 ＞12078,0002088,1002091,900
表2(续)raf LoVoCaCo-2实施例IC50nM IC50μMIC50μM210 1.8 0.0032 0.59211 6.0 0.0053 ＞1212 2.0 0.0040.78213 400.0452 ＞1214 2.5 0.0057 ＞1215 2.3 0.0035 ＞1216 2.0 0.007＞1217 8.0 0.036＞1219 320.015＞1220 140.0077 ＞1221 120.074＞1221 120.074＞1135 30238 45239 48240 42241 13243 18
表2(续)raf LoVo CaCo-2实施例 IC50nMIC50μM IC50μM244 48245 18246 28247 20248 190249 180250 190251 190252 200253 180254 40255 180256 190257 150258 140259 50260 20261 15262 24263 17264 160
表2(续)raf LoVo CaCo-2实施例 IC50nM IC50μM IC50μM265 14266 9267 35268 35269 9270 180271 210422 40439 15448 21450 19452 23456 17460 55462 50463 27根据对本发明代表性化合物所得到的结果，本发明化合物是抗肿瘤剂，可用于治疗肿瘤、抑制肿瘤生长或根治肿瘤。具体地说，本发明化合物可用于治疗、抑制(其生长)或根治那些要么表达了Src要么表达了raf的肿瘤或者那些至少部分地依赖于Src或raf途径的肿瘤。这样的肿瘤包括乳腺、肾、膀胱、嘴、喉、食道、胃、结肠、卵巢、肺、胰腺、皮肤、肝、前列腺或脑的肿瘤。根据所得到的结果，本发明的化合物也可用于治疗骨质疏松症。
如同从表1和2中的数据可以看出的，按照本发明的化合物被赋予了可用于治疗某些由于蛋白质激酶失调而引起的疾病的有价值生物学性质。
本发明的化合物可以以净相配制，也可以与一种或多种医药上可接受的给药载体组合，例如，溶剂、稀释剂等，而且可以以片剂、胶囊剂、可分散粉剂、颗粒剂、或含有诸如约0.05～5％悬浮剂的悬浮液剂、含有诸如约10～50％糖的糖浆剂、和含有诸如约20～50％乙醇的酏剂等这样的剂型经口给药，或者以无菌的可注射溶液或在一种等渗介质中含有约0.05～5％悬浮剂的悬浮液剂等剂型非经肠给药。这样的医药制剂可以含有约0.05～90％有效成分，并配合通常在约5％～60％重量的载体。
所采用有效成分的有效剂量可能因所采用的特定化合物、给药方式、和要治疗的病症的严重性而异。然而，一般来说，当本发明化合物以约0.5～约1000mg/kg动物体重的日剂量、任选地以一日2～4次的分剂量或以缓释剂型给药时，得到了令人满意的结果。对于多数大型哺乳动物来说，日总剂量是约1～1000mg、优选是约2～500mg。适合于内用的剂型包含与固体或液体医药上可接受载体充分混合物约0.5～1000mg活性化合物。这种剂量方案可以加以调整，以提供最佳治疗反应。例如，一日可以给药若干个分剂量，也可以按比例减少剂量，如治疗状说明的紧急程度所指出的。
本发明的化合物可以经口给药，也可以经静脉内、经肌内、或经皮下途径给药。固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油例如玉米油、花生油和芝麻油，只要适合于有效成分的性质和所希望的特定给药形成即可。医药组合物制备中惯常采用的佐药可以有利地包括，例如矫味矫臭剂、着色剂、防腐剂、和抗氧化剂例如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
从容易制备和给药的观点来看优选的医药组合物是固体组合物，尤其片剂和填充硬料与填充液体的胶囊。这些化合物的经口给药是优选的。
在一些情况下，理想的是这些化合物以气雾剂形式直接给药到气道中。
本发明的化合物也可以非经肠地或经腹膜内给药。这些活性化合物作为游离碱或药理上可接受盐的溶液或悬浮液可以在与一种表面活性剂例如羟丙基纤维素适当混合的水中制备。分散液也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。在普通的贮存和使用条件下，这些制剂都含有防腐剂以防止微生物生长。
适合于注射用途的医药剂型包括无菌的水溶液或分散液，以及无菌可注射溶液或分散液临时制备用的无菌粉末。在所有情况下，该剂型都必须是无菌的，而且必须是流体，并达到可容易注射的程度。它在制造和贮存的条件下必须是稳定的，而且必须能抵御细菌和真菌等微生物的沾污作用造成的腐败。载体可以是一种溶剂或分散介质，包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其适用混合物、和植物油。
为了治疗癌症，本发明的化合物可以与其它抗肿瘤物质或与放射疗法组合给药。这些其它物质或放射治疗可以在与本发明化合物相同的时间或不同的时间给予。这些组合疗法可以起到协同作用并导致改善疗效。例如，本发明化合物可以并用有丝分裂抑制剂例如红豆杉醇或长春花碱，烷基化剂例如氯氨铂或磷酰胺(cyclophosamide)，抗代谢物例如5-氟尿嘧啶或羟基脲，DNA嵌入剂例如阿霉素或薄莱霉素，局部异构物酶抑制剂例如鬼臼乙叉甙或喜树碱，抗血管生成剂例如angiostatin，和抗雌性激素例如他莫昔芬。
如同按照本发明所使用的，提供有效量化合物这一术语，系指要么直接给药这样的化合物，要么给药一种药物前体、衍生物、或类似物，而这些将在体内形成有效量的该化合物。
本发明将结合以下具体实施例更充分地描述，这些实施例不要理解成对本发明范围的限制。
参考例16-溴-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-腈5-溴氨茴酸(21.6g，100mmol)和二甲基甲酰胺二甲基缩醛(50ml)的二甲基甲酰胺(150ml)中的溶液在155-160℃加热8小时，然后冷却至室温。在真空下脱除挥发物得到28.5g中间体脒。
在-78℃从异丙基胺(9.84ml，70.2mmol)和2.5M的正丁基锂(29.5ml，70.2mmol)在四氢呋喃(150ml)中产生二异丙基氨基锂(LDA)。加入乙腈(3.67ml，70.2mmol)，所形成的白色悬浮液在-78℃搅拌1小时。加入10g上述的脒在100ml四氢呋喃中的溶液，在-78℃继续搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。加入乙酸(15ml)使反应终止。在真空下脱除挥发物，往残留物中加水。加入氢氧化铵将该水溶液碱化至pH9。收集白色沉淀物，将其悬浮于二氯甲烷中，过滤后得到白色固体的6-溴-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-腈1H NMR(DMSO-d6)δ7.60(d，J＝9Hz，1H)，7.93(dd，J＝9,2Hz，1H)，8.20(d，J＝2Hz，1H)，8.77(s，1H)；MS(ES)m/z 248.7(M+1).元素分析C10H5BrN2O计算值C，48.22；H，2.02；N，11.25；Br，32.08.实测值C，48.18；H，2.18；N，11.24；Br，32.09.
参考例26-溴-4-氯-3-喹啉腈6-溴-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-腈(1.3g，4.86mmol)和8ml磷酰氯的混合物在回流下加热30分钟。将所得暗棕色溶液冷却至室温，加入10ml己烷。过滤收集所形成的固体物，用己烷、水和己烷洗涤，得到1.05g褐色固体的6-溴-4-氯-3-喹啉腈。1H NMR(DMSO-d6)δ8.12(d，J＝9Hz，1H)，8.19(dd，J＝9,2Hz，1H)，8.45(d，J＝2Hz，1H)，9.23(s，1H)；MS(ES)m/z 267.1，269.0(M+1).元素分析C9H4BrClN2计算值C，44.90；H，1.51；N，10.47.实测值C，44.53；H，1.63；N，10.27.
参考例36-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(按WO 8501939-A1所述方法制备)(730mg，3.77mmol)和氢化钠(180mg 60％油分散液，4.5mmol)在30ml四氢呋喃中的混合物在回流下加热1小时。将混合物冷却，加入6-溴-4-氯-3-喹啉腈(600mg，2.24mmol)，所得混合物在回流下加热50分钟。冷却至室温后，让反应混合物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间进行分配。有机层用饱和氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥，过滤及真空浓缩。所得固体用闪色谱精制，用3∶1-1∶1的己烷∶乙酸乙酯进行梯度洗脱，得到530mg(收率53％)褐色结晶的6-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，熔点(mp)232-234℃。1H NMR(DMSO-d6/三氟乙酸)δ3.89(s，3H)，7.58(s，1H)，7.88(s，1H)，8.01(d，J＝7Hz，1H)，8.30(dd，J＝7,2Hz，1H)，9.12(d，J＝2Hz，1H)，9.29(s，1H)；MS(ES)m/z 424.2(M+1).元素分析C17H10BrClN3O计算值C，48.26；H，2.38；N，9.93.实测值C，48.36；H，2.45；N，9.88.
参考例47-溴-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-腈(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯(30g，180mmol)和3-溴苯胺(25.0g，145mmol)在300ml甲苯中的混合物在回流下加热7小时。冷却至室温后形成白色固体。过滤收集该固体，用甲苯洗涤。将该烯烃(30.0g，101mmol)溶解在600ml二苯醚与联苯的3∶1的混合物中，所得溶液在259-260℃(内部温度)加热，同时通过蒸馏除去反应中生成的乙醇。加热一夜后，将溶液冷却至室温，然后倒入到己烷中。收集沉淀物得到22.0g固体物，将其与275ml二甲基甲酰胺合并，在100℃加热，过滤后得到9.0g(收率36％)7-溴-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-腈。1H NMR(DMSO-d6)δ-7.64(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.82(d，J＝2Hz，1H)，8.04(d，J＝9Hz，1H)，8.78(s，1H)；MS(ES)m/z 248.8(M+1).元素分析C10H5BrN2O计算值C，48.22；H，2.02；N，11.25.实测值C，48.31；H，1.93；N，11.33.
参考例57-溴-4-氯-3-喹啉腈往7-溴-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-腈(1.0g，4.02mmol)在二氯甲烷的悬浮液中加入草酰氯(1.75ml，20mmol)，接着加入二甲基甲酰胺(78μl，1.00mmol)。混合物在室温下搅拌3小时，再加入草酰氯(1.75ml，20mmol)和二甲基甲酰胺(78μl，1.00mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用二氯甲烷稀释。加入冰水，水层用碳酸钠碱化至pH9。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤及真空浓缩，得到1.0g(收率93％)淡黄色固体的7-溴-4-氯-3-喹啉腈。1H NMR(DMSO-d6)δ8.07(dd，J＝9,2Hz，1H)，8.26(d，J＝9Hz，1H)，8.46(d，J＝2Hz，1H)，9.22(s，1H)；MS(ES)m/z 268.7(M+1).元素分析C10H4BrClN2计算值C，44.90；H，1.51；N，10.47；Br，29.87；Cl，13.25.实测值C，45.00；H，1.76；N，10.40；Br，30.25；Cl，13.47.
参考例67-溴-4-(2，4-二氯苯胺基)-3-喹啉腈2，4-二氯苯胺(1.213g，7.49mmol)和氢化钠(300mg 60％油分散液，7.5mmol)在50ml四氢呋喃中混合物在回流下加热15分钟。将所得混合物冷却，加入7-溴-4-氯-3-喹啉腈(1.00g，3.75mmol)，混合物在回流下加热30分钟。冷却至室温后，让反应混合物在乙酸乙酯与水之间进行分配。有机层用硫酸镁干燥，过滤及真空浓缩。所得固体物用硅胶柱闪色谱精制，用3∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到927mg(收率63％)淡黄色固体7-溴-4-(2，4-二氯苯胺基)-3-喹啉腈，熔点180-183℃。1H NMR(DMSO-d6/三氟乙酸)δ7.53-7.65(m，1H)，7.83(d，J＝2Hz，1H)，7.93-7.99(m，2H)，8.13(d，J＝2Hz，1H)，8.53(d，J＝9Hz，1H)，8.83(s，1H)；MS(ES)m/z 392，394，396(M+1).元素分析C16H8BrCl2N3计算值C，48.89；H，2.05；N，10.69.实测值C，48.53；H，2.18；N，10.61.
参考例77-溴-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-3-喹啉腈7-溴-4-氯-3-喹啉腈(5.0g，18.69mmol)、4-氯-2-氟苯胺(3.27g，22.43mmol)和吡啶盐酸盐(2.2g，18.69mmol)在150ml乙氧基乙醇中的混合物在回流下加热4小时。冷却后，在真空下脱除溶剂，残留物用冰水稀释，用氢氧化铵碱化(pH9)，萃取到乙酸乙酯中。萃取物用饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩。残留物用乙醚处理，过滤收集黄色固体。将滤液浓缩，用硅胶柱闪色谱精制，用二氯甲烷∶乙醚∶甲醇(9∶1∶0.1)洗脱，得到3.0g(43％)浅褐色7-溴-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-3-喹啉腈。1H NMR(DMSO-d6)δ7.38d，J＝9Hz，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.62(dd，J＝3,9Hz，1H)，7.84(d，J＝9Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.44(d，J＝9Hz，1H)，8.62(s，1H)；MS(ES)m/z 377.7(M+1).元素分析C16H8BrClFN3计算值C，51.03；H，2.14；N，11.16.实测值C，50.67；H，2.20；N，11.02.
参考例87-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(按WO 8501939-A1所述方法制备)(202mg，1.05mmol)、7-溴-4-氯-3-喹啉腈(267mg，1.0mmol)和吡啶盐酸盐(20mg)在10ml乙氧基乙醇中的混合物在回流下加热1.5小时，然后浓缩。残留物用饱和碳酸氢钠处理。滤出固体物并干燥。然后将产物溶于乙酸乙酯中，通过含水硅酸镁过滤。将滤液浓缩，所得固体物用少量乙酸乙酯研制，得到黄色固体的第一次收获的产物。滤液用硅胶柱闪色谱精制，用1∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到第二次收获的产物，总共得到216mg(收率51％)黄色固体的7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，mp192-193℃。1H NMR(DMSO-d6/三氟乙酸)δ3.91(s，3H)，7.59(s，1H)，7.86(s，1H)，8.15(dd，J＝9,2Hz，1H)，8.26(d，J＝2Hz，1H)，8.74(d，J＝9Hz，1H)，9.28(s，1H)；MS(ES)m/z 424.0(M+1).元素分析C17H10BrCl2N3O计算值C，48.26；H，2.38；N，9.93.实测值C，48.06；H，2.53；N，9.71.
参考例94-(4-苄基苯胺基)-7-溴-3-喹啉腈4-氨基二苯甲烷(604mg，3.3mmol)、7-溴-4-氯-3-喹啉腈(800mg，3.0mmol)和吡啶盐酸盐(30mg)在15ml乙氧基乙醇中的混合物在回流下加热1小时。混合物冷却后倒入到5％碳酸钠溶液中，搅拌。滤出产物，用水洗涤，干燥后得到1.20g(收率96％)褐色固体4-(4-苄基苯胺基)-7-溴-3-喹啉腈，mp195-197℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.99(s，2H)，7.26(m，9H)，7.81(dd，J＝9,2Hz，1H)，8.12(d，J＝2Hz，1H)，8.41(d，J＝9Hz，1H)，8.57(s，1H)，9.91(s，1H)；MS(ES)m/z416.1(M+1).元素分析C23H16BrN3计算值C，66.68；H，3.89；N，10.14.实测值C，66.67；H，3.96；N，9.81.
参考例107-溴-4-(4-苯氧基苯胺基)-3-喹啉腈4-苯氧基苯胺(204mg，1.1mmol)、7-溴-4-氯-3-喹啉腈(267mg，1.0mmol)和吡啶盐酸盐(20mg)在10ml乙氧基乙醇中的混合物在回流下加热1小时。混合物冷却后倒入到5％碳酸钠溶液中，搅拌。滤出产物，用水洗涤，干燥后得到396mg(收率95％)褐色固体的7-溴-4-(4-苯氧基苯胺基)-3-喹啉腈，mp205-207℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.05(m，4H)，7.10(t，J＝7Hz，1H)，7.27(dd，J＝7,2Hz，2H)，7.37(m，2H)，7.72(dd，J＝9,2Hz，1H)，8.01(d，J＝2Hz，1H)，8.41(t，J＝4Hz，2H)，10.02(s，1H)；MS(ES)m/z 416.1(M+1).元素分析C22H14BrN3O计算值C，63.48；H，3.39；N，10.09.实测值C，63.12；H，3.29；N，10.00.
参考例112-氰基-3-(3-碘苯胺基)丙烯酸乙酯(E/Z 1∶1)3-碘苯胺(5.0g，22.83mmol)和(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯(3.86g，22.83mmol)的混合物在120℃加热30分钟。所得固体混合物冷却至室温，在己烷(100ml)中制成淤浆，过滤，用己烷洗涤，得到7.67g(收率98％)白色固体的2-氰基-3-(3-碘苯胺基)丙烯酸乙酯的E和Z异构体的1∶1混合物，mp140-141℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(t，J＝7Hz，1.5H)，1.25(t，J＝7Hz，1.5H)，4.18(q，J＝7Hz，1H)，4.22(q，J＝7Hz，1H)，7.15(t，J＝8Hz，0.5H)，7.16(t，J＝8Hz，0.5H)，7.44(dd，J＝8,2Hz，0.5H)，7.48(dd，J＝8,2Hz，0.5H)，7.51(d，J＝8Hz，0.5H)，7.52(d，J＝8Hz，0.5H)，7.81(t，J＝2Hz，0.5H)，7.96(t，J＝2Hz，0.5H)，8.31(d，J＝14Hz，0.5H)，8.48(d，J＝14Hz，0.5H)，10.65(d，J＝14Hz，0.5H)，10.75(d，J＝14Hz，0.5H)；MS(ES)m/z 341.3(M-1).元素分析C12H11IN2O2计算值C，42.13；H，3.24；N，8.19.实测值C，42.08；H，3.34；N，7.93.
参考例124-氯-7-碘-3-喹啉腈2-氰基-3-(3-碘苯胺基)丙烯酸乙酯(E/Z 1∶1)(5.0g，14.61mmol)在150ml 3∶1的二苯醚与联苯中的混合物在回流下加热4小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入到己烷(1.0l)中。过滤收集沉淀出的固体，用己烷充分洗涤，得到3.60g浅棕色7-碘-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-腈粗产物。
7-碘-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-腈粗产物(2.2g，7.43mmol)和磷酰氯(14ml)的混合物在回流下加热45分钟，然后冷却至室温。将所得混合物蒸发以除去过量的磷酰氯。残留物在饱和碳酸氢钠和水(1∶1)(200ml)的溶液中制成淤浆，用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用硫酸钠干燥，浓缩在硅胶(5g)上，用闪色谱精制，用乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脱，得到1.40g(收率60％)4-氯-7-碘-3-喹啉腈白色固体，mp165-167℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.07(d，J＝9Hz，1H)，8.20(dd，J＝9,2Hz，1H)，8.64(d，J＝2Hz，1H)，9.20(s，1H)；MS(ES)m/z 315.1(M+1).元素分析C10H4CIIN2计算值C，38.19；H，1.28；N，8.91.实测值C，38.24；H，1.44；N，8.65.
参考例134-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-碘-3-喹啉腈4-氯-7-碘-3-喹啉腈(1.0g，3.18mmol)、2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(按WO 8501939-A1所述方法制备)(746mg，3.82mmol)和吡啶盐酸盐(441mg，3.82mmol)在2-乙氧基乙醇(16ml)中的混合物在100-110℃加热2小时。所得混合物冷却至室温，用水(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)稀释。过滤收集沉淀出的固体，用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥后得到1.42g(收率94％)淡黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-碘-3-喹啉腈，mp243-245℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，6.44(s，1H)，7.81(s，1H)，8.15(dd，J＝9,2Hz，1H)，8.33(d，J＝2Hz，1H)，8.40(d，J＝9Hz，1H)，8.90(s，1H)；MS(ES)m/z 470.1(M+1).元素分析C12H10Cl2IN3O-0.65H2O计算值C，42.38；H，2.36；N，8.72.实测值C，42.01；H，2.09；N，8.75.
参考例147-溴-4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-3-喹啉腈按照参考例7的程序，将350mg(1.3mmol)7-溴-4-氯-3-喹啉腈、376mg(1.57mmol)3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫]苯胺(按US4973599所述方法制备)和151mg(1.31mmol)吡啶盐酸盐在8.0ml 2-乙氧基乙醇中的反应混合物在110-120℃加热1小时，得到402mg亮黄色固体的7-溴-4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-3-喹啉腈，mp258-261℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.84(s，1H)，8.51(d，J＝9Hz，1H)，8.22(d，J＝2Hz，1H)，7.91(d，J＝2Hz，1H)，7.90(d，J＝2Hz，1H)，7.75(d，J＝2Hz，1H)，7.60(d，J＝1.8Hz，1H)；7.30(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，3.77(s，3H)；MS(ES)m/z 469.9，471.9(M+1).元素分析C20H13BrClN5S-1.8HCl计算值C，44.78；H，2.78；N，13.06.实测值C，44.74；H，2.78；N，13.12.
参考例155-甲氧基-2-硝基-4-(苄氧基)苯甲酸甲酯往3-甲氧基-4-(苄氧基)苯甲酸甲酯(14.5g，53.0mmol)在150ml乙酸中的悬浮液中滴加硝酸(27ml 70％溶液)。混合物在室温下搅拌15分钟，然后在50℃加热4小时。冷却至室温后倒入冰中。过滤收集沉淀物，用水洗涤，干燥后得到16.4g灰白色固体的5-甲氧基-2-硝基-4-(苄氧基)苯甲酸甲酯，mp104-105℃。MS(ES)m/z 318.1(M+1).元素分析C16H15NO6计算值C，60.57；H，4.76；N，4.41.实测值C，60.39；H，4.70；N，4.28.
参考例164-羟基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯往5-甲氧基-2-硝基-4-(苄氧基)苯甲酸甲酯(5g，15.6mmol)的100ml二氯甲烷中的-78℃溶液中滴加三氯化硼溶液(46ml 1M二氯甲烷溶液，46mmol)。5分钟后加入130ml甲醇，然后让该溶液温热至室温。在真空下脱除溶剂，让残留物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。水层用额外的二氯甲烷萃取，合并有机层，用硫酸钠干燥。使该溶液通过含水硅酸镁的柱塞，真空浓缩，干燥后得到3.5g(97％)黄色固体的4-羟基-3-甲氧基-6-硝基苯甲酸甲酯，mp101-102℃。MS(ES)m/z 226.1(M+1).元素分析C9H9NO6计算值C47.58；H3.99；N6.17.实测值C47.60；H3.94；N6.14.
参考例175-甲氧基-2-硝基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}苯甲酸甲酯往4-羟基-3-甲氧基-6-硝基苯甲酸甲酯(1.0g，4.4mmol)在10ml二氯甲烷和1ml吡啶的混合物中的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(0.73ml，6.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后依次用2N盐酸、水和饱和碳酸氢钠洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，干燥后得到1.4g褐色固体的5-甲氧基-2-硝基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}苯甲酸甲酯，mp69-70℃。MS(ES)m/z 360.1(M+1).元素分析C10H8F3NO8S计算值C，33.43；H，2.24；N，3.90.实测值C，33.66；H，2.20；N，3.83.
参考例182-氨基-5-甲氧基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}苯甲酸甲酯5-甲氧基-2-硝基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}苯甲酸甲酯(1.50g，4.1mmol)、氯化铵(2.17g，41mmol)和铁(1.17g，21mmol)在30ml乙醇和10ml水中的混合物在回流下加热数小时。冷却至室温后真空脱除乙醇。往残留物中加入碳酸氢钠，所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥，然后通过含水硅酸镁的柱塞，得到1.49g灰白色固体的2-氨基-5-甲氧基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}苯甲酸甲酯。mp85-87℃；MS(ES)m/z 330.1(M+1).元素分析C10H10F3NO6S计算值C，36.48；H，3.06；N，4.25.实测值C，36.66；H，3.09；N，4.22.
参考例192-{[(E)-(二甲胺基)亚甲基]氨基}-5-甲氧基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}苯甲酸甲酯2-氨基-5-甲氧基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}苯甲酸甲酯(9.5g，28.8mmol)在25ml二甲基甲酰胺二甲基缩醛的溶液在110℃加热数小时，冷却至室温后用甲苯稀释，经真空浓缩后得到10.2g稠油状2-{[(E)-(二甲胺基)亚甲基]氨基}-5-甲氧基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}苯甲酸甲酯。MS(ES)m/z 385.1(M+1).元素分析C13H15F3N2O6S计算值C，40.63；H，3.93；N，7.29.实测值C，40.48；H，3.86；N，6.99.
参考例203-氰基-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-7-喹啉基三氟甲磺酸酯往正丁基锂(25ml 2.5M己烷溶液，62.5mmol)的50ml四氢呋喃溶液中加入乙腈(5.0ml，95.7mmol)的80ml四氢呋喃溶液。反应混合物在-78℃搅拌15分钟。加入2-{[(E)-(二甲胺基)亚甲基]氨基}-5-甲氧基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}苯甲酸甲酯(8.0g，20.8mmol)的20ml四氢呋喃溶液，在-78℃继续搅拌2小时。加入15ml乙酸使反应终止，让混合物温热至室温。在真空下脱除溶剂，往残留物中加水。收集白色沉淀物，用硅胶柱闪色谱精制，用含10％己烷的乙酸乙酯洗脱，得到5.0g黄色固体的3-氰基-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-7-喹啉基三氟甲磺酸酯，mp＞240℃(分解)。MS(ES)m/z 349.5(M+1).元素分析C12H7F3N2O5S-0.13H2O计算值C，41.09；H，2.09；N，7.97.实测值C，40.97；H，2.18；N，7.58.
参考例214-氯-3-氰基-6-甲氧基-7-喹啉基三氟甲磺酸酯往3-氰基-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-7-喹啉基三氟甲磺酸酯(5.0g，14mmol)的草酰氯(30ml 2M二氯甲烷溶液)溶液中慢慢加入1ml二甲基甲酰胺。反应混合物在40℃加热3小时，冷却至室温后进行真空浓缩。残留物加入到碎冰中，收集形成的沉淀物，用水洗涤。将固体物溶解在二氯甲烷中，用硫酸钠干燥后通过含水硅酸镁的柱塞。滤液经真空浓缩后得到3.2g(62％)灰白色固体的4-氯-3-氰基-6-甲氧基-7-喹啉基三氟甲磺酸酯，mp112-113℃。MS(ES)m/z 367.0(M+1).元素分析C12H6ClF3N2O4S-0.24H2O计算值C，38.83；H，1.76；N，7.51实测值C，38.84；H，1.76；N，7.51.
参考例223-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-喹啉基三氟甲磺酸酯4-氯-3-氰基-6-甲氧基-7-喹啉基三氟甲磺酸酯(200mg，0.54mmol)、2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(按WO 8501939-A1所述方法制备)(114mg，0.59mmol)和吡啶盐酸盐(62mg，0.54mmol)在5ml乙氧基乙醇中的混合物在110℃搅拌2小时，冷却至室温后让其在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤后进行真空浓缩。残留物用硅胶柱闪色谱精制，用3∶2的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到254mg灰白色固体的3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-喹啉基三氟甲磺酸酯，mp220-223℃。MS(ES)m/z 523.9(M+1).元素分析C19H12C12F3N3O5S计算值C，43.69；H，2.32；N，8.05.实测值C，43.87；H，2.34；N，7.91.
参考例231-[(4-溴-2-噻吩基)甲基]-4-乙基哌嗪往4-溴-2-噻吩醛(2.50g，13.08mmol)、N-乙基哌嗪(1.49g，13.08mmol)和乙酸(942mg，15.70mmol)在6ml乙醇中的混合物中加入氰基硼氢钠(1.07g，17.01mmol)，混合物在室温下搅拌4小时，然后倒入到饱和碳酸氢钠中，用二氯甲烷萃取。有机层用10％盐酸水溶液萃取，水层用10N氢氧化钠和饱和碳酸氢钠中和。水层用二氯甲烷萃取，合并的二氯甲烷萃取物用硫酸镁干燥，过滤后进行真空浓缩。残留物从己烷中重结晶，得到170mg淡黄色固体。母液浓缩后得到额外的2.02g 1-[(4-溴-2-噻吩基)甲基]-4-乙基哌嗪，mp168-169℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.22(t，J＝7Hz，3H)，2.75-3.55(m，10H)，3.77(s，2H)7.05(s，1H)，7.61(s，1H)；MS(ES)m/z 289.2(M+1).
参考例244-{[2-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基[甲基}吗啉用类似于参考例23所述的程序，从2，3-噻吩二醛和吗啉制备了白色固体的4-{[2-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]甲基}吗啉，收率34％，mp58-60℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.25-2.35(m，4H)，2.41(t，J＝4Hz，4H)，3.42(s，2H)，3.53-3.58(m，8H)，3.65(s，2H)，6.92(d，J＝5Hz，1H)，7.34(d，J＝5Hz，1H)；MS(ES)m/z 283.2(M+1)；计算值C，59.54；H，7.85；N，9.92.实测值C，59.26；H，3.90；N，10.14.
参考例254-[(5-溴-2-噻吩基)甲基]吗啉用类似于参考例23所述的程序，从5-溴-2-醛和吗啉制备了半固体状4-[(5-溴-2-噻吩基)甲基]吗啉，收率40％。1H NMR(DMSO-d6)δ2.90-3.10(m，2H)，3.20-3.35(m，2H)，3.60-3.75(m，2H)，3.85-4.00(m，2H)，4.35(s，2H)，7.10-7.30(m，2H)；MS(ES)m/z 289.1(M+1).
参考例264-(5-己烯基)吗啉6-溴己烯(2.0g，12.27mmol)、吗啉(2.15g，24.6mmol)和催化量的碘化钠在乙二醇二甲醚中的混合物在80℃加热1小时，得到一种稠固体块，冷却至室温后用己烷调制成浆。将该悬浮液过滤，用己烷和乙醚洗涤。将滤液浓缩，经真空浓缩后得到1.75g(收率84％)无色油状的4-(5-己烯基)吗啉。1H NMR(DMSO-d6)δ1.35-1.60(m，4H)，2.06(dt，J＝7,7Hz，2H)，2.33(t，J＝7Hz，2H)，2.44(t，J＝5Hz，4H)，3.72(t，J＝5Hz，4H)，4.93-5.03(m，1H)，5.74-5.87(m，2H)；MS(ES)m/z 170.1(M+1).
参考例274-[(E)-3-(3-噻吩基)-2-丙烯酰基]吗啉3-(2-噻吩基)丙烯酸(2.0g，12.97mmol)、吗啉(2.37g，27.25mmol)、1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.43g，14.27mmol)和催化量的4-二甲胺基吡啶在二氯甲烷(70ml)中的混合物在室温下搅拌2小时，然后用二氯甲烷稀释至150ml体积。所得混合物依次用5％盐酸(50ml×2)、饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和水(50ml)洗涤，然后浓缩。残留物在己烷中制成浆，过滤，用己烷洗涤，得到1.78g白色固体的4-[(E)-3-(3-噻吩基)-2-丙烯酰基]吗啉，mp141-142℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.60-3.80(m，8H)，6.64(d，J＝15Hz，1H).7.04(dd，J＝5,4Hz，1H)，7.23(d，J＝4Hz，1H)，7.32(d，J＝5Hz，1H)，7.84(d，J＝15Hz，1H)；MS(ES)m/z 224.1(M+1).
参考例284-[(E)-3-(2-噻吩基)-2-丙烯基]吗啉在室温下在搅拌下往4-[(E)-3-(3-噻吩基)-2-丙烯酰基]吗啉(1.0g，4.48mmol)和四氢呋喃(22ml)的混合物中加入氢化铝锂(1.0M四氢呋喃溶液，8.96ml，8.96mmol)。将该混合物加热到45℃，保持2小时。逐滴加入10％盐酸(3.7ml)以破坏过量的氢化铝锂。所得混合物用20ml水和10ml 1N氢氧化钠稀释，然后用二氯甲烷(940ml×4)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠和水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩后得到一种淡黄色的浆状物，将其用硅胶柱闪色谱精制，用含1％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到450mg(48％)无色油状4-[(E)-3-(2-噻吩基)-2-丙烯基]吗啉。1H NMR(DMSO-d6)δ2.52(t，J＝5Hz，4H)，3.13(d，J＝7Hz，2H)，3.75(t，J＝5Hz，4H)，6.09(dt，J＝16,7Hz，1H)，6.66(d，J＝16Hz，1H)，6.83-6.97(m，2H)，7.14(dd，J＝5,1Hz，1H)；MS(ES)m/z 209.9(M+1).
参考例294-[4-(2-噻吩基)丁酰基]吗啉用类似于参考例27所述的程序，从4-(2-噻吩基)丁酸和吗啉制备了无色油状的4-[4-(2-噻吩基)丁酰基]吗啉，收率71％。1H NMR(CDCl3)δ1.99-2.08(m，2H)，2.35(t，J＝7Hz，2H)，2.91(t，J＝7Hz，2H)，3.40(t，J＝5Hz，2H)，3.55-3.70(m，6H)，6.80(dd，J＝3,1Hz，1H)，6.92(dd，J＝5,3Hz，1H)，7.12(dd，J＝5,1Hz，1H)；MS(ES)m/z 239.9(M+1).元素分析C12H17NO2S-0.2H2O计算值C，59.32；H，7.20；N，5.77.实测值C，59.38；H，6.96；N，5.64.
参考例304-[4-(2-噻吩基)丁基]吗啉用类似于参考例28所述的程序，用氢化铝锂使4-[4-(2-噻吩基)丁酰基]吗啉还原，制备了无色油状的4-[4-(2-噻吩基)丁基]吗啉，收率86％。1H NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.55(m，2H)，1.56-1.68(m，2H)，2.20-2.35(m，4H)，2.82(t，J＝10Hz，2H)，3.27-3.40(m，4H)，3.55(t，J＝5Hz，2H)，6.83(dd，J＝3,1Hz，1H)，6.92(dd，J＝5,3Hz，1H)，7.31(dd，J＝5,1Hz，1H)；MS(ES)m/z 226.2(M+1).
参考例314-(3-溴苄基)吗啉用5分钟往5.0g(27.0mmol)3-溴苯甲醛、2.35g(27.0mmol)吗啉和1.95g(32.4mmol)乙酸在100ml乙醇中的混合物中分批加入2.21g(35.1mmol)氰基硼氢钠。所得混合物在室温下搅拌15小时。在真空下除去乙醇后，让残留在40ml二氯甲烷和40ml饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。分离各层，水层用2×20ml二氯甲烷萃取。将有机层合并，用3×50ml 1N盐酸溶液萃取。合并的水溶液用5N氢氧化钠和碳酸氢钠中和。该乳状水溶液用3×50ml二氯甲烷萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁及在真空下除去二氯甲烷后得到3.5g透明油状的4-(3-溴苄基)吗啉。1H NMR(DMSO-d6)δ7.50(d，J＝1Hz，1H)，7.47-7.43(m，1H)，7.33-7.26(m，2H)，3.57(t，J＝5Hz，4H)，3.46(s，2H)，2.34(t，J＝5Hz，4H)；MS(ES)m/z 256.2，258.1(M+1).元素分析C11H14BrNO计算值C，51.58；H，5.51；N，5.47.实测值C，51.62；H，5.27；N，5.31.
参考例321-乙基-4-[2-(4-碘苯基)乙酰基]哌嗪4.00g(15.3mmol)4-碘苯乙酸、1.74g(15.3mmol)乙基哌嗪、3.22g(16.8mmol)1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和0.01g(0.082mmol)4-二甲胺基吡啶在二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌15小时。混合物用30ml水洗涤后用3×30ml 1N盐酸萃取。合并的水层先用10N氢氧化钠，后用碳酸氢钾中和。该乳状液用3×40ml乙酸乙酯萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥，滤出硫酸镁后在真空下脱除溶剂，得到3.6g白色固体的1-乙基-4-[2-(4-碘苯基)乙酰基]哌嗪，mp81-83℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.65(d，J＝8Hz，2H)，7.03(d，J＝8Hz，2H)，3.66(s，2H)，3.44(m，4H)，2.34-2.27(m，6H)，0.98(t，J＝7Hz，3H)；MS(ES)m/z 359.1(M+1).元素分析C14H19IN2O计算值C，46.94；H，5.35；N，7.82.实测值C，46.85；H，5.37；N，7.83.
参考例331-乙基-4-[2-(4-碘苯基)乙基]哌嗪在室温下在搅拌下往3-52g(9.83mmol)1-乙基-4-[2-(4-碘苯基)乙酰基]哌嗪(参考例32)的30ml四氢呋喃溶液中加入1.86ml(19.7mmol)甲硼烷-二甲硫。反应混合物在回流下加热2小时。冷却后用甲醇终止反应，接着在真空下脱除溶剂。将残留物溶解在10ml乙醇和20ml 1N氢氧化钠中。反应混合物在回流下加热2小时，然后冷却至室温。让混合物在75ml乙酸乙酯和40ml水之间进行分配。分离各层后，水层再用2×30ml乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠洗涤，然后用硫酸镁干燥。滤出硫酸镁后在真空下脱除溶剂，得到粗产物。将其通过硅胶短柱塞进行精制，用95∶5的二氯甲烷/甲醇洗脱，得到3.2g白色蜡状1-乙基-4-[2-(4-碘苯基)乙基]哌嗪。1H NMR(DMSO-d6)δ7.61(d，J＝8Hz，2H)，7.04(d，J＝8Hz，2H)，2.67(t，J＝7Hz，2H)，2.48-2.27(m，10H)，2.27(t，J＝7Hz，2H)，0.97(t，J＝7Hz，3H)；MS(ES)m/z 345.1(M+1).元素分析C14H21IN2·0.17CH2Cl2计算值C，47.45；H，6.00；N，7.81.实测值C，47.83；H 5.68；N，7.43.
参考例341-(4-溴苄基)-4-乙基哌嗪用类似于参考例31所述的程序，在室温下使5.0g(27.0mmol)4-溴苯甲醛、3.09g(27.0mmol)乙基哌嗪、1.95g(32.4mmol)乙酸和2.21g(35.1mmol)氰基硼氢钠在100ml乙醇中进行反应，经后处理后得到4.2g黄色油状1-(4-溴苄基)-4-乙基哌嗪。1H NMR(DMSO-d6)δ7.50(d，J＝8Hz，2H)，7.25(d，J＝8Hz，2H)，3.41(s，2H)，2.36-2.30(m，8H)，2.29(q，J＝7Hz，2H)，0.97(t，J＝7Hz，3H)；MS(ES)m/z283.1，285.1(M+1).元素分析C13H19BrN2·0.3H2O计算值C，54.10；H，6.85；N，9.71.实测值C，54.25；H，6.76；N，9.71.
参考例354-[2-(3-溴苯基)乙基]吗啉用类似于参考例33所述的程序，使3.0g(10.6mmol)4-[(3-溴苯基)乙酰基吗啉(WO 9842670的方法制备)的25ml无水四氢呋喃溶液与2.0ml(21.1mmol)甲硼烷-二甲硫反应。经过同样的后处理并用氢氧化钠水溶液进行处理后得到2.1g透明油状的4-[2-(3-溴苯基)乙基]吗啉。1H NMR(DMSO-d6)δ7.45(d，J＝1Hz，1H)，7.39-734(m，1H)，7.26-7.23(m，2H)，3.56(t，J＝5Hz，4H)，2.73(t，J＝7Hz，2H)，2.52-2.49(m，2H)，2.41(t，J＝5Hz，4H)；MS(ES)m/z 270.2，272.1(M+1).元素分析C12H16BrNO计算值C，53.35；H，5.97；N，5.18.实测值C，53.16；H，6.07；N，5.46.
参考例364-[4-溴-2-(4-吗啉基羰基)苯甲酰基]吗啉3.00g(12.2mmol)4-溴邻苯二甲酸、2.13g(24.4mmol)吗啉、5.16g(26.9mmol)1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和0.01g(0.082mmol)4-二甲胺基吡啶在30ml二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌15小时。混合物依次用30ml水、2×20ml 1N盐酸和2×20ml饱和碳酸氢钠洗涤。滤出硫酸镁后在真空下脱除溶剂。粗产物用硅胶柱闪色谱精制，用97∶3二氯甲烷/甲醇洗脱，得到3.5g白色泡沫状4-[4-溴-2-(4-吗啉基羰基)苯甲酰基]吗啉。1H NMR(丙酮-d6)δ7.68(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.58(d，J＝2Hz，1H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)，3.65(br s，12H)，3.29(br s，4H)；MS(ES)m/z 383.3，385.2(M+1).元素分析C16H19BrN2O4计算值C，50.14；H，5.00；N，7.31.实测值C，49.98；H，4.76；N，7.20.
参考例374-[4-溴-2-(4-吗啉基甲基)苄基]吗啉用类似于参考例33所述的程序，使2.10g(5.48mmol)4-[4-溴-2-(4-吗啉基羰基)苯甲酰基]吗啉的25ml四氢呋喃溶液与2.10ml(21.9mmol)甲硼烷-二甲硫反应。经过同样的后处理并用氢氧化钠水溶液进行处理后得到1.6g透明油状的4-[4-溴-2-(4-吗啉基甲基)苄基]吗啉。1H NMR(DMSO-d6)δ7.50(d，J＝2Hz，1H)，7.41(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.26(d，J＝8Hz，1H)，3.57-3.52(m，12H)，2.36-2.32(m，8H)；MS(ES)m/z 355.3，357.4(M+1).元素分析C16H23BrN2O2·0.15CH2Cl2计算值C，52.71；H，6.38；N，7.61.实测值C，52.73；H，6.11；N，7.33.
参考例384-[2-(4-碘苯基)乙酰基]吗啉用类似于参考例36所述的程序，4.0g(15.3mmol)4-碘乙酸、1.33g(15.3mmol)吗啉、3.22g(16.8mmol)1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和0.01g(0.082mmol)4-二甲胺基吡啶在35ml二氯甲烷中的混合物在室温下进行反应。经后处理后得到4.2g白色固体的4-[2-(4-碘苯基)乙酰基]吗啉，mp114-117℃。1HNMR(DMSO-d6)δ7.66(d，J＝8Hz，2H)，7.03(d，J＝8Hz，2H)，3.68(s，2H)，3.54-3.42(m，8H)；MS(ES)m/z 332.2(M+1).元素分析C12H14INO2计算值C，43.52；H，4.26；N，4.23.实测值C，43.74；H，4.29；N，4.43.
参考例394-[2-(4-碘苯基)乙基]吗啉用类似于参考例33所述的程序，使3.50g(5.48mmol)4-[2-(4-碘苯基)乙酰基]吗啉的35ml四氢呋喃溶液与2.01ml(21.1mmol)甲硼烷-二甲硫反应。经过同样的后处理并用氢氧化钠水溶液进行处理后得到3.0g白色固体的4-[2-(4-碘苯基)乙基]吗啉，mp64-67℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.62(d，J＝8Hz，2H)，7.06(d，J＝8Hz，2H)，3.55(t，J＝5Hz，4H)，2.69(t，J＝7Hz，2H)，2.47(t，J＝7Hz，2H)，2.39(t，J＝5Hz，4H)；MS(ES)m/z 318.0(M+1).元素分析C12H16INO计算值C，45.44；H，5.08；N，4.42.实测值C，45.58；H，5.09；N，4.56.
参考例404-(4-戊烯基)吗啉用类似于参考例26所述的程序，从5-溴戊烯和吗啉制得了无色油状的4-(4-戊烯基)吗啉，收率40％。1H NMR(DMSO-d6)，δ1.54-1.61(m，2H)，2.07(dt，J＝8,7Hz，2H)，2.34(t，J＝8Hz，2H)，2.44(t，J＝5Hz，4H)，3.72(t，J＝5Hz，4H)，4.90-5.06(m，2H)，5.75-5.88(m，1H)；MS(ES)m/z 155.9(M+1).
参考例414-(4-戊炔基)吗啉用类似于参考例26所述的程序，从5-氯戊炔和吗啉制得了无色油状的4-(4-戊炔基)吗啉，收率31％。1H NMR(DMSO-d6)，δ1.66-1.76(m，2H)，1.95(t，J＝3Hz，1H)，2.26(dt，J＝7,3Hz，2H)，2.36-2.49(m，6H)，3.72(t，J＝5Hz，4H)；MS(ES)m/z 153.9(M+1).
参考例424-[(5-溴-2-呋喃基)甲基]吗啉用类似于参考例23所述的程序，从5-溴-2-呋喃醛和吗啉制得了无色油状的4-[(5-溴-2-呋喃基)甲基]吗啉，收率54％。1H NMR(DMSO-d6)δ2.36(t，J＝5Hz，4H)，3.46(s，2H)，3.56(t，J＝5Hz，4H)6.37(d，J＝(3Hz，1H)，6.49(d，J＝3Hz，1H)；MS(ES)m/z 248.1(M+1).
参考例43三丁基[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]锡烷往2-(4-溴-2-噻吩基)-1，3-二氧戊环(按Johnson，A.，J.Org.Chem.，41，1320(1976)的方法制备)(4.41g，18.76mmol)在20ml四氢呋喃中的-78℃溶液中加入三正丁基锡烷基氯(6.0mmol，22.15mmol)，接着再加入2.5M的正丁基锂己烷溶液(10.0ml，25.0mmol)。反应混合物在-78℃搅拌3.5小时，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后进行真空浓缩。残留物用硅胶柱闪色谱精制，用8∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到4.86g(收率58％)无色油状的三丁基[5-(1，3-二氧戊环-2-基)噻吩基]锡烷。1H NMR(DMSO-d6)δ0.85(t，J＝6Hz，9H)，1.02(dd，J＝6Hz，6H)，1.28(m，6H)，1.50(m，6H)，3.88-4.07(m，4H)，6.06(s，1H)，7.20(s，1H)，7.50(s，1H)；MS(ES)m/z 447.1(M+1).
参考例444-[(5-溴-3-吡啶基)羰基]吗啉5-溴烟酸(5.05g，25mmol)和羰基二咪唑(4.86g，30mmol)在100ml四氢呋喃中的混合物在室温下搅拌2小时。往该溶液中加入吗啉(5.0g，57.4mmol)，再在室温下搅拌1小时。混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，通过含水硅酸镁过滤。滤液浓缩后得到2.73g(收率40％)白色固体的4-[(5-溴-3-吡啶基)羰基]吗啉，mp49-51℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.32(m，4H)，3.63(m，4H)，8.15(t，J＝2Hz，1H)，8.61(d，J＝2Hz，1H)，8.80(d，J＝2Hz，1H)；MS(ES)m/z 271.2(M+1).元素分析C10H11BrN2O2计算值C，44.30；H，4.09；N，10.33.实测值C，43.91；H，3.99；N，10.35.
参考例454-[(5-溴-3-吡啶基)甲基]吗啉往4-[(5-溴-3-吡啶基)羰基]吗啉(2.71g，10mmol)的100ml四氢呋喃溶液中加入10ml 10M甲硼烷-二甲硫配合物(100mmol)。混合物在室温下搅拌20小时，用100ml 1N氢氧化钠慢慢使反应终止。反应混合物在室温下搅拌24小时。加入乙酸乙酯，分层。乙酸乙酯层用硫酸镁干燥。在真空下脱除溶剂，所得残留物用硅胶柱闪色谱精制，用2∶1-1∶1的己烷/乙酸乙酯进行梯度洗脱，得到1.02g(收率40％)无色油状的4-[(5-溴-3-吡啶基)甲基]吗啉。1H NMR(DMSO-d6)δ2.36(t，J＝4Hz，4H)，3.51(s，2H)，3.57(t，J＝4Hz，4H)，7.97(t，J＝2Hz，1H)，8.49(d，J＝2Hz，1H)，8.60(d，J＝2Hz，1H)；MS(ES)m/z257.2(M+1).元素分析C10H13BrN2O-0.15H2O计算值C，46.23；H，5.16；N，10.78.实测值C，46.16；H，5.09；N，10.53.
参考例464-(4-溴苄基)吗啉用类似于参考例31所述的程序，使5.0g(27.0mmol)3-溴苯甲醛、2.35g(27.0mmol)吗啉、1.95g(32.4mmol)乙酸和2.21g(35.1mmol)氰基硼氢钠在100ml乙醇中在室温下进行反应。经后处理后得到4.5g白色固体的4-(4-溴苄基)吗啉，mp68-71℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.51(d，J＝8Hz，2H)，7.27(d，J＝8Hz，2H)，3.56(t，J＝5Hz，4H)，3.43(s，2H)，2.33(t，J＝5Hz，4H).MS(ES)m/z 256.1，258.1(M+1).元素分析C11H14BrNO计算值C，51.58；H，5.51；N，5.47实测值C，51.76；H，5.50；N，5.35.
参考例47三丁基[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-噻吩基]锡烷往2-(2-噻吩基)-1，3-二氧戊环(按Johnson，A.，J.Org.Chem.，41，1320(1976)的方法制备)(4.00g，25.64mmol)在30ml四氢呋喃中的-78℃溶液中加入2.5M正丁基锂己烷溶液(14.0ml，31.0mmol)。反应混合物在-78℃搅拌10分钟，然后在0℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-78℃，加入三正丁基锡烷基氯(8.4ml，31.02mmol)，让反应混合物温热至室温，搅拌过夜。让反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后进行真空浓缩。残留物用硅胶柱闪色谱精制，用8∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到4.80g(收率42％)橙色油状的三丁基[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-噻吩基]锡烷。1H NMR(DMSO-d6)δ0.85(t，J＝6Hz，9H)，1.08(dd，J＝6Hz，6H)，1.29(m，6H)，1.51(m，6H)，3.87-4.28(m，4H)，6.05(s，1H)，7.06(d，J＝3Hz，1H)，7.30(d，J＝3Hz，1H)；MS(ES)m/z 447.1(M+1).
参考例484-{[6-(三丁基锡烷基)-3-吡啶基]甲基}吗啉往2-溴-5-(吗啉代甲基)吡啶(按Windscheif P.-M.，Synthesis，87(1994)的方法制备)(337.3mg，1.31mmol)在2.2ml四氢呋喃中的-78℃溶液中加入2.5M正丁基锂己烷溶液(0.65ml，1.62mmol)。反应混合物在-78℃搅拌30分钟，此时加入三正丁基锡烷基氯(434.9mg，1.33mmol)的四氢呋喃(0.7ml)溶液。所得反应混合物在-78℃搅拌4小时，然后让其温热至室温。让反应混合物在乙醚和水之间进行分配。有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后进行真空浓缩，得到895.7mg黄色油状粗产物。通过制备薄层色谱精制，用1∶1乙酸乙酯/己烷作为展开剂，得到分析纯样品黄色油状的4-{[6-(三丁基锡烷基)-3-吡啶基]甲基}吗啉。1H NMR(DMSO-d6)δ0.88(t，J＝7Hz，9H)，1.12(dd，J＝6Hz，6H)，1.34(m，6H)，1.54(m，6H)，2.44(t，J＝5Hz，4H)，3.46(s，2H)，3.70(m，4H)，7.36(d，J＝8Hz，1H)7.48(m，1H)，8.66(s，1H)；MS(ES)m/z 469.2(M+1).元素分析C22H40N2OSn计算值C，56.55；H，8.63；N，5.99.实测值C，56.76；H，8.28；N，5.83.
参考例492-(苯磺酰基)乙胺在氮气保护下在经烘箱干燥后的烧瓶中加入2-(苯磺酰基)乙腈(5.0g，27.59mmol)和四氢呋喃(2.67ml)。混合物在回流下搅拌和加热。以使反应混合物慢慢回流的速率加入甲硼烷-二甲硫配合物(3.26ml，30.35mmol)(注意气体可能猛烈逸出)。在添加过程中蒸出并收集二甲硫。再将反应混合物在回流下加热30分钟，然后冷却至室温。往凝固的反应混合物中非常缓慢地加入6.0N盐酸(16.5ml)，然后在回流下加热20分钟，得到透明溶液。将反应混合物冷却至室温，用10N氢氧化钠碱化至pH8-9，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱闪色谱精制，用含1％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到3.25g(收率64％)无色状的2-(苯磺酰基)乙胺。1HNMR(DMSO-d6)δ2.78(t，J＝7Hz，2H)，3.36(t，J＝7Hz，2H)，7.69(t，J＝7Hz，2H)，7.76(t，J＝7Hz，1H)，7.89(d，J＝7Hz，2H)；MS(ES)m/z 186.0(M+H).
参考例50N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)乙酰胺在室温下在搅拌下往90g(0.54mol)2-甲氧基-5-硝基苯胺在1100ml水中的溶液中缓慢地加入乙酸(200ml，2.12mol)。反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后过滤。固体物用水和乙醚洗涤，干燥后得到133g(收率90％)黄色粗产物，mp172-177℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.56(s，1H)，9.00(d，J＝3Hz，1H)，8.02(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.26(d，J＝9Hz，1H)，3.99(s，3H)，2.15(s，3H)；MS(ES)m/z 211.1(M+1).
参考例51N-(5-氨基-2-甲氧基苯基)乙酰胺将30g(0.14mmol)N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)乙酰胺溶解在750ml甲醇和195ml水中，在室温下往其中加入40g(0.72mol)铁粉和53g(0.99mol)氯化铵。该悬浮液在50℃加热0.5小时，然后冷却至室温，过滤。残留物用乙酸乙酯洗涤，将合并的滤液蒸发至干。固体物用饱和碳酸氢钠溶液碱化，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，蒸发至干后得到21g(收率83％)棕色固体，mp83℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.85(宽s，1H)，7.32(d，J＝2Hz，1H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，6.24(dd，J＝8Hz，2Hz，1H)，4.64(s，2H)，3.68(s，3H)，2.05(s，3H)；MS(ES)m/z 181.1(M+1).元素分析C9H12N2O2计算值C，59.99；H，6.71；N，15.55.实测值C，59.65；H，6.63；N，15.23.
参考例52(E)-3-[3-(乙酰氨基)-4-甲氧基苯胺基]-2-氰基-2-丙烯酸乙酯和(Z)-3-[3-(乙酰氨基)-4-甲氧基苯胺基]-2-氰基-2-丙烯酸乙酯4.95g(0.0275mol)N-(5-氨基-2-甲氧基苯基)乙酰胺与(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯(4.74g，0.028mol)一起在120℃加热2小时。将反应混合物蒸发至干后得到7.9g(收率95％)Z/E异构体比为2∶1的棕色固体产物。mp155-160℃；1H NMR(DMSO-d6)(Z异构体)δ10.7(d，J＝14Hz，1H)，9.27(宽s，1H)，8.30(d，J＝14Hz，1H)，8.01(宽s，1H)，7.05(m，2H)，4.21(m，2H)，3.83(s，3H)，2.10(s，3H)，1.25(m，3H)；(E异构体)δ10.9(d，J＝14Hz，1H)，9.24(宽s，1H)，8.15(d，J＝14Hz，1H)，8.12(宽s，1H)，7.22(m，2H)，4.21(m，2H)，3.83(s，3H)，2.10(s，3H)，1.25(m，3H)；HRMS(EI)m/z 304.1290(M+1).元素分析C15H17N3O4计算值C，59.40；H，5.65；N，13.85.实测值C，59.03；H，5.51；N，13.55.
参考例53N-(3-氰基-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-7-喹啉基)乙酰胺在搅拌下往联苯(16.3ml，0.10mol)和二苯醚(48.8ml，0.30mol)的256℃溶液中加入1g(0.003mol)(E)-3-[3-(乙酰氨基)-4-甲氧基苯胺基]-2-氰基-2-丙烯酸乙酯和(Z)-3-[3-(乙酰氨基)-4-甲氧基苯胺基]-2-氰基-2-丙烯酸乙酯。在256℃搅拌2小时后将反应混合物冷却至室温，用二乙醚(130ml)稀释，过滤，蒸发至干后得到0.53g(收率62％)灰色固体产物，mp305-310℃。1H NMR(DMSO-d6)δ12.80(s，1H)，9.58(s，1H)，8.62(s，1H)，8.58(m，1H)，7.52(s，1H)，3.97(s，3H)，2.20(s，3H)；HRMS(EI)m/z 257.0793(M+1).
参考例54N-(4-氯-3-氰基-6-甲氧基-7-喹啉基)乙酰胺10g(0.039mol)N-(3-氰基-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-7-喹啉基)乙酰胺搅入到29ml(0.31mol)磷酰氯中，在100℃加热0.5小时，然后冷却至0℃。往其中徐徐加入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯以萃取产物。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发后得到棕色固体(9.8g，收率73％)，mp230-235℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.77(s，1H)，8.98(s，1H)，8.94(s，1H)，7.50(s，1H)，4.11(s，3H)，2.25(s，3H)；HRMS(EI)m/z 275.0466(M+1).
参考例55N-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-喹啉基]乙酰胺9.7g(0.035mol)N-(4-氯-3-氰基-6-甲氧基-7-喹啉基)乙酰胺搅入到97ml 2-乙氧基乙醇中。往其中加入2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(按WO8501939-A1所述方法制备)(7.4g，0.038mol)和4.1g(0.035mol)吡啶盐酸盐，混合物在135℃加热3小时。将溶剂蒸发，固体物搅入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发至干后得到棕色固体(10.7g，收率71％)，mp267-270℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.28(s，1H)，8.37(s，1H)，7.98(s，1H)，7.83(s，1H)，7.40(s，1H)，6.82(s，1H)，3.92(s，3H)，3.79(s，3H)，2.16(s，3H)；MS(ES)m/z 431.1(M+1).
参考例567-氨基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-3-喹啉腈5.0g(0.012mol)N-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-喹啉基]乙酰胺搅入到37％盐酸(500ml)中，在65℃加热1小时。混合物蒸发至浆状，搅入到饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，通过硅胶垫过滤，蒸发至干后得到褐色固体(1.9g，收率42％)，mp265℃分解。1H NMR(DMSO-d6)δ9.29(s，1H)，8.27(s，1H)，7.70(s，1H)，7.66(s，1H)，7.23(s，1H)，6.98(s，1H)，5.93(s，2H)，3.96(s，3H)，3.84(s，3H)；MS(ES)m/z 389.2(M+1).元素分析C18H14Cl2N4O2计算值C，55.54；H，3.63；N，14.39.实测值C，55.80；H，3.78；N，14.67.
参考例574-甲氧基-3-硝基苯胺4-氨基-2-硝基苯酚(10.0g，64.9mmol)、碳酸铯(21g，64mmol)和甲基碘(9.22g，64.9mmol)在乙腈(1500ml)中的溶液在回流下搅拌5小时。将混合物冷却至室温，接着过滤、蒸发，用闪色谱(氯仿)精制，得到5.03g(收率46％)微红色油状物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.09-7.03(m，2H)，6.87(d，J＝3Hz，1H)，5.21(bs，2H)，3.77(s，3H)；HRMS(EI)m/z 168.0497(M+1).元素分析C7H8N2O3计算值C，50.00；H，4.80；N，16.66.实测值C，50.20；H，5.07；N，16.60.
参考例58(E)-2-氰基-3-(4-甲氧基-3-硝基苯胺基)-2-丙烯酸乙酯和(Z)-2-氰基-3-(4-甲氧基-3-硝基苯胺基)-2-丙烯酸乙酯200mg(1.19mmol)4-甲氧基-3-硝基苯胺和203mg(1.20mmol)(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯在甲苯(20ml)中的混合物在回流下加热18小时。将该混合物冷却至室温，过滤。固体物用乙醚洗涤，干燥后得到293mg(收率84％)Z/E异构体比为2∶1的黄色固体产物，mp186-190℃。1H NMR(DMSO-d6)(Z异构体)δ10.86(宽s，1H)，8.32(宽s，1H)，8.05(d，J＝3Hz，1H)，7.34(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.38(d，J＝9Hz，1H)，4.17(m，2H)，3.92(s，3H)；1.24(m，3H)；(E异构体)δ10.75(d，J＝13Hz，1H)，8.43(d，J＝13Hz，1H)，8.15(d，J＝3Hz，1H)，7.82(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.38(d，J＝9Hz，1H)，4.17(m，2H)，3.92(s，3H)；1.24(m，3H)；HRMS(EI)m/z 291.0846(M+1).元素分析C13H13N3O5计算值C，53.61；H，4.50；N，14.43.实测值C，53.48；H，4.52；N，14.46.
参考例596-甲氧基-7-硝基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉腈在搅拌下往联苯(50ml，0.32mmol)和二苯醚(150ml，0.95mmol)的溶液中加入3.0g(10.31mmol)(E)-2-氰基-3-(4-甲氧基-3-硝基苯胺基)-2-丙烯酸乙酯和(Z)-2-氰基-3-(4-甲氧基-3-硝基苯胺基)-2-丙烯酸乙酯，在回流下加热2.5小时。将反应混合物冷却至室温，随后过滤，用乙醚洗涤，蒸发至干。将该固体粗产物在沸腾的乙酸乙酯(2200ml)中搅拌1小时，然后过滤，蒸发后得到浅棕色固体(910mg，收率36％)，mp305-309℃。1H NMR(DMSO-d6)δ13.10(宽s，1H)，8.81(s，1H)，8.15(s，1H)，7.81(s，1H)，4.02(s，3H)；HRMS(EI)m/z 245.0440(M+1).
参考例60N-(2-乙氧基-5-硝基苯基)乙酰胺在搅拌下往水(444ml)和乙酐(124ml)的溶液中加入100g(0.649mol)2-氨基-4-硝基苯酚。在室温下搅拌5小时后，将反应混合物过滤，固体物用水、乙醚洗涤，蒸发至干后得到125g(0.637mol)粗中间体。将该中间体搅入到N，N-二甲基甲酰胺(822ml)中，往其中加入204g(1.48mol)碳酸钾和726(4.66mol)乙基碘。混合物在回流下加热18小时，冷却至室温，然后蒸发至干。得到的固体物与水混合，过滤，依次用水和乙醚洗涤，蒸发后得到金黄色固体(117g，收率82％)，mp195-198℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(bs，1H)，8.98(s，1H)，7.98(d，J＝9Hz，1H)，7.24(d，J＝9Hz，1H)，4.28(q，J＝7Hz；2H)，2.17(s，3H)，1.43(t，J＝7Hz，3H).
参考例61N-(5-氨基-2-乙氧基苯基)乙酰胺按照制备中间体N-(5-氨基-2-甲氧基苯基)乙酰胺(参考例51)所述的程序，对22.4g(0.10mol)N-(2-乙氧基-5-硝基苯基)乙酰胺进行处理，得到18.5g(收率95％)微红色油状物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.69(宽s，1H)，7.30(s，1H)，6.72(d，J＝9Hz，1H)，6.23(d，J＝9Hz，1H)，4.25(宽s，2H)，3.91(q，J＝6.9Hz，2H)，2.06(s，3H)，1.29(t，J＝6.9Hz，3H)；HRMS(EI)m/z 194.1075(M+1).元素分析C10H14N2O2·0.43H2O计算值C，59.44；H，7.40；N，13.77.实测值C，59.83；H，7.00；N，13.40.
参考例62(E)-3-[3-(乙酰氨基)-4-乙氧基苯胺基]-2-氰基-2-丙烯酸乙酯和(Z)-3-[3-(乙酰氨基)-4-乙氧基苯胺基l-2-氰基-2-丙烯酸乙酯按照制备(E)-3-[3-(乙酰氨基)-4-甲氧基苯胺基]-2-氰基-2-丙烯酸乙酯(参考例62)所述的程序，对17.3g(89.1mmol)N-(5-氨基-2-乙氧基苯基)乙酰胺进行处理，得到26.8g(收率95％)Z/E异构体比为3∶1的棕灰色固体产物，mp185-188℃。1H NMR(DMSO-d6)(Z异构体)δ10.70(d，J＝14Hz，1H)，9.10(宽s，1H)，8.29(d，J＝14Hz，1H)，7.99(宽s，1H)，7.03(m，2H)，4.23(q，J＝7Hz，2H)，3.34(s，3H)，2.11(s，3H)，1.26(t，J＝7Hz，6H)；(E异构体)δ10.90(d，J＝14Hz，1H)，9.10(宽s，1H)，8.15(d，J＝14Hz，1H)，8.10(宽s，1H)，7.19(m，2H)，4.12(q，J＝7Hz，2H)，3.34(s，3H)，2.11(s，3H)，1.36(t，J＝7Hz，6H)；HRMS(EI)m/z317.1356(M+1).元素分析C16H19N3O40.25 H2O计算值C，59.71；H，6.11；N，13.01.实测值C，60.05；H，6.03；N，12.68.
参考例63N-(3-氰基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-二氢-7-喹啉基)乙酰胺按照制备N-(3-氰基-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-7-喹啉基)乙酰胺(参考例53)所述的程序，对2.0g(6-31mmol)(E)-3-[3-(乙酰氨基)-4-乙氧基苯胺基]-2-氰基-2-丙烯酸乙酯和(Z)-3-[3-(乙酰氨基)-4-乙氧基苯胺基]-2-氰基-2-丙烯酸乙酯进行处理，得到0.59g(收率35％)棕色固体产物，mp240℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.80(宽s，1H)，9.35(s，1H)，8.61(s，1H)，8.58(宽s，1H)，7.50(s，1H)，4.20(q，J＝7Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.44(t，J＝7Hz，3H)；HRMS(EI)m/z 271.0961(M+1).元素分析C14H13N3O3-0.25H2O计算值C，60.97；H，4.94；N，15.23.实测值C，60.73；H，4.58；N，15.21.
参考例64N-(4-氯-3-氰基-6-乙氧基-7-喹啉基)乙酰胺按照参考例54的方法用5.0ml磷酰氯对N-(3-氰基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-二氢-7-喹啉基)乙酰胺(406mg，1.5mmol)进行处理，得到202mg(46％)浅黄色固体，mp202-204℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.53(宽s，1H)，8.97(s，1H)，8.92(s，1H)，7.47(s，1H)，4.40(q，J＝7Hz，2H)，2.27(s，1H)，1.49(t，J＝7Hz，3H)；HRMS(EI)289.0603(M+1).元素分析C14H12N3O2Cl计算值C，58.04；H，4.17；N，14.50；Cl，12.24.实测值C，58.16；H，4.18；N，14.57；Cl，12.03.
参考例65N-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-乙氧基-7-喹啉基]乙酰胺按照参考例55的方法用191mg(1mmol)2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(按WO 8501939-A1所述方法制备)对N-(4-氯-3-氰基-6-乙氧基-7-喹啉基)乙酰胺(290mg，1mmol)进行处理。产物从乙酸乙酯中重结晶后得到146mg(33％)黄色结晶标题产物，mp245-248℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.63(s，1H)，9.34(s，1H)，8.71(s，1H)，8.42(s，1H)，7.91(s，1H)，7.56(s，1H)，7.36(s，1H)，4.31(q，J＝7Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.23(s，3H)，1.48(t，J＝7Hz，3H)；HRMS(ESI)445.0823(M+1).
参考例667-氨基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-乙氧基-3-喹啉腈按照参考例56的方法，将N-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-乙氧基-7-喹啉基]乙酰胺(100mg，0.225mmol)在浓盐酸和水(2∶1)的混合物中进行水解，得到74mg(81％)黄色固体标题化合物，mp230-233℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.33(宽s，1H)，8.33(s，1H)，7.76(s，1H)，7.71(s，1H)，7.28(s，1H)，7.04(s，1H)，5.96(宽s，2H)，2.60(q，J＝7Hz，2H)，3.90(s，3H)，1.50(t，J＝7Hz，3H)；HRMS(ESI)403.0714(M+1).元素分析C19H16N4O2Cl2计算值C，56.59；H，4.00；N，13.89；Cl，17.58.实测值C，56.73；H，4.11；N，13.66；Cl，17.23.
参考例674-(2-咪唑-1-基乙基)吗啉在室温下往咪唑(6.81g，0.1mol)的乙腈(50ml)溶液中加入氢氧化钠(6.8g，0.17mol)。混合物在室温下搅拌30分钟。依次加入四丁铵硫酸氢盐(1.35g，4mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(20.5g，0.11mmol)。混合物在回流下加热42小时，然后在真空下浓缩。残留物用硅胶柱闪色谱精制，用含5％-20％甲醇的乙醚进行梯度洗脱，得到4.20g(收率23％)黄色油状的4-(2-咪唑-1-基乙基)吗啉。1H NMR(DMSO-d6)δ2.39(t，J＝4Hz，4H)，2.59(t，J＝7Hz，2H)，3.55(t，J＝4Hz，4H)，4.06(t，J＝7Hz，2H)，6.85(s，1H)，7.17(s，1H)，7.62(s，1H)；MS(ES)m/z 182.0(M+1).元素分析C9H15N3O-0.45H2O计算值C，57.09；H，8.46；N，22.19.实测值C，57.20；H，8.55；N，22.11.
参考例684-{2-[5-(三丁基锡烷基)-1H-咪唑-1-基]乙基}吗啉在-78℃在搅拌下往1ml N，N，N′，N′-四甲基乙二胺中加入2.5M正丁基锂己烷溶液(1.92ml，4.8mmol)。让该混合物温热至-20℃。加入4-(2-咪唑-1-基乙基)吗啉(362mg，2.0mmol)，混合物在-20℃搅拌30分钟，在室温下搅拌30分钟。将混合物冷却至-20℃，加入氯化三丁基锡(1.63g，5.0mmol)。让反应温热至室温，搅拌20小时，在乙酸乙酯和水之间进行分配。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后过滤。在真空下脱除溶剂，所得残留物用硅胶柱闪色谱精制，用含10％甲醇的乙酸乙酯洗脱得到124mg(收率13％)黄色油状的4-{2-[5-(三丁基锡烷基)-1H-咪唑-1-基]乙基}吗啉。1H NMR(DMSO-d6)δ0.86(t，J＝7Hz，9H)，1.07(m，6H)，1.29(m，6H)，1.48(m，6H)，2.38(t，J＝4Hz，4H)，2.57(t，J＝7Hz，2H)，3.56(t，J＝4Hz，4H)，4.00(t，J＝7Hz，2H)，6.83(s，1H)，7.84(s，1H)；MS(ES)m/z 472.2(M+1).元素分析C21H41N3OSn计算值C，53.63；H，8.79；N，8.94.实测值C，53.26；H，8.82；N，8.99.
参考例694-[(4-溴-3-噻吩基)甲基]吗啉用类似于参考例23所述的程序，从4-溴-3-噻吩醛(按照US 4332952方法制备)和吗啉制得了无色油状的4-[(4-溴-3-噻吩基)甲基]吗啉，收率55％。1H NMR(DMSO-d6)δ2.41(t，J＝5Hz，4H)，3.42(s，2H)，3.56(t，J＝5Hz，4H)，7.48(d，J＝3Hz，1H)，7.67(d，J＝3Hz，1H)；MS(ES)m/z 262.1(M+1).
参考例704-[(3-溴-2-噻吩基)羰基]吗啉用类似于参考例27所述的程序，从3-溴-2-噻吩羧酸和吗啉制得了无色油状的4-[(3-溴-2-噻吩基)羰基]吗啉，收率83％。1H NMR(DMSO-d6)δ3.34(t，J＝5Hz，4H)，3.63(t，J＝5Hz，4H)，7.15(d，J＝5Hz，1H)，7.79(d，J＝5Hz，1H)；MS(ES)m/z 276.1(M+1).元素分析C9H10BrNO2S计算值C，39.14；H，3.65；N，5.07.实测值C，39.08；H，3.55；N，5.07.
参考例714-[(3-溴-2-噻吩基)甲基]吗啉将4-[(3-溴-2-噻吩基)羰基]吗啉(927mg，3.36mmol)溶解在17ml四氢呋喃中，通过流向器滴加甲硼烷-二甲硫配合物(0.67ml，6.71mmol)。混合物在回流下加热30分钟。加入甲醇(10ml)，将所得溶液蒸发至干。再加入10ml甲醇，并再次将溶液蒸发，往残留物中加入氢氧化钠(2.5M，5.0ml)和乙醇(10ml)。混合物在室温下搅拌过夜，用盐水稀释，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤，经真空浓缩后得到879mg(100％)无色油状的4-[(3-溴-2-噻吩基)甲基]吗啉。1H NMR(DMSO-d6)δ2.43(t，J＝5Hz，4H)，3.57(t，J＝5Hz，4H)，3.65(s，2H)，7.04(d，J＝5Hz，1H)，7.60(d，J＝5Hz，1H)；MS(ES)m/z 262.1(M+1).元素分析C9H12BrNOS计算值C，41.23；H，4.61；N，5.34.实测值C，41.06；H，4.53；N，5.40参考例722-(甲磺酰基)乙胺盐酸盐用类似于参考例49所述的程序，从甲磺酰基乙腈制得了白色固体的2-(甲磺酰基)乙胺盐酸盐，收率87％，mp131-133℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.12(s，3H)，3.22(t，J＝7Hz，2H)，3.51(t，J＝7Hz，2H)，8.30(s，3H)；MS(ES)m/z 124.0(M+1).
参考例734-[(5-溴-3-噻吩基)甲基]吗啉用类似于参考例23所述的程序，从5-溴-3-噻吩醛(按照US5,597,832的方法制备)和吗啉制得了无色油状的4-[(5-溴-3-噻吩基)甲基]吗啉。1H NMR(DMSO-d6)δ2.33(t，J＝5Hz，4H)，3.40(s，2H)，3.56(t，J＝5Hz，4H)，7.11(d，J＝2Hz，1H)，7.34(d，J＝2Hz，1H)；MS(ES)m/z 262.0(M+1).
参考例747-溴-4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基(按WO 8501939 A1所述方法制备)(300mg，1.71mmol)、7-溴-4-氯-3-喹啉腈(400mg，1.5mmol)和吡啶盐酸盐(170mg，1.47mmol)在4ml乙氧基乙醇中的混合物在回流下加热1.5小时，然后浓缩。残留物用饱和碳酸氢钠处理，过滤收集所生成的沉淀物，将其干燥。将产物溶解在乙酸乙酯中，通过含水硅酸镁过滤。将滤液浓缩，所得固体物用硅胶柱闪色谱精制，用1∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到400g(收率66％)白色固体的7-溴-4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，mp200-202℃。MS(ES)m/z 405.9(M+1).元素分析C17H10BrClFN3O-O.2H2O计算值C，49.78；H，2.56；N，10.24.实测值C，49.64；H，2.46；N，10.01.
参考例757-溴-4-(2-氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈2-氯-4-甲基-5-甲氧基苯胺(按Theodoridis，G.，Pesticide Science，30(3)，259(1990)所述方法制备)(265mg，1.71mmol)、7-溴-4-氯-3-喹啉腈(400mg，1.5mmol)和吡啶盐酸盐(170mg)在4ml乙氧基乙醇中的混合物在回流下加热1.5小时，然后浓缩。残留物用饱和碳酸氢钠处理，过滤收集所生成的沉淀物，将其干燥。将产物溶解在乙酸乙酯中，通过含水硅酸镁过滤。将滤液浓缩，所得固体物用硅胶柱闪色谱精制，用3∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到210mg(收率35％)白色固体的7-溴-4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-3-喹啉腈，mp215-217℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，8.55(s，1H)，8.50(d，J＝9Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.84(d，J＝9Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.14(s，1H)，3.79(s，3H)，2.20(s，3H)；MS(ES)m/z 402.0(M+1).元素分析C18H13BrClN3O计算值C，53.69；H，3.25；N，10.44.实测值C，53.60；H，3.43；N，10.28.
参考例766-(4-吗啉基甲基)-3-吡啶基4-甲基苯磺酸酯在室温下往6-甲酰基-3-吡啶基4-甲基苯磺酸酯(按Ross，S.T.，J.Med.Chem.，30，1309(1987)的方法制备)(2.77g，10mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入吗啉(1.74g，20mmol)。混合物在室温下搅拌1小时。分批加入氰基硼氢钠(2.51g，40mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，并浓缩。让残留物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配。分离各层，有机层用硫酸镁干燥。在真空下脱除溶剂，所得残留物用硅胶柱闪色谱精制，用乙酸乙酯洗脱，得到1.12g(收率32％)白色固体的6-(4-吗啉基甲基)-3-吡啶基4-甲基苯磺酸酯，mp68-69℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.36(t，J＝5Hz，4H)，2.43(s，3H)，3.56(s，2H)，3.57(t，J＝5Hz，4H)，7.51(m，4H)，7.75(d，J＝9Hz，2H)，8.13(dd，J＝2,1Hz，1H)；MS(ES)m/z 349.1(M+1).元素分析C17H20N2O4S-0.45H2O计算值C，57.27；H，5.91；N，7.86.实测值C，57.17；H，5.64；N，8.07.
参考例776-(4-吗啉基甲基)-3-吡啶基三氟甲磺酸酯6-(4-吗啉基甲基)-3-吡啶基4-甲基苯磺酸酯(800mg，2.3mmol)在50ml 2.5M的氢氧化钠水溶液中的悬浮液在回流下加热1小时，直至均匀。将混合物冷却至室温，用浓盐酸中和至pH7。在真空下脱除溶剂后得到白色粉末。在室温下往该残留物在25ml二氯甲烷中的悬浮液中加入2，6-二甲基吡啶(1.07g，10mmol)，接着加入三氟甲磺酸酐(2.82g，10mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟，然后用饱和碳酸钠溶液使反应终止。分离各层，水层用二氯甲烷萃取。合并的萃取物用硫酸镁干燥，通过含水硅酸镁过滤。在真空下脱除溶剂，所得残留物用硅胶柱闪色谱精制，用乙酸乙酯洗脱，得到112mg(收率15％)棕色油状的6-(4-吗啉基甲基)-3-吡啶基三氟甲磺酸酯。1H NMR(DMSO-d6)δ3.40(s，4H)，3.74(s，2H)，3.92(s，2H)，4.58(s，2H)，7.77(d，J＝9Hz，1H)，8.23(dd，J＝9,3Hz，1H)，8.93(d，J＝3Hz，1H)；MS(ES)m/z 327.0(M+1).
参考例787-硝基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-腈50g(0.361mol)3-硝基苯胺和61.85g(0.366mol)(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯的混合物在120℃加热3小时。将该混合物冷却至室温，然后过滤。所得固体物用乙醚洗涤，干燥后得到95g(定量收率)黄色固体的2-氰基-3-(3-硝基苯胺基)-2-丙烯酸乙酯。
将12g(45.98mmol)2-氰基-3-(3-硝基苯胺基)-2-丙烯酸乙酯加入到联苯和二苯醚(1∶3)的回流溶液(750ml)中，回流8小时。将反应混合物冷却至室温，然后过滤，用乙醚洗涤，蒸发至干后得到棕色固体(6.5g，收率66％，含20％5-硝基异构体)。HRMS(EI)214.02618(M-1).元素分析C10H5N3O3-0.17H2O计算值C，55.05；H，2.46；N，19.26.实测值C，55.19；H，2.22；N，19.35.
参考例794-氯-7-硝基-喹啉-3-腈
5.5g(0.026mol)7-硝基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-腈(参考例78)在38ml(0.41mol)磷酰氯中搅拌，加热至回流，保持小时，然后冷却至0℃。往其中徐徐加入冰水和饱和碳酸氢钠溶液。搅拌0.5小时后，将混合物过滤，所得固体物用水洗涤，干燥后得到棕色固体(5.5g，收率91％，含20％5-硝基异构体)，mp275℃(分解)。MS(ES)m/z 233.1(M-1).
参考例804-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-硝基-喹啉-3-腈3.0g(0.013mol)4-氯-7-硝基-喹啉-3-腈在30ml 2-乙氧基乙醇中搅拌。往其中加入2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(按WO 8501939-A1所述方法制备)(2.7g，0.014mol)和1.6g(0.005mol)吡啶盐酸盐，混合物在80℃加热2小时。蒸出溶剂，用乙酸乙酯洗涤，干燥后得到棕色固体(5.3g，105％)。然后将洗出的乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液一起搅拌，用硫酸钠干燥，然后蒸发。所得橙色油状残留物用制备薄层色谱精制(含10％己烷的乙酸乙酯)，得到橙色固体(86mg，含17％5-硝基异构体)，mp112-115℃。MS(ES)m/z 389.0(M+1)；HRMS(EI)m/z 389.01895(M+1).元素分析C17H10Cl2N4O3计算值C，52.46；H，2.59；N，14.40.实测值C，52.53；H，2.67；N，14.11.
参考例817-氨基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈4g 4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-硝基-3-喹啉-腈HCl-盐(参考例80)在100ml甲醇和25ml水中搅拌，在室温下往其中加入2.9g(0.052mol)铁粉。将该悬浮液加热至回流，保持3小时，然后冷却至室温，过滤。将残余物与饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯搅拌。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发后得褐色固体(1.7g，收率46％，含17％5-氨基异构体)，mp230-232℃。MS(ES)m/z 359.0(M+1)；HRMS(EI)m/z 359.04457(M+1).元素分析C17H12Cl2N4O计算值C，55.40；H，3.53；N，15.21.实测值C，55.42；H，3.75；N，15.03.
参考例827-溴-4-[3-甲基-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-喹啉腈3-甲基-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺(按US 5955464所述方法制备)(822mg，3.84mmol)、7-溴-4-氯-3-喹啉腈(935mg，3.5mmol)和吡啶盐酸盐(406mg)在20ml乙氧基乙醇中的混合物在回流下加热20分钟。将反应混合物过滤同时温热，所得固体物用乙氧基乙醇和乙醚洗涤。将固体物悬浮于20ml水中，加入6ml浓氢氧化铵水溶液，将该混合物搅拌30分钟。收集固体物，用水洗涤，得到1.335g(收率86％)褐色固体的7-溴-4-[3-甲基-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-喹啉腈，mp238-241℃。MS(ES)m/z 445.1，447.0(M+1).元素分析C23H17BrN4O-2.0H2O计算值C，57.39；H，4.40；N，11.64.实测值C，57.54；H，4.33；N，11.69.
参考例834-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-三丁基锡烷基-3-喹啉腈4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-碘-3-喹啉腈(790mg，1.67mmol)(参考例13)、二(三丁基锡)(0.97ml，1.91mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(20mg)在三乙胺(5.71ml)和N，N-二甲基甲酰胺(1.71ml)中的混合物在100-105℃加热16小时。将反应混合物蒸发，残留物用柱闪色谱精制，得到645mg(61％)淡黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-三丁基锡烷基-3-喹啉腈，mp108-110℃。MS(M+H)+。
参考例842-[[(6-溴-3-吡啶基)甲基](甲基)氨基]乙醇2-溴-5-(溴甲基)吡啶(按Windscheif，P.M.，Synthesis，87(1994)所述方法制备)(470mg，1.87mmol)和2-(甲胺基)乙醇(935mg，12.4mmol)在10ml乙腈中的混合物在室温下搅拌16小时，然后浓缩。让残留物在5％碳酸钠水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。分离出有机层，干燥，浓缩。残留物用柱闪色谱精制，用乙酸乙酯→含10％甲醇的乙酸乙酯进行梯度洗脱，得到362mg(79％)黄色油状的2-[[(6-溴-3-吡啶基)甲基](甲基)氨基]乙醇。MS 245.2(M+H)+。
参考例851-(6-氯-3-吡啶基)-4-乙基哌嗪5-溴-2-氯吡啶(384mg，2.0mmol)、1-乙基哌嗪(228mg，2.0mmol)、叔丁醇钠(576mg，6mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(18.3mg，0.02mmol)和2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(23.6mg，0.06mmol)在10ml甲苯中的混合物在回流下加热1小时，然后浓缩。残留物用柱闪色谱精制，用含5％甲醇的乙酸乙酯洗脱，得到269mg(60％)棕色半固体的1-(6-氯-3-吡啶基)-4-乙基哌嗪。MS 225.9(M+H)+。
参考例861-(6-溴-3-吡啶基)-4-乙基哌嗪1-(6-氯-3-吡啶基)-4-乙基哌嗪(903mg，4.0mmol)在30ml三溴化磷中在150℃加热4天，然后冷却至室温。将混合物倒入到冰水混合物中，所得溶液用碳酸钠中和。产物用乙酸乙酯萃取。分离出有机层，干燥后浓缩。残留物用柱闪色谱精制，用含5％甲醇的乙酸乙酯洗脱，得到940mg(87％)棕色固体的1-(6-溴-3-吡啶基)-4-乙基哌嗪，mp30-31℃。MS 269.8(M+H)+。
参考例873-呋喃基(4-硝基苯基)甲醇往3-溴呋喃(10.28g，70mmol)在200ml四氢呋喃中的-78℃溶液中加入26.4ml(66mmol)2.5M正丁基锂己烷溶液，在-78℃搅拌10分钟。然后加入4-硝基苯甲醛(9.06g，60mmol)的四氢呋喃(80ml)溶液，混合物在-78℃搅拌10分钟，然后温热至室温。用氯化铵水溶液使反应终止，产物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩。残留物用柱闪色谱精制，用含10％乙酸乙酯的己烷→乙酸乙酯/己烷(1∶1)进行梯度洗脱，得到7.83g(60％)黄色固体的3-呋喃基(4-硝基苯基)甲醇，mp50-52℃。MS 219.0(M+H)+。
参考例884-(3-呋喃基甲基)苯胺3-呋喃基(4-硝基苯基)甲醇(658mg，3.0mmol)和氢氧化钯(20wt％披钯炭，100mg)在20ml甲醇中的混合物在50psi压力下进行加氢8分钟，然后过滤。将滤液浓缩，残留物用柱闪色谱精制，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脱，得到253mg(49％)褐色油状4-(3-呋喃基甲基)苯胺。MS174.2(M+H)+。
参考例893-氯-4-苯氧基苯胺3-氯-4-氟硝基苯(17.6g，0.1mol)、苯酚(18.8g，0.2mol)和碳酸氢钠(25.2g，0.3mol)在200ml二甲亚砜中的混合物在80℃加热30分钟，然后冷却至室温。混合物用饱和氯化钠溶液处理，产物用乙酸乙酯萃取。有机层用0.1N氢氧化钠溶液、水(×4)和饱和氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩。将残留物溶解在100ml甲醇和100ml冰醋酸的混合物中。加入铁粉(22.4g，0.4mol)，混合物在回流下加热1小时，冷却至室温，然后通过Celite过滤。将滤液浓缩，残留物用饱和碳酸氢钠溶液处理。产物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥，然后通过Magnesol过滤。脱除溶剂后得到19.6g(89％)棕色固体的3-氯-4-苯氧基苯胺，mp31-33℃。MS220.0(M+H)+。
参考例903-氯-4-(苯硫基)苯胺用类似于参考例89所述的程序，用苯硫酚代替苯酚，制得了棕色固体的3-氯-4-(苯硫基)苯胺，收率58％，mp48-50℃。MS236.0(M+H)+。
参考例911-(5-溴-2-吡啶基)-4-哌啶醇2，5-二溴吡啶(1.00g，4.20mmol)和4-羟基哌啶(4.25g，42mmol)在10ml乙腈中的混合物在回流下加热20小时。冷却后，将混合物浓缩，残留物用水处理。所得水悬浮液用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后过滤。脱除溶剂后所得残留物用柱闪色谱精制，用含20％乙酸乙酯的己烷→含50％乙酸乙酯的己烷进行梯度洗脱，得到1.02g(94.0％)瓣状结晶的1-(5-溴-2-吡啶基)-4-哌啶醇，mp91-93℃。MS 257.2(M+H)+。
参考例92和935-溴-2-(二溴甲基)吡啶和5-溴-2-(溴甲基)吡啶5-溴-2-甲基吡啶(2.00g，11.6mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(2.17g，12.2mmol)和2，2′-偶氮二异丁腈(19.1mg，0.12mmol)在30ml四氯化碳中的混合物在300瓦灯的照射下在回流下进行加热。6小时后让混合物冷却，滤掉该琥珀酰亚胺，滤液在真空下浓缩。加入氯仿，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩成固体残留物，用闪色谱精制，用含20％乙酸乙酯的己烷→含8％乙酸乙酯的己烷进行梯度洗脱，得到2.4g(25％)黄色固体的5-溴-2-(二溴甲基)吡啶，mp59-61℃；和5-溴-2-(溴甲基)吡啶(47％)。(5-溴-2-(溴甲基)吡啶的制备可参见Bioorg.Med.Chem.Lett，4，99-104，1994)。
参考例94
5-溴-2-吡啶醛5-溴-2-(二溴甲基)吡啶(2.28g，9.51mmol)(参考例92)在7ml吗啉中的混合物在室温下搅拌过夜。让该混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后进行真空浓缩。残留物用柱闪色谱精制，用含3％甲醇的二氯甲烷→含10％甲醇的二氯甲烷进行梯度洗脱，得到0.79g(44％)灰白色固体的5-溴-2-吡啶醛，mp90-92℃。MS 186.0(M+H)+。
参考例951-[(5-溴-2-吡啶基)甲基]-4-哌啶醇5-溴-2-(溴甲基)吡啶(600mg，2.4mmol)(参考例93)、4-羟基哌啶(293mg，2.9mmol)和1，1-二异丙基乙胺(308mg，2.4mmol)在5ml乙腈中的混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用盐水处理，产物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后进行真空浓缩。残留物用柱闪色谱精制，用含3％甲醇的二氯甲烷→含10％甲醇的二氯甲烷进行梯度洗脱，得到496mg(76％)灰白色固体的1-[(5-溴-2-吡啶基)甲基]-4-哌啶醇，mp52-54℃。MS 217.18(M+H)+。
参考例964-{4-[(5-溴-2-吡啶基)氧]苄基}吗啉往4-羟基苯甲醛(2.0g，16.4mmol)、吗啉(1.4g，16.4mmol)和乙酸(1.2g，20.6mmol)在60ml无水乙醇中的溶液中分批加入氰基硼氢钠(1.3g，21.3mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后进行真空浓缩。残留物用水处理，用6N HCl中和。该水溶液用乙醚萃取，然后用28％氢氧化铵水溶液处理。碱化后的水溶液用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后进行真空浓缩。残留物用柱闪色谱精制，用4∶1的乙酸乙酯/己烷→全部乙酸乙酯→含2％甲醇的乙酸乙酯→含5％甲醇的乙酸乙酯进行梯度洗脱，得到2.09g(66％)白色固体的中间体酚。
将该中间体酚分批加入到氢化钠(304mg，7.60mmol)在6ml二甲基甲酰胺中的悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌10分钟。加入2，5-二溴吡啶(1.5g，6.33mmol)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液。所得深色溶液在80℃加热17小时，然后在150℃加热7小时。冷却至室温后，进行真空浓缩。残留物用水处理，用二氯甲烷萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后进行真空浓缩。残留物用柱闪色谱精制，用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.7g(77％)黄色油状的4-{4-[(5-溴-2-吡啶基)氧]苄基}吗啉。MS 349.0(M+H)+。
参考例971-[(4-溴-2-噻吩基)甲基]-4-甲基哌嗪N-甲基哌嗪(0.65g，6.5mmol)加入到4-溴-2-噻吩醛(0.975g，5.0mmol)在30ml二氯甲烷和4ml二甲基甲酰胺中的溶液中。将混合物冷却至0℃，加入三乙酰氧基硼氢钠(2.75g，13.0mmol)。在0℃搅拌1.5小时后加入催化量的乙酸，让反应混合物温热至室温，搅拌2小时。加水使反应终止，让反应混合物在饱和碳酸氢钠和二氯甲烷之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤后进行真空浓缩。残留物用柱色谱精制，用氯仿洗脱，得到0.7g(48％)粘稠流体状的1-[(4-溴-2-噻吩基)甲基]-4-甲基哌嗪。MS 276.8(M+H)+。
参考例983-(2-氯-4-硝基苄基)呋喃用7分钟时间将叔丁基锂(42ml 1.7M己烷溶液，71.4mmol)加入到3-溴呋喃(3.2ml，35.60mmol)的四氢呋喃(40ml)-78℃溶液中。让反应混合物温热至-45℃，然后再冷却至-78℃。搅拌50分钟后，用5分钟时间加入2-氯-4-硝基苯甲醛(5.32g，28.68mmol)(按US 5,807,876所述方法制备)的四氢呋喃(15ml)溶液。让反应混合物温热至室温，然后用饱和氯化铵水溶液终止反应。水层用乙醚萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后进行真空浓缩。残留物用柱闪色谱精制，用含10％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到2.60g(36％)油状中间体甲醇(carbinol)。重复上述过程，得到额外量的甲醇。
往该中间体甲醇(3.70g，14.59mmol)和碘化钠(8.74g，58.35mmol)在15ml乙腈中的置於水浴上的悬浮液中加入二甲基二氯硅烷(3.45ml，29.17mmol)。将所得混合物搅拌20分钟，然后倒入到乙酸乙酯中。有机层依次用水、饱和碳酸氢钠、饱和硫代硫酸钠和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤和真空浓缩。残留物用柱闪色谱精制，用含1％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到2.50g(72％)油状的3-(2-氯-4-硝基苄基)呋喃。MS(CI)237.98(M+H)+。
参考例993-氯-4-(2-呋喃基甲基)苯胺3-(2-氯-4-硝基苄基)呋喃(2.50g，10.52mmol)、铁粉(3.70g，66.25mmol)、氯化铵(5.60g，106mmol)在40ml水和80ml甲醇中的混合物在回流下加热6小时。混合物冷却后通过Celite垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩除去乙酸乙酯和甲醇。让水相残留物在水和乙酸乙酯之间进行分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后进行真空浓缩。残留物用柱闪色谱精制，用含10％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到2.27g(97％)淡黄色油状的3-氯-4-(2-呋喃基甲基)苯胺。MS(ES)207.9(M+H)+。
表3中列出了其它参考例的化合物名称、熔点和/或质谱数据以及制备该化合物所用的参考例程序。
表3参考 化学名 MP℃ 质谱 参考例例 程序1006-溴-4-({3-氯-4-[(1-甲基 275-277 470.0(M+H)+ 13-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}-氨基)-3-喹啉腈1017-溴-4-(4-氯-5-甲氧基-2- 97-100 402.0，404.0 8甲基苯胺基)-3-喹啉腈 (M+H)+1027-溴-4-(2-氯-5-甲氧基苯胺185-187 390.0(M+H)+ 13基)-3-喹啉腈1037-溴-4-(5-甲氧基-2-甲基苯208-210 368.1(M+H)+ 13胺基)-3-喹啉腈1044-[4-(苄氧基)-3-氯苯胺基]223-225 466.0(M+H)+ 13-7-溴-3-喹啉腈1057-溴-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺 224-226 414.0，416.0 13基)-3-喹啉腈 (M+H)+1067-溴-4-[3-氯-4-(苯基硫基)237(分解)465.9(M+H)+ 13苯胺基]-3-喹啉腈1077-溴-4-(3-氯-4-苯氧基苯胺210(分解)450.0(M+H)+ 13基)-3-喹啉腈1087-溴-4-(2，4-二甲基苯胺基) 170-172 352.0(M+H)+ 13-3-喹啉腈1097-溴-4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯 188-190 449.9(M+H)+ 6胺基)-3-喹啉腈表3(续)参考化学名 MP℃ 质谱参考例例 程序1107-溴-4-[3-氯-4-(3-呋喃基甲208-210 439.7(M+H)+ 13基)苯胺基]-3-喹啉腈1117-溴-4-[4-(3-呋喃基甲基)苯180-182 405.7(M+H)+ 13胺基]-3-喹啉腈1124-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑dec＞240 517.5，519.7 14-2-基)硫基]苯胺基}-7-碘(M+H)+-3-喹啉腈1134-[3-氯-4-(苯基硫基)苯240-245 514(M+H)+13胺基]-7-碘-3-喹啉腈1144-(3-氯-4-苯氧基苯胺基)-7-182-184 497.9(M+H)+ 13碘-3-喹啉腈1157-碘-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺 220-222 461.7，462.7 13基)3-喹啉腈(M+H)+1164-(2，4-二甲基苯胺基)-7-碘＞250400.7(M+H)+ 13-3-喹啉腈1174-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺 140-142 497.4(M+H)+ 13基)-7-碘-3-喹啉腈1184-[4-(3-呋喃基甲基)苯胺 193-195 451.70 13基]-7-碘-3-喹啉腈 (M+H)+
表3(续)参考 化学名MP℃质谱 参考例例程序1194-[3-氯-4-(3-呋喃基甲基)苯163-165 485.7(M+H)+ 13胺基]-7-碘-3-喹啉腈1204-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑570.3(M+H)+ 22-2-基)硫基]苯胺基}-3-氰基-6-甲氧基-7-喹啉基三氟甲磺酸酯1214-(5-溴-2-吡啶基)吗啉 73-74 243(M+H)+ 911221-[(6-溴-3-吡啶基)甲基]-4- 油 270(M+H)+ 84甲基哌嗪1235-溴-N-[2-(4-吗啉基)乙基] 油 285.9(M+H)+ 91-2-吡啶胺1241-(5-溴-2-吡啶基)-4-乙基哌嗪 68-69 271.8(M+H)+ 911251-(5-溴-2-吡啶基)-4-甲基哌嗪 71-72 255.9(M+H)+ 911264-[(6-溴-2-吡啶基)甲基]吗啉油 257.0(M+H)+ 84
表3(续)参考化学名 MP℃ 质谱 参考例例 程序1271-[(6-溴-2-吡啶基)甲基]-4-油283.8(M+H)+ 84乙基哌嗪1284-[(2-溴-4-吡啶基)甲基]吗啉 油256.8(M+H)+ 841291-[(2-溴-4-吡啶基)甲基]-4-油284.0(M+H)+ 84乙基哌嗪1301-[(2-溴-4-吡啶基)甲基]-4-油270.2(M+H)+ 84甲基哌嗪1311-[(6-溴-2-吡啶基)甲基]-4-油270.2(M+H)+ 84甲基哌嗪1324-[(2-溴-3-吡啶基)甲基]吗啉 油256.8(M+H)+ 841331-[(2-溴-3-吡啶基)甲基]-4-油283.8(M+H)+ 84乙基哌嗪1341-[(2-溴-3-吡啶基)甲基]-4-油270.2(M+H)+ 84甲基哌嗪1351-(5-溴-2-吡啶基)-4-(1-吡 110-112 310.3(M+H)+ 91咯烷基)哌啶1365-溴-N-(2-甲氧基乙基)-N- 油245.1(M+H)+ 91甲基-2-吡啶胺1375-溴-2-(1-哌啶基)吡啶24-25 241.1(M+H)+ 911382-[4-(5-溴-2-吡啶基)-1-哌 100-102 285.8(M+H)+ 91嗪基]乙醇表3(续)参考化学名 MP℃质谱 参考例例 程序1392-[(5-溴-2-吡啶基)(甲基)氨40-42 230.8(M+H)+ 91基]乙醇1404-(5-溴-2-吡啶基)硫代吗啉 油258.8(M+H)+ 911411-(5-溴-2-吡啶基)-4-哌啶羧30-32 313.1(M+H)+ 91酸乙酯1422-{4-[(6-溴-3-吡啶基)甲基]57-59 300.1(M+H)+ 84-1-哌嗪基}乙醇1436-溴-3-(1-哌啶基甲基)吡啶 52-54 255.2(M+H)+ 841441-[(6-溴-3-吡啶基)甲基]-4-87-90 271.1(M+H)+ 84哌啶醇1454-[(6-溴-3-吡啶基)甲基]硫 88-89 273.1(M+H)+ 84代吗啉1464-[(5-溴-2-吡啶基)甲基]吗啉 57-59 257.0(M+H)+ 951471-[(5-溴-2-吡啶基)甲基]-4- 油270.03 95甲基哌嗪(M+H)+1481-[(5-溴-2-吡啶基)甲基]-4- 油283.98 95乙基哌嗪 (M+H)+1495-溴-2-(1-哌啶基甲基)吡啶 油255.2(M+H)+ 95
实施例14-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈4-[(4-溴-2-噻吩基)甲基]吗啉(按US 5866572的方法制备)(208.8mg，0.80mmol)溶解在20ml四氢呋喃中，将该溶液冷却至-78℃。加入硼酸三异丙酯(0.202ml，0.80mmol)，接着加入2.5M正丁基锂己烷溶液(0.392ml，0.98mmol)。混合物在-78℃搅拌30分钟，然后让其温热至室温。在真空下脱除挥发物后得到二异丙基[5-(吗啉代甲基)噻吩-3-基]硼酸酯。
该硼酸酯、7-溴-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-3-喹啉腈(参考例7)(150mg，0.40mmol)、四(三苯基膦)钯(75mg)和饱和碳酸氢钠(4ml)在7ml乙二醇二甲醚中的混合物在100℃加热3小时。将反应混合物冷却，用1N氢氧化钠处理，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，然后进行真空浓缩。残留物用乙醚研制，得到黄色固体的4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈。1H NMR(DMSO-d6)δ2.45-2.60(m，6H)，3.50-3.65(m，4H)，7.35-7.70(m，5H)，8.10(dd，J＝8,4Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.50(d，J＝4Hz，1H)，8.59(s，1H)，9.88(brs，1H)；MS(ES)m/z 240(M+2)2+，478.9(M+1).
实施例24-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[(E)-2-(4-吡啶基(pyridinyl))乙烯基]-3-喹啉腈7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(参考例8)(250mg，0.59mmol)、4-乙烯基吡啶(0.10ml，0.93mmol)、乙酸钯(II)(1.5mg，0.007mmol)和三邻甲苯基膦(7mg，0.02mmol)在3ml三乙胺中混合物在回流下加热16小时。加入额外的三乙胺，滤出固体物，用乙酸乙酯、甲醇和水洗涤。将滤液的水层与有机层分离。水层用额外的乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤后进行真空浓缩。所得固体物用硅胶柱闪色谱精制，用含10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到90mg(收率34％)黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]-3-喹啉腈，mp255-257℃。1HHMR(DMSO-d6)δ3.84(s，3H)，7.49(s，1H)，7.73(s，1H)，7.84(d，J＝16Hz，1H)，8.12-8.21(m，3H)，8.27-8.36(m，3H)，8.81-8.90(m，3H)，9.23(s，1H)；MS(ES)m/z 447.2(M+1).元素分析C24H16Cl2N4O-0.7H2O计算值C，62.66；H，3.81；N，12.18.实测值C，62.50；H，3.79；N，12.28.
实施例34-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[(E)-2-(2-吡啶基)乙烯基]-3-喹啉腈7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(参考例8)(250mg，0.59mmol)、2-乙烯基吡啶(0.10ml，0.93mmol)、乙酸钯(II)(1.5mg，0.007mmol)和三邻甲苯基膦(7mg，0.02mmol)在5ml三乙胺中混合物在回流下加热过夜。将混合物进行真空浓缩，所得固体物用制备薄色谱精制，用含10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到25mg(收率34％)黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[(E)-2-(2-吡啶基)乙烯基]-3-喹啉腈，mp218-219℃。
实施例44-(2，4-二氯苯胺基)-7-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]-3-喹啉腈7-溴-4-(2，4-二氯苯胺基)-3-喹啉腈(参考例6)(250mg，0.64mmol)、4-乙烯基吡啶(0.11ml，1.02mmol)、乙酸钯(II)(3mg，0.015mmol)和三邻甲苯基膦(8mg，0.022mmol)在5ml三乙胺中的混合物在回流下加热过夜。在真空下脱除挥发物，残留物在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用硫酸镁干燥，过滤后进行真空浓缩。所得固体物用硅胶柱闪色谱精制，用乙酸乙酯洗脱，得到80mg(收率30％)黄色固体的4-(2，4-二氯苯胺基)-7-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]-3-喹啉腈，mp240-242℃。1H NMR(DMSO-d6/三氟乙酸)δ7.55-7.68(m，2H)，7.82-7.95(m，2H)，8.13-8.33(m，5H)，8.70(d，J＝9Hz，1H)，8.89-8.99(m，3H)；MS(ES)m/z 417.3(M+1).元素分析C23H14Cl2N4计算值C，66.20；H，3.38；N，13.43.实测值C，65.90；H，3.17；N，13.37.
实施例54-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-碘-3-喹啉腈(参考例13)(200mg，0.42mmol)、三丁基[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-呋喃基]锡烷(按照M.Yamamoto，J.Chem.Soc.Chem.Comm.，8，560(1988)的方法制备)(220mg，0.50mmol)和催化量的二氯二(三苯基膦)钯(II)在5ml二噁烷中的混合物在回流下加热4小时。混合物经真空浓缩后在乙酸乙酯和饱和氯化钠之间进行分配。有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，经真空浓缩后得到130mg(收率64％)黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，mp224-229℃。1H NMR(DMSO-d6/三氟乙酸)δ3.88(s，3H)，4.00-4.04(m，2H)，4.10-4.15(m，2H)，6.04(s，1H)，6.82(d，J＝4Hz，1H)，7.43(d，J＝4Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.86(s，1H)，8.19(s，1H)，8.24(d，J＝9Hz，1H)，8.73(d，J＝9Hz，1H)，9.09(s，1H)；MS(ES)m/z 482.3(M+1).元素分析C24H17Cl2N3O4计算值C，59.77；H，3.55；N，8.71.实测值C，59.70；H，3.75；N，8.61.
实施例64-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-甲酰基-2-呋喃基)-3-喹啉腈4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈(实施例5)(90mg，0.19mmol)在2ml四氢呋喃和1ml 2N盐酸中的溶液在室温下搅拌4小时。让混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，然后通过硅胶过滤。滤液经真空浓缩后得到40mg(收率48％)黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-甲酰基-2-呋喃基)-3-喹啉腈，mp＞250℃。1H NMR(DMSO-d6/三氟乙酸)δ3.87(s，3H)，7.43(s，1H)，7.67(d，J＝4Hz，1H)，7.76(d，J＝4Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.26(d，J＝9Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.72(d，J＝9Hz，1H)，8.87(s，1H)，9.72(s，1H)；MS(ES)m/z 438.3(M+1).元素分析C22H13Cl2N3O3计算值C，60.29；H，2.99；N，9.59.实测值C，60.25；H，3.12；N，9.34.
实施例77-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-4-(4-苯氧基苯胺基)-3-喹啉腈4-[(4-溴-2-噻吩基)甲基]吗啉(262mg，1.0mmol)溶解在20ml四氢呋喃中，将溶液冷却至-78℃。加入2.5M正丁基锂己烷溶液(0.40ml，1.0mmol)，接着加入硼酸三异丙酯(209mg，1.1mmol)。混合物在-78℃搅拌30分钟，然后让其温热至室温。在真空下脱除挥发物后得到中间体硼酸酯。
该硼酸酯、7-溴-4-(4-苯氧基苯胺基)-3-喹啉腈(参考例10)(208mg，0.50mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(96mg，0.082mmol)在8.5ml乙二醇二甲醚和5.1ml饱和碳酸氢钠中的混合物在回流下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用4.1ml 1N氢氧化钠终止反应，混合物在乙酸乙酯和饱和氯化钠之间进行分配。分离各层，乙酸乙酯层用硫酸镁干燥。在真空下脱除挥发物，所得残留物用硅胶柱闪色谱精制，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到83mg(收率32％)淡褐色固体的7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-4-(4-苯氧基苯胺基)-3-喹啉腈，mp221-223℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.47(t，J＝4Hz，4H)，3.61(t，J＝4Hz，4H)，3.74(s，2H)，7.10(m，5H)，7.39(m，4H)，7.67(s，1H)，8.04(dd，J＝10,2Hz，1H)，8.17(dd，J＝10,2 Hz，2H)，8.51(d，J＝10Hz，1H)，8.54(s，1H)，9.86(s，1H)；MS (ES)m/z519.1(M+1).元素分析C31H26N4O2S-0.25H2O计算值C，71.17；H，5.10；N，10.71.实测值C，71.16；H，4.99；N，10.51.
实施例84-(4-苄基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈4-[(4-溴-2-噻吩基)甲基]吗啉(524mg，2.0mmol)溶解在40ml四氢呋喃中，将溶液冷却至-78℃。加入2.5M正丁基锂己烷溶液(0.80ml，2.0mmol)，接着加入硼酸三异丙酯(418mg，2.2mmol)。混合物在-78℃搅拌30分钟，然后让其温热至室温。在真空下脱除挥发物后得到中间体硼酸酯。
该硼酸酯、4-(4-苄基苯胺基)-7-溴-3-喹啉腈(参考例9)(414mg，1.0mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(200mg，0.17mmol)在15ml乙二醇二甲醚和10ml饱和碳酸氢钠中的混合物在回流下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用8ml 1N氢氧化钠终止反应，混合物在乙酸乙酯和饱和氯化钠之间进行分配。分离各层，乙酸乙酯层用硫酸镁干燥。在真空下脱除挥发物，所得残留物用硅胶柱闪色谱精制，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到86mg(收率17％)褐色固体的4-(4-苄基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，mp228-232℃。1HNMR(DMSO-d6)δ2.46(t，J＝4Hz，4H)，3.60(t，J＝4Hz，4H)，3.74(s，2H)，3.99(s，2H)，7.25(m，9H)，7.66(s，1H)，8.01(dd，J＝9,2Hz，1H)，8.17(dd，J＝13，2Hz，2H)，8.46(d，J＝9Hz，1H)，8.55(s，1H)，9.91(s，1H)；MS(ES)m/z 517.1(M+1).元素分析C32H28N4OS-0.25H2O计算值C，73.75；H，5.41；N，10.75.实测值C，73.76；H，5.46；N，10.78.
实施例94-(2，4-二氯苯胺基)-7-{5-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈4-[2-(2-噻吩基)乙基]吗啉(按US 5866572的方法制备)(200mg，1.00mmol)溶解在20ml四氢呋喃中，将溶液冷却至-78℃。加入2.5M正丁基锂己烷溶液(0.40ml，1.00mmol)，混合物在-78℃搅拌30分钟。加入硼酸三异丙酯(209mg，1.11mmol)，反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后让其温热至室温。在真空下脱除挥发物后得到中间体硼酸酯。
该硼酸酯、7-溴-4-(2，4-二氯苯胺基)-3-喹啉腈(参考例6)(200mg，0.508mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(96mg，0.082mmol)在8.4ml乙二醇二甲醚和5.1ml饱和碳酸氢钠中的混合物在回流下加热5小时。用4.1ml1N氢氧化钠终止反应，让反应混合物在乙酸乙酯和饱和氯化钠之间进行分配。分离各层，乙酸乙酯层用硫酸镁干燥。在真空下脱除挥发物，所得残留物用硅胶柱闪色谱精制，先用1∶1的乙酸乙酯/己烷，接着用含3％甲醇的二氯甲烷洗脱。将含产物的各级浓缩，所得固体物从丙酮和己烷中重结晶，得到69mg(产率27％)白色固体的4-(2，4-二氯苯胺基)-7-{5-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈，mp168-169℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.47(t，J＝5Hz，4H)；2.61(t，J＝7Hz，2H)，3.02(t，J＝7Hz，2H)，3.62(t，J＝5Hz，4H)，7.00(d，J＝4Hz，1H)，7.50-8.51(m，8H)，9.95(s，1H)；MS(ES)m/z 511.1(M+1).元素分析C26H22Cl2N4OS-0.35H2O计算值C，60.54；H，4.42；N，10.86.实测值C，60.82；H，4.46；N，10.38.
实施例104-(2，4-二氯苯胺基)-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈1-[(4-溴-2-噻吩基)甲基]-4-乙基哌嗪(294mg，1.08mmol)溶解在15ml四氢呋喃，将溶液冷却至-78℃。加入硼酸三异丙酯(209mg，1.11mmol)，接着加入2.5M正丁基锂己烷溶液(0.40ml，1.00mmol)。混合物在-78℃搅拌30分钟，然后让其温热至室温。在真空下脱除挥发物后得到中间体硼酸酯。
该硼酸酯、7-溴-4-(2，4-二氯苯胺基)-3-喹啉腈(参考例6)(200mg，0.509mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(96mg，0.082mmol)在8ml乙二醇二甲醚和5ml饱和碳酸氢钠中的混合物在回流下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用4.1ml 1N氢氧化钠终止反应，让反应混合物在乙酸乙酯和饱和氯化钠之间进行分配。分离各层，乙酸乙酯层用硫酸镁干燥。在真空下脱除挥发物，所得残留物用硅胶柱闪色谱精制，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到180mg(收率67％)白色固体的4-(2，4-二氯苯胺基)-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈，mp182-184℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.22(t，J＝8Hz，3H)，2.50-2.52(m，2H)，2.90-3.10(m，2H)，3.16(q，J＝7Hz，2H)，3.40-3.50(m，2H)，3.80-4.20(m，4H)，7.55(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.60(d，J＝9Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.83(d，J＝2Hz，1H)，8.12(d，J＝9Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.24(d，J＝1Hz，1H)，8.60(d，J＝9Hz，1H)，8.75(s，1H)；MS(ES)m/z 522.0(M+1).元素分析C27H25Cl2N5S-0.2CH2Cl2计算值C，60.55；H，4.73；N，12.98.实测值C，60.43；H，4.42；N，12.56.
实施例114-(2，4-二氯苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基)-1-戊炔基]-3-喹啉腈7-溴-4-(2，4-二氯苯胺基)-3-喹啉腈(参考例6)(200mg，0.509mmol)和4-(4-戊炔基)吗啉(117mg，0.763mmol)在5ml三乙胺中的溶液用氮气冲洗10分钟。加入三苯基膦(10.1mg，0.039mmol)、碘化亚铜(I)(2.0mg，0.01mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(236mg，0.039mmol)，所得混合物在回流下加热12小时，然后在室温下搅拌过夜。反应混合物用三乙胺稀释，过滤。将滤液浓缩，所得残留物用硅胶柱闪色谱精制，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到25mg灰白色固体的4-(2，4-二氯苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基)-1-戊炔基]-3-喹啉腈，mp131-133℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.99(m，2H)，2.66(t，J＝7Hz，2H)，3.14(m，2H)，3.26(t，J＝8Hz，2H)，3.50(d，J＝11Hz，2H)，3.67(t，J＝12Hz，2H)，4.02(d，J＝11Hz，2H)，7.54(s，2H)，7.71(d，J＝9Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.92(s，1H)，8.53(d，J＝9Hz，1H)，8.73(s，1H)，9.68(s，1H)；MS(ES)m/z 465.4(M+1).
实施例124-(2，4-二氯苯胺基)-7-[(E/Z)-5-(4-吗啉基)-1-戊烯基]-3-喹啉腈将7-溴-4-(2，4-二氯苯胺基)-3-喹啉腈(参考例6)(200mg，0.509mmol)和4-(4-戊烯基)吗啉(118mg，0.763mmol)在5ml二甲基甲酰胺中的溶液加入到三苯基膦(20mg，0.076mmol)、乙酸钯(6mg，0.025mmol)和碳酸氢钠(5lmg，0.607mmol)的混合物中。所得淤浆在120℃加热4小时，然在室温下搅拌过夜。让反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，有机层用硫酸钠干燥，过滤后进行真空浓缩。残留物用硅胶柱闪色谱精制，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到76mg(收率32％)白色固体的4-(2，4-二氯苯胺基)-7-[(E/Z)-5-(4-吗啉基)-1-戊烯基]-3-喹啉腈，mp70-72℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.85-2.85(m，4H)，3.00-3.25(m，4H)，3.50-4.00(m，6H)，5.53-5.86(m，1H)，6.70(m，1H)，7.52-7.93(m，5H)，8.47(d，J＝8Hz，1H)，8.65(s，1H)，9.78(s，1H)；MS(ES)m/z 467.1(M+1).元素分析C25H24C12N4O-0.6H2O计算值C，62.78；H，5.30；N，11.72.实测值C，62.47；H，5.21；N，11.48.
实施例134-(2，4-二氯苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈用类似于实施例10所述的程序，从7-溴-4-(2，4-二氯苯胺基)-3-喹啉腈(参考例6)和4-[(5-溴-2-呋喃基)甲基]吗啉制备了4-(2，4-二氯苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，收率26％，mp118-120℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.50(t，J＝5Hz，4H)，3.60(t，J＝5Hz，4H)，3.63(s，2H)，6.53(d，J＝3Hz，1H)，8.12-8.27(m，6H)，8.46-8.60(m，2H)，9.93(s，1H)；MS(ES)m/z 479.3(M+1).
实施例144-(2，4-二氯苯胺基)-7-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉腈用类似于实施例11所述的程序，从7-溴-4-(2，4-二氯苯胺基)-3-喹啉腈(参考例6)和炔丙醇制备了4-(2，4-二氯苯胺基)-7-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉腈，收率67％，mp251-253℃。1H NMR(DMSO-d6)δ4.40(s，2H)，7.56(m，2H)，7.75(d，J＝9Hz，1H)，7.83(d，J＝2Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.57(d，J＝9Hz，1H)，8.85(s，1H)；MS(ES)m/z 368.1(M+1).元素分析C19H11Cl2N3O-0.5CH2Cl2计算值C，57.02；H，2.94；N，10.23.实测值C，57.22；H，2.91；N，10.34.
实施例154-(2，4-二氯苯胺基)-7-[3-(二甲胺基)-1-丙炔基]-3-喹啉腈用类似于实施例12所述的程序，从7-溴-4-(2，4-二氯苯胺基)-3-喹啉腈(参考例6)和1-二甲胺基-2-丙炔制备了4-(2，4-二氯苯胺基)-7-[3-(二甲胺基)-1-丙炔基]-3-喹啉腈，收率93％，mp144-145℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.29(s，6H)，3.55(s，2H)，7.49-7.89(m；5H)，8.40-8.55(m，2H)，10.03(bs，1H)；MS(ES)m/z 395.2(M+1).
实施例164-(2，4-二氯苯胺基)-7-[(E/Z)-6-(4-吗啉基)-1-己烯基]-3-喹啉腈用类似于实施例12所述的程序，从7-溴-4-(2，4-二氯苯胺基)-3-喹啉腈(参考例6)和4-(5-己烯基)吗啉制备了4-(2，4-二氯苯胺基)-7-[(E/Z)-6-(4-吗啉基)-1-己烯基]-3-喹啉腈，收率13％，mp128-130℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.0-1.55(m，4H)，2.29-2.84(m，6H)，3.45-3.58(m，6H)，5.45-5.70(m，1H)，6.63(m，1H)，7.51-7.80(m，5H)，8.45-8.55(m，2H)，9.86(s，1H)；MS(ES)m/z 481.3(M+1).元素分析C26H26Cl2N4O-0.3CH2Cl2计算值C，62.30；H，5.27；N，11.05.实测值C，62.54；H，4.95；N，11.16.
实施例177-[4，5-二(4-吗啉基甲基)-2-噻吩基]-4-(2，4-二氯苯胺基)-3-喹啉腈用类似于实施例9所述的程序，从7-溴-4-(2，4-二氯苯胺基)-3-喹啉腈(参考例6)和4-{[2-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]甲基}吗啉制备了7-[4，5-二(4-吗啉基甲基)-2-噻吩基]-4-(2，4-二氯苯胺基)-3-喹啉腈，收率49％，mp118-125℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.35-2.45(m，8H)，3.62(s，4H)，3.70-3.80(m，8H)，7.53(d，J＝9Hz，1H)，7.60(d，J＝9Hz，1H)，7.50-7.70(m，1H)，7.81(s，1H)，8.99(d，J＝8Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.53(d，J＝8Hz，1H)，8.58(s，1H)，9.97(s，1H)；MS(ES)m/z 594.1(M+1).
实施例184-(2，4-二氯苯胺基)-7-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈用类似于实施例10所述的程序，从7-溴-4-(2，4-二氯苯胺基)-3-喹啉腈(参考例6)和2-吡啶基-2-噻吩制备了4-(2，4-二氯苯胺基)-7-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，收率62％，mp270℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.37(dd，J＝5,3Hz，1H)，7.58(dd，J＝7,2Hz，1H)，7.64(d，J＝6Hz，1H)，7.87(d，J＝2Hz，1H)，7.91(dd，J＝7,2Hz，1H)，7.96(s，2H)，8.05(d，J＝6Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.23(d，J＝7Hz，1H)，8.60(d，J＝3Hz，1H)，8.67(d，J＝7Hz，1H)，8.92(s，1H)；MS(ES)m/z 473.1(M+1).元素分析C25H14Cl2N4S-0.5CH2Cl2计算值C，59.36；H，2.92；N，10.86.实测值C，59.03；H，2.79；N，10.71.
实施例194-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈用类似于实施例10所述的程序，从7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(参考例8)和1-[(4-溴-2-噻吩基)甲基]-4-乙基哌嗪制备了灰白色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈，收率26％，mp118-120℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.21(t，J＝7Hz，3H)，2.44-2.55(m，2H)，2.95-3.10(m，2H)，3.16(q，J＝7Hz，2H)，3.40-3.51(m，4H)，3.87(s，3H)，3.92(s，2H)，7.36(s，1H)，7.70(s，1H)，7.75(s，1H)，8.08(d，J＝9Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.20(s，1H)，8.56(d，J＝9Hz，1H)，8.62(s，1H)，9.33(s，1H)；MS(ES)m/z 552.2(M+1).元素分析C28H27Cl2N5O5-0.25CH2Cl2计算值C，59.08；H，4.82；N，12.21.实测值C，58.96；H，4.72；N，11.98.
实施例207-[4，5-二(4-吗啉基甲基)-2-噻吩基]-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈用类似于实施例9所述的程序，从7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(参考例8)和4-{[2-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]甲基}吗啉制备了淡黄色固体的7-[4，5-二(4-吗啉基甲基)-2-噻吩基]-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，收率53％，mp118-125℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.35-2.45(m，4H)，3.25-3.35(m，4H)，3.55-3.65(m，8H)，3.73(s，3H)，3.86(s，4H)，7.41(s，1H)，7.64(s，1H)，7.76(s，1H)，7.95-8.10(m，2H)，8.45-8.60(m，2H)，10.00(s，1H)；MS(ES)m/z 624.0(M+1).元素分析C31H31Cl2N5O3S-0.7CH2Cl2计算值C，55.65；H，4.76；N，9.84.实测值C，55.64；H，4.61；N，9.52.
实施例214-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[(E)-3-(4-吗啉基)-丙烯基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈用类似于实施例9所述的程序，从7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(参考例8)和4-[(E)-3-(2-噻吩基)-2-丙烯基]吗啉制备了4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[(E)-3-(4-吗啉基)-丙烯基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈，收率20％，mp 145℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.00-3.25(m，4H)，3.50-3.75(m，4H)，3.86(s，3H)，3.96(d，J＝7Hz，2H)，6.16(dd，J＝16,7Hz，1H)，7.08(d，J＝16Hz，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.73(s，1H)，7.83(d，J＝3Hz，1H)，7.95-8.20(m，2H)，8.50-8.70(m，2H)，9.96(bs，1H)；MS (ES)m/z 551.1(M+1).元素分析C28H24Cl2N4O2S-2.0H2O计算值C，59.23；H，4.78；N，9.50.实测值C，59.59；H，4.59；N，9.00.
实施例224-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[4-(4-吗啉基)-丁基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈用类似于实施例9所述的程序，从7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(参考例8)和4-[4-(2-噻吩基)丁基]-吗啉制备了4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[4-(4-吗啉基)-丁基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈，收率51％，mp188℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.50(m，2H)，1.70(m，2H)，2.25-2.40(m，4H)，2.87(t，J＝7Hz，2H)，3.30-3.50(m，4H)，3.56(t，J＝5Hz，2H)，3.86(s，3H)，6.96(d，J＝4Hz，1H)，7.20-7.45(m，1H)，7.55-7.80(m，3H)，7.81-8.12(m，2H)，8.40-8.60(m，1H)，10.01(br s，1H)；MS (ES)m/z 567.3(M+1).元素分析C29H28Cl2N4O2S-0.25H2O计算值C，60.89；H，5.01；N，9.80.实测值C，60.46；H，4.97；N，9.87.
实施例234-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈用类似于实施例10所述的程序，从7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(参考例8)和4-[(5-溴-2-噻吩基)甲基]吗啉制备了4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，收率24％，mp188℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.30-2.55(m，4H)，3.40-3，5(m，6H)，3.86(s，3H)，7.05-8.50(m，8H)，10.03(s，1H)；MS(ES)m/z 525.2(M+1).元素分析C26H22Cl2N4O2S-0.17CH2Cl2-0.17EtOAc计算值C，58.14；H，4.29；N，10.11.实测值C，58.28；H，4.06；N，9.68.
实施例244-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈用类似于实施例10所述的程序，从7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(参考例8)和4-[(4-溴-2-噻吩基)甲基]吗啉制备了4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，收率41％，mp216-217℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.35-2.50(m，4H)，3.55-3.65(m，4H)，3.75(s，2H)，3.87(s，3H)，7.42(s，1H)，7.68(s，1H)，7.77(s，1H)，8.08(d，J＝9Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.22(s，1H)，8.54(d，J＝9Hz，1H)，8.57(s，1H)，9.99(s，1H)；MS(ES)m/z 525.2(M+1).元素分析C26H22Cl2N4O2S计算值59.43；H，4.22；N，10.66.实测值C，59.28；H，3.93；N，10.61.
实施例254-(2，4-二氯苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈用类似于实施例10所述的程序，从7-溴-4-(2，4-二氯苯胺基)-3-喹啉腈(参考例6)和4-[(4-溴-2-噻吩基)甲基]吗啉制备了4-(2，4-二氯苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，收率66％，mp203-205℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.35-2.45(m，4H)，3.60(t，J＝4Hz，4H)，3.75(s，2H)，7.50-7.62(m，2H)，7.67(s，1H)，7.80(s，1H)，8.09(d，J＝8Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.21(s，1H)，8.52(d，J＝8Hz，1H)，8.57(s，1H)，9.92(s，1H)；MS(ES)m/z 495.3(M+1).元素分析C25H20Cl2N4OS-0.5EtOAc计算值C，60.11；H，4.47；N，10.38.实测值C，60.27；H，4.48；N，10.37.
实施例264-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[3-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈在氮气氛围下往干燥的烧瓶中加入200mg(0.78mmol)4-(3-溴苄基)吗啉、0.218g(0.86mmol)二(频哪醇基)二硼、230mg(2.34mmol)乙酸钾、5ml二甲亚砜和32mg(0.04mmol)[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的配合物。反应混合物在80℃加热2小时。冷却后让混合物在20ml甲苯40ml乙酸乙酯和40ml小之间进行分配。分层后，水层进一步用30ml乙酸乙酯萃取。合并有机层，用4×4ml水洗涤。用硫酸镁干燥，脱除溶剂后得到暗油状的4-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苄基]吗啉粗产物。
110mg(0.26mmol)7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(参考例8)、4-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苄基]吗啉粗产物和45mg(0.04mmol)四(三苯基膦)钯(O)在4ml乙二醇二甲醚和2.5ml饱和碳酸氢钠水溶液中的混合物在回流下加热2小时。冷却后让混合物在50ml乙酸乙酯和40ml水之间进行分配。分离各层，乙酸乙酯层用硫酸镁干燥。在真空下脱除挥发物，所得暗色残留物，用硅胶柱闪色谱精制，用乙酸乙酯→95∶5的乙酸乙酯/甲醇进行梯度洗脱，得到70mg黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[3-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，mp88-91℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，8.61(宽s，2H)，8.19(s，1H)，8.08-7.97(m，1H)，7.85-7.72(m，3H)，7.51(t，J＝8Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.41(s，1H)，3.87(s，3H)，3.61(s，2H)，3.59(s，4H)，2.42(s，4H)；MS(ES)m/z 519.1，521.0(M+1).元素分析C28H24Cl2N4O2·0.5EtOAc计算值C，63.95；H，5.01；N，9.94.实测值C，63.64；H 4.93；N，9.97.
实施例274-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-3-喹啉腈按照实施例26中所述的用于制备4-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苄基]吗啉的程序，使800mg(2.52mmol)4-[2-(4-碘苯基)乙基]吗啉与704mg(2.77mmol)二(频哪醇基)二硼、743mg(7.57mmol)乙酸钾和103mg(0.13mmol)[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的配合物在15ml无水二甲亚砜中进行反应，得到4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯乙基]吗啉粗产物。
按照实施例26的程序，使266mg(0.63mmol)7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(参考例8)与粗产的4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯乙基]吗啉和218mg(0.19mmol)四(三苯基膦)钯(O)在7ml乙二醇二甲醚和4ml饱和碳酸氢钠水溶液中进行反应，精制后得到230mg黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-3-喹啉腈，mp＞170℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，8.60(m，2H)，8.19(s，1H)，8.10-8.03(m，1H)，7.87-7.75(m，3H)，7.43-7.39(m，3H)，3.87(s，3H)，3.59(m，4H)，2.83(t，J＝7Hz，2H)，2.60-2.53(m，2H)，2.46(宽s，4H)；MS(ES)m/z 533.1，535.1(M+1).元素分析C29H26Cl2N4O2·0.4MeOH计算值C，64.64；H，5.09；N，10.26.实测值C，64.73；H，5.00；N，9.86.
实施例284-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{3-[2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-3-喹啉腈按照实施例26中所述的用于制备4-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苄基]吗啉的程序，使1.0g(3.70mmol)4-(3-溴苯乙基)吗啉与1.03g(4.07mmol)二(频哪醇基)二硼、1.1g(11.0mmol)乙酸钾和0.3mg(0.37mmol)[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的配合物在25ml无水二甲亚砜中进行反应，得到4-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯乙基]吗啉粗产物。该粗产的用硅胶柱闪色谱精制，用99∶1→97.5∶2.5的二氯甲烷/甲醇进行梯度洗脱，得到浅棕色流体的0.52g 4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苄基]吗啉，MS(ES)m/z 318.3(M+1)。
按照实施例26的程序，使107mg(0.25mmol)7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(参考例8)与0.160(0.50mmol)4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苄基]吗啉和57mg(0.05mmol)四(三苯基膦)钯(O)在6ml乙二醇二甲醚和2.5ml饱和碳酸氢钠水溶液中进行反应，精制后得到115mg黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{3-[2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-3-喹啉腈，mp146-148℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，8.62(宽s，2H)，8.22(m，1H)，8.07-8.01(m，1H)，7.81-7.71(m，3H)，7.50-7.32(m，3H)，3.87(s，3H)，3.60(宽s，4H)，2.92-2.83(m，2H)，2.67-2.56(m，2H)，2.50(宽s，4H)；MS(ES)m/z 533.1，535.1(M+1).元素分析C29H26Cl2N4O2·0.5EtOAc·0.15CH2Cl2计算值C，63.38；H，5.17；N，9.49.实测值C，63.54；H，5.03；N，9.31.
实施例294-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈按照实施例26中所述的用于制备4-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苄基]吗啉的程序，使500mg(1.95mmol)4-(4-溴苄基)吗啉与545mg(2.15mmol)二(频哪醇基)二硼、575mg(5.86mmol)乙酸钾和80mg(0.098mmol)[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的配合物在10ml无水二甲亚砜中进行反应，得到4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苄基]吗啉粗产物。
按照实施例26的程序，使247mg(0.59mmol)7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(参考例8)与粗产的4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苄基]吗啉和150mg(0.13mmol)四(三苯基膦)钯(O)在7ml乙二醇二甲醚和4ml饱和碳酸氢钠水溶液中进行反应，精制后得到180mg黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{4-[2-(4-吗啉基乙基)苯基]-3-喹啉腈，mp＞180℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，8.60(宽s，2H)，8.20(s，1H)，8.08-8.00(m，1H)，7.92-7.84(m，2H)，7.76(s，1H)，7.50(s，1H)，7.47(s，1H)，7.42(s，1H)，3.87(s，3H)，3.60(t，J＝4.5Hz，4H)，3.54(s，2H)，2.42-2.38(m，4H)；MS(ES)m/z 519.2，521.2(M+1).元素分析C28H24Cl2N4O2·0.4H2O计算值C，63.86；H，4.75；N，10.64.实测值C，64.15；H，4.57；N，10.26.
实施例304-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈按照实施例26中所述的用于制备4-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苄基]吗啉的程序，使800mg(2.82mmol)1-(4-溴苄基)-4-乙基哌嗪与789mg(3.11mmol)二(频哪醇基)二硼、832mg(8.47mmol)乙酸钾和115mg(0.14mmol)[1，1′-双二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的配合物在15ml无水二甲亚砜中进行反应，得到1-乙基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苄基]哌嗪粗产物。将该粗产物分成相等的两部分，其中的一部分用在随后的步骤中。
按照实施例26的程序，使179mg(0.42mmol)7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(参考例8)与粗产的1-乙基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苄基]哌嗪和147mg(0.13mmol)四(三苯基膦)钯(O)在7ml乙二醇二甲醚和4ml饱和碳酸氢钠水溶液中进行反应，精制后得到70mg黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，mp＞155℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.04(宽s，1H)，8.56(宽s，2H)，8.20-8.18(m，1H)，8.05-7.93(m，1H)，7.88-7.79(m，2H)，7.77-7.68(m，1H)，7.48(s，1H)，7.45(s，1H)，7.39-7.35(m，1H)，3.86(s，3H)，3.54(s，2H)，2.50-2.31(m，10H)，1.00(t，J＝7Hz，3H)；MS(ES)m/z 546.1，548.1(M+1).元素分析C30H29Cl2N5O·1.0MeOH·0.94H2O计算值C，62.53；H，5.90；N，11.76.实测值C，62.33；H，5.50；N，11.36.
实施例314-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-6-甲氧基-3-喹啉腈按照实施例26所述的程序，使221mg(0.59mmol)3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-喹啉基三氟甲磺酸酯(参考例22)与实施例30的合成中所产生的一半的粗产物1-乙基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苄基]哌嗪中间体和147mg(0.13mmol)四(三苯基膦)钯(O)在7ml乙二醇二甲醚和4ml饱和碳酸氢钠水溶液中进行反应，精制后得到85mg黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-6-甲氧基-3-喹啉腈，mp126-130℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.86(宽s，1H)，8.45(s，1H)，7.97(s，1H)，7.82-7.73(m，3H)，7.58(d，J＝8Hz，2H)，7.40(d，J＝8Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.88(s，3H)，3.52(s，2H)，2.50-2.28(m，8H)，2.32(q，J＝7Hz，2H)，0.99(t，J＝7Hz，3H)；MS(ES)m/z 576.1，578.0(M+1).元素分析C31H31Cl2N5O2·0.75H2O计算值C，63.10；H，5.54；N，11.85.实测值C，63.50；H，5.74；N，11.47.
实施例324-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{4-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)乙基]苯基}-3-喹啉腈按照实施例26中所述的用于制备4-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苄基]吗啉的程序，使800mg(2.32mmol)1-乙基-4-[2-(4-碘苯基)乙基]哌嗪与649mg(2.56mmol)二(频哪醇基)二硼、684mg(6.87mmol)乙酸钾和95mg(0.12mmol)[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的配合物在15ml无水二甲亚砜中进行反应，得到1-乙基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯乙基]哌嗪粗产物。将该粗产物分成相等的两部分，其中的一部分用在随后的步骤中按照实施例26的程序，使147mg(0.35mmol)7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(参考例8)与粗产物1-乙基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯乙基]哌嗪和121mg(0.10mmol)四(三苯基膦)钯(O)在7ml乙二醇二甲醚和4ml饱和碳酸氢钠水溶液中进行反应，精制后得到48mg黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{4-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)乙基]苯基}-3-喹啉腈，mp＞75-78℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.25-9.85(宽s，1H)，8.54(宽s，2H)，8.09(s，1H)，8.00-7.92(m，1H)，7.85-7.75(m，3H)，7.71(s，1H)，7.42(s，1H)，7.40(s，1H)，3.86(s，3H)，2.81(t，J＝7Hz，2H)，2.55(t，J＝7Hz，2H)，2.51-2.25(m，10H)，0.99(t，J＝7 Hz，3H)；MS(ES)m/z 533.1，535.1(M+1).元素分析C31H31Cl2N5O·1.0EtOAc计算值C，64.81；H，6.06；N，10.80.实测值C，64.55；H，5.95；N，10.86.
实施例334-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈按照实施例26中所述的用于制备4-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苄基]吗啉的程序，使400mg(1.53mmol)4-[(4-溴-2-噻吩基)甲基]吗啉与426mg(1.68mmol)二(频哪醇基)二硼、449mg(4.58mmol)乙酸钾和62mg(0.076mmol)[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的配合物在7ml无水二甲亚砜中进行反应，得到4-{[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-噻吩基]甲基}吗啉粗产物。
按照实施例26的程序，使215mg(0.63mmol)7-溴-4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-3-喹啉腈(参考例14)与粗产的4-{[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-噻吩基]甲基}]吗啉和159mg(0.14mmol)四(三苯基膦)钯(O)在7ml乙二醇二甲醚和4ml饱和碳酸氢钠水溶液中进行反应，精制后得到104mg黄色固体的4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，mp110-113℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.89(s，1H)，8.64(s，1H)，8.41(d，J＝10Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.16(s，1H)，8.06(d，J＝9Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.55(d，J＝1Hz，1H)；7.48(d，J＝2Hz，1H)，7.20(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.17(d，J＝1Hz，1H)，6.55(d，J＝9Hz，1H)，3.74(s，2H)，3.61(s，3H)，3.60(t，J＝5Hz，4H)，2.45(t，J＝4Hz，4H)；MS(ES)m/z 573.3，575.3(M+1).元素分析C29H25ClN6OS2·0.25CH2Cl2计算值C，59.01；H，4.32；N，14.14.实测值C，59.32；H，4.32；N，13.75.
实施例347-[3，4-二(4-吗啉基甲基)苯基]-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈按照实施例26中所述的用于制备4-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苄基]吗啉的程序，使800mg(2.25mmol)4-[4-溴-2-(4-吗啉基甲基)苄基]吗啉与629mg(2.48mmol)二(频哪醇基)二硼、663mg(6.75mmol)乙酸钾和115mg(0.14mmol)[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的配合物在15ml无水二甲亚砜中进行反应，得到4-[2-(4-吗啉基甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苄基]吗啉粗产物。将该粗产物分成相等的两部分，其中的一部分用在随后的步骤中按照实施例26的程序，使143mg(0.34mmol)7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(参考例8)与粗产的4-[2-(4-吗啉基甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苄基]吗啉和117mg(0.10mmol)四(三苯基膦)钯(O)在5ml乙二醇二甲醚和3ml饱和碳酸氢钠水溶液中进行反应，精制后得到105mg黄色固体的7-[3，4-二(4-吗啉基甲基)苯基]-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，mp198-200℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，8.60(宽s，2H)，8.18(s，1H)，8.08-8.98(m，1H)，7.85-7.74(m，3H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.42(s，1H)，3.86(s，3H)，3.69(s，2H)，3.66(s，2H)，3.58(宽s，8H)，2.46-2.38(m，8H)；MS(ES)m/z 618.2，620.2(M+1).元素分析C33H33Cl2N5O3计算值C，64.08；H，5.38；N，11.32.实测值C，63.91；H，5.56；N，11.02.
实施例357-[3，4-二(4-吗啉基甲基)苯基]-4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-3-喹啉腈按照实施例26的程序，使221mg(0.59mmol)7-溴-4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-3-喹啉腈(参考例14)与实施例34的合成中产生的一半的粗产的4-[2-(4-吗啉基甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苄基]吗啉中间体和117mg(0.10mmol)四(三苯基膦)钯(O)在5ml乙二醇二甲醚和3ml饱和碳酸氢钠水溶液中进行反应，精制后得到90mg黄色固体的7-[3，4-二(4-吗啉基甲基)苯基]-4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-3-喹啉腈，mp＞25℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，8.67(s，1H)，8.48(d，J＝9Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.02(d，J＝9Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.76(d，J＝8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.21(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.56(d，J＝9Hz，1H)，3.69(s，2H)，3.66(s，2H)，3.62(s，3H)，3.58(宽s，8H)，2.41(宽s，8H)；MS(ES)m/z666.2，668.2(M+1).元素分析C36H36ClN7O2S·0.25CH2Cl2计算值C，63.33；H，5.35；N，14.26.实测值C，63.19；H，5.60；N，13.87.
实施例364-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈用类似于实施例24所述的程序，将3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-喹啉基三氟甲磺酸酯(参考例22)转化成4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，收率47％，mp148-150℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，8.47(s，1H)，8.09(s，1H)，7.97(s，2H)，7.79(s，1H)，7.40(s，1H)，4.69(s，3H)，3.88(s，3H)，3.61(s，2H)，3.47(m，4H)，2.50(m，4H)；MS(ES)m/z 556.4(M+1)。元素分析C27H24Cl2N4O3S-1.3H2O计算值C，56.01；H，4.27；N，9.66。实测值C，55.67；H，4.27；N，9.65。
实施例374-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈用类似于实施例29所述的程序，将3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-喹啉基三氟甲磺酸酯(参考例22)转化成4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，收率42％，mp108-110℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.85(s，1H)，8.47(s，1H)，7.90(s，1H)，7.83(s，1H)，7.78(s，1H)，7.60(d，J＝8Hz，2H)，7.43(d，J＝10Hz，3H)，3.96(s，3H)，3.88(s，3H)，3.61(t，J＝4Hz，4H)，3.52(s，2H)，2.40(br s，4H)；MS(ES)m/z 549.1(M+1).元素分析C29H26Cl2N4O3-0.7H2O计算值C，61.94；H，4.92；N，9.95.实测值C，61.95；H，4.96；N，9.63.
实施例384-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-{3-[2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-3-喹啉腈用类似于实施例28所述的程序，将3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-喹啉基三氟甲磺酸酯(参考例22)转化成4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-{3-[2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-3-喹啉腈，收率45％，mp193-195℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9-85(s，1H)，8.47(s，1H)，7.97(s，1H)，7.82(s，1H)，7.78(s，1H)，7.47(m，3H)，7.30(s，1H)，7.27(s，1H)，3.95(s，3H)，3.88(s，3H)，3.60(t，J＝4Hz，4H)，3.52(t，J＝6Hz，2H)，2.59(t，J＝8Hz，2H)，2.40(br s，4H)；MS(ES)m/z563.1(M+1).元素分析C29H26Cl2N4O3-0.98H2O计算值C，61.98；H，5.20；N，9.62.实测值C，61.98；H，4.95；N，9.24.
实施例394-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈用类似于实施例26所述的程序，将3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-喹啉基三氟甲磺酸酯(参考例22)转化成4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，收率59％，mp155-158℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.88(s，1H)，8.48(s，1H)，7.98(s，1H)，7.83(s，1H)，7.79(s，1H)，7.55(m，5H)，3.95(s，3H)，3.88(s，3H)，3.61(t，J＝4Hz，4H)，3.58(s，2H)，2.40(br s，4H)；MS(ES)m/z 549.1(M+1).元素分析C29H26Cl2N4O3-0.2H2O计算值C，62.97；H，4.82；N，9.91.实测值C，63.01；H，4.87；N，9.52.
实施例404-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-3-喹啉腈用类似于实施例27所述的程序，将3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-喹啉基三氟甲磺酸酯(参考例22)转化成4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-3-喹啉腈，收率40％，mp215-217℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，8.47(s，1H)，7.97(s，1H)，7.81(d，J＝8Hz，2H)，7.55(d，J＝7Hz，2H)，7.40(s，1H)，7.35(s，1H)，7.33(s，1H)，3.95(s，3H)，3.88(s，3H)，3.61(t，J＝4Hz，4H)，2.89(t，J＝7Hz，2H)，2.59(t，J＝7Hz，2H)，2.46(s，4H)；MS(ES)m/z 563.1(M+1).元素分析C29H26Cl2N4O3-0.6H2O计算值C，62.60；H，5.13；N，9.49.实测值C，62.70；H，5.00；N，9.12.
实施例414-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基1-2-呋喃基}-3-喹啉腈将N-甲基哌嗪(0.065ml，0.56mmol)加入到4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-甲酰基-2-呋喃基)-3-喹啉腈(实施例6)(200mg，0.45mmol)在3ml二氯甲烷和1ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将反应混合物冷却至0℃，加入三乙酰基硼氢钠(500mg，2.36mmol)。在0℃搅拌1小时后加入催化量的乙酸，让反应混合物温热至室温。加水使反应终止，让反应混合物在饱和碳酸氢钠和二氯甲烷之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物用硅胶柱闪色谱精制，用含10％甲醇的二氯甲烷→含20％甲醇的二氯甲烷进行梯度洗脱，得到95mg(收率40％)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-呋喃基}-3-喹啉腈，mp157-160℃。MS(ES)m/z 522.3(M+1).元素分析C27H25Cl2N5O2-0.9H2O计算值C，60.20；H，5.01；N，13.00.实测值C，60.05；H，4.62；N，13.00.
实施例424-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-碘-3-喹啉腈(参考例13)(2.50g，5.32mmol)、三丁基[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]锡烷(2.98g，6.69mmol)和催化量的二氯二(三苯基膦)钯(II)在60ml二噁烷中的混合物在回流下加热4.5小时。混合物在真空下浓缩后在乙酸乙酯和饱和氯化钠之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。取出300mg，用乙酸乙酯研制，得到104mg黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，mp234-236℃。1H NMR(DMSO-d6/三氟乙酸)δ3.88(s，3H)，3.80-4.12(m，4H)，6.15(s，1H)，7.57(s，1H)，7.87(s，2H)，8.23(s，1H)，8.31(d，J＝9Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.76(d，J＝9Hz，1H)，9.13(s，1H)；MS(ES)m/z 498.1，500.1(M+1).元素分析C24H17Cl2N3O3S-0.25H2O计算值C，57.32；H，3.51；N，8.36.实测值C，57.41；H，3.26；N，8.48.
实施例434-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-甲酰基-3-噻吩基)-3-喹啉腈4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈(实施例42)在100ml四氢呋喃和50ml 2N盐酸中的溶液在室温下搅拌过夜。徐徐加入饱和碳酸氢钠，产物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。加入乙酸乙酯，收集固体物，得到1.296g黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-甲酰基-3-噻吩基)-3-喹啉腈，mp259-262℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6/三氟乙酸)δ3.88(s，3H)，7.51(s，1H)，7.89(s，1H)，8.30(s，1H)，8.39(d，J＝9Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.80-8.88(m，2H)，9.20(s，1H)，10.06(s，1H)；MS(ES)m/z 454.1，456.1(M+1).元素分析C22H13Cl2N3O2S计算值C，58.16；H，2.88；N，9.25.实测值C，57.93；H，2.87；N，9.22.
实施例444-(2，4-二氯苯胺基)-7-(5-甲酰基-3-噻吩基)-3-喹啉腈按照实施例42和43的程序，将7-溴-4-(2，4-二氯苯胺基)-3-喹啉腈(参考例6)(370mg，0.94mmol)转化成204mg黄色固体的4-(2，4-二氯苯胺基)-7-(5-甲酰基-3-噻吩基)-3-喹啉腈，mp286-288℃。1H NMR(DMSO-d6/三氟乙酸)δ7.63(dd，J＝7,2Hz，1H)，7.74(d，J＝7Hz，1H)，7.92(d，J＝2Hz，1H)，8.06(d，J＝3Hz，1H)，8.14(d，J＝3Hz，1H)，8.31(d，J＝2Hz，1H)，8.40(dd，J＝7,2Hz，1H)，8.82(d，J＝7Hz，1H)，9.24(s，1H)，10.00(s，1H)；MS(ES)m/z 424.2，426.2(M+1).元素分析C21H11Cl2N3OS计算值C，59.45；H，2.61；N，9.90.实测值C，59.14；H，2.50；N，9.72.
实施例454-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-(5-甲酰基-3-噻吩基)-3-喹啉腈按照实施例42和43和程序，将6-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(参考例3)(226mg，0.53mmol)转化成212mg黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-(5-甲酰基-3-噻吩基)-3-喹啉腈，mp233-237℃。1H NMR(DMSO-d6/三氟乙酸)δ3.88(s，3H)，7.58(s，1H)，7.89(s，1H)，8.08(d，J＝9Hz，1H)，8.52(d，J＝9Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.72(s，1H)，9.04-9.14(m，2H)，10.03(s，1H)；MS(ES)m/z 454.1，456.1(M+1).元素分析C22H13Cl2N3O2S计算值C，58.16；H，2.88；N，9.25.实测值C，57.77；H，2.90；N，8.87.
实施例464-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈将N-甲基哌基(0.080ml，0.72mmol)加入到4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-甲酰基-3-噻吩基)-3-喹啉腈(实施例43)(220mg，0.48mmol)在3ml二氯甲烷和1ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将反应混合物冷却至0℃，加入三乙酰基硼氢钠(500mg，2.36mmol)，接着加入1滴乙酸。在0℃搅拌10分钟后移开冰浴，反应混合物在室温下搅拌3小时。加水使反应终止，让反应混合物在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯之间进行分配。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。残留物用硅胶柱闪色谱精制，用含20％甲醇→含30％甲醇的二氯甲烷进行梯度洗脱，得到152mg(收率59％)白色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈，mp206-209℃。1H NMR(DMSO-d6/三氟乙酸)δ2.88(s，3H)，3.08-3.70(br m，8H)，3.88(s，3H)，4.48(s，2H)，7.58(s，1H)，7.85(s，1H)，7.88(s，1H)，8.24(s，1H)，8.30(d，J＝8Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.80(d，J＝8Hz，1H)，9.20(s，1H)；MS(ES)m/z 538.2，540.2(M+1).元素分析C27H25Cl2N5OS计算值C，60.22；H，4.68；N，13.01.实测值C，59.85；H，4.60；N，13.23.
实施例47(2R)-1-({5-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]-2-呋喃基}甲基)-2-吡咯烷羧酰胺将脯氨酰胺(77.0mg，0.67mmol)加入到4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-甲酰基-2-呋喃基)-3-喹啉腈(实施例6)(245mg，0.56mmol)在3ml二氯甲烷和1ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将反应混合物冷却至0℃，加入三乙酰基硼氢钠(620mg，2.93mmol)。在0℃搅拌1小时后加入催化量的乙酸，让反应混合物慢慢温热至室温。加饱和碳酸氢钠使反应终止，用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残留物用硅胶柱闪色谱精制，用含10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到210mg(收率70％)黄色固体的(2R)-1-({5-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]-2-呋喃基}甲基)-2-吡咯烷羧酰胺，mp121-126℃。MS(ES)m/z 536.1(M+1).元素分析C27H23Cl2N5O3-1.0H2O计算值C，58.49；H，4.55；N，12.63.实测值C，58.77；H，4.42；N，12.43.
实施例487-[5-(4-吗啉基甲基)-3-吡啶基]-4-(4-苯氧基苯胺基)-3-喹啉腈将4-[(5-溴-3-吡啶基)甲基]吗啉(277mg，1.08mmol)溶解在15ml四氢呋喃中，所得溶液冷却至-78℃。加入2.5M正丁基锂己烷溶液(0.42ml，1.05mmol)，接着加入硼酸三异丙酯(209mg，1.11mmol)。混合物在-78℃搅拌30分钟，然后温热至室温。在真空下脱除挥发物后得到中间体硼酸酯。该硼酸酯、7-溴-4-(4-苯氧基苯胺基)-3-喹啉腈(参考例10)(250mg，0.60mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(96mg，0.082mmol)在8.0ml乙二醇二甲醚和5.0ml饱和碳酸氢钠中的混合物在回流下加热2小时。让反应混合物冷却至室温，用4.1ml 1N氢氧化钠中止反应，让反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配。分离各层，乙酸乙酯层用硫酸镁干燥。在真空下脱除挥发物，所得残留物用硅胶柱闪色谱精制，用乙酸乙酯→含5％甲醇的乙酸乙酯进行梯度洗脱，得到102mg(收率33％)黄色固体的7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-吡啶基]-4-(4-苯氧基苯胺基)-3-喹啉腈，mp185-187℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.43(t，J＝4Hz，4H)，3.60(t，J＝4Hz，4H)，3.63(s，2H)，7.05(dd，J＝9,1Hz，2H)，7.13(m，3H)，7.40(m，4H)，8.07(dd，J＝9,2Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.26(s，1H)，8.61(m，3H)，9.01(d，J＝2Hz，1H)，9.97(s，1H)；MS(ES)m/z 514.2(M+1)。元素分析C32H27N5O2-0.5H2O计算值C，73.55；H，5.40；N，13.40.实测值C，73.64；H，5.41；N，13.31。
实施例494-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈将4-[(5-溴-3-吡啶基)甲基]吗啉(277mg，1.08mmol)溶解在15ml四氢呋喃中，所得溶液冷却至-78℃。加入2.5M正丁基锂己烷溶液(0.42ml，1.05mmol)，接着加入硼酸三异丙酯(209mg，1.11mmol)。混合物在-78℃搅拌30分钟，然后温热至室温。在真空下脱除挥发物后得到中间体硼酸酯。该硼酸酯、7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(参考例8)(282mg，0.60mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(96mg，0.082mmol)在8.0ml乙二醇二甲醚和5.0ml饱和碳酸氢钠中的混合物在回流下加热2小时。让反应混合物冷却至室温，用4.1ml 1N氢氧化钠中止反应，让反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配。分离各层，乙酸乙酯层用硫酸镁干燥。在真空下脱除挥发物，所得残留物用硅胶柱闪色谱精制，用乙酸乙酯→含5％甲醇的乙酸乙酯进行梯度洗脱，得到163mg(收率52％)黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈，mp141-143℃。1HNMR(DMSO-d6/TFA)δ3.19(m，2H)，3.44(m，2H)，3.74(m，2H)，3.92(s，3H)，3.98(m，2H)，4.65(s，2H)，7.63(s，1H)，7.89(s，1H)，8.38(dd，J＝9,2Hz，1H)，8.46(d，J＝1Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.98(d，J＝10Hz，1H)，9.00(s，1H)，9.33(s，1H)，9.38(d，J＝2Hz，1H)；MS(ES)m/z 520.1(M+1).元素分析C27H23Cl2N5O2-0.5H2O计算值C，61.27；H，4.38；N，13.46.实测值C，61.26；H，4.57；N，13.23.
实施例504-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈将吗啉(0.100ml，1.14mmol)加入到4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-(5-甲酰基-3-噻吩基)-3-喹啉腈(实施例45)(150mg，0.33mmol)在3ml二氯甲烷和1ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将反应混合物冷却至0℃，加入三乙酰基硼氢钠(340mg，1.60mmol)，接着加入1滴乙酸。在0℃搅拌30分钟后移开冰浴，反应混合物在室温下搅拌5.5小时。加水使反应终止，让反应混合物在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯之间进行分配。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。残留物用硅胶柱闪色谱精制，用乙酸乙酯→含10％甲醇的乙酸乙酯进行梯度洗脱，得到73mg(收率42％)亮黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，mp在130℃时软化。在145-147℃时熔融。1H NMR(DMSO-d6)δ2.50(m，4H)，3.59(m，4H)，3.73(s，2H)，3.87(s，3H)，7.36(s，1H)，7.65(s，1H)，7.75(s，1H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.22(d，J＝8Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.77(s，1H)；MS(ES)m/z 525.0(M+1).元素分析C26H22Cl2N4O2S-0.25H2O计算值C，58.92；H，4.28；N，10.57.实测值C，58.78；H，4.18；N，10.31.
实施例514-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-碘-3-喹啉腈(参考例13)(2.00g，4.25mmol)、三丁基[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-噻吩基]锡烷(2.38g，5.35mmol)和催化量的二氯二(三苯基膦)钯(II)在60ml二噁烷中的混合物在回流下加热6小时，然后在室温下搅拌过夜。混合物在真空下浓缩后在乙酸乙酯和饱和氯化钠之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。取该材料的一部分在乙酸乙酯中加热，将所得悬浮液过滤，得到4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈的黄色固体分析样品，mp174-177℃。1H NMR(DMSO-d6/三氟乙酸)δ3.87(s，3H)，3.95-4.02(m，2H)，4.05-4.13(m，4H)，6.13(s，1H)，7.38(d，J＝4Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.84(d，J＝4Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.14(d，J＝2Hz，1H)，8.29(dd，J＝9,2Hz，1H)，8.75(d，J＝9Hz，1H)，9.16(s，1H)；MS(ES)m/z 498.0，500.0(M+1).元素分析C24H17C12N3O3S-0.75H2O计算值C，56.31；H，3.64；N，8.21.实测值C，56.21；H，3.84；N，7.97.
实施例524-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-甲酰基-2-噻吩基)-3-喹啉腈粗产物4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-噻吩基)-3-喹啉腈(实施例51)在50ml四氢呋喃和25ml 2N盐酸中的溶液在室温下搅拌过夜。徐徐加入饱和碳酸氢钠。用乙酸乙酯萃取，过滤收集所形成的沉淀物，用水和乙酸乙酯洗涤，得到1.427g亮黄色固体。取一部分产物置于回流的甲醇中加热，趁热过滤所形成的沉淀物。固体物依次用四氢呋喃、乙酸乙酯和乙醚洗涤，得到4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-甲酰基-2-噻吩基)-3-喹啉腈的黄色固体分析样品，mp＞300℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.85(s，3H)，7.19(s，1H)，7.64(s，1H)，7.98-8.07(m，2H)，8.12(d，J＝4Hz，1H)，8.16(d，J＝2Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.56(d，J＝9Hz，1H)，9.96(s，1H)；MS(ES)m/z 454.0，456.0(M+1).元素分析C22H13Cl2N3O2S-0.25H2O计算值C，57.59；H，2.97；N，9.16.实测值C，57.66；H，2.91；N，8.93.
实施例534-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈将吗啉(0.060ml，0.68mmol)加入到4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-甲酰基-2-呋喃基)-3-喹啉腈(实施例6)(250mg，0.57mmol)在3ml二氯甲烷和1ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将反应混合物冷却至0℃，加入三乙酰基硼氢钠(600mg，2.85mmol)。在0℃搅拌1小时后加入催化量的乙酸，让反应混合物温热至室温。加水使反应终止，让反应混合物在饱和碳酸氢钠和二氯甲烷之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残留物用硅胶柱闪色谱精制，用含10％甲醇→含20％甲醇的二氯甲烷进行梯度洗脱，得到190mg(收率65％)淡黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，mp182-183℃。MS(ES)m/z 5090.511.0(M+1).元素分析C26H22Cl2N4O3-0.5H2O计算值C，60.24；H，4.47；N，10.81.实测值C，60.40；H，4.38；N，10.52.
实施例544-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-3-喹啉腈7-碘-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(参考例13)(250mg，0.53mmol)、2-乙烯基茴香醚(0.11ml，0.85mmol)、乙酸钯(II)(1.3mg，0.006mmol)和三邻甲苯基膦(6.4mg，0.02mmol)在5ml三乙胺中的混合物在回流下加热12小时。将混合物进行真空浓缩，让所得固体物在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩至小体积。过滤收集所形成的固体物，得到150mg(收率59％)黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-3-喹啉腈，mp216-220℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.83(s，3H)，3.90(s，3H)，7.04(d，J＝9Hz，2H)，7.44(d，J＝16Hz，1H)，7.63-7.73(m，4H)，7.90(s，1H)，7.99(s，1H)，8.32(d，J＝9Hz，1H)，8.77(d，J＝9Hz，1H)，9.26(s，1H)；MS(ES)m/z 476.1，478.1(M+1).元素分析C26H19Cl2N4O2计算值C，65.56；H，4.02；N，8.82.实测值C，65.79；H，3.98；N，8.80.
实施例554-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-噻吩基}-
3-喹啉腈在室温下将N-甲基哌嗪(0.100ml，0.90mmol)加入到4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-甲酰基-2-噻吩基)-3-喹啉腈(实施例52)(224mg，0.49mmol)在3ml二氯甲烷和1ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。加入三乙酰基硼氢钠(500mg，2.36mmol)和1滴乙酸。反应混合物在室温下搅拌过夜后得到黄色溶液。加水使反应终止，让反应混合物在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯之间进行分配。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。残留物用硅胶柱闪色谱精制，用含20％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到108mg(收率41％)白色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈，mp206-208℃。1H NMR(DMSO-d6/三氟乙酸)δ2.87(s，3H)，3.05-3.72(br m，8H)，3.88(s，3H)，4.47(s，2H)，7.39(d，J＝4Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.87(s，1H)，7.91(d，J＝4Hz，1H)，8.15(d，J＝2Hz，1H)，8.30(dd，J＝9,2Hz，1H)，8.79(d，J＝9Hz，1H)，9.20(s，1H)；MS(ES)m/z 538.1，540.1(M+1).元素分析C27H25Cl2N5OS-0.5H2O计算值C，59.23；H，4.79；N，12.79.实测值C，59.12；H，4.43；N，12.88.
实施例567-[5-(4-吗啉基甲基)-2-吡啶基]-4-(4-苯氧基苯胺基)-3-喹啉腈7-溴-4-(4-苯氧基苯胺基)-3-喹啉腈(参考例10)(196.2mg，0.47mmol)、4-{[6-(三丁基锡烷基)-3-吡啶基]甲基}吗啉(396.9mg，0.52mmol)和催化量的二氯二(三苯基膦)钯(II)在3ml四氢呋喃中的混合物在回流下加热4.5天。混合物经真空浓缩后在乙酸乙酯和饱和氯化钠之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，然后进行真空浓缩。残留物用制备薄层色谱精制，用含10％甲醇的乙酸乙酯作为展开溶剂，得到134.8mg黄色固体的7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-吡啶基]-4-(4-苯氧基苯胺基)-3-喹啉腈，mp219-221℃。1H MR(DMSO-d6)δ2.42(t，J＝4Hz，4H)，3.59(m，6H)，7.03-7.15(m，5H)，7.41(m，4H)，7.90(dd，J＝8,2Hz，1H)，8.23(d，J＝8Hz，1H)，8.39(dd，J＝9,2Hz，1H)，8.60(d，J＝3Hz，2H)，8.63(s，1H)，8.69(d，J＝2Hz，1H)，9.95(s，1H)；MS(ES)m/z 514.2(M+1).元素分析C32H27N5O2·0.5H2O计算值C，73.54；H，5.40；N，13.40.实测值C，73.54；H，5.35；N，13.08.
实施例574-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-碘-3-喹啉腈(参考例13)(200.0mg，0.43mmol)、4-{[6-(三丁基锡烷基)-3-吡啶基]甲基}吗啉(358.5mg，0.47mmol)和催化量的二氯二(三苯基膦)钯(II)在4ml 1，4-二噁烷中的混合物在回流下加热10小时。混合物经真空浓缩后在乙酸乙酯和饱和氯化钠之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，然后进行真空浓缩。残留物用制备薄层色谱精制，用含10％甲醇的乙酸乙酯作为展开溶剂，得到70.2mg黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈，mp220-222℃。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ3.24-3.28(m，2H)，3.40-3.43(m，2H)，3.69(t，J＝12Hz，2H)，3.92(s，3H)，4.03(d，J＝13Hz，2H)，4.57(s，2H)，7.64(s，1H)，7.91(s，1H)，8.22(dd，J＝8,2Hz，1H)，8.43(d，J＝8Hz，1H)，8.71(dd，J＝9,2Hz，1H)，8.86(d，J＝2Hz，1H)，8.95(s，2H)，8.98(s，1H)，9.36(s，1H)；MS(ES)m/z520.1(M+1).元素分析C27H23Cl2N5O2-0.2H2O计算值C，61.88；H，4.50；N，13.36.实测值C，61.87；H，4.12；N，13.25.
实施例584-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-({[2-(苯磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈将2-(苯磺酰基)乙胺(0.130g，0.68mmol)加入到4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-甲酰基-2-呋喃基)-3-喹啉腈(实施例6)(250mg，0.57mmol)在3ml二氯甲烷中的悬浮液中。加入三乙酰基硼氢钠(600mg，2.58mmol)和1滴乙酸，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠使反应终止，然后用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残留物用硅胶柱闪色谱精制，用含10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到160mg(收率46％)黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-({[2-(苯磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，mp123-128℃。MS(ES)m/z 607.0，609.0(M+1).元素分析C30H24Cl2N4O4S-0.5H2O计算值C，58.44；H，4.08；N，9.09.实测值C，58.19；H，3.87；N，9.07.
实施例594-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(1H-吡咯-1-基)-3-喹啉腈将200mg 7-氨基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-3-喹啉腈(0.51mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4.5ml)中进行搅拌，往其中加入50mg(0.33mmol)4-氯吡啶盐酸盐和100mg(0.77mmol)2，5-二甲氧基四氢呋喃。反应混合物在80℃加热2小时。然后在室温下搅拌，用饱和碳酸氢钠溶液碱化，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，通过硅胶垫过滤并蒸发。将所得微黄色油状残留物进行闪色谱精制(乙酸乙酯/甲醇/三乙胺＝40∶4∶1)，得到95mg(收率42％)橙色固体，mp229-230℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，8.48(s，1H)，8.07(s，1H)，7.84(s，1H)，7.77(s，1H)，7.37(宽s，1H)，7.31(t，J＝2Hz，2H)，6.29(t，J＝2Hz，2H)，4.02(s，3H)，3.88(s，3H)；HRMS(EI)m/z 439.07161(M+1).
实施例604-(3-溴苯胺基)-6-(2-甲酰基-1H-吡咯-1-基)-3-喹啉腈在室温下将100mg(0.29mmol)6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基-3-喹啉腈(按照WO 9843960-A1所述方法制备)在2-乙氧基乙醇(2ml)中进行搅拌。往其中加入2-呋喃醛(42mg，0.43mmol)和大孔树脂AmberliteIR-120(29mg)，混合物在室温下搅拌2天，在此期间生成橙色沉淀物。将反应混合物过滤，蒸发至干，得到黄色固体(107mg，收率87％)，mp 94-95℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，8.64(d，J＝2Hz，2H)，8.29(d，J＝2Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.98(s，1H)，7.86(d，J＝2Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.42-6.77(m，5H)；MS(ES)m/z 417.0(M+1).元素分析C21H13BrN4O·1.3H2O计算值C，57.18；H，3.54；N，12.71.实测值C，57.47；H，3.46；N，12.98.
实施例614-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-6-(1H-吡咯-1-基)-3-喹啉腈6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉腈(按照WO 9843960-A1所述方法制备)(0.20g，0.58mmol)、2，5-二甲氧基四氢呋喃(0.1ml，0.77mmol)和4-氯吡啶盐酸盐(50mg，0.33mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4.5ml)中的溶液在108℃加热16小时，然后冷却至室温。让反应混合物在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间进行分配。有机层通过硅胶垫过滤，干燥后得到浅棕色固体。往该浅棕色固体中加入乙醚，过滤后得到119mg乳白色固体，mp192.5-193.5℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，8.59(s，1H)，8.41(s，1H)，7.54(m，2H)，7.47(t，J＝9Hz，1H)，7.33(m，1H)，7.20(t，J＝2Hz，2H)，6.28(t，J＝2.1Hz，2H)，4.01(s，3H)；HRMS(ES)m/z 393.0913(M+1).元素分析C21H14ClFN40-0.25H2O计算值C，63.48；H，3.68；N，14.10；Cl，8.92；F，4.78.实测值C，63.83；H，3.70；N，13.85；Cl，8.52；F，4.86.
实施例624-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-(4-甲酰基苯基)-3-喹啉腈按照实施例26的程序，使500mg(1.06mmol)7-溴-4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-3-喹啉腈与159mg(1.06mmol)4-甲酰基苯基硼酸和184mg(0.16mmol)四(三苯基膦)钯(O)在7ml乙二醇二甲醚和4ml饱和碳酸氢钠水溶液中进行反应，精制后得到402mg黄色固体的4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-(4-甲酰基苯基)-3-喹啉腈，mp＞240℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.54-8.49(m，2H)，8.22(s，1H)，8.14-8.04(m，4H)，7.99(d，J＝9Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.37(s，1H)，7.16(s，1H)，7.11(d，J＝8Hz，1H)，6.55(d，J＝9Hz，1H)，3.61(s，3H)；MS(ES)m/z 496.0，498.0(M+1).元素分析C27H18ClN5OS·0.80CH2Cl2计算值C，59.21；H，3.50；N，12.42.实测值C，59.59；H，3.55；N，12.50.
实施例634-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈250mg(0.50mmol)4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-(4-甲酰基苯基)-3-喹啉腈、45mg(0.50mmol)吗啉、36mg(0.61mmol)乙酸和41mg(0.65mmol)氰基硼氢钠在2ml乙醇、0.5ml二甲基甲酰胺和2ml二氯甲烷中的混合物在室温下反应。12小时后往反应混合物中再加入90mg(1.03吗啉)、72mg(1.2mmol)乙酸和82mg(1.30mmol)氰基硼氢钠。再搅拌24小时后在真空下脱除挥发物，所得粗产物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。经硅胶色谱精制(先用95∶5的乙酸乙酯/甲醇，后用92∶8的二氯甲烷/甲醇洗脱)后得到100mg黄色固体的4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，mp148-150℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，8.67(s，1H)，8.47(d，J＝9Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.04(d，J＝9Hz，1H)，7.87(d，J＝8Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.49-7.46(m，3H)；7.21(d，J＝8Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.46(d，J＝9Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.60(t，J＝5Hz，4H)，3.54(s，2H)，2.40(t，J＝4Hz，4H)；MS(ES)m/z 567.1，569.2(M+1).元素分析C31H27ClN6OS·0.5H2O计算值C，64.63；H，4.90；N，14.59.实测值C，64.28；H，4.59；N，14.66.
实施例644-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-咪唑-5-基}-3-喹啉腈4-{2-[5-(三丁基锡烷基)-1H-咪唑-1-基]乙基}吗啉(参考例68)(367mg，0.78mmol)、7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(参考例8)(260mg，0.61mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(20mg，0.029mmol)在5ml二噁烷中的混合物在回流下加热40小时，然后进行真空浓缩。让残留物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后过滤。在真空下脱除挥发物，所得残留物用硅胶柱闪色谱精制，用含10％甲醇的乙酸乙酯洗脱，得到80mg(收率25％)黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-咪唑-5-基}-3-喹啉腈，mp150℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ3.31(m，4H)，3.58(t，J＝4Hz，2H)，3.80(m，4H)，3.92(s，3H)，4.83(t，J＝7Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.89(s，1H)，8.14(dd，J＝9,1Hz，1H)，8.23(d，J＝1Hz，1H)，8.27(d，J＝1Hz，1H)，8.95(d，J＝9Hz，1H)，9.31(s，1H)，9.50(d，J＝1Hz，1H)；MS(ES)m/z 523.1(M+1).元素分析C26H24Cl2N6O2-0.5EtOAc计算值C，59.26；H，4.97；N，14.81.实测值C，59.56；H，4.97；N，14.63.
实施例654-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈用类似于实施例10所述的程序，从7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(参考例8)和4-[(4-溴-3-噻吩基)甲基]吗啉(参考例69)制备了白色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，收率88％，mp188-190℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.40-2.45(m，4H)，3.47(s，2H)，3.55-3.65(m，4H)，3.87(s，3H)，7.40(s，1H)，7.57(d，J＝3Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.86(d，J＝3Hz，1H)，7.99(d，J＝9Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.56(d，J＝9Hz，1H)，8.89(s，1H)，9.99(s，1H)；MS(ES)m/z 525.0(M+1).元素分析C26H22Cl2N4O2S计算值C，59.43；H，4.22；N，10.66.实测值C，59.32；H，4.50；N，10.55.
实施例664-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[2-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈用类似于实施例10所述的程序，从7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(参考例8)和4-[(3-溴-2-噻吩基)甲基]吗啉(参考例71)制备了白色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[2-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，收率92％，mp98-100℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.45(t，J＝4Hz，4H)，3.60(t，J＝4Hz，4H)，3.78(s，2H)，3.86(s，3H)，7.30-7.55(m，2H)，7.57(s，1H)，7.70-7.85(m，2H)，8.03(s，1H)，8.55-8.65(m，2H)，10.01(s，1H)；MS(ES)m/z 525.0(M+1).元素分析C26H22Cl2N4O2S计算值C，59.43；H，4.22；N，10.66.实测值C，59.22；H，4.01；N，10.75.
实施例674-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-(4-吗啉基)苯基]-3-喹啉腈用类似于实施例10所述的程序，从7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(参考例8)和4-[(4-溴苯基)]吗啉(按照US 4139704的方法制备)制备了白色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-(4-吗啉基)苯基]-3-喹啉腈，收率68％，mp235-237℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.22(t，J＝5Hz，4H)，3.78(t，J＝5Hz，4H)，3.86(s，3H)，7.10(d，J＝8Hz，2H)，7.35(s，1H)，7.71(s，1H)，7.79(d，J＝8Hz，2H)，7.95-8.20(m，2H)，8.45-8.60(m，2H)，10.21(s，1H)；MS(ES)m/z 505.1(M+1).元素分析C27H22Cl2N4O2-0.4H2O计算值C，63.25；H，4.47；N，10.93.实测值C，63.33；H，4.14；N，10.74.
实施例684-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-(4-吗啉基甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈用类似于实施例10所述的程序，从7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(参考例8)和4-[(5-溴-3-噻吩基)甲基]吗啉(参考例73)制备了白色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-(4-吗啉基甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，收率96％，mp118-120℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.41(t，J＝7Hz，4H)，3.51(s，2H)，3.60(t，J＝7Hz，4H)，3.86(s，3H)，7.41(s，1H)，7.49(s，1H)，7.56-7.70(m，2H)，8.00-8.15(m，2H)，8.50-8.65(m，2H)，10.01(s，1H)；MS(ES)m/z 525.0(M+1).元素分析C26H22Cl2N4O2S-0.10CH2Cl2计算值C，58.81；H，4.18；N，10.49.实测值C，59.54；H，4.07；N，10.15实施例694-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-喹啉腈用类似于实施例5所述的程序，从7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(参考例8)和1-甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-吡咯-2-醛(按照Denat，F.J.Organometallic Chem.423，173(1992)的方法制备)制备了淡黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-喹啉腈，收率64％，mp200℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.87(s，3H)，4.00(s，3H)，6.66(s，1H)，7.19(d，J＝4Hz，1H)，7.42-8.09(m，4H)，8.60-8.70(m，2H)，9.65(s，1H)，10.10(s，1H)；MS(ES)m/z451.1(M+1).元素分析C23H16Cl2N4O2-0.3CH2Cl2计算值C，58.69；H，3.50；N，11.45.实测值C，58.85；H，3.27；N，11.13.
实施例704-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[1-甲基-5-(4-吗啉基甲基)-1H-吡咯-2-基]-3-喹啉腈将4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-喹啉腈(实施例69)(150mg，0.33mmol)和吗啉(35mg，0.4mmol)溶解在3ml二氯甲烷和2ml N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴上冷却。分批加入三乙酰基硼氢钠(349mg，1.65mmol)。所得悬浮液温热至室温，搅拌过夜，在乙酸乙酯和水之间进行分配。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，用硅胶柱闪色谱精制，用含3％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到115mg(收率66％)白色固体，mp208-210℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.35-2.45(m，4H)，3.50(s，2H)，3.55-3.65(m，4H)，3.77(s，3H)，3.86(s，3H)，6.10(s，1H)，6.39(s，1H)，7.40(s，1H)，7.70-7.85(m，2H)，7.90(s，2H)，8.52-8.65(m，2H)，9.97(s，1H)；MS(ES)m/z 522.1(M+1).元素分析C27H25Cl2N5O2-0.3CH2Cl2计算值C，59.84；H，4.70；N，12.78.实测值C，59.84；H，4.66；N，12.53.
实施例714-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{1-甲基-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吡咯-2-基}-3-喹啉腈用类似于实施例70所述的程序，从4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-3-喹啉腈(实施例69)和N-甲基哌嗪制备了白色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{1-甲基-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吡咯-2-基}-3-喹啉腈，收率71％，mp200℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.20(s，3H)，2.30-2.60(m，8H)，3.50(s，2H)，3.74(s，3H)，3.86(s，3H)，6.08(d，J＝4Hz，1H)，6.37(s，1H)，7.35-7.90(m，4H)，8.40-8.60(m，2H)，9.98(s，1H)；MS(ES)m/z 535.1(M+1).元素分析C28H28Cl2N6O-0.8CH2Cl2计算值C，57.32；H，4.93；N，13.93.实测值C，57.23；H，4.78；N，14.11.
实施例724-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[1-甲基-5-({[2-(苯磺酰基)乙基]氨基}甲基)-1H-吡咯-2-基]-3-喹啉腈用类似于实施例70所述的程序，从4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-3-喹啉腈(实施例69)和2-(苯磺酰基)乙胺(参考例49)制备了白色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[1-甲基-5-({[2-(苯磺酰基)乙基]氨基}甲基)-1H-吡咯-2-基]-3-喹啉腈，收率60％，mp178-180℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.83(t，J＝7Hz，2H)，3.47(t，J＝7Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.69(s，2)，3.86(s，3H)，6.00(d，J＝4Hz，1H)，6.33(s，1H)，7.32(s，1H)，7.58-7.82(m，7H)，7.90(d，J＝5Hz，2H)，8.45-8.60(m，2H)，10.00(s，1H)；MS (ES)m/z620.0(M+1).元素分析C31H27Cl2N5O3S-0.2H2O计算值C，59.65；H，4.41；N，11.22.实测值C，59.45；H，4.18；N，11.13。
实施例734-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[1-甲基-5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-1H-吡咯-2-基]-3-喹啉腈用类似于实施例70所述的程序，从4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-3-喹啉腈(实施例69)和2-(甲磺酰基)乙胺盐酸盐(参考例72)制备了白色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[1-甲基-5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-1H-吡咯-2-基]-3-喹啉腈，收率38％，mp160-164℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.99(t，J＝7Hz，2H)，3.02(s，3H)，3.28(t，J＝7Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.78(s，2H)，3.86(s，3H)，6.12(d，J＝3Hz，1H)，6.39(s，1H)，7.30-7.55(m，2H)，7.70-8.00(m，3H)，8.45-8.70(m，2H)，9.97(s，1H)；MS(ES)m/z558.0(M+1).元素分析C26H25Cl2N5O3S-0.15CH2Cl2计算值C，54.98；H，4.45；N，12.26.实测值C，54.99；H，4.40；N，11.90.
实施例744-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-({[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈在室温下将2-(2-氨乙基)吡啶(0.065ml，0.54mmol)加入到4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-甲酰基-2-呋喃基)-3-喹啉腈(实施例6)(200mg，0.45mmol)在5ml二氯甲烷中的悬浮液中。加入三乙酰基硼氢钠(480mg，2.25mmol)和1滴乙酸。反应混合物在室温下搅拌过夜后得到黄色溶液。加水使反应终止，让反应混合物在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残留物用硅胶柱闪色谱精制，用含10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到55mg(收率23％)黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-({[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，mp130-135℃。1H NMR(DMSO-d6/三氟乙酸)δ3.45-3.60(m，4H)，6.94(d，J＝4Hz，1H)，7.52(d，J＝4Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.89(s，1H)，7.99(t，J＝7Hz，1H)，8.04(d，J＝8Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.35(d，J＝9Hz，1H)，8.56(t，J＝7Hz，1H)，8.87(d，J＝9Hz，1H)，8.94(d，J＝5Hz，1H)，9.30(s，1H)；HRMS(ES)m/z 544.12947(M+1).
实施例754-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈在室温下将N-羟乙基哌嗪(0.072ml，0.55mmol)加入到4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-甲酰基-2-呋喃基)-3-喹啉腈(实施例6)(200mg，0.45mmol)在3ml二氯甲烷中的悬浮液中。加入三乙酰基硼氢钠(480mg，2.25mmol)和1滴乙酸。反应混合物在室温下搅拌过夜得到黄色溶液。加水使反应终止，让反应混合物在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤后进行真空浓缩。残留物用硅胶柱闪色谱精制，用含10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到50mg(收率20％)淡黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，mp176-181℃。MS(ES)m/z 552.1，554.1(M+1).元素分析C28H27Cl2N5O3-1.6H2O计算值C，57.85H，5.24；N，12.05.实测值C，58.07；H，5.01；N，11.67.
实施例767-(5-{[二(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-呋喃基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈在室温下将二(2-羟基乙基)胺(0.052ml，0.55mmol)加入到4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-甲酰基-2-呋喃基)-3-喹啉腈(实施例6)(200mg，0.45mmol)在5ml二氯甲烷中的悬浮液中。加入三乙酰基硼氢钠(480mg，2.25mmol)和1滴乙酸。反应混合物在室温下搅拌2天。加水使反应终止，让反应混合物在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤后进行真空浓缩。残留物用制备薄层色谱精制，用含5％甲醇的二氯甲烷作为展开溶剂，得到20mg(收率8％)黄色固体的7-(5-{[二(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-呋喃基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，mp155-160℃。MS(ES)m/z 527.1，529.1(M+1).元素分析C26H24Cl2N4O4-1.5H2O计算值C，56.32H，4.91；N，10.10.实测值C，56.43；H，4.70；N，9.78.
实施例774-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈将2-(甲磺酰基)乙胺(参考例72)(0.085mg，0.55mmol)的盐酸盐加入到4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-甲酰基-2-呋喃基)-3-喹啉腈(实施例6)(200mg，0.45mmol)在3ml二氯甲烷和1ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将混合物冷却至0℃。加入三乙酰基硼氢钠(480mg，2.25mmol)和1滴乙酸。让反应混合物温热至室温，搅拌2小时，得到黄色溶液。加水使反应终止，让反应混合物在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤后进行真空浓缩。残留物用制备薄层色谱精制，用含5％甲醇的二氯甲烷作为展开溶剂，得到50mg(收率20％)灰白色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，mp171-174℃。MS(ES)m/z 545.1，547.1(M+1).元素分析C25H22Cl2N4O4S计算值C，55.05H，4.07；N，10.27.实测值C，54.87；H，3.98；N，9.94.
实施例784-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(1-哌啶基甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈将哌啶(0.047mg，0.44mmol)加入到4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-甲酰基-2-噻吩基)-3-喹啉腈(实施例6)(200mg，0.44mmol)在2ml二氯甲烷和1ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将混合物冷却至0℃。加入三乙酰基硼氢钠(480mg，2.25mmol)和1滴乙酸。让反应混合物温热至室温，搅拌18小时，得到黄色溶液。加水使反应终止，让反应混合物在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤后进行真空浓缩。残留物用制备薄层色谱精制，用含5％甲醇的二氯甲烷作为展开溶剂，得到110mg(收率52％)灰白色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(1-哌啶基甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，mp155-160℃。MS(ES)m/z 523.1，525.1(M+1).元素分析C27H24Cl2N4OS计算值C，61.95；H，4.62；N，10.70。实测值C，61.65；H，3.59；N，10.48实施例794-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈按照实施例26的程序，使310mg(0.76mmol)7-溴-4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(参考例74)与470mg粗4-{4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-噻吩基]甲基}吗啉和30mg(0.02mmol)四(三苯基膦)钯(O)在8ml乙二醇二甲醚和3.2ml饱和碳酸氢钠水溶液中进行反应，精制后得到262mg白色固体的4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-喹啉腈，mp185-187℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.93(s，1H)，8.57(s，1H)，8.54(s，1H)，8.22(s，1H)，8.16(s，1H)，8.06(d，J＝9Hz，1H)，7.66(m，2H)，7.47(d，J＝9Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.75(s，2H)，3.60(t，J＝4Hz，4H)，2.47(t，J＝4Hz，4H)；MS(ES)m/z 509.0，511.0(M+1).元素分析C26H22ClFN4O2S计算值C，61.35；H，4.36；N，11.01.实测值C，60.96；H，4.13；N，10.69.
实施例804-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈按照实施例26的程序，使100mg(0.25mmol)7-溴-4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-3-喹啉腈(参考例75)与155mg粗4-{[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-2-噻吩基]甲基}吗啉和20mg(0.017mmol)四(三苯基膦)钯(O)在3ml乙二醇二甲醚和1.1ml饱和碳酸氢钠水溶液中进行反应，精制后得到108mg白色固体的4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，mp168-170℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.9(s，1H)，8.56(d，J＝9Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.19(s，1H)，8.16(s，1H)，8.04(d，J＝9Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.38(s，1H)，7.14(s，1H)，3.80(s，3H)，3.75(s，2H)，3.60(t，J＝4Hz，4H)，2.47(t，J＝4Hz，4H)，2.21(s，3H)；MS(ES)m/z 505.1，507.1(M+1).元素分析C27H25ClN4O2S-0.3H2O计算值C，63.53；H，5.06；N，10.98.实测值C，63.42；H，4.81；N，10.60.
实施例814-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[6-(4-吗啉基甲基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈6-(4-吗啉基甲基)-3-吡啶基三氟甲磺酸酯(65mg，0.20mmol)、7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(85mg，0.20mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(22mg，0.02mmol)、无水氯化锂(25mg，0.60mmol)和六甲基二锡(65mg，0.20mmol)在2ml 1，4-二噁烷的混合物在回流下加热16小时。将混合物冷却至室温，让反应混合物在乙酸乙酯和10％碳酸钠溶液之间进行分配。分离各层，有机层用盐水洗涤后用硫酸镁干燥。在真空下脱除挥发物，所得残留物用硅胶柱闪色谱精制，用乙酸乙酯→含10％甲醇的乙酸乙酯进行梯度洗脱，得到28mg(收率27％)黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[6-(4-吗啉基甲基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈，mp195-197℃。1HNMR(DMSO-d6/TFA)δ3.39(m，4H)，3.93(m，7H)，4.68(s，2H)，7.64(s，1H)，7.81(d，J＝8Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.42(s，1H)，8.43(d，J＝8Hz，1H)，8.49(dd，J＝8,2Hz，1H)，8.96(d，J＝9Hz，1H)，9.24(d，J＝2Hz，1H)，9.37(s，1H)；MS(ES)m/z 520.0(M+1).元素分析C27H23Cl2N5O2计算值C，62.31；H，4.45；N，13.46.实测值C，62.02；H，4.14；N，13.16.
实施例827-[4，5-二(4-吗啉基甲基)-2-噻吩基]-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-3-喹啉腈4-{[2-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]甲基}吗啉(参考例24)(0.50g，1.77mmol)溶解在5ml无水四氢呋喃中，混合物冷却至-78℃。往该反应混合物中滴加2.5M正丁基锂己烷溶液(2.12ml，5.31mmol)，继续搅拌30分钟。移开冷却浴，混合物在室温下搅拌20分钟。然后再将反应混合物冷却至-78℃，加入氯化三丁基锡(1.5ml，5.31mmol)。在-78℃继续搅拌15分钟，然后在室温下搅拌过夜。用水终止反应，产物萃取到乙酸乙酯中。收集有机层，用硫酸钠干燥，用硅胶柱闪色谱精制，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到859mg黄色油。
该油与3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-喹啉基三氟甲磺酸酯(参考例22)(652mg，1.25mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(150mg，0.15mmol)合并在10ml二噁烷中，混合物在回流下加热6小时。反应混合物冷却至室温后进行真空浓缩。残留物用硅胶柱闪色谱精制，用含2％甲醇→含8％甲醇的二氯甲烷进行梯度洗脱，接着再用含5％甲醇的乙酸乙酯进行洗脱，得到300mg(收率36％)黄色固体的7-[4，5-二(4-吗啉基甲基)-2-噻吩基]-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-3-喹啉腈，mp120-124℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.47(br s，8H)，3.49(s，2H)，3.50(br m，8H)，3.77(s，2H)，3.87(s，3H)，4.04(s，3H)，7.39(s，1H)，7.68(s，1H)，7.77(s，1H)，7.98(s，1H)，8.16(s，1H)，8.46(s，1H)，9.82(s，1H)；MS(ES)m/z 654.0(M+1).元素分析C32H33Cl2N5O4S-0.4H2O+0.2C4H8O2计算值C，56.91；H，5.20；N，10.30.实测值C，57.20；H，5.10；N，9.91.
实施例834-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(4-甲酰基苯基)-3-喹啉腈7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(参考例8)(3.00g，7.1mmol)和4-甲酰基苯基硼酸(1.27g，8.5mmol)悬浮于乙二醇二甲醚(20ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中。加入四(三苯基膦)钯(O)(0.30g，0.25mmol)，反应混合物加热至80℃，在此温度下搅拌4小时，然后冷却至室温。让反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间进行分配。过滤收集沉淀的固体物，用依次乙酸乙酯、二氯甲烷和水洗涤，得到3.00g(收率94％)黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(4-甲酰基苯基)-3-喹啉腈，mp248-251℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.87(s，3H)，7.43(s，1H)，7.78(s，1H)，7.99(s，1H)，8.09(s，1H)，8.16(m，3H)，8.32(s，1H)，8.67(t，J＝9Hz，2H)，10.10(s，1H)，10.11(s，1H)；MS(ES)m/z 450.0(M+1).元素分析C24H15Cl2N3O2-0.5CH2Cl2计算值C，56.91；H，5.20；N，10.30.实测值C，57.20；H，5.10；N，9.91.
实施例84(2R)-1-{4-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]苄基}-2-吡咯烷羧酰胺在室温下将L-脯氨酰胺(71.5mg，0.6mmol)加入到4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(4-甲酰基苯基)-3-喹啉腈(实施例83)(200mg，0.42mmol)在5ml二氯甲烷和1ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将反应物混合物冷却至0℃，加入三乙酰基硼氢钠(500mg，2.36mmol)和1滴乙酸。反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3小时，得到黄色溶液。加水使反应终止，让反应混合物在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤后进行真空浓缩。残留物用柱闪色谱精制，用含10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到159mg(收率69％)灰白色固体的(2R)-1-{4-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]苄基}-2-吡咯烷羧酰胺，mp180-182℃。MS(ES)m/z 548.0(M+1).元素分析C29H25Cl2N5O2-0.9H2O计算值C，61.84；H，4.80；N，12.42.实测值C，61.86；H，4.41；N，12.29.
实施例854-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-({[2-(苯磺酰基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈在室温下将2-(苯磺酰基)乙胺(参考例49)(116.1mg，0.63mmol)加入到4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(4-甲酰基苯基)-3-喹啉腈(实施例83)(200mg，0.42mmol)在5ml二氯甲烷和1ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将反应物混合物冷却至0℃，加入三乙酰基硼氢钠(500mg，2.36mmol)和1滴乙酸。反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3小时，得到黄色溶液。加水使反应终止，让反应混合物在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤后进行真空浓缩。残留物柱用闪色谱精制，用含10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到159mg(收率61％)灰白色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-({[2-(苯磺酰基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，mp198-201℃。MS(ES)m/z 309.0(M+2)+2。元素分析C32H26Cl2N4O3S-0.8H2O计算值C，60.82；H，4.41；N，8.55.实测值C，60.83；H，4.27；N，8.74实施例864-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{4-[(二甲胺基)甲基]苯基}-3-喹啉腈在室温下将二甲胺(2M四氢呋喃溶液)(0.31mg，0.63mmol)加入到4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(4-甲酰基苯基)-3-喹啉腈(实施例83)(200mg，0.42mmol)在5ml二氯甲烷和1ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将反应物混合物冷却至0℃，加入三乙酰基硼氢钠(500mg，2.36mmol)和1滴乙酸。反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时，得到黄色溶液。加水使反应终止，让反应混合物在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤后进行真空浓缩。残留物用柱闪色谱精制，用含15％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到123mg(收率62％)灰白色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{4-[(二甲胺基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，mp187-189℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.20(s，6H)，3.48(s，2H)，3.86(s，3H)，7.45(m，3H)，7.70(s，1H)，7.85(d，J＝8Hz，2H)，8.0(s，1H)，8.11(s，1H)，8.54(s，1H)；10.11(br s，1H)；MS(ES)m/z 478.0(M+1).元素分析C26H22Cl2N4O-0.1H2O计算值C，65.16；H，4.68；N，11.69.实测值C，64.95；H，4.53；N，11.61实施例874-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{4-[(二乙胺基)甲基]苯基}-3-喹啉腈在室温下将二乙胺(0.065mg，0.9mmol)加入到4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(4-甲酰基苯基)-3-喹啉腈(实施例83)(200mg，0.42mmol)在5ml二氯甲烷和1ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将反应物混合物冷却至0℃，加入三乙酰基硼氢钠(500mg，2.36mmol)和1滴乙酸。反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3小时，得到黄色溶液。加水使反应终止，让反应混合物在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤后进行真空浓缩。残留物用柱闪色谱精制，用含15％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到117mg(收率55％)灰白色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{4-[(二乙胺基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，mp191-195℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.00(t，J＝7Hz，6H)2.48(m，4H)，3.62(s，2H)，3.86(s，3H)，7.50(m，3H)，7.71(s，1H)，7.85(d，J＝8Hz，2H)，7.99(s，1H)，8.12(s，1H)，8.55(s，1H)，10.04(br s，1H)；MS(ES)m/z 506.0(M+1).元素分析C28H26Cl2N4O-0.77H2O计算值C，64.74；H，5.34；N，10.79.实测值C，64.74；H，4.97；N，10.74实施例884-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈在室温下将2-(甲磺酰基)乙胺盐酸盐(参考例72)(77.2mg，0.63mmol)加入到4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(4-甲酰基苯基)-3-喹啉腈(实施例83)(200mg，0.42mmol)在5ml二氯甲烷和1ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将反应物混合物冷却至0℃，加入三乙酰基硼氢钠(500mg，2.36mmol)和1滴乙酸。反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。加水使反应终止，让反应混合物在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤后进行真空浓缩。残留物柱用闪色谱精制，用含10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到89mg(收率38％)灰白色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，mp245-246℃。MS(ES)m/z 556.0(M+1).元素分析C27H24Cl2N4O3S-0.8H2O计算值C，56.89；H，4.54；N，9.82.实测值C，56.87；H，4.17；N，9.75实施例894-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈将4-羟基哌啶(65mg，0.57mmol)加入到4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-甲酰基-2-噻吩基)-3-喹啉腈(实施例52)(200mg，0.44mmol)在4ml二氯甲烷和1ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将反应物混合物冷却至0℃，加入三乙酰基硼氢钠(470mg，2.20mmol)和1滴乙酸。让反应混合物温热至室温，然后在室温下搅拌18小时，得到黄色溶液。加水使反应终止，让反应混合物在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤后进行真空浓缩。残留物用制备薄层色谱精制，用含5％甲醇的二氯甲烷作为展开溶剂，得到70mg(收率30％)灰白色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈，mp120-123℃。HRMS(ES)m/z 539.10639(m+1).
实施例904-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲氧基苯基)乙炔基]-3-喹啉腈7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(参考例8)(250mg，0.59mmol)、1-乙炔基-4-甲氧基苯(0.23ml，1.77mmol)、碘化铜(20mg，0.11mmol)和四(三苯基膦)钯(21mg，0.018mmol)在0.5ml三乙胺和4mlN，N-二甲基甲酰胺中的混合物在回流下加热10小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，然后进行真空浓缩。残留物用制备薄层色谱精制，用1∶1的乙酸乙酯/己烷作为展开溶剂，得到110mg(收率39％)黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲氧基苯基)乙炔基]-3-喹啉腈，mp225-226℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.85(s，3H)，3.91(s，3H)，7.07(d，J＝9Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.65(d，J＝9Hz，2H)，7.89(s，1H)，8.07(dd，J＝9,2Hz，1H)，8.10(d，J＝2Hz，1H)，8.83(d，J＝9Hz，1H)，9.33(s，1H)；MS(ES)m/z 474.0，476.0(M+1).元素分析C26H17Cl2N3O2计算值C，65.84H，3.61；N，8.86.实测值C，65.58；H，3.66；N，8.61实施例914-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[2-(2-吡啶基)乙炔基]-3-喹啉腈7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(参考例8)(250mg，0.59mmol)、2-乙炔基-吡啶(0.18ml，1.77mmol)、碘化铜(20mg，0.11mmol)和四(三苯基膦)钯(21mg，0.018mmol)在0.5ml三乙胺和4ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在回流下加热5小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，然后进行真空浓缩。残留物用制备薄层色谱精制，用含5％甲醇的二氯甲烷作为展开溶剂，得到110mg(收率42％)黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[2-(2-吡啶基)乙炔基]-3-喹啉腈，mp238-240℃。1H NMR(DMSO-d6/三氟乙酸)δ3.94(s，3H)，7.60(s，1H)，7.80-7.87(m，2H)，8.09(d，J＝8Hz，1H)，8.15(dd，J＝9,2Hz，1H)，8.30-8.35(m，2H)，8.90(d，J＝5Hz，1H)，8.96(d，J＝9Hz，1H)，9.39(s，1H)；MS(ES)m/z 445.1(M+1).元素分析C24H14Cl2N4O-1.5H2O计算值C，61.02H，3.63；N，11.86.实测值C，60.97；H，3.27；N，11.98.
实施例924-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-吡咯-1-基-3-喹啉腈150mg(0.42mmol)7-氨基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(参考例81)在N，N-二甲基甲酰胺(3.5ml)中进行搅拌，往其中加入2，5-二甲氧基四氢呋喃(83mg，0.63mmol)和4-氯吡啶盐酸盐(41mg，0.27mmol)。反应混合物在80℃加热2小时，随后蒸发成棕色油，用饱和碳酸氢钠溶液碱化，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发。所得黄色油状残留物用制备薄层色谱精制，(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝40∶4∶1)，得到黄色固体(48mg，收率49％，含17％5-吡咯异构体)，mp205-207℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，8.62(d，J＝9Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.10(d，J＝2Hz，1H)，8.04(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.71(t，J＝2Hz，2H)，7.43(s，1H)，6.37(t，J＝2Hz，2H)，3.87(s，3H)；MS(ES)m/z 409.1(M+1)；HRMS(EI)409.06058(M+1).元素分析C21H14Cl2N4O·2H2O计算值C，56.59；H，4.04；N，12.58.实测值C，56.39；H，4.01；N，12.30.
实施例934-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{(2-[(二甲胺基)甲基]-1H-吡咯-1-基}-3-喹啉腈400mg(0.98mmol)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-吡咯-1-基-3-喹啉腈(实施例92)在乙醇(8ml)、四氢呋喃(1.6ml)和乙酸乙酯(2.4ml)中进行搅拌，往其中加入低聚甲醛(43mg，1.47mmol)和二甲胺盐酸盐(208mg，2.6mmol)，反应混合物在回流下加热16小时，随后蒸发，用饱和碳酸氢钠溶液碱化，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发。胶质残留物用闪色谱精制(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝40∶4∶1)，得到乳白色固体(306mg，收率49％)，mp157-158℃。1H NMR(DMSO-d6/三氟乙酸)δ9.61(bs，1H)，8.69(s，1H)，8.68(m，1H)，7.89(s，1H)，7.76(s，1H)，7.74(s，1H)，7.30-7.29(m，2H)，6.68-6.67(m，1H)，6.43(m，1H)，4.43(s，1H)，4.41(s，1H)，3.87(s，3H)，2.57(s，3H)，2.55(s，3H)；MS(ES)m/z 466.1(M+1)；HRMS(EI)466.11952(M+1).元素分析C24H21Cl2N5O计算值C，61.81；H，4.54；N，15.02.实测值C，61.72；H，4.64；N，14.90.
实施例947-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-4-[3-甲基-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-喹啉腈7-溴-4-[3-甲基-4-(2-吡啶基甲氧基)氨基]-3-喹啉腈(参考例82)(1.00g，2.25mmol)、三丁基[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]锡烷(1.19g，2.67mmol)和催化量的二氯二(三苯基膦)钯(II)在30ml二噁烷中的混合物在回流下加热6小时，然后在室温下搅拌过夜。将该溶液浓缩，用乙醚研制，得到980mg黄色固体。用硅胶柱闪色谱精制，用乙酸乙酯洗脱，得到7-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-4-[3-甲基-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-喹啉腈的黄色固体分析样品，mp194-196℃。MS(ES)m/z 521.1(M+1).元素分析C30H24N4O3S-0.75H2O计算值C，67.46；H，4.81；N，10.49.实测值C，67.48；H，4.52；N，10.35.
实施例954-[3-甲基-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈980mg粗产物7-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-4-[3-甲基-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-喹啉腈(实施例94)在40ml四氢呋喃和20ml2N盐酸中的溶液在室温下搅拌6小时。徐徐加入饱和碳酸氢钠。加入乙酸乙酯，导致形成大量不溶物质。将整个混合物过滤，固体物用水和乙酸乙酯洗涤，得到549mg中间体醛。滤液的有机层用硫酸镁干燥，过滤后进行真空浓缩，得到303mg额外的中间体醛。
将吗啉(0.180ml，0.21mmol)加入到所述醛(250mg，0.53mmol)在4ml二氯甲烷和1ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将反应混合物冷却至℃，加入三乙酰基硼氢钠(540mg，2.55mmol)和1滴乙酸。在0℃搅拌20分钟后，移开冰浴，反应混合物在室温下搅拌5小时。加入饱和碳酸氢钠使反应终止，然后让反应混合物在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯之间进行分配。有机层用硫酸镁干燥，过滤后进行真空浓缩。残留物用甲醇研制，得到93mg(收率33％)灰白色固体的4-[3-甲基-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，mp217-219℃。MS(ES)m/z 548.1(M+1).元素分析C32H29N5O2S计算值C，70.18；H，5.34；N，12.79.实测值C，69.94；H，5.17；N，12.52.
实施例964-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-甲酰基-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-喹啉腈将N-甲基哌嗪(2.40g，20mmol)溶解在60ml己烷和50ml四氢呋喃中。将该混合物冷却至0℃，往反应混合物中徐徐加入2.5M正丁基锂己烷溶液(8ml，20mmol)，继续搅拌40分钟。往反应混合物中分批加入1-甲基-1H-咪唑-2-醛(按照Alcalde，E.，Tetrahedron，52，15171(1996)所述方法制备)，接着再搅拌15分钟。往其中加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(4.64g，40mmol)，接着加入2.5M正丁基锂己烷溶液(16ml，40mmol)，同时使反应混合物保持在0℃。将反应混合物搅拌18小时。然后加入50ml四氢呋喃。将反应混合物冷却至-46℃，加入溶于四氢呋喃(20ml)中的氯化三丁基锡(13.2g，40mmol)。在-46℃继续搅拌15分钟，然后移开冷却浴。将反应混合物搅拌6小时，然后用饱和碳酸氢钠终止反应，产物萃取到乙醚中。收集有机层，用硫酸钠干燥，用硅胶柱闪色谱精制，用含30％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到3.9g黄色油状的1-甲基-5-三丁基锡烷基-1H-咪唑-2-醛。
1-甲基-5-三丁基锡烷基-1H-咪唑-2-醛(1.2g，30mmol)、7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(0.5g，1.2mmol)(参考例8)、二氯二(三苯基膦)钯(II)(100mg，0.10mmol)和三乙胺(0.133g，1.3mmol)在10ml二噁烷中的混合物在回流下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间进行分配。收集有机层，用硫酸钠干燥，使通过酸式硅酸镁的柱塞。溶液浓缩后所得残留物用硅胶柱闪色谱精制，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到半固体。其用1∶1乙醚/己烷混合物研磨得到370mg(收率68％)黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-甲酰基-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-喹啉腈，mp186-189℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.87(s，3H)，4.07(s，3H)，7.44(s，1H)，7.72(s，1H)，7.79(s，1H)，7.93(d，1H)，8.17(s，1H)，8.65(s，1H)，8.67(d，1H)，9.81(s，1H)，10.14(s，1H)；MS(ES)m/z 452.0(M+1).元素分析C22H15Cl2N5O2-0.7H2O计算值C，56.70；H，3.56；N，13.93.实测值C，56.79；H，3.77；N，14.11.
实施例974-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[4-(1-哌嗪基甲基)苯基]-3-喹啉腈将4-{4-[4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-3-氰基-7-喹啉基]苄基}-1-哌嗪羧酸叔丁酯(实施例137)(2.05g，30.8mmol)和60ml甲醇HCl的混合物搅拌20小时。过滤收集沉淀出的固体，用乙醚洗涤后悬浮于饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌1小时。过滤收集固体物，用水和乙醚洗涤，得到1.97g(收率99％)黄色固体的4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[4-(1-哌嗪基甲基)苯基]-3-喹啉腈，mp140-142℃。MS 566(M+H)+。
实例984-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-{4-[(4-异丙基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈将4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[4-(1-哌嗪基甲基)苯基]-3-喹啉腈(实施例97)(0.25g，0.44mmol)和氰基硼氢钠(0.08g，1.27mmol)在30ml丙酮中的混合物搅拌1小时。加入2滴冰醋酸，将混合物搅拌20小时。过滤收集沉淀出的固体，用乙醚洗涤后悬浮于饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌1小时。过滤收集固体物，用水和乙醚洗涤。固体物用硅胶柱闪色谱精制，用含5％甲醇的二氯甲烷→含20％甲醇的二氯甲烷进行梯度洗脱，得到0.075g(28％)黄色固体的4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-{4-[(4-异丙基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，mp193-195℃，MS 608(M+H)+。
实施例99(E)-3-[3-氰基-4-(2，4-氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]-2-丙烯酸(E)-3-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]-2-丙烯酸叔丁酯(实施例142)(75mg，0.16mmol)在2ml二氯甲烷和0.3ml三氟乙酸中在室温下搅拌5小时。混合物用乙醚和己烷稀释。过滤收集所得固体物，得到45mg(收率47％)黄色固体的(E)-3-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]-2-丙烯酸，mp237-240℃，MS 398.0，400.1(M+H)+。
实施例100(1-{4-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]苄基}-4-哌啶基)乙酸(1-{4-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]苄基}-4-哌啶基)乙酸乙酯(实施例144)(160mg，0.27mmol)和3ml 1N氢氧化钠在3ml甲醇中在室温下搅拌2.5小时。真空脱除甲醇，水溶液用HCl酸化。过滤收集固体物，得到150mg(收率97％)黄色固体的(1-{4-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]苄基}-4-哌啶基)乙酸，mp239-240℃，MS 424.2，426.2(M+H)+。
实施例1014-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-(羟甲基)苯基]-3-喹啉腈在0℃将硼氢化钠(54mg，1.42mmol)分批加入到4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(4-甲酰基苯基)-3-喹啉腈(实施例83)(400mg，0.90mmol)在15ml甲醇的混合物中。让该混合物温热至室温，然后在室温下搅拌2小时。让混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层浓缩，用硅胶柱闪色谱精制，用1∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到220mg(收率54％)黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-(羟甲基)苯基]-3-喹啉腈，mp264-267℃，MS 449.9，451.9(M+H)+。
实施例1027-[4-(氯甲基)苯基]-4-(2，4-氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈在-30℃将1-氯-N，N，2-三甲基丙烯胺(81mg，0.65mmol)加入到4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-(羟甲基)苯基]-3-喹啉腈(实施例101)(210mg，0.5mmol)在20ml二氯甲烷和75μl吡啶中的混合物中。混合物在-30℃搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，所得残留物用硅胶柱闪色谱精制，用1∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到90mg(收率38％)黄色固体的7-[4-(氯甲基)苯基]-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，mp236-239℃，MS 468.0，470.0(M+H)+。
实施例1034-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)苯基]-3-喹啉腈7-[4-(氯甲基)苯基]-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(实施例102)(0.25g，0.53mmol)、1H-1，2，3-三唑(0.31ml，5.3mmol)、氢氧化钠(85mg，2.1mmol)，和碘化钠(40mg，0.26mmol)的混合物在80℃加热4小时。让混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，有机层用硫酸钠干燥，然后浓缩。残留物用硅胶柱闪色谱精制，用含1％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到90mg(收率34％)黄色固体的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)苯基]-3-喹啉腈，mp239-240℃，MS501.0，503.0(M+H)+。
实施例1044-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(1H-吡咯-2-基)-3-喹啉腈2-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(实施例164)(90mg，0.177mmol)在2.0ml三氟乙酸中的溶液在0℃搅拌1小时，然后让其温热至室温，搅拌2小时。所得混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH8～9，然后用水稀释。过滤收集粗产物，用水洗涤，用硅胶柱闪色谱精制后得到65mg(90％)黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(1H-吡咯-2-基)-3-喹啉腈，mp240℃分解，MS409.2(M+H)+。
实施例1054-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-3-喹啉腈4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-三丁基锡烷基-3-喹啉腈(200mg，0.32mmol)(参考例83)、5-(4-溴苯基)-1H-四唑(106mg，0.47mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(11mg，0.016mmol)在3ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在回流下加热7小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，在硅胶上浓缩，用硅胶柱闪色谱精制后得到39mg(25％)白色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-3-喹啉腈，mp270℃分解，MS 487.6(M+H)+。
实施例1064-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-(5-{[2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}-2-吡啶基-3-喹啉腈2-[[(6-溴-3-吡啶基)甲基](甲基)氨基]乙醇(245mg，1.0mmol)、7-溴-4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-3-喹啉腈(471mg，1.0mmol)(参考例14)、四(三苯基膦)钯(O)(110mg，0.1mmol)和六甲基二锡(328mg，1.0mmol)在10ml 1，4-二噁烷中的混合物在回流下加热16小时。将混合物浓缩，残留物用硅胶柱闪色谱精制，用二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇(3∶1)进行梯度洗脱，得到198mg(36％)黄色固体的4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-(5-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}-2-吡啶基-3-喹啉腈，mp197-199℃，MS 556.4(M+H)+。
实施例1071-{[6-(4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-3-氰基-7-喹啉基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶羧酸甲酯6-溴烟碱醛(186mg，1.0mmol)、7-溴-4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-3-喹啉腈(471mg，1.0mmol)(参考例14)、四(三苯基膦)钯(O)(110mg，0.1mmol)和六甲基二锡(328mg，1.0mmol)在10ml1，4-二噁烷中的混合物在回流下加热9小时，然后浓缩。残留物悬浮于10ml二氯甲烷和2ml N，N-二甲基甲酰胺中。加入异哌啶甲酸甲酯(isonipecotate)(286mg，2.0mmol)和2滴冰醋酸，然后将混合物搅拌30分钟。加入氰基硼氢钠(1.0g，15.9mmol)，将混合物搅拌1小时。加水使反应终止。将产物萃取到二氯甲烷中，合并的萃取物用盐水洗涤，干燥及浓缩。残留物用硅胶柱闪色谱精制，用含10％→20％甲醇的乙酸乙酯进行梯度洗脱，得到164mg(26％)黄色固体的1-{[6-(4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-3-氰基-7-喹啉基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶羧酸甲酯，mp135-137℃，MS 624.2(M+H)+。
实施例1084-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[5-(4-乙基-1-哌嗪基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈往1-(6-溴-3-吡啶基)-4-乙基哌嗪(405mg，1.5mmol)在10ml四氢呋喃中的-78℃溶液中加入2.5M正丁基锂己烷溶液(0.60ml，1.5mmol)。该溶液在-78℃搅拌15分钟。加入氯化三丁基锡(585mg，1.8mmol)，将混合物温热至室温。用水终止反应，产物用乙酸乙酯萃取。分离出有机层，用硫酸镁干燥，然后浓缩。粗产物直接用于下一步骤。该粗产物有机锡化合物、7-溴-4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-3-喹啉腈(236mg，0.50mmol)(参考例14)、四(三苯基膦)钯(O)(30mg，0.027mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(30mg，0.043mmol)在5ml 1，4-二噁烷和0.5ml二甲基甲酰胺中的混合物在回流下加热10小时，然后浓缩。残留物用硅胶柱闪色谱精制，用乙酸乙酯→含30％甲醇的乙酸乙酯进行梯度洗脱，得到149mg(51％)黄色固体的4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[5-(4-乙基-1-哌嗪基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈，mp246-248℃，MS 580.9(M+H)+。
实施例1094-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[6-(4-吗啉基甲基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈4-[(5-溴-2-吡啶基)甲基]吗啉(141mg，0.55mmol)、六甲基二锡(180mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(63mg，0.055mmol)在5ml 1，4-二噁烷中的混合物在回流下加热45分钟。加入7-溴-4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-3-喹啉腈(200mg，0.42mmol)(参考例14)，接着再加入四(三苯基膦)钯(O)(48ml，0.042mmol)和0.5ml二甲基甲酰胺。所得反应混合物在回流下加热6小时。冷却至室温后将混合物进行真空浓缩，残留物用水处理。所得水悬浮液用二氯甲烷萃取。有机相用盐水洗涤后用硫酸钠干燥。脱除溶剂后得到半固体残留物。该残留物用制备薄层色谱精制，用含10％甲醇的二氯甲烷作为展开溶剂，得到63mg(26％)黄色固体的4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[6-(4-吗啉基甲基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈，mp233-235℃，MS 568.5(M+H)+。
实施例1104-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[6-(4-硫代吗啉基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈4-[(5-溴-2-吡啶基)硫代吗啉(119.2mg，0.46mmol)、六甲基二锡(150mg，0.46mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(48mg，0.042mmol)在4.0ml 1，4-二噁烷中的混合物在回流下加热3.5小时。加入7-溴4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-3-喹啉腈(200mg，0.42mmol)(参考例14)，接着再加入四(三苯基膦)钯(O)(48ml，0.042mmol)和0.5ml二甲基甲酰胺。所得反应混合物在回流下加热19小时。按照实施例109所述方法进行后处理和精制得到109mg，(45％)黄色固体的4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[6-(4-硫代吗啉基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈，mp＞260℃，MS 569.8(M+H)+。
实施例1114-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[3-(4-吗啉基甲基)-吡啶-2-基]-3-喹啉腈7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(494mg，1.17mmol)(参考例8)、六甲基二锡(383mg，1.17mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(68.2mg，0.059mmol)在1.5ml DMF(无水)中在100℃加热1.5小时。加入4-[2-溴-3-吡啶基]甲基]吗啉(15mg，0.59mmol)，接着加入四(三苯基膦)钯(O)(68mg，0.059mmol)和6ml 1，4-二噁烷。所得反应混合物在回流下加热22小时。按照实施例109所述方法进行后处理和精制得到28mg，(9％)黄色固体的4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[3-(4-吗啉基甲基)-吡啶-2-基]-3-喹啉腈，mp151-154℃，MS 520.1(M+H)+。
实施例1124-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(3-甲酰基)-3-喹啉腈将4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-碘-3-喹啉腈(0.118g，0.25mmol)(参考例13)、3-甲酰基苯基硼酸(0.075g，0.50mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(0.020g，0.012mmol)、10ml乙二醇二甲醚和8ml饱和碳酸氢钠溶液的混合物放入容器中，用于在氮气保护下进行微波加热。在搅拌下在80℃连续进行微波加热(PROLABO装置，单模式状态)1小时。将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤，和蒸发。残留物用柱色谱精制，用氯仿洗脱，得到0.096g(86％)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(3-甲酰基)-3-喹啉腈，mp250-252℃，MS 448.0(M+H)+。
实施例1134-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈将N-甲基哌嗪(0.045ml，0.37mmol)加入到4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(3-甲酰基)-3-喹啉腈(0.130g，0.30mmol)(实施例112)在3ml二氯甲烷和1ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将反应混合物冷却至0℃，加入三乙酰基硼氢钠(0.330g，1.57mmol)。在0℃搅拌1.5小时后加入催化量的乙酸，反应混合物在0℃保护2小时，然后在室温保持2小时。加水使反应终止，让反应混合物在饱和碳酸氢钠和二氯甲烷之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤后进行真空浓缩。残留物用柱色谱精制，用含10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到0.070g(45％)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，mp104-106℃，MS 532.1(M+H)+。
实施例1144-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-甲酰基苯基)-3-喹啉腈将7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(0.250g，0.59mmol)(参考例8)、2-甲酰基苯基硼酸(0.149g，1.0mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(0.100g，0.060mmol)、15ml乙二醇二甲醚和10ml饱和碳酸氢钠溶液的混合物放入容器中，用于在氮气保护下进行微波加热。在搅拌下在80℃连续进行微波加热(PROLABO装置，单模式状态)1小时。将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤，和蒸发。残留物用柱色谱精制，用氯仿洗脱，得到0.200g(75％)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(3-甲酰基)-3-喹啉腈，mp252-253℃，MS 448.0(M+H)+。
实施例1154-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[2-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈将吗啉(0.140ml，1.6mmol)加入到4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-甲酰基)-3-喹啉腈(0.310g，0.69mmol)(实施例114)在5ml二氯甲烷和1ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将反应混合物冷却至0℃，加入三乙酰基硼氢钠(0.500g，2.36mmol)。在0℃搅拌1.5小时后加入催化量的乙酸，反应混合物在0℃保护2小时，然后在室温保持2小时。加水使反应终止，让反应混合物在饱和碳酸氢钠和二氯甲烷之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤后进行真空浓缩。残留物用柱色谱精制，用含10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到0.154g(43％)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-(4-吗啉基甲基)苯基)-3-喹啉腈，mp107-109℃，MS 519.1(M+H)+。
实施例1164-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(1-萘基)-3-喹啉腈将7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(0.141g，0.33mmol)(参考例8)、1-萘基硼酸(0.120g，0.70mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(0.020g，0.012mmol)、15ml二甲基甲酰胺和10ml饱和碳酸氢钠溶液的混合物放入容器中，用于在氮气保护下进行微波加热。在搅拌下在130℃连续进行微波加热(PROLABO装置，单模式状态)1小时。将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。残留物用柱色谱精制，用氯仿洗脱，得到0.116g(75％)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(1-萘基)-3-喹啉腈，mp 192-193℃，MS 470.0(M+H)+。
实施例1174-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-萘基)-3-喹啉腈将7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(0.141g，0.33mmol)(参考例8)、2-萘基硼酸(0.120g，0.70mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(0.020g，0.012mmol)、15ml二甲基甲酰胺和10ml饱和碳酸氢钠溶液的混合物放入容器中，用于在氮气保护下进行微波加热。在搅拌下在130℃连续进行微波加热(PROLABO装置，单模式状态)1小时。将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。残留物用柱色谱精制，用氯仿洗脱，得到0.135g(87％)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(2-萘基)-3-喹啉腈，mp243-244℃，MS 470.0(M+H)+。
实施例118N-{3-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]苯基}乙酰胺将7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(0.141g，0.33mmol)(参考例8)、3-乙酰氨基苯基硼酸(0.120g，0.67mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(0.020g，0.012mmol)、15ml二甲基甲酰胺和10ml饱和碳酸氢钠溶液的混合物放入容器中，用于在氮气保护下进行微波加热。在搅拌下在130℃连续进行微波加热(PROLABO装置，单模式状态)1小时。将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。残留物用柱色谱精制，用氯仿洗脱，得到0.105g(65％)N-{3-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]苯基}乙酰胺，mp262-263℃，MS 476.9(M+H)+。
实施例1197-(1-苯并呋喃-2-基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈将7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(0.141g，0.33mmol)(参考例8)、1-苯并呋喃硼酸(0.100g，0.62mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(0.020g，0.012mmol)、15ml二甲基甲酰胺和10ml饱和碳酸氢钠溶液的混合物放入容器中，用于在氮气保护下进行微波加热。在搅拌下在130℃连续进行微波加热(PROLABO装置，单模式状态)1小时。将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。残留物用柱色谱精制，用氯仿洗脱，得到0.130g(86％)7-(1-苯并呋喃-2-基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，mp276-277℃，MS 460.0(M+H)+。
实施例1207-(1-苯并噻吩-2-基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈将7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(0.141g，0.33mmol)(参考例8)、1-苯并噻吩硼酸(0.120g，0.67mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(0.020g，0.012mmol)、15ml二甲基甲酰胺和10ml饱和碳酸氢钠溶液的混合物放入容器中，用于在氮气保护下进行微波加热。在搅拌下在130℃连续进行微波加热(PROLABO装置，单模式状态)1小时。将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。残留物用柱色谱精制，用氯仿洗脱，得到0.107g(67％)7-(1-苯并噻吩-2-基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，mp269-270℃，MS 475.8(M+H)+。
实施例1214-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]苯甲酸将7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(0.141g，0.33mmol)(参考例8)、4-羧基苯基硼酸(0.100g，0.6mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(0.020g，0.012mmol)、15ml二甲基甲酰胺和10ml饱和碳酸氢钠溶液的混合物放入容器中，用于在氮气保护下进行微波加热。在搅拌下在130℃连续进行微波加热(PROLABO装置，单模式状态)1小时。将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。残留物用柱色谱精制，用氯仿洗脱，得到0.085g(86％)4-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]苯甲酸，mp282-283℃，MS 465.8(M+H)+。
实施例1224-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(3-硝基苯基)-3-喹啉腈将7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(0.141g，0.33mmol)(参考例8)、3-硝基苯基硼酸(0.090g，0.54mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(0.020g，0.012mmol)、15ml二甲基甲酰胺和10ml饱和碳酸氢钠溶液的混合物放入容器中，用于在氮气保护下进行微波加热。在搅拌下在130℃连续进行微波加热(PROLABO装置，单模式状态)1小时。将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。残留物用柱色谱精制，用氯仿洗脱，得到0.115g(75％)4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(3-硝基苯基)-3-喹啉腈，mp287-288℃，MS 464.9(M+H)+。
实施例1234-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-6-甲氧基-7-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈往4-(4-溴苄基)吗啉(0.20g，0.78mmol)(参考例46)、乙酸钾(0.23g，0.23mmol)、二(频哪醇基)二硼(0.218g，0.86mmol)在5ml二甲亚砜中的混合物中加入[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的配合物(0.032g，0.039mmol)。该混合物在80℃搅拌2小时，冷却后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥，在高真空下蒸发后得到～0.2g暗色物质。
将该物质、4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-3-氰基-6-甲氧基-7-喹啉基三氟甲磺酸酯(0.06g，0.01mmol)(参考例120)、15ml二甲基甲酰胺和10ml饱和碳酸氢钠溶液的混合物放入容器中，用于在氮气保护下进行微波加热。在搅拌下在130℃连续进行微波加热(PROLABO装置，单模式状态)1小时。将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。残留物用柱色谱精制，用氯仿洗脱，得到0.046g(73％)4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-6-甲氧基-7-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，mp260-262℃，MS 597.0(M+H)+。
实施例1247-[3，4-二(4-吗啉基甲基)苯基]-4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-6-甲氧基-3-喹啉腈往4-[4-溴-2-(4-吗啉基甲基)苄基]吗啉(0.354g，0.1mmol)(参考例37)、乙酸钾(0.23g，0.23mmol)、二(频哪醇基)二硼(0.218g，0.86mmol)在5ml二甲亚砜中的混合物中加入[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的配合物(0.032g，0.039mmol)。该混合物在80℃搅拌2小时，冷却后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥，在高真空下蒸发后得到～0.4g暗色固体物质。
将该物质、4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-3-氰基-6-甲氧基-7-喹啉基三氟甲磺酸酯(0.09g，0.015mmol)(参考例120)、15ml二甲基甲酰胺和10ml饱和碳酸氢钠溶液的混合物放入容器中，用于在氮气保护下进行微波加热。在搅拌下在130℃连续进行微波加热(PROLABO装置，单模式状态)1小时。将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。残留物用柱色谱精制，用氯仿洗脱，得到0.09g(82％)7-[3，4-二(4-吗啉基甲基)苯基]-4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-6-甲氧基-3-喹啉腈，mp228-230℃，MS 348.4(M+2H)+2。
实施例1254-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-6-甲氧基-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈往4-[(4-溴-2-噻吩基)甲基]吗啉(0.26g，0.1mmol)(按照US 5866572的方法制备)、乙酸钾(0.23g，0.23mmol)、二(频哪醇基)二硼(0.218g，0.86mmol)在5ml二甲亚砜中的混合物中加入[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的配合物(0.032g，0.039mmol)。该混合物在80℃搅拌2小时，冷却后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥，在高真空下蒸发后得到～0.4g暗色物质。
将该物质、4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-3-氰基-6-甲氧基-7-喹啉基三氟甲磺酸酯(0.089g，0.015mmol)(参考例120)、15ml二甲基甲酰胺和10ml饱和碳酸氢钠溶液的混合物放入容器中，用于在氮气保护下进行微波加热。在搅拌下在130℃连续进行微波加热(PROLABO装置，单模式状态)1小时。将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。残留物用柱色谱精制，用氯仿洗脱，得到0.035g(0.37％)4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-6-甲氧基-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，mp238-240℃，MS 602.8(M+H)+。
实施例1264-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-6-甲氧基-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基]-3-喹啉腈往1-[(4-溴-2-噻吩基)甲基]-4-甲基哌嗪(0.275g，0.1mmol)(参考例97)、乙酸钾(0.23g，0.23mmol)、二(频哪醇基)二硼(0.218g，0.86mmol)在5ml二甲亚砜中的混合物中加入[1，1′-(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的配合物(0.032g，0.039mmol)。该混合物在80℃搅拌2小时，冷却后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥，在高真空下蒸发后得到～0.4g暗色物质。
将该物质、4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-3-氰基-6-甲氧基-7-喹啉基三氟甲磺酸酯(0.285g，0.05mmol)(参考例120)、15ml二甲基甲酰胺和10ml饱和碳酸氢钠溶液的混合物放入容器中，用于在氮气保护下进行微波加热。在搅拌下在130℃连续进行微波加热(PROLABO装置，单模式状态)1小时。将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。残留物用柱色谱精制，用氯仿洗脱，得到0.118g(38％)4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-6-甲氧基-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基]-3-喹啉腈，mp162-164℃，MS 615.7(M+H)+。
实施例1274-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-6-甲氧基-7-(4-甲氧基苯基)-3-喹啉腈将4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-3-氰基-6-甲氧基-7-喹啉基三氟甲磺酸酯(0.285g，0.05mmol)(参考例120)、4-甲氧基苯基硼酸(0.151g，1.0mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(0.100g，0.060mmol)、15ml乙二醇二甲醚和10ml饱和碳酸氢钠溶液的混合物放入容器中，用于在氮气保护下进行微波加热。在搅拌下在80℃连续进行微波加热(PROLABO装置，单模式状态)1小时。将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。残留物用柱色谱精制，用氯仿洗脱，得到0.190g(72％)4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-6-甲氧基-7-(4-甲氧基苯基)-3-喹啉腈，mp227-229℃，MS 527.8(M+H)+。
实施例1284-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[4-(4-吗啉基)苯基]-3-喹啉腈将4-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]苯甲酸(0.464g，0.10mmol)(实施例121)和3.0ml亚硫酰氯的混合物回流3小时。除去过量的亚硫酰氯后得到0.5g中间体氯酐。
将该氯酐溶解在10ml四氢呋喃中，与2.0ml吗啉一起在室温下搅拌2小时。在真空下脱除挥发物和过量的吗啉。残留物用柱色谱精制，用氯仿/甲醇(30∶1)洗脱，得到0.288g(54％)4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[4-(4-吗啉基)苯基]-3-喹啉腈，mp162-164℃，MS 533.1(M+H)+。
实施例1294-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[4-(4-吗啉基羰基)苯基]-3-喹啉腈将7-溴-4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-3-喹啉腈(0.118g，0.25mmol)(参考例14)、4-羧基苯硼酸(0.083g，0.50mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(0.020g，0.012mmol)、10ml乙二醇二甲醚和8ml饱和碳酸氢钠溶液的混合物放入容器中，用于在氮气保护下进行微波加热。在搅拌下在80℃连续进行微波加热(PROLABO苯置，单模式状态)1小时。将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤和蒸发后得到0.070g粗酸。
将该粗酸和3.0ml亚硫酰氯的混合物在回流下加热3小时，脱除过量的亚硫酰氯后得到0.07g粗氯酐。将该氯酐溶解在10ml四氢呋喃中，与2.0ml吗啉一起在室温下搅拌2小时。在真空下脱除挥发物和过量的吗啉。残留物用柱色谱精制，用氯仿/甲醇(30∶1)洗脱，得到0.045g(31％)4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[4-(4-吗啉基羰基)苯基]-3-喹啉腈，mp98-101℃，MS 581.2(M+H)+。
表4中列出了实施例及化学名称、熔点(mp)和/或质谱(MS)数据以及化合物制备中所用的实施例程序。
表4实施例化学名称 MP℃MS 所用实施例程序130 4-(2，4-二氯-5-甲氧205-207 494.3，496.3(M+H)+1基苯胺基)-7-{4-[(2-甲氧基)乙氧基]苯基}-3-喹啉腈131 4-(2-氯-5-甲氧基苯 110-115 491.0(M+H)+ 1胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈132 4-[4-(苄氧基)-3- 泡沫 660.2(M+H)+ 35氯苯胺基]-7-[3，4-二(4-吗啉基甲基)-苯基]-3-喹啉腈133 7-[3，4-二(4-吗啉基186-188 597.9(M+H)+ 35甲基-苯基)-4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-3-喹啉腈134 4-{3-氯-4-[(1-甲基 230-232 581.2(M+H)+ 1-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基}-3-喹啉腈表4(续)实施例化学名称 MP℃ MS 所用实施例程序135 4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H- 202-203 290.5(M+2H)2+70咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈136 4-{3-氯-4-[(1-甲基 158-160 283.3(M+2H)2+70-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]-3-喹啉腈137 4-{4-[4-({3-氯-4-[(1- 184-186 666.4(M+H)+ 1甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-3-氰基-7-喹啉基]苄基}-1-哌嗪羧酸叔丁酯138 4-({3-氯-4-[(1-甲基 205-210 553.4(M+H)+ 10-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-{4-[(4-吗啉基)甲基]苯基}-3-喹啉腈表4(续)实施例化学名称MP℃ MS所用实施例程序139 4-(2，4-二氯-5-甲氧基230-232446.0(M+H)+ 2苯胺基)-7-[(E)-2-苯基乙基]-3-喹啉腈140 4-(2，4-二氯-5-甲氧基210-212444.0，446.0(M+H)+ 91苯胺基)-7-(2-苯基乙炔基)-3-喹啉腈141 4-(2，4-二氯-5-甲氧基223-225458.0(M+H)+ 91苯胺基)-7-[2-(4-甲基苯基)乙炔基]-3-喹啉腈142 (E)-3-[3-氰基-4-(2，4- 203-204470.0(M+H)+ 2二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]-2-丙烯酸叔丁酯143 4-(2，4-二氯-5-甲氧基245(分解) 398.0 400.1(M+H)+ 91苯胺基)-7-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉腈表4(续)实施例化学名称 MP℃MS 所用实施例程序144 (1-{4-[3-氰基-4-(2，4-142-144 603.3，605.4(M+H)+ 41二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]苄基}-4-哌啶基)乙酸乙酯145 (1-{4-[3-氰基-4-(2，4-78-80 588.9，590.9(M+H)+ 41二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]苄基}-2-哌啶羧酸乙酯146 4-(2，4-二氯-5-甲氧基 190-191 466.9，468.8(M+H)+ 91苯胺基)-7-[3-(4-吗啉基)-1-丙炔基]-3-喹啉腈147 1-{4-[3-氰基-4-(2，4- 230(分解) 560.8，562.8(M+H)+ 100二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]苄基}-2-哌啶羧酸表4(续)实施例化学名称 MP℃ MS 所用实施例程序148 1-(4-{3-氰基-4-[(2，4-67-70 588.8，590.8(M+H)+ 41二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-喹啉基}苄基)-哌啶羧酸乙酯149 1-(4-{3-氰基-4-[(2，4-235(分解) 560.8，562.8(M+H)+ 100二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-喹啉基}苄基)-哌啶羧酸150 4-[(2，4-二氯-5-甲氧 248-251 567.2，569.2(M+H)+ 41基苯基)氨基]-7-{4-[(1，1-二氧化-4-硫代吗啉)甲基]苯基}-3-喹啉腈151 4-[(2，4-二氯-5-甲氧 244-247 549.2，551.2(M-H)- 41基苯基)氨基]-7-{4-[(1-氧化-4-硫代吗啉)甲基]苯基}-3-喹啉腈表4(续)实施例化学名称 MP℃MS所用实施例程序152 7-(3-氯-1-丙炔基)-4-215-217416.26，418.26(M+H)+ 102[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-3-喹啉腈153 4-[(2，4-二氯-5-甲氧216-219535.3，537.3(M+H)+41基苯基)氨基]-7-[4-(4-硫代吗啉甲基)苯基]-3-喹啉腈154 4-{3-氯-4-[(1-甲基 224-226557.1(M+H)+ 41-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈155 4-{3-氯-4-[(1-甲基 214-215553.2(M-H)- 41-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[5-(1-哌啶基甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈表4(续)实施例化学名称 MP℃ MS 所用实施例程序156 4-{3-氯-4-[(1-甲基 212-215 583.1(M+H)+ 41-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-呋喃基}-3-喹啉腈157 4-{3-氯-4-[(1-甲基 206-209 600.1(M+H)+41-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈158 4-({3-氯-4-[(1-甲基 258-261 486.2(M+H)+1-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-(5-甲酰基-2-呋喃基)-3-喹啉腈159 4-{3-氯-4-[(1-甲基 147-149 586.9(M+H)+41-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-{5-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈表4(续)实施例化学名称 MP℃ MS所用实施例程序160 4-{3-氯-4-[(1-甲基100(分解) 570.8(M+H)+41-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[5-(1-哌啶基甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈161 4-{3-氯-4-[(1-甲基145-147616.4(M+H)+41-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-2-噻吩基)-3-喹啉腈162 4-(2，4-二氯-5-甲氧基 175(分解) 453.0(M+H)+70苯胺基)-7-[5-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-3-喹啉腈163 4-(2，4-二氯-5-甲氧基 231-232454.0(M+H)+1苯胺基)-7-(3-甲酰基-2-噻吩基)-3-喹啉腈表4(续)实施例化学名称 MP℃MS 所用实施例程序164 2-[3-氰基-4-(2，4- 135(分解) 509.0(M+H)+ 1二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯165 7-[1，1′-联苯]-4-基-4-235-236496.1(M+H)+ 1(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈166 4-(2，4-二氯-5-甲氧基 105-108497.2(M+H)+ 11苯胺基)-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)-1-丙炔基]-3-喹啉腈167 4-(4-氯-5-甲氧基-2-分解＞108 505(M+H)+ 33甲基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈168 7-[4，5-二(4-吗啉基甲 158-160618(M+H)+ 1基)-2-噻吩基]-4-(4-苯氧基苯胺基)-3-喹啉腈表4(续)实施例化学名称 MP℃ MS 所用实施例程序169 7-[4，5-二(4-吗啉基甲173-175672(M+H)+ 1基)-2-噻吩基]-4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-3-喹啉腈170 4-{3-氯-4-[(1-甲基 130(分解) 494.9(M-H)- 106-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-(5-甲酰基-2-吡啶基)-3-喹啉腈171 4-{3-氯-4-[(1-甲基 125-130595.4(M+H)+ 107-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基}-3-喹啉腈172 4-{3-氯-4-[(1-甲基 194-196291.8(M+2H)+2 106-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-{5-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-2-吡啶基}-3-喹啉腈表4(续)实施例化学名称 MP℃MS 所用实施例程序173 4-{3-氯-4-[(1-甲基183-185635.5(M+H)+ 106-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)-3-喹啉腈174 7-(3-氨基苯基)-4- 221-222434.9(M+H)+ 117[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-3-喹啉腈175 1-{[6-(4-{3-氯-4-[(1- 166-168610.2(M+H)+ 100甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-3-氰基-7-喹啉基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶羧酸176 1-{6-[3-氰基-4-(2，4- 186-188576.2，M+H 107二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]-吡啶-3-基甲基}-哌啶-4-羧酸甲酯表4(续)实施例化学名称MP℃ MS 所用实施例程序177 1-{6-[3-氰基-4-(2，4-150(分解)562.3 M+H100二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]-吡啶-3-基甲基}-哌啶-4-羧酸178 4-({3-氯-4-[(1-甲基 205-207 500.7(M-H)- 108-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-(5-氯-2-吡啶基)-3-喹啉腈179 4-[(2，4-二氯-5-甲氧 232-234 532.9(M+H)+ 108基苯基)氨基]-7-[5-(4-乙基-1-哌嗪基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈180 4-({3-氯-4-[(1-甲基 175-177 566.4(M+H)+ 106-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[5-(1-吡啶基]-3-喹啉腈表4(续)实施例化学名称 MP℃MS 所用实施例程序181 4-({3-氯-4-[(1-甲基150(分解) 581.2(M+H)+108-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-6-[5-(4-乙基-1-哌嗪基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈182 4-({3-氯-4-[(1-甲基238-241568.1(M+H)+108-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-6-[5-(4-吗啉基甲基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈183 4-({3-氯-4-[(1-甲基260-262579.3(M-H) 108-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-6-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-3-喹啉腈表4(续)实施例化学名称 MP℃ MS 所用实施例程序184 4-({3-氯-4-[(1-甲基276-278554.1(M+H)+108-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-6-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈185 4-(2，4-二氯-5-甲氧基＞260506.0(M+H)+108苯胺基)-7-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈186 4-(2，4-二氯-5-甲氧基＞260508.8(M+H)+108苯胺基)-7-[2-(4-吗啉基)-5-嘧啶基]-3-喹啉腈187 4-{3-氯-4-[(1-甲基 225-227 567.7(M+H)+108-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈表4(续)实施例化学名称MP℃ MS 所用实施例程序188 4-(2，4-二氯-5-甲氧基212-215533.1(M+H)+ 108苯胺基)-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基}-3-喹啉腈189 4-{3-氯-4-[(1-甲基 197-199581.1(M+H)+ 108-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基}-3-喹啉腈190 4-{3-氯-4-[(1-甲基 ＞250 553.8(M+H)+ 108-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈191 4-{3-氯-4-[(1-甲基 ＞250 555(M+H)+108-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[2-(4-吗啉基)-5-嘧啶基]-3-喹啉腈表4(续)实施例化学名称 MP℃ MS 所用实施例程序192 4-(2，4-二氯-5-甲氧基 187-189 539.1，541.2(M+H)+ 41苯胺基)-7-{5-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈193 4-(2，4-二氯-5-甲氧基 176-178 612(M+H)+ 106苯胺基)-7-{6-[4-(4-吗啉基甲基)苯氧基]-吡啶基)-3-喹啉腈194 4-(2，4-二氯-5-甲氧基 210-212 449.7，451.7(M+H)+ 83苯胺基)-7-(4-甲氧基苯基)-3-喹啉腈195 4-{3-氯-4-[(1-甲基 254-256 580.8(M+H)+ 108-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[6-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈表4(续)实施例化学名称 MP℃MS 所用实施例程序196 4-{3-氯-4-[(1-甲基227-279566.8(M+H)+ 108-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈197 4-(2，4-二氯-5-甲氧基 264-266533.0(M+H)+ 108苯胺基)-7-[6-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈198 4-(2，4-二氯-5-甲氧基 240-242519(M+H)+ 108苯胺基)-7-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈199 4-{3-氯-4-[(1-甲基232-234567.8(M+H)+ 108-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[6-(4-吗啉基甲基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈表4(续)实施例化学名称 MP℃MS 所用实施例程序200 4-(2，4-二氯-5-甲氧基 181-183520.2(M+H)+ 108苯胺基)-7-[6-(4-吗啉基甲基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈201 4-{3-氯-4-[(1-甲基 214-216595.2(M+H)+ 108-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-{6-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基}-3-喹啉腈202 4-{3-氯-4-[(1-甲基 157-159581.4(M+H)+ 108-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-{6-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基}-3-喹啉腈203 4-{3-氯-4-[(1-甲基 205-207568.4(M+H)+ 108-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[4-(4-吗啉基甲基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈表4(续)实施例化学名称 MP℃MS 所用实施例程序204 4-[(2，4-二氯-5-甲氧180-182520.2(M+H)+108基苯基)氨基]-7-[4-(4-吗啉基甲基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈205 4-({3-氯-4-[(1-甲基 150-153595.2(M+H)+108-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-{4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基}-3-喹啉腈206 4-({3-氯-4-[(1-甲基 208-210581.2(M+H)+ 108-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基}-3-喹啉腈207 4-({3-氯-4-[(1-甲基 195(分解) 567.8(M+H)- 106-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[3-(4-吗啉基甲基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈表4(续)实施例化学名称 MP℃ MS 所用实施例程序208 4-({3-氯-4-[(1-甲基187-190 595.38(M+H)+ 106-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-{3-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基}-3-喹啉腈209 4-({3-氯-4-[(1-甲基217-220 581.35(M+H)+ 106-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-{3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基}-3-喹啉腈210 4-({3-氯-4-[(1-甲基230(分解)621.2(M+H)+ 110-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-{6-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}-3-喹啉腈表4(续)实施例化学名称 MP℃ MS所用实施例程序211 4-({3-氯-4-[(1-甲基 ＞260551.0(M+H)+ 110-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[6-(1-哌啶基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈212 4-({3-氯-4-[(1-甲基 224-226 555.9(M+H)+ 110-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-{6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-3-吡啶基}-3-喹啉腈213 1-{5-[4-({3-氯-4-[(1-253-255 624.2(M+H)+ 109甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-3-氰基-7-喹啉基]-2-吡啶基}-4-哌啶羧酸乙酯表4(续)实施例化学名称 MP℃MS所用实施例程序214 4-({3-氯-4-[(1-甲基 178-180 568.2(M+H)+ 109-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[6-(4-羟基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈215 4-({3-氯-4-[(1-甲基 239-241 597.2(M+H)+ 109-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-{6-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基-]-3-吡啶基}-3-喹啉腈216 4-({3-氯-4-[(1- 228(分解)542.3(M+H)+ 1甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-{6-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-3-吡啶基}-3-喹啉基表4(续)实施例化学名称 MP℃ MS 所用实施例程序217 4-({3-氯-4-[(1-甲基160-163 611.3(M+H)+106-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-甲基}-2-吡啶基)-3-喹啉腈218 4-(2，4-二氯-5-甲氧基 190-192 532，534(M+H)+ 41苯胺基)-7-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈219 4-({3-氯-4-[(1-甲基220-222 584.13(M+H)106-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-(5-硫代吗啉甲基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈表4(续)实施例化学名称 MP℃MS所用实施例程序220 4-({3-氯-4-[(1-甲基192-195595.58(M+H)+ 109-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-{6-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3-吡啶基}-3-喹啉腈221 4-({3-氯-4-[(1-甲基228-230581.2(M+H)+ 109-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-{6-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-吡啶基}-3-喹啉腈222 4-({3-氯-4-[(1-甲基 ＞250 497.41(M+H) 110-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-(6-甲酰基-3-吡啶基)-3-喹啉腈表4(续)实施例化学名称MP℃ MS 所用实施例程序223 4-({3-氯-4-[(1-甲基242-244 580.2(M-H)-109-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-{6-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-3-吡啶基}-3-喹啉腈224 4-({3-氯-4-[(1-甲基246-248 565.94(M+H)+ 109-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-[6-(1-哌啶基甲基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈225 4-({3-氯-4-[(1-甲基225-227 609.94(M+H)+ 41-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)-7-{6-[(4-异丙基-1-哌嗪基)甲基]-3-吡啶基}-3-喹啉腈表4(续)实施例化学名称 MP℃MS 所用实施例程序226 4-(2，4-二氯-5-甲氧基140-143523.0(M+H)41苯胺基)-7-[1-甲基-2-(4-吗啉基甲基)-1H-咪唑-5-基]-3-喹啉腈227 4-(2，4-二氯-5-甲氧基156-159536.1(M+H)41苯胺基)-7-{1-甲基-2-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-咪唑-5-基}-3-喹啉腈228 4-(2，4-二氯-5-甲氧基141-144 482.0，484.0(M+H)130苯胺基)-7-(2-甲酰基-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-甲氧基-3-喹啉腈229 4-(2，4-二氯-5-甲氧基256-258554.0(M+H)41苯胺基)-7-[4-({[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈表4(续)实施例化学名称 MP℃ MS所用实施例程序230 4-(2，4-二氯-5-甲氧基130-133 562.0，564.1(M+H)41苯胺基)-7-(4-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-3-喹啉腈231 1-{4-[3-氰基-4-(2，4-278-280 575.0，577.0(M+H)41二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]苄基}-4-哌啶羧酸甲酯232 4-(2，4-二氯-5-甲氧基248-252 553.0，555.0(M+H)41苯胺基)-6-甲氧基-7-[1-甲基-2-(4-吗啉基甲基)-1H-咪唑-5-基]-3-喹啉腈233 4-(2，4-二氯-5-甲氧基234-236 566.0，568.0(M+H)41苯胺基)-6-甲氧基-7-{1-甲基-2-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-咪唑-5-基}-3-喹啉腈表4(续)实施例化学名称 MP℃ MS 所用实施例程序234 4-(2-氯-5-甲氧基-4- 140-143 499.1，501.0(M+H)26甲基苯胺基)-7-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈235 4-(2-氯-4-氟-5-甲氧 174-178503.0，505.0(M+H) 26基苯胺基)-7-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈236 4-(2-氯-5-甲氧基苯 160-163485.0，487.1(M+H) 26胺基)-7-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈237 1-{4-[3-氰基-4-(2，4- 248 560.9(M+H) 100二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]苄基}-4-哌啶羧酸本发明的有代表性的式I化合物也可通过下列组合程序来制备。
实施例135的组合制备4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈步骤A将四(三苯基膦)钯(207mg，10mol％)加入到4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-碘-3-喹啉腈(846mg，1.8mmol)、4-甲酰基苯硼酸(540mg 3.6mmol)和碳酸钠(954mg，9mmol)在乙二醇二甲醚(20ml)和水(10ml)中的混合物中。反应混合物在85℃加热6-18小时。将混合物冷却至室温，然后浓缩。残留物悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(24ml)中，然后过滤。含有4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-(4-甲酰基苯基)-3-喹啉腈的滤液直接用于步骤B。
步骤B用N，N-二甲基甲酰胺(4ml)和二氯甲烷(18ml)将4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-(4-甲酰基苯基)-3-喹啉腈的N，N-二甲基甲酰胺溶液(0.15mmol，2ml，步骤A)中制备的溶液的1/12)稀释，然后加入1-甲基哌嗪(45.5mg，0.45mmol)和醋酸(90μl，1.5mmol)。混合物在轨道振荡器上振荡10-30分钟，然后加入氰基硼氢钠(63mg，1.0mmol)并继续振荡12-16小时。将溶剂蒸发，产物用半制备RP-HPLC精制，得到4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈(22mg)。
半制备逆相(RP)-HPLC的条件如下将样品溶解于甲醇(1.5ml)中；色谱柱YMC Pro C18 20mm×50mm 5um；溶剂A0.02％三氟乙酸/水；溶剂B0.02％三氟乙酸/乙腈梯度时间0分钟95％A；2分钟95％A；15分钟10％A；16分钟10％A；流量22.5ml/分钟；检测254nm DAD。
表5中的实施例238-271是按照实施例135所述的组合程序用4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-碘-3-喹啉腈与4-甲酰基苯硼酸、3-甲酰基苯硼酸、2-甲酰基呋喃-5-硼酸、5-甲酰基-2-噻吩硼酸、2-溴-5-甲酰基吡啶*和4-羟基哌啶、N，N-二甲基乙二胺、4-(1-吡咯烷基)-哌啶、4-(氨甲基)吡啶、二甲胺、吗啉、乙醇胺、1-甲基哌嗪、N-(3-氨基丙基)吗啉、哌啶、1-乙基哌嗪和1-(2-羟基乙基)哌嗪合成的。
*注2-溴-5-甲酰基吡啶在下列条件下与7-溴-4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-3-喹啉腈偶联。将7-溴-4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-3-喹啉腈(942mg，2mmol)、2-溴-5-甲酰基吡啶(372mg，2mmol)、六甲基二锡(655mg，2mmol)、四(三苯基膦)钯(440mg，0.4mmol)和氯化锂(250mg，6mmol)在二噁烷(20ml)中的混合物加热到110℃，保持4小时。将混合物冷却至室温，然后浓缩。残留物悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(24ml)中，过滤。滤液直接用于步骤B。 表5实施例 Ar R1R2N 理论值实验值 LCMS(M+H)+(M+H)+ 停留时间分钟135 1，4-苯基 1-甲基哌嗪580.20447 580.20344 1.86238 1，4-苯基 N，N-二甲基乙二胺 568.20447 568.20373 1.71239 1，4-苯基 4-(1-吡咯烷基)-哌啶 634.25142 634.25036 1.74240 1，4-苯基 4-(氨甲基)吡啶588.17317 588.17206 1.8241 1，4-苯基 二甲胺525.16227 525.16159 1.85243 1，4-苯基 乙醇胺541.15719 541.15618 1.81244 1，4-苯基 N-(3-氨基丙基)吗啉624.23068 624.22949 1.72245 1，4-苯基 1-乙基哌嗪594.22012 594.21914 1.87246 1，4-苯基 1-(2-羟基乙基)哌嗪610.21504 610.21412 1.84247 1，3-苯基 4-羟基哌啶581.18849 581.18731 1.89248 1，3-苯基 N，N-二甲基乙二胺 568.20447 568.20383 1.75249 1，3-苯基 4-(1-吡咯烷基)-哌啶 634.25142 634.25042 1.78250 1，3-苯基 4-(氨甲基)吡啶588.17317 588.17203 1.84251 1，3-苯基 二甲胺525.16227 525.16147 1.9252 1，3-苯基 吗啉 567.17284 567.17187 1.91253 1，3-苯基 乙醇胺541.15719 541.15618 1.86254 1，3-苯基 1-甲基哌嗪530.20447 580.20358 1.81255 1，3-苯基 N-(3-氨基丙基)吗啉624.23068 624.22955 1.77256 1，3-苯基 哌啶 565.19357 565.19275 2257 1，3-苯基 1-乙基哌嗪594.22012 594.21928 1.83258 1，3-苯基 1-(2-羟基乙基)哌嗪610.21504 610.21434 1.9259 2，5-呋喃基4-羟基哌啶571.16775 571.16671 1.81260 2，5-呋喃基N，N-二甲基乙二胺 558.18374 558.18267 1.69261 2，5-呋喃基4-(1-吡咯烷基)-哌啶 624.23069 624.22970 1.71
表5(续)实施例Ar R1R2N 理论值 实验值 LCMS(M+H)+ (M+H)+ 停留时间分钟262 2，5-呋喃基乙醇胺 531.13645 531.13573 1.81263 2，5-呋喃基1-甲基哌嗪 570.18374 570.18268 1.84264 2，5-呋喃基N-(3-氨基丙基)吗啉 614.20995 614.20898 1.83265 2，5-噻吩基N，N-二甲基乙二胺 574.16089 574.15973 1.73266 2，5-噻吩基4-(1-吡咯烷基)-哌啶640.20784 640.20653 1.76267 2，5-噻吩基乙醇胺 547.11361 547.11303 1.8268 2，5-噻吩基N-(3-氨基丙基)吗啉 630.18710 630.18600 1.8269 2，5-噻吩基1-乙基哌嗪 600.17654 600.17561 1.93270 2，5-噻吩基N，N-二甲基乙二胺 569.19972 569.19879 1.66271 2，5-噻吩基N-(3-氨基丙基)吗啉 625.22593 625.22502 1.66LCMS条件Hewlett Packard 1100 MSD；YMC ODS-AM 2.0mm×50mm 5u柱，23℃；3μl注射；溶剂A0.02％TFA/水，溶剂B0.02％TFA/乙腈；梯度时间095％A；0.3分钟95％A；4.7分钟10％A；4.9分钟95％A；后时间(post time)1分钟。流量1.5ml/分钟；检测254nm DAD；API-ES扫描模式正150-700；碎片器(Fragmentor)70mV。
表6中的实施例272-328是按照实施例135所述的组合程序用4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-碘-3-喹啉腈与4-甲酰基苯硼酸、3-甲酰基苯硼酸、2-甲酰基呋喃-5-硼酸、5-甲酰基-2-噻吩硼酸、5-甲酰基-3-噻吩硼酸和4-羟基哌啶、N，N-二甲基乙二胺、4-(1-吡咯烷基)-哌啶、4-(氨甲基)吡啶、组胺、吗啉、乙醇胺、1-甲基哌嗪、N-(3-氨基丙基)吗啉、哌啶、1-乙基哌嗪和1-(2-羟基乙基)哌嗪合成的。 表6实施例 Ar R1R2N 观察到理论值实验值 HPLC的离子 停留时间分钟2721，4- 4-羟基哌啶 [M+2H]2+ 232.12826 232.127982.01苯基2731，4- N，N-二甲基 [M+2H]2+ 225.63625 225.636141.78苯基乙二胺2741，4- 4-(1-吡咯[M+2H]2+ 258.65973 258.659331.82苯基烷基)-哌啶2751，4- 4-(氨甲基) [M+2H]2+ 235.62060 235.620291.97苯基吡啶2761，4- 组胺 [M+2H]2+ 237.12605 237.125641.88苯基2771，4- 吗啉 [M+2H]2+ 225.12043 225.120202.07苯基2781，4- 乙醇胺 [M+2H]2+ 212.11261 212.112591.98苯基2791，4- 1-甲基哌嗪 [M+2H]2+ 231.63625 231.635942.02苯基2801，4-N-(3-氨基 [M+2H]2+ 253.64936 253.648831.81苯基丙基)吗啉表6(续)实施例 Ar R1R2N 观察到 理论值实验值 HPLC的离子 停留时间分钟2811，4-哌啶 [M+2H]2+ 224.13080 224.130512.14苯基2821，4-1-乙基哌嗪 [M+2H]2+ 238.64408 238.643702.02苯基2831，4-1-(2-羟基[M+2H]2+ 246.64153 246.641041.98苯基 乙基)哌嗪2841，3-4-羟基哌啶 [M+2H]2+ 232.12826 232.128002.04苯基2851，3-N，N-二甲基 [M+2H]2+ 225.63625 225.636121.83苯基 乙二胺2861，3-4-(1-吡咯[M+2H]2+ 258.65973 258.659341.85苯基 烷基)-哌啶2871，3-4-(氨甲基) [M+2H]2+ 235.62060 235.620272.08苯基 吡啶2881，3-组胺 [M+2H]2+ 237.12605 237.125651.86苯基2891，3-吗啉 [M+2H]2+ 225.12043 225.120212.06苯基2901，3-乙醇胺 [M+2H]2+ 212.11261 212.112541.96苯基2911，3-1-甲基哌嗪 [M+2H]2+ 231.63625 231.635912.11苯基表6(续)实施例Ar R1R2N 观察到 理论值 实验值 HPLC的离子停留时间分钟2921，3-N-(3-氨基 [M+2H]2+ 253.64936 253.649311.96苯基 丙基)吗啉2931，3-哌啶 [M+2H]2+ 224.13080 224.130552.25苯基2941，3-1-乙基哌嗪 [M+2H]2+ 238.64408 238.643752.13苯基2951，3-1-(2-羟基 [M+2H]2+ 246.64153 246.641092.1苯基 乙基)哌嗪2962，5-4-羟基哌啶 [M+2H]2+ 227.11789 227.117871.96呋喃基2972，5-N，N-二甲基[M+2H]2+ 220.62588 220.625791.8呋喃基 乙二胺2982，5-4-(1-吡咯 [M+2H]2+ 253.64936 253.648891.79呋喃基 烷基)-哌啶2992，5-4-(氨甲基) [M+2H]2+ 230.61023 230.609921.87呋喃基 吡啶3002，5-呋喃基 组胺 [M+2H]2+ 232.11568 232.115481.733012，5-呋喃基 吗啉 [M+2H]2+ 220.11007 220.110221.993022，5-呋喃基 乙醇胺 [M+Na]1+ 435.17915 435.1782623032，5-呋喃基 1-甲基哌嗪 [M+2H]2+ 226.62588 226.625571.993042，5-呋喃基 哌啶 [M+2H]2+ 219.12043 219.120342.12
表6(续)实施例Ar R1R2N 观察到理论值 实验值 HPLC的离子停留时间分钟3052，5-呋喃基 1-乙基哌嗪 [M+2H]2+ 233.63371 233.633502.013062，5-呋喃基 1-(2-羟基 [M+2H]2+ 241.63117 241.630721.99乙基)哌嗪3072，5-4-羟基哌啶 [M+2H]2+ 235.10647 235.106342.04噻吩基3082，5-N，N-二甲基[2M+H]1+ 911.43602 911.435831.84噻吩基 乙二胺3092，5-4-(1-吡咯 [M+2H]2+ 261.63794 261.637561.86噻吩基 烷基)-哌啶3102，5-4-(氨甲基) [M+2H]2+ 238.59881 238.598451.95噻吩基吡啶3112，5-组胺 [M+2H]2+ 240.10426 240.103881.83噻吩基3122，5-吗啉 [M+2H]2+ 228.09864 228.098632.05噻吩基3132，5-乙醇胺 [M+2H]2+ 215.09082 215.090832.06噻吩基3142，5-1-甲基哌嗪 [M+2H]2+ 234.61446 234.614172.17噻吩基3152，5-1-乙基哌嗪 [M+2H]2+ 241.62229 241.621952.18噻吩基表6(续)实施例ArR1R2N观察到理论值 实验值 HPLC的离子停留时间分钟3162，5- 1-(2-羟基 [M+2H]2+ 249.61974 249.619292.13噻吩基 乙基)哌嗪3172，4- 4-羟基哌啶 [M+2H]2+ 235.10647 235.106222.05噻吩基3182，4- N，N-二甲基[M+2H]2+ 228.61446 228.614311.75噻吩基 乙二胺3192，4- 4-(1-吡咯 [M+2H]2+ 261.63794 261.637391.96噻吩基 烷基)-哌啶3202，4- 4-(氨甲基) [M+2H]2+ 238.59881 238.598482噻吩基 吡啶3212，4- 组胺 [M+2H]2+ 240.10426 240.103891.93噻吩基3222，4- 吗啉 [M+2H]2+ 228.09864 228.098562.08噻吩基3232，4- 乙醇胺 [M+2H]2+ 215.09082 215.090552.06噻吩基3242，4- 1-甲基哌嗪 [M+2H]2+ 234.61446 234.614142.12噻吩基3252，4- N-(3-氨基 [M+2H]2+ 256.62757 256.627111.96噻吩基 丙基)吗啉3262，4- 哌啶 [M+2H]2+ 227.10901 227.108802.18噻吩基表6(续)实施例ArR1R2N观察到 理论值 实验值HPLC的离子 停留时间分钟3272，4- 1-乙基哌嗪[M+2H]2+ 241.62229 241.62185 2.15噻吩基3282，4- 1-(2-羟基 [M+2H]2+ 249.61974 249.61930 2.12噻吩基乙基)哌嗪表7中的实施例329-350是按照实施例135所述的组合程序用4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-碘-3-喹啉腈与2-甲酰基呋喃-5-硼酸和5-甲酰基-2-噻吩硼酸和4-羟基哌啶、N，N-二甲基乙二胺、4-(1-吡咯烷基)-哌啶、4-(氨甲基)吡啶、组胺、吗啉、乙醇胺、1-甲基哌嗪、N-(3-氨基丙基)吗啉、哌啶、1-乙基哌嗪和1-(2-羟基乙基)哌嗪合成的。 表7实施例Ar R1R2N观察到 理论值实验值 HPLC的离子 停留时间329 2，5-呋喃基 4-羟基 [M+2H]2+276.04584 276.04572 2.37哌啶330 2，5-呋喃基 N，N-二 [M+2H]2+269.55383 269.55343 2.17甲基乙二胺331 2，5-呋喃基 4-(1- [M+3H]3+202.05396 202.05603 2.19吡咯烷基)-哌啶332 2，5-呋喃基 4-(氨甲 [M+2H]2+279.53818 279.53778 2.19基)吡啶333 2，5-呋喃基 组胺[M+2H]2+281.04363 281.04341 2.3334 2，5-呋喃基 吗啉[M+2H]2+269.03801 269.03780 2.4335 2，5-呋喃基 乙醇胺 [2M+H]1+1021.09892 1021.09798 2.57336 2，5-呋喃基 1-甲基 [M+2H]2+275.55383 275.55330 2.58哌嗪表7(续)实施例Ar R1R2N观察到 理论值 实验值 HPLC的离子 停留时间337 2，5-呋喃基 N-(3-氨 [M+2H]2+297.56694 297.566242.44基丙基)吗啉338 2，5-呋喃基 哌啶 [M+2H]2+268.04838 268.048422.78339 2，5-呋喃基 1-乙基 [M+2H]2+282.56165 282.561022.65哌嗪340 2，5-呋喃基 1-(2-羟 [M+2H]2+290.55911 290.558492.54基乙基)哌嗪341 2，5-噻吩基 4-羟基 [M+2H]2+284.03441 284.034242.64哌啶342 2，5-噻吩基 N，N-二 [M+2H]2+277.54241 277.541832.43甲基乙二胺343 2，5-噻吩基 4-(1-[M+2H]2+310.56588 310.565102.44吡咯烷基)-哌啶344 2，5-噻吩基 4-(氨甲 [M+2H]2+287.52676 287.526072.57基)吡啶345 2，5-噻吩基 组胺 [M+2H]2+289.03221 289.031432.47
表7(续)实施例 ArR1R2N 观察到 理论值实验值 HPLC的离子 停留时间346 2，5-噻吩基 吗啉[2M+H]1+ 1105.08452 1105.08508 2.71347 2，5-噻吩基 乙醇胺 [M+2H]2+ 264.01876 264.01862 2.62348 2，5-噻吩基 1-甲基 [M+2H]2+ 283.54241 283.54177 2.67哌嗪349 2，5-噻吩基 N-(3-氨 [M+2H]2+ 305.55551 305.55454 2.47基丙基)吗啉350 2，5-噻吩基 哌啶[M+H]+551.01 551.07 2.84表8中的实施例351-382是按照实施例135所述的组合程序用4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-碘-3-喹啉腈与4-甲酰基苯硼酸、3-甲酰基苯硼酸、和5-甲酰基-3-噻吩硼酸与4-羟基哌啶、N，N-二甲基乙二胺、4-(1-吡咯烷基)-哌啶、4-(氨甲基)吡啶、组胺、吗啉、乙醇胺、1-甲基哌嗪、N-(3-氨基丙基)吗啉、哌啶、1-乙基哌嗪和1-(2-羟基乙基)哌嗪合成的。 表8实施例ArR1R2N 观察到理论值 实验值 HPLC的离子停留时间351 1，4-苯基 4-羟基 [M+3H]3+ 224.77484 224.77473 1.89哌啶352 1，4-苯基 N，N-二 [M+2H]2+ 323.67461 323.67460 1.62甲基乙二胺353 1，4-苯基 4-(1- [M+3H]3+ 260.15013 260.15025 1.67吡咯烷基)-哌啶354 1，4-苯基 吗啉[M+2H]2+ 322.64298 322.64280 1.91355 1，4-苯基 乙醇胺 [M+2H]2+ 296.62733 296.62702 1.81356 1，4-苯基 1-甲基 [M+3H]3+ 224.11883 224.11891 1.91哌嗪357 1，4-苯基 N-(3-氨 [M+3H]3+ 253.46964 253.46929 1.93基丙基)吗啉358 1，4-苯基 哌啶[M+3H]3+ 214.11157 214.11140 2.1359 1，4-苯基 1-乙基 [M+3H]3+ 233.46260 233.46228 1.94哌嗪360 1，4-苯基 1-(2-羟 [M+3H]3+ 244.12588 244.12546 1.87基乙基)哌嗪表8(续)实施例 Ar R1R2N观察到理论值 实验值 HPLC的离子停留时间361 1，3-苯基 4-羟基 [M+3H]3+ 224.77484 224.774701.98哌啶362 1，3-苯基 N，N-二 [M+H]+646.34646.31.73甲基乙二胺363 1，3-苯基 4-(1- [M+3H]3+ 260.15013 260.150001.77吡咯烷基)-哌啶364 1，3-苯基 4-(氨甲 [M+3H]3+ 229.43130 229.431291.89基)吡啶365 1，3-苯基 组胺[M+3H]3+ 231.43857 231.438491.75366 1，3-苯基 吗啉[M+2H]2+ 322.64298 322.641972367 1，3-苯基 乙醇胺 [M+2H]2+ 296.62733 296.627171.92368 1，3-苯基 1-甲基 [M+3H]3+ 224.11883 224.118592.02哌嗪369 1，3-苯基 N-(3-氨 [M+3H]3+ 253.46964 253.469241.75基丙基)吗啉370 1，3-苯基 哌啶[M+3H]3+ 214.11157 214.111392.2371 1，3-苯基 1-乙基 [M+3H]3+ 233.46260 233.462232.05哌嗪372 1，3-苯基 1-(2-羟 [M+3H]3+ 244.12588 244.124951.98基乙基)哌嗪373 2，4-噻吩基N，N-二 [M+3H]3+ 220.08978 220.089411.64甲基乙二胺表8(续)实施例Ar R1R2N 观察到理论值实验值 HPLC的离子 停留时间3742.4-噻吩基4-(1-[M+H]1+ 790.34869 790.34843 1.67吡咯烷基)-哌啶3752，4-噻吩基 4-(氨甲 [M+3H]3+ 233.40225 233.40173 1.8基)吡啶3762，4-噻吩基 组胺 [M+H]1+ 704.21399 704.21442 1.983772，4-噻吩基 吗啉 [M+2H]2+ 328.59940 328.59852 1.953782，4-噻吩基 1-甲基[M+H]1+ 682.25479 682.25389 2.04哌嗪3792，4-噻吩基 N-(3-氨 [M+H]1+ 770.30722 770.30775 1.67基丙基)吗啉3802，4-噻吩基 哌啶 [M+3H]3+ 218.08252 218.08236 2.143812，4-噻吩基 1-乙基[M+3H]3+ 237.43355 237.43272 2.11哌嗪3822，4-噻吩基 1-(2-羟 [M+3H]3+ 248.09682 248.09584 2.01基乙基)哌嗪表9中的实施例383-421是按照实施例135所述的组合程序用4-(3-氯-4-苯氧基苯胺基)-7-碘-3-喹啉腈与4-甲酰基苯硼酸、3-甲酰基苯硼酸、2-甲酰基呋喃-5-硼酸、5-甲酰基-2-噻吩硼酸、5-甲酰基-3-噻吩硼酸、2-溴-5-甲酰基吡啶*和4-羟基哌啶、N，N-二甲基乙二胺、4-(1-吡咯烷基)-哌啶、4-(氨甲基)吡啶、组胺、吗啉、乙醇胺、1-甲基哌嗪、N-(3-氨基丙基)吗啉、哌啶、1-乙基哌嗪和1-(2-羟基乙基)哌嗪合成的。
*注2-溴-5-甲酰基吡啶在与7-溴-4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-3-喹啉腈偶联时所用的相同条件下与7-溴-4-(3-氯-4-苯氧基苯胺基)-3-喹啉腈偶联。 表9实施例Ar R1R2N 理论值实验值LCMS(M+2H)2+ (M+2H)2+ 停留时间3831，4-苯基N-(3-氨基 302.62733 302.62675 2.13丙基)吗啉3841，4-苯基1-乙基哌嗪 287.62205 287.62155 2.273851，4-苯基1-(2-羟基 295.61950 295.61904 2.24乙基)哌嗪3861，3-苯基N，N-二甲基274.61422 274.61410 2.14乙二胺3871，3-苯基4-(1-吡咯烷基)-哌啶307.63770 307.63710 2.173881，3-苯基4-(氨甲基)吡啶 284.59857 284.59810 2.213891，3-苯基N-(3-氨基丙基)吗啉 302.62733 302.62681 2.143901，3-苯基1-乙基哌嗪 287.62205 287.62152 2.283912，5-呋喃基 4-羟基哌啶 276.09586 276.09602 2.273922，5-呋喃基 N，N-二甲基乙二胺 269.60385 269.60387 2.12
表9(续)实施例Ar R1R2N 理论值实验值 LCMS(M+2H)2+ (M+2H)2+ 停留时间3932，5-呋喃基 4-(1-吡咯烷基)-哌啶 302.62733 302.62666 2.133942，5-呋喃基 4-(氨甲基)吡啶 279.58820 279.58772 2.203952，5-呋喃基 组胺281.09365 281.09374 2.103962，5-呋喃基 吗啉269.08804 269.08825 2.303972，5-呋喃基 乙醇胺 533.135091 533.133391 2.243982，5-呋喃基 1-甲基哌嗪 275.60385 275.60331 2.243992，5-呋喃基 N-(3-氨基丙基)吗啉 297.61696 297.61630 2.104002，5-呋喃基 哌啶535.189532 535.190002 2.114012，5-呋喃基 1-乙基哌嗪 282.61168 282.61102 2.284022，5-呋喃基 1-(2-羟基乙基)哌嗪 290.60914 290.60843 2.244032，5-噻吩基 N，N-二甲基乙二胺 277.59243 277.59255 2.134042，5-噻吩基 4-(1-吡咯烷基)-哌啶 310.61591 310.61514 2.174052，5-噻吩基 4-(氨甲基)吡啶 287.57678 287.57619 2.244062，5-噻吩基 吗啉553.142553.0122.374072，5-噻吩基 1-甲基哌嗪 283.59243 283.59182 2.304082，5-噻吩基 1-乙基哌嗪 290.60026 290.59946 2.354093，5-噻吩基 4-羟基哌啶 284.08444 284.08400 2.274103，5-噻吩基 N，N-二甲基乙二胺 277.59243 277.59236 2.084113，5-噻吩基 4-(1-吡咯烷基)-哌啶 310.61591 310.61493 2.104123，5-噻吩基 4-(氨甲基)吡啶 287.57678 287.57610 2.114133，5-噻吩基 组胺289.08223 289.08147 2.134143，5-噻吩基 吗啉553.14595253.1454022.304153，5-噻吩基 乙醇胺 549.112241549.1115112.23
表9(续)实施例Ar R1R2N 理论值实验值 LCMS(M+2H)2+ (M+2H)2+ 停留时间4163，5-噻吩基 1-甲基哌嗪 283.59243 283.59182 2.284173，5-噻吩基 N-(3-氨基丙基)吗啉 305.60554 305.60459 2.094183，5-噻吩基 哌啶276.08698 276.08710 2.414193，5-噻吩基 1-乙基哌嗪 290.60026 290.59949 2.304203，5-噻吩基 1-(2-羟基乙基)哌嗪 298.59771 298.59690 2.254212，4-吡啶基 N-(3-氨基丙基)吗啉 303.12495 303.12490 2.101.[M+Na]+2.[M+H]+表10中的实施例422-464是按照实施例135所述的组合程序用4-(3-氯-4-苯硫基苯胺基)-7-碘-3-喹啉腈与4-甲酰基苯硼酸、3-甲酰基苯硼酸、2-甲酰基呋喃-5-硼酸、5-甲酰基-2-噻吩硼酸、5-甲酰基-3-噻吩硼酸和4-羟基哌啶、N，N-二甲基乙二胺、4-(1-吡咯烷基)-哌啶、4-(氨甲基)吡啶、组胺、吗啉、乙醇胺、1-甲基哌嗪、N-(3-氨基丙基)吗啉、哌啶、1-乙基哌嗪和1-(2-羟基乙基)哌嗪合成的。 表10实施例Ar R1R2N理论值 实验值 LCMS(M+2H)2+ (M+2H)2+ 停留时间4221，4-苯基 4-羟基哌啶 577.182341577.1829512.874231，4-苯基 4-(氨甲基) 292.58715 292.58655 2.74吡啶4241，4-苯基 组胺 294.09260 294.09187 2.614251，4-苯基 吗啉 282.08698 282.08626 2.914261，4-苯基 乙醇胺 269.07916 269.07861 2.844271，4-苯基 1-甲基哌嗪 288.60280 288.60206 2.824281，4-苯基 N-(3-氨基310.61591 310.61527 2.64丙基)吗啉4291，4-苯基 1-乙基哌嗪 295.61062 295.60985 2.374301，4-苯基 1-(2-羟基303.60808 303.60740 2.34乙基)哌嗪4311，3-苯基 4-羟基哌啶 289.09481 289.09417 2.414321，3-苯基 N，N-二甲基 282.60280 282.60225 2.21乙二胺4331，3-苯基 4-(1-吡咯315.62627 315.62597 2.23烷基)-哌啶4341，3-苯基 乙醇胺 179.721863179.7223032.38
表10(续)实施例ArR1R2N 理论值实验值LCMS(M+2H)2+ (M+2H)2+停留时间4351，3-苯基N-(3-氨基 310.61591 310.61550 2.24丙基)吗啉4361，3-苯基1-(2-羟基 303.60808 303.60778 2.35乙基)哌嗪4372，5-呋喃基 4-羟基哌啶567.161601567.1642112.384382，5-呋喃基 N，N-二甲基 277.59243 277.59188 2.614392，5-呋喃基 4-(1-吡咯 620.221620.1212.64烷基)-哌啶4402，5-呋喃基 4-(氨甲基)287.57678 287.57642 2.74吡啶4412，5-呋喃基 组胺 577.151577.0612.614422，5-呋喃基 吗啉 553.145951553.1481712.944432，5-呋喃基 乙醇胺176.381622176.3818722.844442，5-呋喃基 1-甲基哌嗪283.59243 283.59207 2.814452，5-呋喃基 N-(3-氨基 305.60554 305.60518 2.21丙基)吗啉4462，5-呋喃基 1-乙基哌嗪580.193241580.1932012.374472，5-噻吩基 N，N-二甲基 570.154741570.1536212.24乙二胺4482，5-噻吩基 4-(1-吡咯 636.201691636.2007112.24烷基)-哌啶4492，5-噻吩基 吗啉 569.123111569.1223712.474502，5-噻吩基 1-甲基哌嗪582.154741582.1541012.444512，5-噻吩基 N-(3-氨基 626.180961626.1805112.24丙基)吗啉4522，5-噻吩基 1-乙基哌嗪298.58884 298.58852 2.47
表10(续)实施例 Ar R1R2N 理论值 实验值 LCMS(M+2H)2+ (M+2H)2+ 停留时间4533，5-噻吩基 4-羟基哌啶 583.138761583.1377812.374543，5-噻吩基 N，N-二甲基285.58101 285.58062 2.21乙二胺4553，5-噻吩基 4-(1-吡咯 318.60449 318.60415 2.21烷基)-哌啶4563，5-噻吩基 4-(氨甲基)吡啶 295.56536 295.56502 2.274573，5-噻吩基 组胺 297.07081 297.07052 2.204583，5-噻吩基 吗啉 285.06519 285.06482 2.414593，5-噻吩基 乙醇胺 543.107461543.1092812.344603，5-噻吩基 1-甲基哌嗪 582.154751582.1558512.414613，5-噻吩基 N-(3-氨基 313.59412 313.59399 2.21丙基)吗啉4623，5-噻吩基 哌啶 284.07556 284.07532 2.474633，5-噻吩基 1-乙基哌嗪 298.58884 298.58842 2.414643，5-噻吩基 1-(2-羟基 612.165311612.1649712.38乙基)哌嗪1.[M+H)+2.[M+3H]3+表11中的实施例465-476是按照实施例135所述的组合程序用4-{[3-氯-4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(4-甲酰基苯基)-3-喹啉腈与4-羟基哌啶、N，N-二甲基乙二胺、4-(1-吡咯烷基)-哌啶、4-(氨甲基)吡啶、组胺、吗啉、乙醇胺、1-甲基哌嗪、N-(3-氨基丙基)吗啉、哌啶、1-乙基哌嗪和1-(2-羟基乙基)哌嗪合成的。 表11实施例Ar R1R2N 理论值 实验值LCMS(M+H)+ (M+H)+ 停留时间4651，4-苯基 4-羟基哌啶 549.2549.12.544661，4-苯基 N，N-二甲基536.2536.12.36乙二胺4671，4-苯基 4-(1-吡咯 602.3602.32.34烷基)-哌啶4681，4-苯基 4-(氨甲基)吡啶 556.2556.12.414691，4-苯基 组胺 559.2559.12.344701，4-苯基 吗啉 535.2535.12.584711，4-苯基 乙醇胺 509.2509.12.524721，4-苯基 1-甲基哌嗪 548.2548.12.474731，4-苯基 N-(3-氨基 592.2592.22.34丙基)吗啉4741，4-苯基 哌啶 5332 533.12.674751，4-苯基 1-乙基哌嗪 562.2562.12.484761，4-苯基 1-(2-羟基 578.2578.32.44乙基)哌嗪表12中的实施例477-510是按照实施例135所述的组合程序用4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-碘-3-喹啉腈与4-甲酰基苯硼酸、3-甲酰基苯硼酸、5-甲酰基-3-噻吩硼酸、2-溴-5-甲酰基吡啶*和4-羟基哌啶、N，N-二甲基乙二胺、4-(1-吡咯烷基)-哌啶、4-(氨甲基)吡啶、组胺、吗啉、乙醇胺、1-甲基哌嗪、N-(3-氨基丙基)吗啉、哌啶、1-乙基哌嗪和1-(2-羟基乙基)哌嗪合成的。
*注2-溴-5-甲酰基吡啶在下列条件下与7-溴-4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-3-喹啉腈偶联。将7-溴-4-([4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-3-喹啉腈(808mg，2mmol)、2-溴-5-甲酰基吡啶(372mg，2mmol)、六甲基二锡(655mg，2mmol)、四(三苯基膦)钯(440mg，0.4mmol)和氯化锂(250mg，6mmol)在二噁烷(20ml)中的混合物加热到110℃，保持4小时。将混合物冷却至室温，然后浓缩。残留物悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(24ml)中，过滤。滤液直接用于步骤B。 表12实施例 Ar R1R2N 理论值 实验值 LCMS(M+H)+ (M+H)+ 停留时间477 1，4-苯基 4-(氨甲基)吡啶 522.2522.12.15478 1，4-苯基 组胺 525.2525.22.07479 1，4-苯基 吗啉 501.2501.12.32480 1，4-苯基 乙醇胺 475.2475.22.27481 1，4-苯基 1-甲基哌嗪 514.3514.22.24482 1，4-苯基 哌啶 499.2499.22.40483 1，4-苯基 1-乙基哌嗪 528.3528.22.27484 1，4-苯基 1-(2-羟基544.3544.32.21乙基)哌嗪485 1，3-苯基 4-羟基哌啶 515.2515.22.32486 1，3-苯基 N，N-二甲基 502.3502.22.10乙二胺487 1，3-苯基 4-(1-吡咯568.3568.52.14烷基)-哌啶488 1，3-苯基 4-(氨甲基)吡啶 522.2522.12.20489 1，3-苯基 组胺 525.2525.22.11490 1，3-苯基 吗啉 501.2501.22.34491 1，3-苯基 乙醇胺 475.2475.22.28492 1，3-苯基 1-甲基哌嗪 514.3514.22.28
表12(续)实施例 ArR1R2N 理论值 实验值LCMS(M+H)+ (M+H)+ 停留时间493 1，3-苯基N-(3-氨基丙基)吗啉 558.3558.32.11494 1，3-苯基1-乙基哌嗪 528.3528.22.30495 1，3-苯基1-(2-羟基乙基)哌嗪 544.3544.22.24496 2，5-吡啶基 4-羟基哌啶 516.2516.52.22497 2，5-吡啶基 N，N-二甲基503.3503.52.04乙二胺498 2，5-吡啶基 乙醇胺 476.2476.52.20499 2，5-吡啶基 N-(3-氨基丙基)吗啉 559.3559.72.03500 2，5-吡啶基 1-(2-羟基乙基)哌嗪 545.3545.52.20501 3，5-噻吩基 4-羟基哌啶 521.2521.11.97502 3，5-噻吩基 4-(1-吡咯 574.3574.51.83烷基)-哌啶503 3，5-噻吩基 4-(氨甲基)吡啶 528.2528.11.88504 3，5-噻吩基 吗啉 507.2507.01.97505 3，5-噻吩基 乙醇胺 481.2481.01.94506 3，5-噻吩基 1-甲基哌嗪 520.2520.12.00507 3，5-噻吩基 N-(3-氨基丙基)吗啉 564.2564.41.84508 3，5-噻吩基 哌啶 505.2505.12.04509 3，5-噻吩基 1-乙基哌嗪 534.2534.22.01
表12(续)实施例Ar R1R2N 理论值实验值 LCMS(M+H)+(M+H)+ 停留时间5103，5-噻吩基 1-(2-羟基乙基)哌嗪 550.2550.41.97表13中的实施例511-535是按照实施例135所述的组合程序用4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-碘-3-喹啉腈与4-甲酰基苯硼酸、3-甲酰基苯硼酸、2-甲酰基呋喃-5-硼酸、5-甲酰基-2-噻吩硼酸、2-溴-5-甲酰基吡啶*和4-羟基哌啶、组胺、二甲基乙二胺、4-(1-吡咯烷基)-哌啶、4-(氨甲基)吡啶、乙醇胺、N-(3-氨基丙基)吗啉、哌啶、1-乙基哌嗪和1-(2-羟基乙基)哌嗪合成的。
*注2-溴-5-甲酰基吡啶在下列条件下与7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈偶联。7-溴-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(942mg，2mmol)、2-溴-5-甲酰基吡啶(372mg，2mmol)、六甲基二锡(655mg，2mmol)、四(三苯基膦)钯(440mg，0.4mmol)和氯化锂(250mg，6mmol)在二噁烷(20ml)中的混合物加热到110℃，保持4小时。将混合物冷却至室温，然后浓缩。残留物悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(24ml)中，过滤。滤液直接用于步骤B。 表13实施例ArR1R2N理论值 实验值LCMS(M+H)+ (M+H)+ 停留时间5111，4-苯基4-(1-吡咯586.2586.12.17烷基)-哌啶5121，4-苯基4-(氨甲基) 540.1540 2.24吡啶5131，4-苯基组胺 543.2543.12.115141，4-苯基乙醇胺 493.1493.12.345151，4-苯基N-(3-氨基576.2576.12.14丙基)吗啉5162，5-呋喃基 4-羟基哌啶 523.1523.12.015172，5-呋喃基 N，N-二甲基 510.2510.11.88乙二胺5182，5-呋喃基 4-(1-吡咯576.2576.11.88烷基)-哌啶5192，5-呋喃基 4-(氨甲基) 530.1530 1.93吡啶5202，5-呋喃基 组胺 533.1533 1.855212，5-呋喃基 乙醇胺 483.1483.11.985222，5-呋喃基 N-(3-氨基566.2566.11.87丙基)吗啉表13(续)实施例 Ar R1R2N理论值 实验值 LCMS(M+H)+ (M+H)+停留时间523 2，5-呋喃基 哌啶 507.1507.12.14524 2，5-呋喃基 1-乙基哌嗪536.2536.12.04525 2，5-噻吩基 4-(1-吡咯 592.2592 1.92烷基)-哌啶526 2，5-噻吩基 1-乙基哌嗪552.1552 2.11527 2，4-噻吩基 N，N-二甲基 526.1526.11.88乙二胺528 2，4-噻吩基 4-(氨甲基)546.1546 1.93吡啶529 2，4-噻吩基 组胺 549.1549 1.87530 2，5-吡啶基 4-羟基哌啶534.2534.12531 2，5-吡啶基 N，N-二甲基 521.2521.11.84乙二胺532 2，5-吡啶基 4-(1-吡咯 587.2587.21.87烷基)-哌啶533 2，5-吡啶基 乙醇胺494.1494.11.98534 2，5-吡啶基 N-(3-氨基 577.2577.21.84丙基)吗啉535 2，5-吡啶基 1-(2-羟基 563.2563.11.98乙基)哌嗪表14中的实施例536-567是按照实施例135所述的组合程序用7-碘-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈与4-甲酰基苯硼酸、3-甲酰基苯硼酸、2-甲酰基呋喃-5-硼酸、2-溴-5-甲酰基吡啶*、5-甲酰基-2-噻吩硼酸、5-甲酰基-3-噻吩硼酸和4-羟基哌啶、N，N-二甲基乙二胺、4-(1-吡咯烷基)-哌啶、4-(氨甲基)吡啶、组胺、吗啉、乙醇胺、1-甲基哌嗪、N-(3-氨基丙基)吗啉、哌啶、1-乙基哌嗪和1-(2-羟基乙基)哌嗪合成的。
注2-溴-5-甲酰基吡啶在下列条件下与7-溴-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈偶联。将7-溴-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈(942mg，2mmol)、2-溴-5-甲酰基吡啶(372mg，2mmol)、六甲基二锡(655mg，2mmol)、四(三苯基膦)钯(440mg，0.4mmol)和氯化锂(250mg，6mmol)在二噁烷(20ml)中的混合物加热到110℃，保持4小时。将混合物冷却至室温，然后浓缩。残留物悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(24ml)中，过滤。滤液直接用于步骤B。 表14实施例 Ar R1R2N 理论值 实验值HPLC(M+H)+ (M+H)+ 停留时间5361，4-苯基4-羟基哌啶525.3525.2- 2.225371，4-苯基吗啉 511.2511.32.455381，4-苯基乙醇胺485.2485.32.355391，4-苯基1-甲基哌嗪524.3524.32.365401，4-苯基哌啶 509.3509.42.45411，4-苯基1-乙基哌嗪538.3538.32.37
表14(续)实施例Ar R1R2N 理论值 实验值HPLC(M+H)+ (M+H)+ 停留时间5421，3-苯基4-羟基哌啶 525.3525.42.245431，3-苯基N，N-二甲基512.4512.51.92乙二胺5441，3-苯基4-(1-吡咯 578.3578.31.93烷基)-哌啶5451，3-苯基4-(氨甲基) 532.3532.32.29吡啶5461，3-苯基组胺 535.3535.42.165471，3-苯基吗啉 511.2511.32.455481，3-苯基乙醇胺 485.2485.42.395491，3-苯基1-甲基哌嗪 524.3524.42.365501，3-苯基N-(3-氨基 568.3568.42.16丙基)吗啉5511，3-苯基哌啶 509.3509.52.425521，3-苯基1-(2-羟基 554.3554.42乙基)哌嗪5532，5-呋喃基 4-(1-吡咯 568.3568.31.92烷基)-哌啶5542，5-噻吩基 4-羟基哌啶 531.2531.31.925552，5-噻吩基 组胺 541.2541.21.865562，5-噻吩基 1-甲基哌嗪 530.2530.21.975572，5-噻吩基 1-乙基哌嗪 544.2544.42.165582，5-噻吩基 1-(2-羟基 560.2560.31.72乙基)哌嗪5592，4-噻吩基 4-(氨甲基) 538.2538.31.98吡啶5602，4-噻吩基 吗啉 517.2517.22.155612，4-噻吩基 乙醇胺 491.2491.42.09
表14(续)实施例ArR1R2N 理论值 实验值 HPLC(M+H)+ (M+H)+ 停留时间5622，4-噻吩基 1-甲基哌嗪 530.2530.32.065632，5-吡啶基 4-羟基哌啶 526.3526.42.055642，5-吡啶基 4-(1-吡咯579.3579.31.88烷基)-哌啶5652，5-吡啶基 乙醇胺 486.2486.21.925662，5-吡啶基 N-(3-氨基569.3569.51.89丙基)吗啉5672，5-吡啶基 1-(2-羟基555.3555.42.03乙基)哌嗪用组合方法制备的实施例135和238-567的化学名称列于表15。
表15
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权利要求
1.如下结构代表的式(I)化合物或其药物上可接受的盐 其中X是-NH-，-NR5，-O-或-S(O)m-；n是0或1的整数；m是0-2的整数；q是0-5的整数；p是2-5的整数；s是0-5的整数；r是0-5的整数；J是卤素；A是-(C(R9)2)r-，-C(O)-，-C(O)(C(R9)2)r-，-(C(R9)2)rC(O)-，-环烷基-或不存在；T和Z各自独立地是C或N，但T和Z不能同时为N；R1选自下列基团C3-C10环烷基环，可任选地被1个或多个独立地选自C1-C6烷基的基团取代；C6-C12芳基，可任选地被1-4个相同或不同的独立地选自下列基团的取代基取代-H，-J，-NO2，-NH2，-OH，-SH，-CN，-N3，-COOH，-CONH2，-NHC(O)NH2，-C(O)H，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-NHR5，-Q，-S(O)mR5，-NHSO2R5，-R6OH，-R6OR5，-R6NH2，-R6NHR5，-R6Q，-R6SH，-R6S(O)mR5，-NHR7OH，-NHR7OR5，-N(R5)R7OH，-N(R5)R7OR5，-NHR7NH2，-NHR7NHR5，-NHR7Q，-N(R5)R7NH2，-N(R5)R7NHR5，-N(R5)R7Q，-OR7OH，-OR7OR5，-OR7NH2，-OR7NHR5，-OR7Q，-OC(O)R5，-NHC(O)R5，-NHC(O)NHR5，-OR6C(O)R5，-NHR6C(O)R5，-C(O)R5，-C(O)OR5，-C(O)NHR5，-C(O)Q，-R6C(O)H，-R6C(O)R5，-R6C(O)OH，-R6C(O)OR5，-R6C(O)NH2，-R6C(O)NHR5，-R6C(O)Q，-R6OC(O)R5，-R6OC(O)NH2，-R6OC(O)NHR5，-R6OC(O)Q和YR8基团，其中Y独立地选自下列基团-C(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-NHSO2-，-SO2NH-，-C(OH)H-，-O(C(R9)2)q-，-S(O)m(C(R9)2)q-，-NH(C(R9)2)q-，-NR10(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)qO-，-(C(R9)2)qS(O)m-，-(C(R9)2)qNH-，-(C(R9)2)qNR10-，-C≡C-，顺式和反式-CH＝CH-和C3-C10环烷基；含1-4个或特别是1或2个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的有5或6个原子杂芳基环，其中该杂芳基环可任选地被1-4个相同或不同的选自下列基团的取代基取代-H，-J，-NO2，-NH2，-OH，-SH，-CN，-N3，-COOH，-CONH2，-NHC(O)NH2，-C(O)H，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-NHR5，-Q，-S(O)mR5，-NHSO2R5，-R6OH，-R6OR5，-R6NH2，-R6NHR5，-R6Q，-R6SH，-R6S(O)mR5，-NHR7OH，-NHR7OR5，-N(R5)R7OH，-N(R5)R7OR5，-NHR7NH2，-NHR7NHR5，-NHR7Q，-N(R5)R7NH2，-N(R5)R7NHR5，-N(R5)R7Q，-OR7OH，-R7OR5，-OR7NH2，-OR7NHR5，-OR7Q，-OC(O)R5，-NHC(O)R5，-NHC(O)NHR5，-R6C(O)R5，-NHR6C(O)R5，-C(O)R5，-C(O)OR5，-C(O)NHR5，-C(O)Q，-R6C(O)H，-R6C(O)R5，-R6C(O)OH，-R6C(O)OR5，-R6C(O)NH2，-R6C(O)NHR5，-R6C(O)Q，-R6OC(O)R5，-R6OC(O)NH2，-R6OC(O)NHR5，-R6OC(O)Q和YR8基团，其中Y独立地选自下列基团-C(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-NHSO2-，-SO2NH-，-C(OH)H-，-O(C(R9)2)q-，-S(O)m(C(R9)2)q-，-NH(C(R9)2)q-，-NR10(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)qO-，-(C(R9)2)qS(O)m-，-(C(R9)2)qNH-，-(C(R9)2)qNR10-，-C≡C-，顺式和反式-CH＝CH-和C3-C10环烷基；含1-4个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的有8-20个原子的二环杂芳基环系，其中该二环杂芳基环系可任选地被1-4个相同或不同的选自下列基团的取代基取代-H，-J，-NO2，-NH2，-OH，-SH，-CN，-N3，-COOH，-CONH2，-NHC(O)NH2，-C(O)H，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-NHR5，-Q，-S(O)mR5，-NHSO2R5，-R6OH，-R6OR5，-R6NH2，-R6NHR5，-R6Q，-R6SH，-R6S(O)mR5，-NHR7OH，-NHR7OR5，-N(R5)R7OH，-N(R5)R7OR5，-NHR7NH2，-NHR7NHR5，-NHR7Q，-N(R5)R7NH2，-N(R5)R7NHR5，-N(R5)R7Q，-OR7OH，-OR7OR5，-OR7NH2，-OR7NHR5，-OR7Q，-OC(O)R5，-NHC(O)R5，-NHC(O)NHR5，-OR6C(O)R5，-NHR6C(O)R5，-C(O)R5，-C(O)OR5，-C(O)NHR5，-C(O)Q，-R6C(O)H，-R6C(O)R5，-R6C(O)OH，-R6C(O)OR5，-R6C(O)NH2，-R6C(O)NHR5，-R6C(O)Q，-R6OC(O)R5，-R6OC(O)NH2，-R6OC(O)NHR5，-R6OC(O)Q和YR8基团，其中Y独立地选自下列基团-C(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-NHSO2-，-SO2NH-，-C(OH)H-，-O(C(R9)2)q-，-S(O)m(C(R9)2)q-，-NH(C(R9)2)q-，-NR10(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)qO-，-(C(R9)2)qS(O)m-，-(C(R9)2)qNH-，-(C(R9)2)qNR10-，-C≡C-，顺式和反式-CH＝CH-和C5-C10环烷基；和下列所示的部分 E是-NH-，-NR5，-O-，-S(O)m-，-C(O)-，-CH2-，-CHR5-或-CR5R5-；Q是-NR5R5，其条件是当各个R5独立地选自烷基或链烯基时，R5R5可任选地与它们所连接的氮原子一起形成一个3-8个原子的杂环式的环，可任选地含有1或2个相同或不同的选自N、O和S的额外的杂原子；R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自独立地选自下列基团-H，-J，-NO2，-NH2，-OH，-SH，-CN，-N3，-COOH，-CONH2，-NHC(O)NH2，-C(O)H，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-NHR5，-Q，-S(O)mR5，-NHSO2R5，-R6OH，-R6OR5，-R6NH2，-R6NHR5，-R6Q，-R6SH，-R6S(O)mR5，-NHR7OH，-NHR7OR5，-N(R5)R7OH，-N(R5)R7OR5，-NHR7NH2，-NHR7NHR5，-NHR7Q，-N(R5)R7NH2，-N(R5)R7NHR5，-N(R5)R7Q，-OR7OH，-OR7OR5，-OR7NH2，-OR7NHR5，-OR7Q，-OC(O)R5，-NHC(O)R5，-NHC(O)NHR5，-OR6C(O)R5，-NHR6C(O)R5，-C(O)R5，-C(O)OR5，-C(O)NHR5，-C(O)Q，-R6C(O)H，-R6C(O)R5，-R6C(O)OH，-R6C(O)OR5，-R6C(O)NH2，-R6C(O)NHR5，-R6C(O)Q，-R6OC(O)R5，-R6OC(O)NH2，-R6OC(O)NHR5，-芳基，-CH2芳基，-NH芳基，-O芳基，-S(O)m芳基，-R11，-OR11，-NHR11和-R6OC(O)Q；R2a、R2b和R2c各自独立地选自下列基团-H，-芳基，-CH2芳基，-O芳基，-S(O)m芳基，-J，NO2，-OH，-SH，-CN，-N3，-COOH，-CONH2，-NHC(O)NH2，-C(O)H，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-S(O)mR5，-NHSO2R5，-R11，-OR11，-R6OH，-R6OR5，-R6SH，-R6S(O)mR5，-OR7OH，-OR7OR5，-OC(O)R5，-NHC(O)R5，-NHC(O)NHR5，-OR6C(O)R5，-NHR6C(O)R5，-C(O)R5，-C(O)OR5，-C(O)NHR5，-C(O)Q，-R6C(O)H，-R6C(O)R5，-R6C(O)OH，-R6C(O)OR5，-R6C(O)NH2，-R6C(O)NHR5，-R6C(O)Q，-R6OC(O)R5，-R6OC(O)NH2，-R6OC(O)NHR5，-R6OC(O)Q，-G-(C(R9)2)p-R12，-(C(R9)2)q-R12，R18-CONH(CH2)r-， G是-NH-，-NR10-，-O-或-S(O)m-；R3选自C2-C6链烯基，可任选地被1个或多个下列基团取代-R10，-(C(R9)2)sR12，-CHO，1，3-二氧戊环，-NO2，-CN，-CO2H，-CONH2，-CO2R10，-CONHR10，-COR10，-(C(R9)2)qOH，-(C(R9)2)qOR10，-(C(R9)2)qNHR10，-(C(R9)2)qJ，-(C(R9)2)qNH2，-(C(R9)2)rH，-G(C(R9)2)pOR10，-G(C(R9)2)pR12，和-G(C(R9)2)pOH；C2-C6炔基，可任选地被1个或多个下列基团取代-R10，-(C(R9)2)sR12，-CHO，1，3-二氧戊环，-NO2，-CN，-CO2H，-CONH2，-CO2R10，-CONHR10，-COR10，-(C(R9)2)qOH，-(C(R9)2)qOR10，-(C(R9)2)qNHR10，-(C(R9)2)qJ，-(C(R9)2)qNH2，-(C(R9)2)rH，-G(C(R9)2)pOR10，-G(C(R9)2)pR12，和-G(C(R9)2)pOH；C6-C12芳基，可任选地被1-4个相同或不同的选自下列基团的取代基取代-R10，-(C(R9)2)sR12，-CHO，1，3-二氧戊环，-NO2，-CN，-CO2H，-CONH2，-CO2R10，-CONHR10，-COR10，-(C(R9)2)qOH，-(C(R9)2)qOR10，-(C(R9)2)qNHR10，-(C(R9)2)qJ，-(C(R9)2)qNH2，-(C(R9)2)rH，-G(C(R9)2)pOR10，-G(C(R9)2)pR12，和-G(C(R9)2)pOH；含1-4个或特别是1或2个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的有5或6个原子杂芳基环，其中该杂芳基环可任选地被1-4个相同或不同的选自下列基团的取代基取代-R10，-(C(R9)2)sR12，-CHO，1，3-二氧戊环，-NO2，-CN，-CO2H，-CONH2，-CO2R10，-CONHR10，-COR10，-(C(R9)2)qOH，-(C(R9)2)qOR10，-(C(R9)2)qNHR10，-(C(R9)2)qJ，-(C(R9)2)qNH2，-(C(R9)2)rH，-G(C(R9)2)pOR10，-G(C(R9)2)pR12，和-G(C(R9)2)pOH；含1-4个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的有8-20个原子的二环杂芳基环系，其中该二环杂芳基环系可任选地被1-4个相同或不同的选自下列基团的取代基取代-R10，-(C(R9)2)sR12，-CHO，1，3-二氧戊环，-NO2，-CN，-CO2H，-CONH2，-CO2R10，-CONHR10，-COR10，-(C(R9)2)qOH，-(C(R9)2)qOR10，-(C(R9)2)qNHR10，-(C(R9)2)qJ，-(C(R9)2)qNH2，-(C(R9)2)rH，-G(C(R9)2)pOR10，-G(C(R9)2)pR12，和-G(C(R9)2)pOH；R4选自-(C(R9)2)rH，可任选地被1个或多个下列基团取代-R10，-(C(R9)2)sR12，-CHO，1，3-二氧戊环，-NO2，-CN，-CO2H，-CONH2，-CO2R10，-CONHR10，-COR10，-(C(R9)2)qOH，-(C(R9)2)qOR10，-(C(R9)2)qNHR10，-(C(R9)2)qJ，-(C(R9)2)qNH2，-(C(R9)2)rH，-G(C(R9)2)pOR10，-G(C(R9)2)pR12，和-G(C(R9)2)pOH；C2-C6链烯基，可任选地被1个或多个下列基团取代-R10，-(C(R9)2)sR12，-CHO，1，3-二氧戊环，-NO2，-CN，-CO2H，-CONH2，-CO2R10，-CONHR10，-COR10，-(C(R9)2)qOH，-(C(R9)2)qOR10，-(C(R9)2)qNHR10，-(C(R9)2)qJ，-(C(R9)2)qNH2，-(C(R9)2)rH，-G(C(R9)2)pOR10，-G(C(R9)2)pR12，和-G(C(R9)2)pOH；C2-C6炔基，可任选地被1个或多个下列基团取代-R10，-(C(R9)2)sR12，-CHO，1，3-二氧戊环，-NO2，-CN，-CO2H，-CONH2，-CO2R10，-CONHR10，-COR10，-(C(R9)2)qOH，-(C(R9)2)qOR10，-(C(R9)2)qNHR10，-(C(R9)2)qJ，-(C(R9)2)qNH2，-(C(R9)2)rH，-G(C(R9)2)pOR10，-G(C(R9)2)pR12，和-G(C(R9)2)pOH；C6-C12芳基，可任选地被1-4个相同或不同的选自下列基团的取代基取代-R10，-(C(R9)2)sR12，-CHO，1，3-二氧戊环，-NO2，-CN，-CO2H，-CONH2，-CO2R10，-CONHR10，-COR10，-(C(R9)2)qOH，-(C(R9)2)qOR10，-(C(R9)2)qNHR10，-(C(R9)2)qJ，-(C(R9)2)qNH2，-(C(R9)2)rH，-G(C(R9)2)pOR10，-G(C(R9)2)pR12，和-G(C(R9)2)pOH；含1-4个或特别是1或2个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的有5或6个原子杂芳基环，其中该杂芳基环可任选地被1-4个相同或不同的选自下列基团的取代基取代-R10，-(C(R9)2)sR12，-CHO，1，3-二氧戊环，-NO2，-CN，-CO2H，-CONH2，-CO2R10，-CONHR10，-COR10，-(C(R9)2)qOH，-(C(R9)2)qOR10，-(C(R9)2)qNHR10，-(C(R9)2)qJ，-(C(R9)2)qNH2，-(C(R9)2)rH，-G(C(R9)2)pOR10，-G(C(R9)2)pR12，和-G(C(R9)2)pOH；含1-4个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的有8-20个原子的二环杂芳基环系，其中该二环杂芳基环系可任选地被1-4个相同或不同的选自下列基团的取代基取代-R10，-(C(R9)2)sR12，-CHO，1，3-二氧戊环，-NO2，-CN，-CO2H，-CONH2，-CO2R10，-CONHR10，-COR10，-(C(R9)2)qOH，-(C(R9)2)qOR10，-(C(R9)2)qNHR10，-(C(R9)2)qJ，-(C(R9)2)qNH2，-(C(R9)2)rH，-G(C(R9)2)pOR10，-G(C(R9)2)pR12，和-G(C(R9)2)pOH；R5是独立地选自下列基团的一价基团C1-C12，优选C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基；R6是选自下列的二价基团C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基；R7是C2-C6的二价烷基；R8是C3-C10环烷基环，可任选地被1个或多个C1-C6烷基取代；C6-C12芳基，可任选地被1-4个相同或不同的选自下列基团的取代基取代-H，-芳基，-CH2芳基，-NH芳基，-O芳基，-S(O)m芳基，-J，-NO2，-NH2，-OH，-SH，-CN，-N3，-COOH，-CONH2，-NHC(O)NH2，-C(O)H，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-NHR5，-Q，-S(O)mR5，-NHSO2R5，-R11，-OR11，-NHR11，-R6OH，-R6OR5，-R6NH2，-R6NHR5，-R6Q，-R6SH，-R6S(O)mR5，-NHR7OH，-NHR7OR5，-N(R5)R7OH，-N(R5)R7OR5，-NHR7NH2，-NHR7NHR5，-NHR7Q，-N(R5)R7NH2，-N(R5)R7NHR5，-N(R5)R7Q，-OR7OH，-OR7OR5，-OR7NH2，-OR7NHR5，-OR7Q，-OC(O)R5，-NHC(O)R3，-NHC(O)NHR5，-OR6C(O)R5，-NHR6C(O)R5，-C(O)R5，-C(O)OR5，-C(O)NHR5，-C(O)Q，-R6C(O)H，-R6C(O)R5，-R6C(O)OH，-R6C(O)OR5，-R6R12，-R6C(O)NH2，-R6C(O)NHR5，-R6C(O)Q，-R6OC(O)R5，-R6OC(O)NH2，-R6OC(O)NHR5和-R6OC(O)Q；含1-4个或特别是1或2个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的有5或6个原子杂芳基环，其中该杂芳基环可任选地被1-4个相同或不同的选自下列基团的取代基取代-H，-芳基，-CH2芳基，-NH芳基，-O芳基，-S(O)m芳基，-J，-NO2，-NH2，-OH，-SH，-CN，-N3，-COOH，-CONH2，-NHC(O)NH2，-C(O)H，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-NHR5，-Q，-S(O)mR5，-NHSO2R5，-R11，-OR11，-NHR11，-R6OH，-R6OR5，-R6NH2，-R6NHR5，-R6Q，-R6SH，-R6S(O)mR5，-NHR7OH，-NHR7OR5，-N(R5)R7OH，-N(R5)R7OR5，-NHR7NH2，-NHR7NHR5，-NHR7Q，-N(R5)R7NH2，-N(R5)R7NHR5，-N(R5)R7Q，-OR7OH，-OR7OR5，-OR7NH2，-OR7NHR5，-OR7Q，-OC(O)R5，-NHC(O)R5，-NHC(O)NHR5，-OR6C(O)R5，-NHR6C(O)R5，-C(O)R5，-C(O)OR5，-C(O)NHR5，-C(O)Q，-R6C(O)H，-R6C(O)R5，-R6C(O)OH，-R6C(O)OR5，-R6C(O)NH2，-R6R12，-R6C(O)NHR5，-R6C(O)Q，-R6OC(O)R5，-R6OC(O)NH2，-R6OC(O)NHR5和-R6OC(O)Q；含1-4个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的有8-20个原子的二环杂芳基环系，其中该二环杂芳基环系可任选地被1-4个相同或不同的选自下列基团的取代基取代-H，-芳基，-CH2芳基，-NH芳基，-O芳基，-S(O)m芳基，-J，-NO2，-NH2，-OH，-SH，-CN，-N3，-COOH，-CONH2，-NHC(O)NH2，-C(O)H，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-NHR5，-Q，-S(O)mR5，-NHSO2R5，-R11，-OR11，-NHR11，-R6OH，-R6OR5，-R6NH2，-R6NHR5，-R6Q，-R6SH，-R6R12，-R6S(O)mR5，-NHR7OH，-NHR7OR5，-N(R5)R7OH，-N(R5)R7OR5，-NHR7NH2，-NHR7NHR5，-NHR7O，-N(R5)R7NH2，-N(R5)R7NHR5，-N(R5)R7Q，-OR7OH，-OR7OR5，-OR7NH2，-OR7NHR5，-OR7Q，-OC(O)R5，-NHC(O)R5，-NHC(O)NHR5，-OR6C(O)R5，-NHR6C(O)R5，-C(O)R5，-C(O)OR5，-C(O)NHR5，-C(O)Q，-R6C(O)H，-R6C(O)R5，-R6C(O)OH，-R6C(O)OR5，-R6C(O)NH2，-R6C(O)NHR5，-R6C(O)Q，-R6OC(O)R5，-R6OC(O)NH2，-R6OC(O)NHR5和-R6OC(O)Q；R9独立地是-H，-F或-R5；R10C1-C12烷基，优选C1-C6烷基；R11C3-C10环烷基；R12是-N(O)nR13R14或-N+(R10R13R14)J-；其条件是当R12是-N(O)nR13R14且n为1时，R13或R14不是H；R13和R14独立地选自下列一组基团-H，-R5，-R11，-(C(R9)2)q芳基-R15，-(C(R9)2)q杂芳基-R15，-(C(R9)2)q杂环基-R15，-(C(R9)2)pOR16，-(C(R9)2)pNR16R17，-(C(R9)2)pS(O)mR16，-(C(R9)2)pCO2R16，-(C(R9)2)pC(O)NHR16和-(C(R9)2)pC(O)R15；其条件是R13和R14可任选地与它们所连接的氮原子一起形成一个杂环基、杂芳基或二环杂芳基的环，这些环可任选地在其氮或碳原子上被1个或多个选自下列的基团取代-R5，-R11，-(C(R9)2)q芳基-R15，-(C(R9)2)q杂芳基-R15，-(C(R9)2)q杂环基-R15，-(C(R9)2)qCO2R16，-(C(R9)2)qC(O)NHR16，和-(C(R9)2)qC(O)R15；或可任选地在碳原子上被-F，-(C(R7)2)qOR16，-(C(R7)2)qNR16R17，和-(C(R9)2)qS(O)mR16取代；或可任选地在氮原子上被-(C(R9)2)pOR16，-(C(R9)2)pNR16R17，和-(C(R9)2)pS(O)mR16取代；R15独立地选自下列一组基团-H，-R5，-R11，-(C(R9)2)q芳基，-(C(R9)2)q杂芳基，-(C(R9)2)q杂环基，-(C(R9)2)qOH，-(C(R9)2)qOR10，-(C(R9)2)qNH2，-(C(R9)2)qNHR10，-(C(R9)2)qR10，-(C(R9)2)qS(O)mR10，-(C(R9)2)qCO2R10，-(C(R9)2)qCONHR10，-(C(R9)2)qCONR10R10，-(C(R9)2)qCOR10，-(C(R9)2)qCO2H，和-(C(R9)2)qCONH2；R16和R17独立地选自下列一组基团-H，-R5，-R11，-(C(R9)2)q芳基，-(C(R9)2)q杂芳基，-(C(R9)2)q杂环基，-(C(R9)2)pOH，-(C(R9)2)pOR10，-(C(R9)2)pNH2，-(C(R9)2)pNHR10，-(C(R9)2)pNR10R10，-(C(R9)2)pS(O)mR10，-(C(R9)2)pCO2R10，-(C(R9)2)pCONHR10，-(C(R9)2)pCONR10R10，-(C(R9)2)pCOR10，-(C(R9)2)pCO2H，和-(C(R9)2)pCONH2；R18独立地选自下列一组基团-H，芳基，-R5，-R6NH2，-R6NHR5和-R6Q；其条件是如果T和Z是碳、A不存在、r是0，以及R4是-(C(R9)2)rH，则a.R3不是无取代的噻吩、呋喃、噻唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、苯基、链烯基或炔基；或b.当R3是噻吩、呋喃、噻唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑或吡啶时，R3不被-R10，-(C(R9)2)qOH，或-(C(R9)2)qOR10单取代；和c.当R3是噻吩、呋喃、噻唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑或吡啶，且R3被-(C(R9)2)sR12取代，以及R12是-NR13R14时，R13和R14不是C1-C6烷基；其进一步的条件是如果T和Z是碳、A不存在，及R4是苯基，则a.当R3是噻吩、呋喃、噻唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑或吡啶时，R4不被-NO2，-CN，-CO2H，-CONH2，-CO2R10，-CONHR10，-(C(R9)2)qOH，-(C(R7)2)qOR10，-(C(R9)2)qNHR10，-(C(R9)2)qJ或-(C(R9)2)qNH2取代，或是无取代的；和b.当R3是噻吩、呋喃、噻唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑或吡啶时，R13和R14独立地不是C1-C3烷基，其中R4被-(C(R9)2)sR12取代，且s是0，R12是-NR13R14；还有一个限制条件是，如果T和Z是碳，则a.当碳-5被稠合到6元芳基或含有0-2个氮原子的杂芳基环上的咪唑、噁唑或噻唑环取代，且其中该稠合的二环杂芳基环通过该咪唑、噁唑或噻唑环的碳-2连接到式(I)中的碳-5上时，碳-8不被-OH、-OR10、-SR10或-OR11取代；和b.当X是-O-，且碳-5被芳基或杂芳基取代时，碳-8不被-OH、-OR10、-SR10或-OR11取代；又一个限制条件是如果T或Z是N，则R2c不存在。
2.按照权利要求1的化合物，其中X是-NH-、-NR5或-O-。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中X是-NH-，n是0。
4.按照权利要求1-3中任何一项的化合物，或其药物上可接受的盐，其中R1是C6-C12芳基，可任选地被1-4个相同或不同的独立地选自下列基团的取代基取代-H，-J，-NO2，-NH2，-OH，-SH，-CN，-N3，-COOH，-CONH2，-NHC(O)NH2，-C(O)H，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-NHR5，-Q，-S(O)mR5，-NHSO2R5，-R6OH，-R6OR5，-R6NH2，-R6NHR5，-R6Q，-R6SH，-R6S(O)mR5，-NHR7OH，-NHR7OR5，-N(R5)R7OH，-N(R5)R7OR5，-NHR7NH2，-NHR7NHR5，-NHR7Q，-N(R5)R7NH2，-N(R5)R7NHR5，-N(R5)R7Q，-OR7OH，-OR7OR5，-OR7NH2，-OR7NHR5，-OR7Q，-OC(O)R5，-NHC(O)R5，-NHC(O)NHR5，-OR6C(O)R5，-NHR6C(O)R5，-C(O)R5，-C(O)OR5，-C(O)NHR5，-C(O)Q，-R6C(O)H，-R6C(O)R5，-R6C(O)OH，-R6C(O)OR5，-R6C(O)NH2，-R6C(O)NHR5，-R6C(O)Q，-R6OC(O)R5，-R6OC(O)NH2，-R6OC(O)NHR5，-R6OC(O)Q和YR8基团，其中Y独立地选自下列基团-C(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-NHSO2-，-SO2NH-，-C(OH)H-，-O(C(R9)2)q-，-S(O)m(C(R9)2)q-，-NH(C(R9)2)q-，-NR10(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)q-，-(C(R9)2)qO-，-(C(R9)2)qS(O)m-，-(C(R9)2)qNH-，-(C(R9)2)qNR10-，-C≡C-，顺式和反式-CH＝CH-和C3-C10环烷基。
5.按照权利要求4的化合物，其中R1是任选取代的苯基环。
6.按照权利要求5的化合物，其中R1是苯基环，可任选地被1-4个相同或不同的独立地选自下列的取代基取代-H，-F，-Cl，-Br，-OCH3，-CH3，-O-苯基，-苄基，-S-苯基，-O-苄基， 其中W选自
7.按照权利要求1-6中任何一项的化合物，其中R2a和R2b是H。
8.按照权利要求1-7中任何一项的化合物，其中R2c选自下列基团H，-J，-CF3，-OCF3，-R5，-OR5，-OR11，-OR7OH，-OR7OR5和-S(O)mR5。
9.按照权利要求8的化合物，其中R2c选自-H和-OCH3。
10.按照权利要求1-9中任何一项的化合物，其中R2c连接到式(I)的碳-6或碳-7上。
11.按照权利要求1-10中任何一项的化合物，其中R3连接到式(I)的碳-6或碳-7上，且选自芳基、杂芳基、二环杂芳基、链烯基和炔基，其中各个芳基、杂芳基、二环杂芳基、链烯基和炔基可任选地被1个或多个下列基团取代-R10，-(C(R9)2)sR12，-CHO，1，3-二氧戊环，-CONH2，-CO2R10，-CONHR10，-COR10，-(C(R9)2)qOH，-(C(R9)2)qOR10，-(C(R9)2)qNHR10，-(C(R9)2)qNH2，G(C(R9)2)pOR10，G(C(R9)2)pOH，和G(C(R9)2)pR12。
12.按照权利要求1-11中任何一项的化合物，其中R3是C2链烯基。
13.按照权利要求1-11中任何一项的化合物，其中R3是C2炔基。
14.按照权利要求1-13中任何一项的化合物，其中A不存在。
15.按照权利要求1-14中任何一项的化合物，其中R4是H。
16.按照权利要求1-10中任何一项的化合物，其中R3-A-R4选自下列基团 W-NH2W-CO2H W-NO2W-CO2R5 其中W选自 其中r是0-5的整数，n是0-2的整数。
17.按照权利要求1-16中任何一项的化合物，其中T和Z均为碳。
18.按照权利要求1-16中任何一项的化合物，其中T是氮，Z是碳。
19.按照权利要求1-16中任何一项的化合物，其中T是碳和Z为氮。
20.按照权利要求1的化合物，该化合物选自下列化合物及其药物上可接受的盐4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[(E)-2-(2-吡啶基)乙烯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯苯胺基)-7-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-甲酰基-2-呋喃基)-3-喹啉腈，7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-4-(4-苯氧基苯胺基)-3-喹啉腈，4-(4-苄基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯苯胺基)-7-{5-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯苯胺基)-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基)-1-戊炔基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯苯胺基)-7-[(E/Z)-5-(4-吗啉基)-1-戊烯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯苯胺基)-7-(3-羟基-1-丙炔基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯苯胺基)-7-[3-(二甲胺基)-1-丙炔基]-3-喹啉腈，4-(2，4-氯苯胺基)-7-[(E/Z)-6-(4-吗啉基)-1-己烯基]-3-喹啉腈，7-[4，5-二(4-吗啉基甲基)-2-噻吩基]-4-(2，4-二氯苯胺基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯苯胺基)-7-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈，7-[4，5-二(4-吗啉基甲基)-2-噻吩基]-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[(E)-3-(4-吗啉基)-丙烯基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[4-(4-吗啉基)-丁基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[3-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{3-[2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-6-甲氧基-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{4-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)乙基]苯基}-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，7-[3，4-二(4-吗啉基甲基)苯基]-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-[3，4-二(4-吗啉基甲基)苯基]-4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-{3-[2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-呋喃基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-甲酰基-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯苯胺基)-7-(5-甲酰基-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-(5-甲酰基-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈，(2R)-1-({5-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]-2-呋喃基}甲基)-2-吡咯烷羧酰胺，7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-吡啶基]-4-(4-苯氧基苯胺基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-甲酰基-2-噻吩基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈，7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-吡啶基]-4-(4-苯氧基苯胺基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-({[2-(苯磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(1H-吡咯-1-基)-3-喹啉腈，4-(3-溴苯胺基)-6-(2-甲酰基-1H-吡咯-1-基)-3-喹啉腈，4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-6-(1H-吡咯-1-基)-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-(4-甲酰基苯基)-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-咪唑-5-基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[2-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-(4-吗啉基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-(4-吗啉基甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[1-甲基-5-(4-吗啉基甲基)-1H-吡咯-2-基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{1-甲基-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吡咯-2-基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[1-甲基-5-({[2-(苯磺酰基)乙基]氨基}甲基)-1H-吡咯-2-基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[1-甲基-5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-1H-吡咯-2-基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-({[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，7-(5-{[二(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-呋喃基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(1-哌啶基甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2-氯-5-甲氧基-4-甲基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[6-(4-吗啉基甲基)-3-吡啶基]-3-喹啉腈，7-[4，5-二(4-吗啉基甲基)-2-噻吩基]-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(4-甲酰基苯基)-3-喹啉腈，(2R)-1-{4-[3-氰基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-喹啉基]苄基}-2-吡咯烷羧酰胺，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-({[2-(苯磺酰基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{4-[(二甲胺基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{4-[(二乙胺基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲氧基苯基)乙炔基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[2-(2-吡啶基)乙炔基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-吡咯-1-基-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{(2-[(二甲胺基)甲基]-1H-吡咯-1-基}-3-喹啉腈，7-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-噻吩基]-4-[3-甲基-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-喹啉腈，4-[3-甲基-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-[4-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-(4-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-(4-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯胺基}-7-{4-[(二甲胺基)甲基]苯基}-3-喹啉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-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-(5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-[5-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-呋喃基}-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-[5({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-2-呋喃基}-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-[5-(1-哌啶基甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-呋喃基}-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-{5-(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-[5-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-2-噻吩基)-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-(5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}-2-噻吩基)-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-[5-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-噻吩基)-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-[5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯胺基)-7-[5-(1-哌啶基甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-({3-氯-4′-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-5-甲基[1，1′-联苯]-4-基}氨基)-7-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4′-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-5-甲基[1，1′-联苯]-4-基]氨基}-7-[4-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-5-甲基-4′-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}[1，1′-联苯]-4-基)氨基]-7-(4-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-5-甲基-4′-(4-吗啉基甲基)[1，1′-联苯]-4-基]氨基}-7-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4′-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-5-甲基[1，1′-联苯]-4-基)氨基]-7-(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-({3-氯-5-甲基-4′-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基][1，1′-联苯]-4-基}氨基)-7-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-5-甲基-4′-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)[1，1′-联苯]-4-基]氨基}-7-[4-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-5-甲基-4′-(1-哌啶基甲基)[1，1′-联苯]-4-基]氨基}-7-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-({3-氯-4′-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-5-甲基[1，1′-联苯]-4-基}氨基)-7-{4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4′-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-5-甲基[1，1′-联苯]-4-基)氨基]-7-(4-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-({3-氯-3′-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-5-甲基[1，1′-联苯]-4-基}氨基)-7-{3-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-3′-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-5-甲基[1，1′-联苯]-4-基]氨基}-7-[3-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-5-甲基-3′-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}[1，1′-联苯]-4-基)氨基]-7-(3-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-[(3-氯-5-甲基-3′-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}[1，1′-联苯]-4-基)氨基]-7-(3-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-3′-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲基[1，1′-联苯]-4-基]氨基}-7-[3-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-5-甲基-3′-(4-吗啉基甲基)[1，1′-联苯]-4-基]氨基}-7-[3-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-3′-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-5-甲基[1，1′-联苯]-4-基)氨基]-7-(3-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-({3-氯-5-甲基-3′-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基][1，1′-联苯]-4-基}氨基)-7-{3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-5-甲基-3′-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)[1，1′-联苯]-4-基]氨基}-7-[3-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-5-甲基-3′-(1-哌啶基甲基)[1，1′-联苯]-4-基]氨基}-7-[3-(1-哌啶基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-({3-氯-3′-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-5-甲基[1，1′-联苯]-4-基}氨基)-7-{3-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-[(3-氯-3′-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-5-甲基[1，1′-联苯]-4-基)氨基]-7-(3-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{2-氯-4-[5-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]-6-甲基苯胺基}-7-[5-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-[2-氯-6-甲基-4-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-3-噻吩基)苯胺基]-7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-[2-氯-6-甲基-4-(5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}-3-噻吩基)苯胺基]-7-(5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-{2-氯-4-[5-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]-6-甲基苯胺基}-7-[5-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-{2-氯-6-甲基-4-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]苯胺基}-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2-氯-6-甲基-4-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}苯胺基)-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈，4-{2-氯-6-甲基-4-[5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]苯胺基}-7-[5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-{2-氯-6-甲基-4-[5-(1-哌啶基甲基)-3-噻吩基]苯胺基}-7-[5-(1-哌啶基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2-氯-4-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-6-甲基苯胺基)-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈，4-[2-氯-4-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-3-噻吩基)-6-甲基苯胺基]-7-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-[4-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-{4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-(4-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-[3-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-(3-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-(3-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-[3-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-{3-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-{5-(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-2-呋喃基}-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-[5-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-(5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-[5-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-[5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-[5-(1-哌啶基甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-呋喃基}-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-[5-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-2-噻吩基)-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-(5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}-2-噻吩基)-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-{5-(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-[5-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-(5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-[5-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-[5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-[5-(1-哌啶基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-[(3-氯-4-苯氧基苯基)氨基]-7-[5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-{4-(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-(4-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[4-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[4-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-{4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-(4-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-{3-(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[3-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-(3-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-(3-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[3-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-(3-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-{5-(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-2-呋喃基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[5-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-(5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[5-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-呋喃基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-呋喃基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[5-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-2-噻吩基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[5-(4-吗啉基甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-2-噻吩基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-{5-(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[5-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-(5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[5-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-[5-(1-哌啶基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(苯硫基)苯基]氨基}-7-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-{4-(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-[4-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(4-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(4-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-[4-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-[4-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-{4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{[3-氯-4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(4-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(4-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-[4-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]-3-喹啉腈，7-{4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(4-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-{3-(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，7-[3-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)苯基]-4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(3-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(3-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-[3-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-[3-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(3-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-{3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-[3-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，7-{3-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(3-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-{5-(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-2-吡啶基}-3-喹啉腈，7-[5-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-2-吡啶基]-4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-吡啶基)-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-[5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-2-吡啶基}-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-2-吡啶基)-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-{5-(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-[5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-[5-(1-哌啶基甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-3-喹啉腈，4-{[4-(3-呋喃基甲基)苯基]氨基}-7-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(4-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(4-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[4-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-2-呋喃基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-{[441-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-呋喃基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-(1-哌啶基甲基)-2-呋喃基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-呋喃基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-2-噻吩基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-噻吩基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}-3-噻吩基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)-3-噻吩基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-{5-(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-2-吡啶基}-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-吡啶基)-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-[5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-2-吡啶基]-3-喹啉腈，4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-7-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-2-吡啶基)-3-喹啉腈，7-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基}-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-[4-(1-哌啶基甲基)苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-{4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-{3-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基}-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-[3-({[2-(二甲胺基)乙基]氨基}甲基)苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-(3-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-(3-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-[3-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-[3-(4-吗啉基甲基)苯基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-(3-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-{3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-[3-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-[3-(1-哌啶基甲基)苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-((3-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-2-呋喃基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-{5-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-2-噻吩基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-[5-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-噻吩基}-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-噻吩基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-2-噻吩基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-(5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}-3-噻吩基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-[5-(4-吗啉基甲基)-3-噻吩基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-3-噻吩基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-{5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-噻吩基}-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-{5-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]-2-吡啶基}-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-(5-{[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-吡啶基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，7-[5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)-2-吡啶基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈，或7-(5-{[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-2-吡啶基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-3-喹啉腈。
21.一种治疗或根除哺乳动物中的肿瘤或抑制其生长的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用有效量的权利要求1-20中任何一项所要求的式(I)化合物。
22.按照权利要求21的方法，其中该肿瘤选自乳腺、肾、膀胱、口腔、咽喉、食管、胃、结肠、卵巢、肺、胰腺、皮肤、肝、前列腺或脑肿瘤。
23.按照权利要求21的方法，其中该肿瘤表达Src或其中该肿瘤至少部分依赖于Src途径。
24.按照权利要求21的方法，其中该肿瘤表达raf或其中该肿瘤至少部分依赖于raf途径。
25.按照权利要求21的方法，其中该肿瘤表达EGFr、erbB-2、erbB-3或erbB-4或其中该肿瘤至少部分依赖于EGFr、erbB-2、erbB-3或erbB-4途径。
26.按照权利要求21的方法，其中该肿瘤表达KDR或flt-1或其中该肿瘤至少部分依赖于KDR或flt-1途径。
27.按照权利要求21的方法，其中该肿瘤表达PDGFr或其中该肿瘤至少部分依赖于PDGFr途径。
28.按照权利要求21的方法，其中该肿瘤表达FGFr或其中该肿瘤至少部分依赖于FGFr途径。
29.按照权利要求21的方法，其中该肿瘤表达tie-1或tie-2或其中该肿瘤至少部分依赖于tie-1或tie-2途径。
30.按照权利要求21的方法，其中该肿瘤表达EPH或其中该肿瘤至少部分依赖于EPH途径。
31.按照权利要求21的方法，其中该肿瘤表达包括Abl、Jak、Fak、Syk或Csk在内的非受体酪氨酸激酶或其中该肿瘤至少部分依赖于Abl、Jak、Fak、Syk或Csk途径。
32.按照权利要求21的方法，其中该肿瘤表达mek或erk或其中该肿瘤至少部分依赖于MAPK途径。
33.按照权利要求21的方法，其中该肿瘤表达细胞周期蛋白依赖激酶或其中该肿瘤至少部分依赖于细胞周期蛋白依赖激酶途径。
34.按照权利要求21的方法，其中该肿瘤表达包括Yes、Lck或Lyn在内的Src家族的激酶或其中该肿瘤至少部分依赖于Src家族的激酶途径。
35.按照权利要求21的方法，其中该肿瘤表达PKA、PKB或PKC或其中该肿瘤至少部分依赖于PKA、PKB或PKC途径。
36.一种治疗或根除哺乳动物中的多囊肾疾病或抑制其进展的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用有效量的权利要求1-20中任何一项所要求的式(I)化合物。
37.一种治疗、抑制或根除哺乳动物中的结肠息肉的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用有效量的权利要求1-20中任何一项所要求的式(I)化合物。
38.一种治疗哺乳动物中的疾病或抑制病情的方法，所述疾病的病因至少部分地是由蛋白激酶的信号途径上游中的缺陷、蛋白激酶的过度表达或异常调节的蛋白激酶所引起的，该方法包括对所述哺乳动物提供有效量的权利要求1-20中任何一项所要求的式(I)化合物。
39.一种抑制哺乳动物中异常调节蛋白激酶的生理效应的方法，该方法包括对所述哺乳动物提供有效量的权利要求1-20中任何一项所要求的式(I)化合物。
40.一种治疗或抑制哺乳动物中以细胞的异常生长为特征的疾病的方法，该方法包括对所述哺乳动物提供有效量的权利要求1-20中任何一项所要求的式(I)化合物。
41.一种治疗或抑制哺乳动物中再狭窄进展的方法，该方法包括对所述哺乳动物提供有效量的权利要求1-20中任何一项所要求的式(I)的一种PDGFr激酶抑制剂。
42.一种治疗、抑制或根除哺乳动物中包括类风湿性关节炎、脓毒症和移植排斥在内的自身免疫疾病的方法，该方法包括对所述哺乳动物提供有效量的权利要求1-20中任何一项所要求的式(I)的一种Zap-70或Lck激酶抑制剂。
43.一种治疗、抑制或根除哺乳动物中病毒感染的方法，该方法包括对所述哺乳动物提供有效量的权利要求1-20中任何一项所要求的式(I)的一种UL-97激酶抑制剂。
44.一种治疗哺乳动物中骨质疏松或抑制其进展的方法，该方法包括对所述哺乳动物提供有效量的权利要求1-20中任何一项所要求的式(I)的一种Src激酶抑制剂。
45.一种药物组合物，其中包含权利要求1-20中任何一项所要求的式(I)化合物和一种药物上可接受的载体。
46.制备权利要求1所要求的式I化合物的方法 该方法包括下列之一a)使式II的化合物与适当的式III化合物反应，得到式I的化合物 其中T、Z、X、R1、R2a、R2b、R2c和n如权利要求1所述，L选自H、Cl、Br、I、OSO2CF3、SnBu3、B(OH)2和硼酸酯，R4-A-R3-M(III)其中A、R3和R4如权利要求1所述，M选自H、Cl、Br、I、OSO2CF3、SnBu3、B(OH)2和硼酸酯，或b)使权利要求1定义的式I化合物与式IV H-NR13R14化合物反应其中式I化合物中，-R3-A-R4是-W-CHO，其中W选自芳基、杂芳基、二环杂芳基、链烯基和炔基，其中各个芳基、杂芳基、二环杂芳基、链烯基和炔基任选地被1个或多个下列基团取代-R10，-(C(R9)2)sR12，-CHO，1，3-二氧戊环，-CONH2，-CO2R10，-CONHR10，-COR10，-(C(R9)2)qOH，-(C(R9)2)qOR10，-(C(R9)2)qNHR10，-(C(R9)2)qNH2，G(C(R9)2)pOR10，G(C(R9)2)pOH，和G(C(R9)2)pR12；式IV中R13和R14独立地选自H，R5，-R11，-(C(R9)2)q芳基-R15，-(C(R9)2)q杂芳奈R15，-(C(R9)2)pOR16，-(C(R9)2)pNR16R17，-(C(R9)2)pS(O)mR16，-(C(R9)2)pCO2R16，-(C(R9)2)pC(O)NHR16和-(C(R9)2)pC(O)R15；进一步的条件是R13和R14可任选与它们所连接的氮原子合在一起形成一个杂环式环，该杂环在氮或碳上可任选地被1个或多个选自下列的基团取代-R5，-R11，-(C(R9)2)q芳基-R15，-(C(R9)2)q杂芳基-R15，-(C(R9)2)p杂环基R15，-(C(R9)2)qCO2R16，-(C(R9)2)qC(O)NHR16，和-(C(R9)2)qC(O)R15；或在碳上任选地被-F，-(C(R7)2)qOR16，-(C(R7)2)qNR16R17，和-(C(R9)2)qS(O)mR16取代；或在氮上任选地被-(C(R9)2)pOR16，-(C(R9)2)pNR16R17和(C(R9)2)pS(O)mR16取代；或c)使式V的化合物 其中T、Z、X、R1、R2a、R2b、R2c和n如权利要求1所述，(i)与式VI化合物 反应，得到一种式I化合物，其中-R3-A-R4是 或(ii)与式VII化合物 反应，得到一种式I化合物，其中-R3-A-R4是 或d)使式I中-R3-A-R4有1个叔丁氧羰基-N＜基团作为其取代基之一的式I化合物脱保护，得到一种其中-R3-A-R4含有1个-NH基团的式(I)化合物，或e)使其中-R3-A-R4含有-CO2R5基团的式I化合物水解，其中R5如权利要求1所述，得到一种其中-R3-A-R4含有-CO2H基团的式I化合物，或f)使其中-R3-A-R4是 的式I化合物与甲醛和二甲胺反应，得到一种的式I化合物，其中-R3-A-R4是 或g)使其中-R3-A-R4是-W-CHO，其中W如前面所定义，的式I化合物与一种还原剂反应，得到一种其中-R3-A-R4是-W-CH2OH的式I化合物，或h)用一种卤化剂将其中-R3-A-R4是W-CH2OH的式I化合物卤化，得到一种其中-R3-A-R4是-W-CH2J的式I化合物；或j)使其中-R3-A-R4是-W-CH2J的式I化合物与 反应，得到一种式I化合物，其中-R3-A-R4是 或k)使其中-R3-A-R4是-W-CO2H的式I化合物与前面定义的式IV化合物反应，得到一种其中-R3-A-R4是-W-CONR13R14的式I化合物，或l)使其中-R3-A-R4是 的化合物与式R5-CO-R5的化合物反应，得到一种式I化合物，其中-R3-A-R4是
全文摘要
结构通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐可用作抗肿瘤剂并可用于治疗骨质疏松和多囊肾疾病。
文档编号A61P37/06GK1419545SQ01807202
公开日2003年5月21日 申请日期2001年3月28日 优先权日2000年3月28日
发明者D·H·波舍利, 王亚农, F·C·波舍利, D·M·伯格, 张南, D·W·波维尔, 叶菲, A·亚马施塔, F·F·德莫林, 吴碧琪, 倪慧如, E·G·奥弗贝克-克卢姆佩尔斯, A·维斯纳 申请人:惠氏公司