专利名称：贴膜剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种贴膜剂，具体来说，是一种介于贴片剂和膜剂之间的新剂型，不仅可以适用于西药，而且更适用于中药，以及该贴膜剂的制备方法。
背景技术：
经皮给药治疗系统，是一种药物经过皮肤通过血管或淋巴管进入体循环而产生全身治疗作用的治疗方式，它既适合于局部对创伤或病变皮肤、肌肉、关节、粘膜进行治疗，也适合于通过血液循环米产生全身治疗作用而用于治疗各种内科疾病。适用于这种治疗系统的剂型传统的有软膏剂、硬膏剂、油膏剂、凝胶剂、乳膏剂，目前现代经皮给药制剂分为三种即膜贮库型、骨架控释型和微贮库型三类，其中骨架控释型经皮给药系统又根据骨架材料的不同分为聚合物骨架型和胶粘剂骨架型。这些经皮给药剂型，经皮给药血药浓度平稳、持久，无口服或注射用药血药浓度的峰-谷现象，降低了毒副作用；经皮给药使药物不经胃肠道和肝脏，所以可以避免胃肠道中的pH及其酶类对药物的破坏和降解作用和肝脏的首过效应，减少了由此引起的个体差异；病人无长期吃药、打针的痛苦。尽管如此，目前这些经皮给药系统都以各种方式含有药用胶，或者是直接与皮肤接触的胶粘层，或者是有含药的压敏胶层，或者将胶粘剂与药物混合制成胶粘剂骨架型经皮给药系统；或者是在含药物贮库骨架周围使用一圈使用胶粘剂。但是有一个共同点就是这些经皮给药系统都是通过药用胶如聚丙烯酸酯类、聚硅氧烷类和聚异丁烯类压敏胶将贴剂紧密地粘着在皮肤上，由于药用胶对皮肤的刺激作用，所以使得患者用药后皮肤都不同程度地产生过敏。经常使患者皮肤过敏或感到不适，限制了患者的选择使用，更不宜久贴。更重要的是在经皮给药期间将贴剂与皮肤紧密粘合，造成皮肤的不透气，严重影响到皮肤局部的正常代谢和分泌物的排泄，影响了皮肤对药物的吸收。此外，把中药有效成份分散在药用胶粘剂中，也就是中药有效成份和高分子胶的混合，载药量少、释放速度慢、血药浓度低，严重影响到中药有效成分通过皮肤进入血液或淋巴循环的量从而发挥全身治疗作用，因此只能治疗体表疾病，达不到治疗内脏疾病的要求。同样，膜剂虽然不含药用胶，但是由于膜剂通常厚度只为0.1-0.2mm，一般不超过1mm，限制了膜剂的载药量，更无法适用于中药，这是因为中药药性弱，必需通过加大给药量才能真正起到经皮给药作用于全身从而实现内病外治的目的。
由于目前外用剂型存在的上述缺陷，使患者用药不便，当活性成分为中药时，更无法用于不能提供有效的全身治疗作用，所以无法真正实现中药经皮给药治疗内脏疾病，即使临床使用，效果也非常不理想，严重限制了中药经皮给药疗法的应用。因此，在经皮给药制剂中，需要一种克服患者皮肤过敏提高皮肤吸收的经皮给药剂型，在中药经皮给药治疗领域更需要一种载药量高、能够有效提供达到血液或淋巴循环的经皮给药的中药外用剂型。
发明内容
本发明的一个目的就是提供了一种能够克服患者皮肤过敏的缺陷并提高皮肤吸收利于长期使用的贴膜剂。
本发明的另一个目的就是提供一种适合将中药活性成分经皮吸收到达血液或淋巴循环的的贴膜，该贴膜载药量大和皮肤吸收好，使中药经皮吸收进入血液或淋巴循环，真正实现了具有了全身治疗作用从而使中药能够经皮给药治疗内脏疾病。
本发明的另外一个目的是提供了该贴膜的制备方法。
本发明所述的贴膜由背衬材料、保护膜和含药层组成，贴膜的背衬材料只是在含药层两个平行边缘有粘着剂来固定含药层，另外两个边缘没有粘着剂；或者背衬材料只在含药层四周定点而不是四个边有粘着剂来固定含药层，这些定点包括四个角点和每边中点或者在每边有更多点。这种改进使得本发明贴膜在贴敷在皮肤上时，也是通过上述边或定点固定在皮肤上，使得含药层四边不完全紧密粘着皮肤，从而不影响所贴敷局部皮肤的正常代谢和分泌物的排除，利于贴敷皮肤处血液循环正常，长期使用不使皮肤产生过敏，患者长期使用也感到更加舒适。
本发明贴膜所用的含药层由骨架型辅料、药物有效成分和增塑剂组成，不含药用胶粘剂。其中所述的骨架型辅料包括所有药学上可接受的骨架型辅料，包括但不限于天然的多糖与合成的聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯醇缩醛、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯或聚丙烯酰胺中的一种或多种，优选聚乙烯醇；其中的增塑剂包括但不限于甘油、三醋酸甘油酯、乙二醇、山梨醇苯二甲酸酯中的一种或多种，优选甘油。
本发明贴膜含药层中骨架型辅料占20-30％，优选23-25％；中药有效成份占60～75％，优选68-70％，增塑剂占5-10％，优选6-8％。
本发明贴膜所用的成膜材料选用了骨架型辅料，这种选择有效克服了中药有效成分与粘度大的合成高分子药用胶的混合而不利于其释放出来的缺陷，同时骨架型辅料所具有的网状结构，可以使得网孔大量附着中药有效成分(载药量大)，由于不受粘度较大的合成高分子胶的粘着，当贴膜外敷于病变的脏器皮肤上时，药物能够快速从网孔游离释放出来，经皮下毛细血管吸收进入体循环，不经胃肠及肝脏酶的破坏和降解，血药浓度高且持久，达到内病外治的效果。
本发明贴膜含药层的厚度可以达到0.13-0.5cm，大大增加了载药量。
本发明贴膜含药层由于载药量大，所以可以适用于中药活性成分。本发明人在研制过程中发现，中药有效成分的提取物大多数具有亲脂性，所以非常利于穿透表皮。中药作活性成分时，可以是单味中药或多味中药，这些中药可以是细粉末状如冰片芳香开窍类药物，粉粒可以是毫米级到纳米级；也可以是经过中药领域的各种提取方法提取处理的中药有效成分。
本发明贴膜含药层不含表面活性剂和穿透促进剂。但是中药有效成分中的芳香类药物既有治疗作用，又是很好的天然透皮促进剂，有扩张血管的作用，起到了穿透促进剂的作用。这些芳香类中药包括但不限定为冰片等。
本发明贴膜中所用的背衬材料一般有聚氯乙烯、聚乙烯、铝箔、聚丙烯或无纺布，本发明贴膜中所用的保护膜可以是硬质纱布、玻璃纸或塑料薄膜如聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等。
本发明贴膜的制备是只将含药层两个平行边缘用胶粘剂固定在背衬材料上，或者将含药层四周定点包括四个角点和每边中点或者在每边有更多点上用胶粘剂固定在背衬材料上。
本发明贴膜中的含药层的制备是采用多层复合加厚方法实现本发明贴膜含药层的厚度。
当含药层中的有效成分为中药时，可以首先将中药进行粉碎研磨成毫米级到纳米级的粉末状，或者针对中药有效成分的特性加以提取。在制备含药层时，考虑到中药有效成分在高温容易发生变化而失去活性，尤其是中药芳香类药物中的易挥发的有效成分容易丢失，所以在干燥步骤选用了25℃-40℃，优选35℃。
本发明中药贴膜的制备方法包括下列步骤
根据治疗各种疾病相应配方按照各种提取方法制作稠膏，将骨架型辅料20-30％，优选23-25％、所含中药毫米级到纳米级粉末或中药提取物60～75％，优选68-70％，以及所含的增塑剂5-10％，优选6-8％充分混合，搅拌至没有气泡为止；然后用制膜机压制成膜，多层膜叠放到0.13-0.5cm的厚度，25-40℃干燥后，将含药层一面按照上述两边固定方式或四角定点或每边中点或者在每边有更多点粘着在背衬材料上，含药层的另外一面加保护膜，切割包装而成。
本发明贴膜可根据不同病种，采用不同中药复方，粉碎研磨成毫米到纳米粉末或进行中药有效成份提取并浓缩成稠膏配制成中药含药层，外敷相应的体表皮肤上，可以使得贴膜中的中药有效成分经皮达到血液或淋巴循环中，从而达到内病外治的目的。这一点本发明人通过透皮吸收试验得到验证。所以，本发明中药贴膜能够适合应用于不同内脏病症的预防和治疗，这些疾病包括(1)防治冠心病心绞痛外敷心前区。
(2)防治脑血管疾病外敷颈部大血管。
(3)防治慢性肝炎、肝硬化、脂肪肝外敷肝区。
(4)防治胃炎、胃窦炎、胃胀、胃痛、消化不良外敷胃区。
(5)防治前列腺炎、前列腺肥大、膀胱炎等外敷下腹。
(6)防治慢性肾炎、肾病综合症外敷肾区。
(7)防治糖尿病外敷人体胰腺区。
(8)防治妇女慢性盆腔炎及附件炎外敷下腹。
(9)防治高血压、高血脂、动脉硬化外敷体表大血管部。
(10)治疗面神经麻痹、血管痉挛性头痛外敷患处。
本发明中药贴膜也适合应用于人体不同的局部或体表病变(11)防治眼底疾病及眼外疾病外敷两眼外侧太阳穴。
(12)防治中老年远视、青少年近视外敷太阳穴部位。
(13)防治鼻炎、付鼻窦炎外敷鼻部或前额部位。
(14)治疗下肢慢性溃疡、下肢静脉炎、下肢血管缺血性疾病外敷下肢患处。
(15)治疗早期疮、疖、痈、蚊虫叮咬等局部肿、痛、痒等外敷患处。
(16)防治急慢性关节炎、风湿性关节炎、类风湿关节炎外敷病变关节。
(17)治疗慢性骨髓炎外敷患处。
(18)手术后开放性创伤的止痛、消炎、消肿外敷创口。
(19)体表皮肤及软组织开放性创口的止痛、消炎、消肿、保护伤口外敷创口。
(20)人体软组织闭合性损伤，如运动创伤(跌、打、砸、扭等)止痛、消炎、消肿、功能恢复外敷伤口。
为了更好地说明本发明贴膜，以下实施例列举了防治冠心病的中药贴膜剂，但不能将其理解为只是限定在治疗冠心病的中药贴膜。
实施例1.防治冠心病的保心包中药贴膜的制备a)按照下列用量称取组方中各药材原料川芎234g 檀香87g 郁金87g 沉香45g 香附87g
降香87g乳香87g 没药87g 菊花129g 丁香45g当归87g白芷87g 薤白87g 石菖蒲87g 丹参234g安息香87g 黄芪87g 赤芍87g 元胡87g夜交藤87g决明子87g 苏合香234g 冰片87g 三七234g 葛根129g；b)把川芎、檀香、郁金、丁香、当归、石菖蒲、香附、降香、薤白、沉香、菊花、白芷、乳香、没药中药材用加热水煮10～12小时，提取蒸馏出的挥发油(水煮液滤过)滤液浓缩成稠膏，加乙醇量为60％成分搅拌至完全均匀，静置24小时，吸取上清液，沉淀部分滤过，滤液减压，回收乙醇，再加热浓缩成稠膏备用；c)把丹参、黄芪、赤芍、葛根、安息香、元胡中药加入9倍量乙醇提取2次，每次1小时，滤过后把两次滤液合并减压，回收乙醇，药液浓缩成稠膏备用；d)把夜交藤和决明子2味药照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用12倍量的乙醇浸渍24时，进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，浓缩成稠膏备用；d)把冰片和三七粉碎成微细粉末备用，苏合香备用；e)将步骤b)、c)和d)上述稠膏与冰片粉、三七粉、苏合香充分混合搅拌均匀，至无小气泡产生，静置10～30分钟，即得混合膏；f)把上述步骤中得到的混合膏68％、聚乙烯醇25％和甘油7％，三者充分混合搅拌，至无小气泡产生或小气泡完全消失，静置20～30分钟；g)取上述步骤制得的混合稠膏用制膜机均匀涂布制膜，常温下干燥成形后，切割成小片状6cm×5cm×0.12cm，置于无纺布敷料上按照两边固定方式固定；h)在含药贴膜层另一侧粘贴玻璃纸，该中药贴膜的商品名为保心包贴膜。
实施例2.防治冠心病的保心包贴膜对家兔正常和手术皮肤的透皮吸收试验保心包贴膜药物中“阿魏酸”、“冰片”、“肉桂香”用3H同位素标记后，分别加入到保心包贴膜药物中，外用于家兔腹部正中皮肤(完整和手术)上，定期取血，用非均相测量法在双通道液闪仪上计数(cpm值)，结果①保心包贴膜3H-肉桂酸、3H-冰片和阿魏酸外敷于家兔皮肤后，均能很快通过皮肤吸收，外敷1小时血中即有放射性，能维持24小时以上。②保心包贴膜3H-肉桂酸体内实验完整皮肤24小时的吸收量占总外敷量的3.26％以上；手术皮肤24小时的吸收量占总外敷量的4.32％，比完整皮肤的吸收量多24.5％(因体内各组织中残留量和大小便的排泄未计)；体外实验24小时的透皮量占外敷量的11.66％。③保心包贴膜中3H-冰片体内实验完整皮肤24小时的吸收量占总外敷量的3.15％以上；手术皮肤24小时的吸收量占总外敷量的3.84％，比完整皮肤吸收量多18％(因体内各组织中残留量和大小便的排泄未计)；体外试验24小时的透皮量占总外敷量的7.39％。④保心包贴膜3H-阿魏酸体内实验完整皮肤24小时的吸收量占总外敷量的4.66％以上；手术皮肤24小时的吸收量占总外敷量的6.75％，比完整皮肤的吸收量多31％(因体内各组织中残留量和大小便的排泄未计)；体外实验24小时的透皮量占外敷量的13.70％。⑤实验说明保心包贴膜药物皮肤外用，其有效成份能通过皮肤吸收，维持时间在24小时以上。
实施例3.薄层色谱法检测家兔透皮收液池中保心包贴膜的主要成分试验选用保心包贴膜处方中的有效成份肉桂酸、冰片和阿魏酸，经3H同位素标记后加在贴膜上一起贴于家兔带蒂的游离皮瓣上，放在盛满生理盐水的收液池上，敷药后定期收集池内的生理盐水，测其cpm值，敷药后24小时，将其收集液通过化学方法进行提取分离，采用薄层色谱法(TLC法)分离并检测收液池中上述各成份的透皮情况，用标准品(未用3H进行标记的纯品)同板进行对照，展开后比较斑点Rf值大小、深浅，然后刮下对应的样品斑点，采用非均相测量法，在双通道液闪仪上计数(cpm值)进一步证实该药物的有效成份肉桂酸、冰片、阿魏酸在透过皮肤时是否与3H同位素脱离。结果①由薄层色谱图中可见各3H-标记的组份均有不同程度的透皮吸收，且与标准对照品的薄层行为一致(Rf值)相同。②色谱上除标记的成份外，制剂中其它脂溶性成份也有不同程度的吸收，色谱上呈多个斑点。③平行四份样品的薄层色谱行为、斑点大小、深浅基本相同，说明方法重现性较好。④将所标记组份斑点刮下处理后用非均相测量法在双通道液闪仪上计数cpm值(3H-肉桂酸54.399±10.101，3H-冰片2.365±0.409，3H-阿魏酸4.8147±5.989)，进一步证实标记物质透过皮肤后没有与同位素脱落。
权利要求
1.一种贴膜剂，它是由背衬材料、保护膜和含药层组成，其特征在于含药层与背衬材料只是在含药层两个边缘有胶粘剂来固定含药层，另外两个边缘没有胶粘剂；或者背衬材料只在含药层四周定点而不是四个边有胶粘剂来固定含药层，这些定点包括四个角点和每边中点或者在每边有更多点。
2.按照权利要求1所述的贴膜剂，其中含药层由骨架型辅料、药物有效成分和增塑剂组成，其中所含骨架型辅料20-30％，所含药物有效成份60～75％，所含的增塑剂5-10％。
3.按照权利要求2所述的贴膜剂，其特征在于其中所含骨架型辅料23-25％，所含药物有效成份68～70％，所含的增塑剂6-8％。
4.按照权利要求3所述的贴膜剂，其特征在于其中所含骨架型辅料24％，所含药物有效成份70％，所含的增塑剂6％。
5.按照权利要求2-4中任何一个所述的贴膜剂，其中的骨架型辅料为天然的多糖与合成的聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯醇缩醛、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯或聚丙烯酰胺中的一种或多种。
6.按照权利要求5所述的贴膜剂，其中的骨架型辅料为聚乙烯醇。
7.按照权利要求2-7中的任何一个所述的贴膜剂，其中的药物有效成分为具有治疗作用的化合物或中药活性成分。
8.按照权利要求7所述的贴膜剂，其中的药物有效成分为单味中药或多味中药。
9.按照权利要求8所述的贴膜剂，其中的单昧中药或多味中药是毫米到纳米级的粉末。
10.按照权利要求8所述的贴膜剂，其中的药物有效成分为单味中药或多味中药的提取物。
11.按照权利要求2-10中任何一个所述的贴膜剂，其中的增塑剂为甘油、三醋酸甘油酯、乙二醇、山梨醇苯二甲酸酯中的一种或多种。
12.按照权利要求11所述的贴膜剂，其中的增塑剂为甘油。
13.权利要求1所述的贴膜剂的制备方法，其特征在于它是只将含药层两个平行边缘用胶粘剂固定在背衬材料上，或者将含药层四周定点包括四个角点和每边中点或者在每边有更多点上用胶粘剂固定在背衬材料上。
14.权利要求2-11中任何一个所述的贴膜剂的制备方法，它包括下列步骤a)将药物有效成分、骨架型辅料和增塑剂三者混合，充分搅拌均匀，至无小气泡产生或小气泡完全消失，静置20~30分钟，即得混合稠膏；b)取混合稠膏，置制膜机药槽里进行制膜，将膜叠加到0.13～0.5cm，在25℃-40℃干燥，切割，制成含药层，置于背衬材料上，用胶粘剂将含药层平行两边或四个角点和每边中点或者在每边有更多点方式固定；c)在含药层另一面粘贴保护膜。
15.按照权利要求14所述的制备方法，其中制作成膜的含药层干燥温度是35℃。
16.按照权利要求14或15所述的制备方法，还包括在制备前对中药的粉碎研磨成毫米到纳米级的粉末或进行提取得到提取物。
全文摘要
本发明公开了一种贴膜，它是由背衬材料、含药层和保护膜组成，含药层与背衬材料只是在含药层两个平行边缘用胶粘剂固定在背衬材料上，另外两个边缘没有胶粘剂；或者只在含药层四周定点而不是四个边用胶粘剂固定在背衬材料上，这些定点包括四个角点和每边中点或者在每边有更多点。本发明贴膜的含药层由20－30％骨架型辅料、60～75％药物有效成分和5－10％增塑剂组成，厚度为0.13－0.5cm。该贴膜不影响所贴敷局部皮肤的正常代谢和分泌物的排除，利于贴敷皮肤处正常血液循环，长期使用不使皮肤产生过敏，并且载药量大、药物释放快、血药浓度大、真正实现了透皮吸收有效内病外治的目的。此外，本发明还公开了该含中药有效成分的贴膜及其制备方法。
文档编号A61P1/00GK1491642SQ0214652
公开日2004年4月28日 申请日期2002年10月21日 优先权日2002年10月21日
发明者马德林 申请人:马德林