专利名称：含磷酸川芎嗪的渗透泵控释制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，特别涉及将现代制剂技术应用于单体磷酸川芎嗪所制得的控释制剂。
采用渗透泵控释技术制成的口服制剂，血药浓度的不平稳得到了有效的降低或克服。
图1是奥昔布宁普通制剂与Alza公司生产的的奥昔布宁渗透泵片(商标号为DITROPAN XL)体内血药浓度-时间关系曲线对比图(参考自www.healthandage.com/html/res/pdr/html/00850050.html.)。其中-○-为奥昔布宁普通片血药浓度-时间变化曲线，---○---为奥昔布宁渗透泵片血药浓度-时间变化曲线。
由图中可以看出，渗透泵技术明显改善了人体内血药浓度的“峰谷”现象，降低了“峰”药浓度对人体的毒副作用，并减少了服药次数，提高了患者的耐受性。
服用渗透泵片后，渗透活性物质溶解时，也伴随着药物的同时溶解，并形成近似恒定的浓度(饱和浓度)。这种平衡状态下的活性药物溶液不断由小孔释出，从而达到恒定的释放速率。
川芎嗪是从中药川芎中提取获得的有效单体成分，药理研究证明其盐酸盐和磷酸盐均具有抗血小板聚集的作用，并对已聚集的血小板有解聚作用，尚能扩张小动脉改善微循环和脑血流，产生抗血栓形成和溶血栓作用，同时川芎嗪易透过血脑屏障，为此临床适用于闭塞性血管疾病，脑血栓形成、脉管炎、冠心病、心绞痛等。对缺血性脑血管病的急性期、恢复期及其后遗症，如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞、脑动脉硬化等均有较好疗效，并能改善这些疾病引起的偏瘫、失语、吞咽困难、肢体麻木无力、头痛、头晕、失眠、耳鸣、走路不稳、记忆力减退等症状。磷酸川芎嗪体内吸收较盐酸川芎嗪更有规律和较为安全。川芎嗪的各种制剂在临床广泛应用已有二十余年历史，历久不衰，对治疗缺血性心脑血管疾病、缺血性肢体血管疾病等均取得明显疗效。
现有的磷酸川芎嗪制剂品种有片剂50mg/片、胶囊剂50mg/粒及注射剂50mg/2ml。普通片及胶囊剂口服吸收和消除均迅速，生物半衰期仅为2.89±0.56小时，常规片剂及胶囊剂每天需服药3～4次，而且口服给药会产生胃部不适、口干、嗜睡等副作用。磷酸川芎嗪注射剂为肌注，每天1～2次，15天为一个疗程。而且血药浓度会有较大的波动，造成“峰谷”现象，血药浓度太高时，有可能引起毒副作用，血药浓度太低时，不能起到治疗作用。尤其对于老年人这类心脑血管病高发人群，“峰谷”现象更容易导致危险，对药物的平稳释放要求也更高。上述给药途径或给药方法给患者与医护人员带来不便和痛苦。
本发明提出一种应用渗透泵制剂技术制备的磷酸川芎嗪渗透泵片，由固体药物与渗透活性物质、赋形剂制成的片芯，外包一层可以透水但不能透过药物的不溶性薄膜的控释包衣，在该包衣膜上开有小孔，再包保护膜衣；其特征在于，所说的固体药物为磷酸川芎嗪。
本发明所说的渗透活性物质可包括氯化钠、葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇之一种或多种；该渗透活性物质溶解后产生高于体液的渗透压，作为推动力。
本发明所说的固体赋形剂可包括糊精、交联聚维酮、聚维酮醇溶液、硬脂酸镁等，以助片芯成型和利于压制片芯。
本发明的控释包衣膜采用了醋酸纤维素作为半透膜材料，为了调整包衣膜的透水性得到理想的释药速率，在其中加入了一定量的聚乙二醇作为增塑剂。将醋酸纤维素、聚乙二醇、羟丙甲纤维素溶于有机溶剂如丙酮中作为包衣液。使用包衣设备将包衣液均匀喷涂在片芯上，用激光在药片侧面开小孔。
本发明通过调整片芯中上述各组成的比例和用量，可以得到以不同释放速率恒速释放的磷酸川芎嗪渗透泵片。
本发明的片芯组成及包衣膜组成及可采用量如下组分 用量片芯(1000片用量)主药磷酸川芎嗪 50.0～200.0g渗透活性物质氯化钠 16.0～132.0g蔗糖 10.0～80.0g乳糖 6.0～52.0g葡萄糖 5.0～15.0g甘露醇 25.0～85.0g赋形剂硬脂酸镁 1～5g糊精 1～8g交联聚维酮 6.0～25.0g聚维酮醇溶液 适量控释包衣液(1000片用量)醋酸纤维素 12.0～60.0g聚乙二醇 2.6～12.0g丙酮 300.0～1300.0ml保护膜衣(1000片用量)羟丙甲纤维素 10.0～40.0g丙二醇 3～15g滑石粉 6～30g乙醇 300.0～1300.0ml本发明的制备方法包括以下步骤(1)称取所需量的磷酸川芎嗪，称取上述渗透压活性物质一种或几种；(2)称取上述几种固体赋形剂，分别研磨，过筛后，混合均匀；以交联聚维酮及聚维酮醇液制粒，过筛，在烘箱中鼓风烘干，加入适量的硬脂酸镁混匀，过筛整粒，将其压制成片芯；(3)将所需各控释包衣液组分溶解在溶剂中，片芯(经重量差异检查合格后)置包衣锅内以一定压力喷雾包衣，至片芯增重15.0mg/片～25.0mg/片；将包衣片置通风干燥箱内以去除残余溶剂；(4)在所得药片一侧用激光开一个600μm～1000μm的小孔，再置包衣锅内包保护膜衣，即得磷酸川芎嗪渗透泵片。
本发明的特点首先，是将渗透泵制剂技术应用于磷酸川芎嗪，以克服普通制剂血药浓度的“峰谷”现象，达到更平稳的血药浓度，提高药物安全性，减少服用次数，更方便患者使用。
其次，本发明在渗透泵片基本处方的基础上，调节辅料的配比，即可获得不同时间范围内药物的恒速释放。
第三，本发明运用现代制剂技术将单体磷酸川芎嗪制备成渗透泵片，对推进中药现代化有重大意义。
图2为按照实施例1制备的磷酸川芎嗪渗透泵片的体外释放度12小时累积释放百分数—时间曲线。
以上组分分别过筛，混合均匀。以交联聚维酮12g及适量聚维酮醇液制粒，所制颗粒过筛后在烘箱中下烘干。取出后过筛整粒，加入2.6g硬脂酸镁作为润滑剂，将其压制成片芯。
称取醋酸纤维素25.0g，聚乙二醇5.2g，溶于丙酮600ml中。将所得控释包衣液喷在片芯上，使其增重20.0mg/片。用激光打孔机在药片一侧打一个直径为0.7mm的小孔。
将羟丙甲纤维素20.0g溶于600ml乙醇中加入丙二醇6.7g，滑石粉13.5g，将打过孔的片剂置包衣锅中，包保护膜衣，即可。按照中国药典2000版的规定测定所得磷酸川芎嗪渗透泵片的体外释放度，磷酸川芎嗪在12小时内累积释放量与时间呈零级释放模式。
本实施例制备的磷酸川芎嗪渗透泵片，其中6片的体外释放度12小时累积释放百分数—时间曲线如图2所示。
实施例2称取磷酸川芎嗪50.0g，氯化钠65.0g，糊精1.0g。
以上组分分别过筛，混合均匀。以交联聚维酮6g及适量聚维酮醇液制粒，所制颗粒过筛后在烘箱中烘干。取出后过筛整粒，加入1g的硬脂酸镁作为润滑剂，将其压制成片芯。
称取醋酸纤维素12.0g，聚乙二醇2.6g，溶于丙酮330ml中。将所得控释包衣液喷在片芯上，使其增重15.0mg/片。用激光打孔机在药片一侧打一个直径为0.9mm的小孔。
将羟丙甲纤维素10.0g溶于300ml乙醇中，加入丙二醇3.3g，滑石粉8.0g，将打过孔的片剂置包衣锅中，包保护膜衣，即可。按照中国药典2000版的规定测定所得磷酸川芎嗪渗透泵片的体外释放度，磷酸川芎嗪在8小时内累积释放量与时间呈零级释放模式。
实施例3称取磷酸川芎嗪150.0g，氯化钠65.0g，蔗糖66.0g，乳糖44.0，糊精6.6g。
以上组分分别过筛，混合均匀。以交联聚维酮18.5g及适量聚维酮醇液制粒，所制颗粒过筛后在烘箱中烘干。取出后过筛整粒，加入4g的硬脂酸镁作为润滑剂，将其压制成片芯。
称取醋酸纤维素45.0g，聚乙二醇7.2g，溶于丙酮1100ml中。将所得控释包衣液喷在片芯上，使其增重22.0mg/片。用激光打孔机在药片一侧打一个直径为0.6mm的小孔。
将羟丙甲纤维素32.0g溶于1100ml乙醇中，加入丙二醇12.0g，滑石粉26.0g，将打过孔的片剂置包衣锅中，包保护膜衣，即可。按照中国药典2000版的规定测定所得磷酸川芎嗪渗透泵片的体外释放度，磷酸川芎嗪在16小时内累积释放量与时间呈零级释放模式。
实施例4称取磷酸川芎嗪200.0g，氯化钠13.0g，蔗糖78.0g，乳糖50.0g，葡萄糖15.0g，甘露醇26.0g，糊精6.0g。
以上组分分别过筛，混合均匀。以交联聚维酮25.0g及适量聚维酮醇液制粒，所制颗粒过筛后在烘箱中下烘干。取出后过筛整粒，加入5.0g硬脂酸镁作为润滑剂，将其压制成片芯。
称取醋酸纤维素56.0g，聚乙二醇10.0g，溶于丙酮1300ml中。将所得控释包衣液喷在片芯上，使其增重24.0mg/片。用激光打孔机在药片一侧打一个直径为0.8mm的小孔。
将羟丙甲纤维素39.0g溶于1200ml乙醇中，加入丙二醇14.7g，滑石粉28.0g，将打过也的片剂置包衣锅中，包保护膜衣，即可。按照中国药典2000版的规定测定所得磷酸川芎嗪渗透泵片的体外释放度，磷酸川芎嗪在24小时内累积释放量与时间呈零级释放模式。
权利要求
1.一种含磷酸川芎嗪的渗透泵控释制剂，由固体药物与由渗透活性物质、赋形剂制成的片芯，外包一层可以透水但不能透过药物的不溶性薄膜的控释包衣，在该包衣膜上开有小孔，再包保护膜衣；其特征在于，所说的固体药物为磷酸川芎嗪。
2.如权利要求1所述的含磷酸川芎嗪的渗透泵控释制剂，其特征在于，所说的渗透活性物质包括氯化钠、葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇之一种或多种；
3.如权利要求1所述的含磷酸川芎嗪的渗透泵控释制剂，其特征在于，所说的固体赋形剂包括糊精、硬脂酸镁、交联聚维酮、聚维酮醇溶液。
4.如权利要求2或3所述的含磷酸川芎嗪的渗透泵控释制剂，其特征在于，所说的片芯各组分的用量(1000片)为组分 用量片芯(1000片用量)主药磷酸川芎嗪 50.0～200.0g渗透活性物质氯化钠 16～132g蔗糖10.0～80.0g乳糖6.0～52.0g葡萄糖 5.0～15.0g甘露醇 25.0～85.0g赋形剂硬脂酸镁1～5g糊精1～8g交联聚维酮 6.0～25.0g聚维酮醇溶液适量
5.如权利要求1所述的含磷酸川芎嗪的渗透泵控释制剂，其特征在于，所说的控释包衣液组分及用量(1000片)为醋酸纤维素 12.0～60.0g聚乙二醇2.6～12.0g丙酮300.0～1300.0ml
6.如权利要求1所述的含磷酸川芎嗪的渗透泵控释制剂，其特征在于，所说的保护膜衣的组分及用量(1000片)为羟丙甲纤维素10.0～40.0g丙二醇 3～15g滑石粉 6～30g乙醇 300.0～1300.0ml
7.一种制备含磷酸川芎嗪的渗透泵控释制剂的方法，包括以下步骤(1)称取所需量的磷酸川芎嗪，称取上述渗透压活性物质一种或几种；(2)称取所需固体赋形剂，分别研磨，过筛后，混合均匀以交联聚维酮及聚维酮醇溶液制粒，过筛，在烘箱中鼓风烘干，加入适量的硬脂酸镁混匀，过筛整粒，将其压制成片芯；(3)将控释包衣液组分溶解在溶剂中，片芯(经重量差异检查合格后)置包衣锅内以一定压力喷雾包衣，至片芯增重15.0mg/片～25.0mg/片，将包衣片置通风干燥箱内以去除残余溶剂；(4)在所得药片一侧开一个600μm～1000μm的小孔，再置包衣锅包保护膜衣，即得磷酸川芎嗪渗透泵片。
全文摘要
本发明属于药物制剂技术领域，为含磷酸川芎嗪的渗透泵控释制剂及其制备方法。本发明由固体药物与渗透活性物质、赋形剂制成的片芯，外包一层可以透水但不能透过药物的不溶性薄膜的控释包衣，在该包衣膜上开有小孔，再包保护膜衣；其特征在于，所说的固体药物为磷酸川芎嗪。通过调整片芯处方，可以方便有效地调节药物恒速释放的速率。可平稳的血药浓度，提高药物安全性，减少服用次数，以减少普通制剂的副作用和提高患者的顺应性，更方便患者使用。
文档编号A61P9/10GK1421207SQ0215689
公开日2003年6月4日 申请日期2002年12月20日 优先权日2002年12月20日
发明者徐惠南 申请人:北京中惠药业有限公司