专利名称：含有头孢唑啉和β－内酰胺酶抑制剂的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及协同抗菌的药物组合物。具体来说，该药物组合物含有头孢唑啉和β-内酰胺酶抑制剂(他佐巴坦、克拉维酸或其可药用盐)。也涉及制备该药物组合物的方法和头孢唑啉和β-内酰胺酶抑制剂在制备治疗感染性疾病的药物中的用途。
已开发的β-内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦和他佐巴坦。舒巴坦是美国Pfizer公司1978年研制的一种半合成β-内酰胺酶抑制剂。本身的抗菌作用很弱，但对金葡菌和多数革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶有强而不可逆的抑制作用，与其他β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺酶抗菌素联用时可产生意想不到的效果(Fu K.P，Neu H.C；Compareativeinhivision of β-lactamase by novel β-lactam compounds，AntimicrobAgents Chemother 1979；15171-176)。事实上，舒巴坦与头孢唑啉合用(1∶4)对脆弱拟杆菌的MIC50可由单独使用头孢唑啉的大于32ug/ml降至8ug/ml；与头孢唑啉合用(1∶2)可使产酶大肠杆菌的MIC50体明显降低，抑菌率显著增高，且联用与单用在相同浓度不对产酶菌的积累率明显不同，联用者明显高于单用者(黄永茂等β-内酰胺类抗生素联合舒巴坦对产酶大肠杆菌的体外活性研究，中国抗生素杂志，199621(2)101-104)。
克拉维酸和他佐巴坦为β-内酰胺酶抑制剂，在单独使用时，抗菌活性甚差，但对很多菌的β-内酰胺酶，则为强烈的抑制剂，抑酶活性均强于舒巴坦。前者与阿莫西林和替卡西林组成复合制剂Augmentin和Timentin，后者与哌拉西林组成复合制剂Tazocillin，在临床上已显示良好疗效。但到目前为止，还没有人对头孢唑啉与克拉维酸或他佐巴坦联用进行研究。本发明人在实验过程中发现头孢唑啉与克拉维酸或他佐巴坦组合产生了很好的效果，如抗菌作用强、毒副作用低。这是由于克拉维酸和他佐巴坦的抑菌作用比舒巴坦强10倍，用量降低、毒副作用减小。
本发明的另一目的是提供所述药物组合物的制备方法。
本发明的再一目的是提供头孢唑啉和β-内酰胺酶抑制剂在制备治疗感染性疾病的药物中的用途。
本发明的药物组合物含有头孢唑啉或其药用盐，和β-内酰胺酶抑制剂，头孢唑啉或其药用盐与β-内酰胺酶抑制剂的混合比率或使用比率可根据类型或患状而改变，通常在重量比为20∶1到1∶5的范围内选择，优选为10∶1到1∶2，更优选为8∶1到1∶1。
本发明所述的β-内酰胺酶抑制剂为克拉维酸或其药用盐，或者他佐巴坦或其药用盐。
本发明所述的药用盐是指头孢唑啉、克拉维酸或他佐巴坦与碱金属如钠、钾或氨和胺所形成的盐。
本发明的药物组合物中还含有药物制剂中常用的可药用赋形剂，例如溶剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、甜味剂、渗透压调节剂等等。其用量也是常规的。由此，本发明的药物组合物可制成各种适合的药物剂型。例如，胶囊剂、片剂、颗粒剂、细粒剂、粉末、丸剂或者注射剂。组合物可经口给药，也可作非肠道给药。
本发明的药物组合物是通过将各组分按所述重量比混合而制备的。即，本发明的方法包括将头孢唑啉或其药用盐，和β-内酰胺酶抑制剂混合。制备各种剂型时，可与这些剂型所需的赋形剂混合。
本发明的技术解决方案如下一种用于防止头孢唑啉被细菌所产的β-内酰胺酶水解灭活的酶抑制剂，其特征在于250mg-2000mg的头孢唑啉和31.25-2000mg的β-内酰胺酶抑制剂充分混合使用。
本发明的技术解决方案还包括250mg-2000mg的头孢唑啉和一定比例的β-内酰胺酶抑制剂无菌粉，按测定的含量，扣除水分后，在搅拌机中充分混合后，在洁净室内于无菌条件下装入洁净，干燥灭菌的抗菌素小瓶中，塞上丁基胶塞，压盖密封。
本发明的药物组合物具有协同抗菌作用，该组合物可用于治疗哺乳动物的细菌感染。该组合物中所含的头孢唑啉或其药用盐因与β-内酰胺酶抑制剂合用产生协同作用，其对革兰氏阳性球菌和革兰氏阴性杆菌的活性大为增强，同时扩展了抗菌谱，有效地解决了头孢唑啉的耐药问题，扩大了临床应用范围。
根据本发明的协同药物组合物的优点可概括如下1.本发明组合物中，用作抗菌素的是头孢唑啉，其对革兰氏隆球菌和部分革兰氏阴性杆菌具有高度活性，且与β-内酰胺酶抑制剂一起对病原体的不同部分同时作用，因此能有效地阻止了病原体的抵抗作用，大大减缓了抗药性的发展。
2.由于同时协同抗菌作用，β-内酰胺酶抑制剂有效地增强了头孢唑啉抗菌活性，同时抗菌范围得到扩展。
按本发明的协同药物组合的药物组成也可用于兽药，即通过与饲料混合或以溶液的形式或作为注射的形式给药。
试验实施例2 最低抑菌浓度(MIC)测定采用平皿二倍稀释法用头孢唑啉、克拉维酸钾、他佐巴坦钠、头孢唑啉/克拉维酸钾、头孢唑啉/他佐巴坦钠为试样对临床分离的株革兰氏阳性、阴性及产酶菌株，分别测定其最小抑菌浓度(MIC)结果见表2。表2 头孢唑啉与克拉维酸或他佐巴坦联合的抗菌活性
试验实施例3 体内抗菌作用用小白鼠作实验动物，临床分离的产酶细菌金黄色葡萄球菌、埃希氏大肠杆菌、绿脓杆菌为受试菌株。将菌株定量接种于营养肉汤中，37℃培养温孵6小时，取菌液0.1ml转种于10ml营养肉汤中，37℃培养孵育18小时，制成动物感染菌，于小鼠腹腔注射致死量的试验菌液感染后，即刻在感染6小时后分别给予头孢唑啉、克拉维酸钾、他佐巴坦钠、头孢唑啉/克拉维酸钾、头孢唑啉/他佐巴坦钠受试药品，连续观察7天，记录各组动物死亡情况，计算半数有效剂量(ED50)，结果见表3。
表3头孢唑啉克拉维酸和头孢唑啉他佐坦钠对感染小鼠体内的抗菌作用
试验实施例4 动物急性毒性试验实验用动物为小白鼠，分别口服给与头孢唑啉钠克拉维酸钾(2∶1)和头孢唑啉钠他佐巴坦钠(4∶1)，观察并测定LD50.结果表明，两药LD50的均超过10000mgkg-1。
试验实施例5 溶血性试验用雄性家兔，按常规溶血性试验要求和方法进行头孢唑啉克拉维酸(2∶1和头孢唑啉钠他佐巴坦(4∶1)的溶血性试验。结果见表4。表4 头孢唑啉克拉维酸(2∶1)和头孢唑啉他佐巴坦(4∶1)的溶血性试验结果实验液 1 2 3 4 5 6 7头孢唑啉克拉维酸 0.1 0.20.30.40.5-- --生理盐水 2.4 2.32.22.12.02.5蒸馏水红细胞悬浮液 2.5 2.52.52.52.52.52.5结果 -- -- -- -- -- -- +头孢唑啉他佐巴坦 0.1 0.20.30.40.5-- --生理盐水 2.4 2.32.22.12.02.5蒸馏水红细胞悬浮液 2.5 2.52.52.52.52.52.5结果 -- -- ---- -- -- +注“--”表示不溶血；“+”表示溶血。
试验实施例6 局部刺激性试验实验动物为家兔，按常规方法将药物头孢唑啉钠克拉维酸钾(2∶1)和头孢唑啉钠他佐巴坦钠(4∶1)分别通过耳静脉滴注和股四头肌注射。结果，两药物静脉注射100ml，股四头肌注射2ml，24小时后未能观察到注射部分充血和水肿现象；组织切片未见有明显改变。
试验实施例7 全身过敏性试验实验动物为豚鼠，按常方法将药物头孢唑啉钠克拉维酸钾(2∶1)和头孢唑啉钠他佐巴坦钠(4∶1)，用鸡蛋清作阳性对照，分别经腹腔注射。试验结果表明，给药组的豚鼠在给药攻击后，均无明显过敏反应，而对照组过敏反应明显。
从试验的结果可知，联合应用头孢唑啉和β-内酰胺酶抑制剂对多种革兰氏阳性菌和阴性感染菌有协同作用。
因此，本发明的抗菌组合物不仅可用于预防或治疗由各种感染菌单独引起的感染，而且可用于预防或治疗由多个菌引起的涨合感染，尤其是对革兰氏阳性菌和上述其他菌属引起的感染。
本发明的实施例如下实施例1将250mg头孢唑啉和250mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例2将250mg头孢唑啉和125mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例3将250mg头孢唑啉和62.5mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例4将250mg头孢唑啉和50.0mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例5将250mg头孢唑啉和33.1mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例6将250mg头孢唑啉和31.025mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例7将250mg头孢唑啉和17.86mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例8将500mg头孢唑啉和500mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例9将500mg头孢唑啉和250mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例10将500mg头孢唑啉和125mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例11将500mg头孢唑啉和100mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例12将500mg头孢唑啉和66.2mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例13将500mg头孢唑啉和62.05mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例14将500mg头孢唑啉和35.72mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例15将1000mg头孢唑啉和500mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例16将1000mg头孢唑啉和250mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例17将1500mg头孢唑啉和750mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例18将2000mg头孢唑啉和1000mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例19将500mg头孢唑啉和125mg的他佐巴坦充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例20将500mg头孢唑啉和62.5mg的他佐巴坦充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例21将1000mg头孢唑啉和250mg的他佐巴坦充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例22将1000mg头孢唑啉和125mg的他佐巴坦充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例23将250mg头孢唑啉和125mg的克拉维酸充分混合，经冷冻干燥制备工艺程序操作进行即可，其处方及工艺如下处方头孢唑啉250mg克拉维酸125mg乳糖200mg甘露醇 150mg注射用水5ml制备工艺在无菌操作条件下，取处方量的头孢唑啉和克拉维酸加入注射用水和乳糖搅拌至药液澄清；加入甘露醇，溶解后加入药用活碳脱色，过滤，再经微孔滤膜过滤除菌，装瓶，冻干，即得。
实施例24将500mg头孢唑啉和125mg的他佐巴坦充分混合，经冷冻干燥制备工艺程序操作进行即可，其处方及工艺如下处方头孢唑啉500mg他佐巴坦125mg乳糖200mg甘露醇 150mg注射用水5ml制备工艺在无菌操作条件下，取处方量的头孢唑啉和克拉维酸加入注射用水和乳糖搅拌至药液澄清；加入甘露醇，溶解后加入药用活性碳脱色，过滤，再经微孔滤膜过滤除菌，装瓶，冻干，即得。
本发明不限于上述所述的实施例。
在本发明的实施例中，头孢唑啉和β-内酰胺酶抑制剂可提供有效剂量的适当的量存在，所述的有效剂量取决于给定治疗的活性化合物和制剂的药物性质。
权利要求
1.一种协同抗菌的药物组合物，含有重量比为20∶1-1∶5的(a)头孢唑啉盐或其可药用盐；和(b)β-内酰胺酶抑制剂或其药用盐，所述β-内酰胺酶抑制剂是他佐巴坦和/或克拉维酸。
2.权利要求1的药物组合物，其中头孢唑啉和β-内酰胺酶抑制剂重量比为10∶1到1∶2。
3.权利要求2的药物组合物，其中头孢唑啉和β-内酰胺酶抑制剂重量比为8∶1到1∶1。
4.权利要求1、2或3的药组合物，其中所述药用盐是与碱金属氢氧化物、氨或胺所形成的盐。
5.权利要求4的药物组合物，其中碱金属为钠或钾。
6.权利要求1-5的任一组合物，为胶囊剂、片剂、颗粒剂、细粒剂、粉末、丸剂或者注射剂
7.制备权利要求1-3的药物组合物的方法，是将所述组分按所述重量比混合。
8.权利要求1-3的药物组合物在制备治疗哺乳动物感染性疾病药物中的应用。
9.权利要求8的用途，所述哺乳动物为人。
全文摘要
本发明涉及一种协同抗菌的药物组合物及其制备方法，所述组合物含有20∶1－1∶5重量比的头孢唑啉或其药用盐与β－内酰胺酶抑制剂(他佐巴坦、克拉维酸)。该组合物显示了协同增效作用，比头孢唑啉或其药用盐或者是他佐巴坦或其药用盐单独使用时具有更好的抗菌效果。
文档编号A61P31/00GK1424039SQ0215929
公开日2003年6月18日 申请日期2002年12月30日 优先权日2002年12月30日
发明者金描真, 白云 申请人:北京悦康药业有限公司