新型薄膜包衣的制作方法

专利名称：新型薄膜包衣的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型薄膜包衣。更具体说是涉及一种用于从例如片剂、颗粒的药物制剂中取得控制释放的新型薄膜包衣，其中所述薄漠包衣可用于基本上为水的环境中。此外，本发明还提供了一种用于制备这类薄膜包衣的方法。
背景技术：
药物口服制剂对患者是最方便的。适当的制剂应满足安全和简便的要求。根据药物的性质和治疗的需要，在制剂的研制期间，必须采取不同途径以获得所需的药物释放要求。因此，每日给药一次的溶解度低的药物比一日给药数次的易溶药物来说，需要其它类型的配方。这个问题在文献中已被广泛讨论，并能找到有关的综述。如Langer和Wise编辑的″控释的医学应用(Medical applications of controlledrelease)″第I和第II卷，CRC Press Inc，Boca Raton，1984；Robinson和Lee编辑的″控释药物递送-基础和应用(Controlled drugdelivery-fundamentals and applications)″，Marcel Dekker，NY1987；Bogentoft和Sjgren著″使药物和药品更安全(Towards bettersafety of drugs and pharmaceutical products)″(编辑Braimer)，Elsevier，1980；Sandberg著″延长释放的美托洛尔(Extended-release metoprolol)″，Thesis，Uppsala University，1994。
不同制剂有不同的控制活性物质释放的机制。在Sandberg1994年的论文中，综述了不同类型药物的延长释放(ER)配方。结论是大体上有两种类型的ER制剂。药物与基质材料混合的基质体系(经常是一种聚合物或蜡质)；及被聚合物薄膜包裹药物存在的核心部位的储药体系(片剂、颗粒)。膜是释放率控制的屏障，释放率由溶解速率、渗透性及该物质的溶解度等决定。
从灵活性的观点看，一种药物进入到用膜包衣的小的离散单元中的制剂，受到了较大重视。这种制剂显示出几种有趣的特性，如剂量可灵活掌握，并可改善释放性质，可开发出不同剂量，制剂大小能适应固定的组合，可使片剂变为可分的等。在若干研究中证实，用此原理制备的美托洛尔和其盐，可达到安全、简便并便于治疗的目的。(Ragnarsson等，Drug Develop Ind Pharmacy 13，1495(1987)；Sandberg等，Eur J Clin Pharmacol 33，S3(1988)and S9(1988)；Ragnarsson等，Int J Pharmaceutics 79，223(1992)；Sandberg等，Ibid 68，167(1991)；Sandberg等，Pharmaceuticl Res 10，28(1993)；Sandberg等，Drug Invest 6，320(1993)；Sandberg，Thesis Uppsala University，1994)。
根据上述参考文献的美托洛尔颗粒制剂是用乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素在有机溶剂中的溶液喷涂，制成薄膜包衣。然而，由于环境的原因，在不久的将来，需要利用基于水的成膜体系，将这些和其它待配制的药配制为颗粒体系。而且，通常用有机溶剂的片剂包衣可能会因同样原因用基于水的成膜材料交换。因此已经做过许多努力寻找合适的水基体系用于药物递送体系的薄膜包衣中。
近半个世纪以来就已知道乳胶粒子在水中作为分散介质。这种粒子是粒径为10～1000nm的聚合物胶体颗粒，已被用作成膜剂，如在颜料、地板涂料、印刷油墨、粘合剂等中使用。当水被蒸发时，如果该微粒聚合物有足够低的玻璃转化温度(Tg)，微粒可结合形成膜。
用于制药工业的水基成膜聚合物乳胶早在上世纪80年代就已知了，当时市售分散剂更为频繁的出现(如FMC Corp.的Aquacoat，；RhmPharma的Eudragit E-30D)。经过进一步开发，又得到了几个产品，经试验，并在若干出版物中报告(Petereit and Weisbrod，Eur JPharmaceutics and Biopharm 47，15(1999)；Petereit等，Ibid，41，219(1995)；Amighi and Moёs.STP Pharma Sci 7，141(1997)；Bodmeier and Paeratukul，Pharm Res 11，882(1994)；Ozturk等，J Controlled Release 14，203(1990).Goodhart等，Pharmaceutical Tech April，64(1984)；Bodmeier and PaeratakulInt J Pharmceutics 152，17(1997)；Bodmeier and Paeratakul DrugDevelop Ind Pharmacy 20，1517(1994))。
从这些及其它研究中，可总结出一种更感兴趣的分散剂是EudragitNE30D，这是由于该胶乳聚合物的Tg低，其含约28.5％w/w共聚物--聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯)粒子，及.5％w/w的非离子表面活性剂Nonoxynol 100(一种多氧乙基化壬基酚)作为稳定剂。然而，为获得最佳的喷雾条件和薄膜包衣颗粒外观，必须在分散剂中加入一种抗粘剂，如Petereit和Weisbrod在1995年的报道。一种这样的抗粘剂是单硬脂酸甘油酯(GMS)。但也有报道说，在喷雾和成干膜时最佳的分散性能是将GMS与另一种表面活性剂分散，如聚山梨酸酯80(PS80)来获得的。另一方面，我们已发现，根据以上建议制备的制剂难以获得可接受的重复性结果，如渗透性和释放速率方面。对此，一种假设的解释可能是，GMS/PS80分散的性质，如分散颗粒的大小，高度依赖于方法参数，如温度、混合类型等，这些可从Petereit和Weisbrod 1995年的文章中得出结论。
抗粘剂，也称为防粘剂、助流剂和润滑剂，是制药工业中熟知的试剂。类似的物质已在食品工业被用作防结块剂。为了达到上述目的，最通常使用的物质是，如硬脂酸盐、滑石、聚乙二醇、石蜡、月桂基硫酸盐、硅石和淀粉(M E Aulton编著的Pharmaceutics-the science ofdosage form design Churchill Livingstone 1988；Susan Brewer，Food Additives，document EHE-677 Illinois Co-operativeExtension Service 1994；M Ash和I Ash编著的Handbook ofPharmaceutical Additives，Gower Publishing Ltd，1995)。与成膜分散体有关的最常用的抗粘剂看来是GMS、滑石及二氧化硅。然而，大多数后者的应用报告中都提出，这些物质必须首先与其它被添加的物质一起分散，优选是表面活性剂或两性的聚合物，以获得更均匀的体系。
有几项专利或专利申请均运用此原理。如，Wolff等，WO00/13687；Wolff等，WO 00/13686；Nagy等，WO 99/42087；Lee等，WO 99/30685；Eichel等，US 5,529,790；Eichel US 5,478,573；Chen，US 5,260,068；Petereit等，EP 403,959；公开了使用Eudragits，以使不同类型药物控释。在那些必须使用防粘剂的申请中，最普通的是表面活性分子和滑石或硬脂酸盐结合。然而，对我们的发明目的来说，这些做法都有缺点，因为由于例如结合了不相容的材料、大量额外的分散体添加剂、制造期间的不可再现性等等，可能会产生若干个问题。
硬脂基富马酸酯钠(2-丁烯二酸单十八烷基酯的钠盐；PruvTM)是在制片剂时通常用作润滑剂的药物添加剂，在多数情况下可以代替并且优于例如硬脂酸镁(Handbook of Pharmaceutical Excipients(AWade和P J Weller编)第二版，Pharmaceutical Press，London1994；A W Hlzr和J Sjgren Int J Pharmaceutics 2，145(1979)；G K Bolhuis和A W Hlzr在Pharmaceutical powder compactiontechnology(G Aldeborn和C Nystrm编)，Marcel Dekker Inc，NY1995，16章)。Pruv也被批准用于几种食品(Code of FederalRegulations，title 21，volume 3，part 172)。根据Handbook给出的数据，它在水中的溶解度用1g表示(溶解度(克pruv/克水))＝0.057*T/℃)-5.7。因此，如在60℃时，溶解度是每一克水0.005克。而且，根据Davies方法(B Jnsson，B Lindman，K Holmberg，和BKronberg的Surfactants and polymers in aqueous solutions，John Wiley & Sons，Chichester，1998，353页)计算的其HLB约为HLB＝19。
发明目的本发明的目的是提供一种没有上述问题的新型薄膜包衣体系。这种新型薄膜包衣体系有如下的改进性质，包括无粘连性、生产过程中可再现性及在成膜过程之前在分散体中加入额外添加剂最少。本发明另一方面提供了一种用这种新型成膜体系制备包衣制剂，如片剂或颗粒的方法。
发明概要我们现在已惊奇地发现了一种新型薄膜包衣组合物，该组合物提供了适于包裹药物制剂的一种乳胶分散体，其中的膜起到一个屏障的作用，从所述制剂中得到接近于恒定的释放(零级)。此外经试验，该膜的物理性质使其无加工的问题，如粘连等问题。
本发明提供了一种适用于包衣药物制剂的薄膜包衣组合物，包括a)一种丙烯酸聚合物分散体b)一种表面活性剂c)硬脂基富马酸酯钠，和d)一种含水液体。
发明详述在另一方面本发明提供了一种覆盖药物核心的薄膜包衣，其中该核心包括一种具有药理活性的成分和任选的一种或多种药物可接受的赋形剂，其中薄膜包衣包括a)一种丙烯酸类聚合物b)一种表面活性剂，和c)硬脂基富马酸酯钠，其中薄膜包衣已经从含水液体中沉积出来。
所述薄膜包衣适当的厚度范围为1至100微米，优选为5至50微米，更优选为10至30微米。
在另一方面本发明提供了一种药物制剂，包括a)一种具有药理活性的成分和任选的一种或多种药物可接受的赋形剂的药物核心b)一种薄膜包衣，包括i)一种丙烯酸类聚合物ii)一种表面活性剂，和iii)硬脂基富马酸酯钠，其中薄膜包衣已经从含水液体中沉积出来。
在本发明的优选方面中，提供的药物活性成分是多个任选含有一种或多种药物可接受的赋形剂的小颗粒，其中每个颗粒表面涂覆有上述定义的薄膜包衣。这样的薄膜包衣的颗粒可以装入袋中或放入胶囊中，例如在一种硬明胶胶囊中，或者与任选加入的其它药物可接受的添加剂一起，用已知方法压成药片。包衣颗粒压片用本技术领域公知的常规方法获得。
在生产过程中，也可加入其它适用成分。例如，在压片时可加入适当的填料，如微晶纤维素、滑石、硬脂基富马酸酯钠等等，可用于使制剂得到可接受的压片特性，如药片的硬度。
合适的颗粒直径为0.01-2mm，优选为0.05-1.0mm，更优选为0.1-0.7mm。
所述颗粒可以任选包含一种不溶解的核心，活性成分已经用例如喷雾的方法沉积于其之上。作为无活性核心的适当材料是二氧化硅、玻璃或塑料树脂颗粒。适当类型的塑料是药物可接受的塑料，如聚丙烯或聚乙烯，优选聚丙烯。这种不溶解的核心的直径为0.01-2mm，优选为0.05-0.5mm，更优选为0.01-0.3mm。
在本发明的更优选方面，本发明提供了一种控释制型，其中所述药物活性成分与立即释放的药片相比，在一个较长间内受到控制释放，例如8到24小时，优选20到24小时。
所述药物活性成分优选具有治疗心血管疾病和胃肠道疾病的活性。特别是，所述药物活性成分是一种肾上腺素的β-阻滞剂。在此申请中所述的肾上腺素的β-阻滞剂包括但是不局限于下述化合物，选自醋丁洛尔、阿普洛尔、氨磺洛尔、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、布库洛尔、布非洛尔、丁呋洛尔、布尼洛尔、布拉洛尔(buprandolol)、丁非洛尔、咔拉洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、塞他洛尔、氯拉洛尔、地来洛尔、依泮洛尔、茚诺洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、莫普洛尔、纳多洛尔、萘肟洛尔、nebivalol、尼普地洛、氧烯洛尔、perbutolol、吲哚洛尔、普拉洛尔、丙萘洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、sufinalol、他林洛尔(talindol)、特它洛尔、替利洛尔、噻吗洛尔、托利洛尔和xibenolol，以及上述化合物的立体异构体和药物可接受的盐，或其溶剂化物，或这些盐的溶剂化物。优选的肾上腺素β-受体阻滞剂是美托洛尔或其药物可接受的盐。
可选择的，所述药物活性成分是一种降胆固醇剂，包括但不限于HMG-CoA(3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A)还原酶抑制剂。HMHMG-CoA还原酶抑制剂可以是一种选自阿托伐他汀、柏伐他汀、西立伐他汀、达伐他汀、氟伐他汀、伊塔他汀、ivastatin、洛弗斯特丁、美伐他汀、nicostatin、普伐他汀、rivastatin、罗素他汀和辛伐他汀的他汀类。然而，优选的他汀类是公开在欧洲专利申请号为EP-A-0114027的那些，或一种药物可接受的盐，尤其是钠盐，或其溶剂化物，或这样一种的盐的溶剂化物，及公开在欧洲专利公开EP-A-0521471和Bioorganic and Medicinal Chemistry，(1997)，5(2)，437-444的一种化学名称是(E)-7[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸的化合物及其盐，如钙盐和钠盐。
在本专利申请中，术语″胆固醇-下降剂″包括化学改性物，如酯、立体异构体、前体药物和代谢物，无论有无活性，还包括其中任一种化合物的药物可接受的盐或溶剂化物，或这类盐的溶剂化物。
本发明的药物制剂可用于治疗心血管和胃肠的疾病。
本发明另一个方面还提供了一种控制释放的美托洛尔制剂，包括a)包括美托洛尔或其一种药物可接受的盐和任选一种或多种药物可接受的赋形剂的美托洛尔核心和b)一种如上所定义的薄膜包衣。
在优选的方面，包括美托洛尔或其一种药物可接受的盐的核心包括多个小颗粒，这些颗粒包括美托洛尔或其一种药物可接受的盐和任选一种或多种药物可接受的赋形剂，其中每一颗粒表面包有一种如上定义的薄膜包衣。优选的小颗粒有是前述的无活性的核心。
适用的美托洛尔药物可接受的盐包括酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐或安息香酸盐，尤其是琥珀酸盐。也可以使用美托洛尔的S-对映体或其盐，特别是安息香酸盐或山梨酸盐。
在此，术语丙烯酸聚合物分散体表示下列单体的聚合物，或下列两种或多种单体的共聚物丙烯酸及其酯，特别是甲酯、乙酯、丙酯和丁酯；甲基丙烯酸及其酯，特别是甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，这些酯被分散在基本上为水性的液体中，优选分散在水中。也包括羟基化丙烯酸和甲基丙烯酸酯。
本发明一方面提供了适于延长释放的薄膜包衣。用于这种情况的丙烯酸聚合物分散体包括均相的粒子，其中聚合物或共聚物的Tg＜室温，例如丙烯酸脂和/或甲基丙烯酸酯，如丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物或丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物。用于此用途的一组优选的丙烯酸类聚合物包括丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物，例如EudragitNE30D，其中丙烯酸乙酯的浓度大约是67mol％，或在Journal of Applied Polymer Science 1970，14，73-78描述的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物，其中丙烯酸乙酯的浓度高于50wt％。
可选择地，用于获得延长释放的合适的丙烯酸聚合物分散体包括多相的颗粒，这些颗粒包括一种核心聚合物或共聚物和一种外壳聚合物或共聚物，其中外壳聚合物或共聚物Tg低于室温，如丙烯酸丁酯聚合物，并且核心聚合物或共聚物Tg大于室温。优选的外壳聚合物包括丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯聚合物或共聚物，其中Tg低于室温。更优选的外壳聚合物是丙烯酸乙酯聚合物。
另一方面，本发明提供了适于提供肠溶性的包衣的薄膜包衣。在这种情况下所用的适宜的丙烯酸聚合物包括均相的颗粒，其中聚合物或共聚物的Tg在水性分散体中低于室温，但Tg在干燥状态高于室温。适宜的聚合物包括丙烯酸及其酯，特别是甲酯、乙酯、丙酯和丁酯；甲基丙烯酸及其酯，特别是甲酯、乙酯、丙酯和丁酯。特别优选的聚合物是商品名为Eudragit L30D(Rhm Pharma)或EudragitFS30D(Rhm Pharma)的产品。任选进一步加入防粘剂。
在薄膜包衣组合物中丙烯酸类聚合物的用量是15-50重量％。在薄膜包衣组合物中丙烯酸类聚合物的用量优选是20-40重量％。在薄膜包衣组合物中的丙烯酸类聚合物的用量更优选是25-35重量％。
在薄膜包衣中丙烯酸类聚合物的用量是80-99.5重量％。在薄膜包衣中丙烯酸类聚合物的用量优选是85-99重量％。在薄膜包衣中丙烯酸类聚合物的用量更优选是85-95重量％。
适宜的表面活性剂是下列之一一种非离子表面活性剂，如脱水山梨糖醇酯(Span系列)；聚山梨酸酯类(吐温系列)；多氧乙烯化的乙二醇单醚(如布里杰系列)；多氧乙烯化的烷基酚(如三硝基甲苯系列或Igepal系列)；烷基糖苷(如十二烷基麦芽糖苷)；糖脂肪酸酯(如蔗糖月桂酸酯)；皂甙类等；或其混合物；两性表面活性剂，如甜菜碱；阴离子表面活性剂，如硫酸化脂肪醇，如十二烷基硫酸钠SDS；硫酸化聚氧乙烯醇；其它如磺基丁二酸二辛基酯；胆盐(如二羟胆盐，如脱氧胆酸钠，三羟基胆盐，如甘胆酸钠，等等)； 梭链孢酸盐(如二氢梭链孢酸钠)等等；阳离子表面活性剂，如铵基化合物；皂类，脂肪酸，以及类脂及其盐，如链烷酸；(如辛酸、油酸)；单酸甘油酯，例如monolein、不带电的或带正电的或带负电的磷脂(例如二烷基磷脂酰胆碱、二烷基磷脂酰丝氨酸等)等等；更优选的表面活性剂是一种非离子表面活性剂。最优选的表面活性剂是nonoxynol 100。
在薄膜包衣组合物中表面活性剂的用量是0.05-8重量％。在薄膜包衣组合物中优选的表面活性剂的用量是0.1-6重量％。表面活性剂在薄膜包衣组合物中更优选的用量是0.5-4重量％。
在薄膜包衣中表面活性剂的用量是0.05-12重量％。在薄膜包衣中优选的表面活性剂的用量是2-10重量％。表面活性剂在薄膜包衣中更优选的用量是4-8重量％。
本发明最优实施方案中，在前述定义的组合物、薄膜包衣或制剂中，丙烯酸类聚合物以及表面活性剂由EudragitNE30D提供。
硬脂基富马酸酯钠(也称为丁烯二酸单十八烷基酯的钠盐)可从Penn-West Pharmaceuticals购到，商品名为PRUV。
在薄膜包衣组合物中硬脂基富马酸酯钠的用量是0.05-8重量％。在薄膜包衣组合物中的硬脂基富马酸酯钠优选的用量是0.1-6重量％。在薄膜包衣组合物中的硬脂基富马酸酯钠更优选的用量是0.5-4重量％。
硬脂基富马酸酯钠在薄膜包衣中的用量是0.05-12重量％。在薄膜包衣中硬脂基富马酸酯钠优选的用量是2-10重量％。硬脂基富马酸酯钠在薄膜包衣中更优选的用量是4-8重量％。
适用的含水液体包括水以及一种水溶性的有机液体，例如低级饱和一元醇，如乙醇、丙醇或异丙醇。从安全起见，有机溶剂的比例最好保持在最低限度，但是少量是容许的，例如为0-20体积％。优选的液体是水。
该薄膜包衣组合物特别适用于作为水性的薄膜包衣组合物，其中薄膜包衣用水作为液体使用。当液体为水时，乳胶优选用聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯)共聚物，例如Eudragit NE30D(RhmPharma)。此方法特别有益，因为不需要使用破坏环境的有机溶剂，而且其中一些有机溶剂由于易燃也存在生产上的问题，用上述水性包衣，可避免许多实践中的问题。
另一方面，本发明提供了制备薄膜包衣组合物的方法。由此提供了制备薄膜包衣组合物的方法，包括在10-100℃的温度下，将丙烯酸聚合物分散体、表面活性剂、硬脂基富马酸酯钠以及液体混合在一起。
本方法的一个实施方案中，将丙烯酸聚合物分散体、表面活性剂、硬脂基富马酸酯钠以及液体在室温下混合，然后在小心地搅拌下，慢慢地加热至所需的温度，优选大约60℃。几分种后，在薄膜制备之前，如在喷雾前，在小心地搅拌下，将混合物渐渐冷却至室温。
在另一实施方案中，先将硬脂基富马酸酯钠与液体混合，然后慢慢地加热到所需的温度。优选大约60℃，同时小心地搅拌该混合物。几分种后，再加入丙烯酸聚合物分散体以及表面活性剂，再继续搅拌几分种，然后将混合物如上方法冷却。
在又一实施方案中，先将硬脂基富马酸酯钠与丙烯酸聚合物分散体以及表面活性剂混合，并加热到所需的温度。优选大约60℃，同时小心地搅拌该混合物。然后加入预热或未预热的液体，并按如上方法处理混合物。
可用与这些通用的方法不同的其它方法。例如在组分混合期间优选温度大约是60℃。但其它温度，较高或较低，均可选择，以满足不同应用的具体要求。较低温度时，当冷却至室温时在混合物中得到大的硬脂基富马酸酯钠颗粒。当需要高含量的硬脂基富马酸酯钠时，推荐选择较高温度。在制备过程的任何时刻，也可以加入其它添加剂如额外的表面活性剂、着色剂等。
适宜的混合可采用如搅拌或振荡，但也可以用本领域技术人员已知的其它均化方法混合。
另一方面，本发明提供了一种用于薄膜包衣药物核心的方法，其中用如上定义的一种薄膜包衣组合物涂覆核心。优选的薄膜包衣组合物用喷雾方法涂覆，例如在一种流化床上采用顶端喷雾或底部喷雾技术进行喷雾。所用的其它涂覆方法是在标准涂覆盘中用多孔盘、Accela-cota、浸入剑(immersion swords)、Glatt或浸入管涂覆。参见Lachman所编，由Lea and Feabiger 1986出版的″Theory andPractice in Industrial Pharmacy″第三版。
另一方面，本发明提供了一种如上定义的薄膜包衣的制备方法，包括从如上定义的薄膜包衣组合物中除去液体。适用的除去液体方法是蒸发，例如在一种流化床中喷雾干燥。当在标准涂覆盘中涂覆药片时，用热空气进行干燥。
又一方面，本发明提供了一种如上定义的制剂的制备方法，包括用如上定义的薄膜包衣组合物包衣药物核心。
又一方面，本发明提供了一种制备一种制剂的方法，其中药物活性成分是以如上定义的多个颗粒形式提供的，该方法包括将多个颗粒用如上定义的一种薄膜包衣组合物包衣。
典型的薄膜包衣组合物包括a)25-35重量％丙烯酸聚合物分散体
b)0.1-4重量％一种表面活性剂c)0.1-4％硬脂基富马酸酯钠，以及d)一种含水液体加至100％。
实施例下列实施例是非限定的，在此给出仅用于说明。本领域技术人员可将这些实施例视为指南，并且本发明并不局限于这些实施例所列举的成分。更宽范围组合可能会使薄膜包衣在每一特定应用方面具有需要的性质。
实施例1 用硬脂基富马酸酯钠和NE30D制备游离薄膜在室温下制备硬脂基富马酸酯钠和NE30D的三种混合物A10.323g NE30D+0.0149g硬脂基富马酸酯钠+3.75ml水(得到0.11％w/w硬脂基富马酸酯钠，硬脂基富马酸酯钠/颗粒比大约为0.5％)；B10.278g NE30D+0.0304g硬脂基富马酸酯钠+3.75ml水(得到0.22％w/w硬脂基富马酸酯钠，硬脂基富马酸酯钠/颗粒比大约为1％)；C10.407g NE30D+0.0508g硬脂基富马酸酯钠+3.75ml水(得到0.35％w/w硬脂基富马酸酯钠，硬脂基富马酸酯钠/颗粒比大约为1.6％)；缓和搅拌下，将混合物慢慢加热至60℃。2分钟后，冷却(不加热)该分散体至室温，同时缓和搅拌。将每一分散体倾注大约10ml于聚四氟乙烯塑模中，将塑模置于25℃ 60％相对湿度的环境中干燥，经18小时成膜，获得三种分散体的游离薄膜(10×10cm2)。
结果用简单的人工处理方法检验薄膜的粘性。经确定，从分散体混合物C中得到最不粘连的薄膜。因此将此薄膜在实施例2所述的渗透性实验中进行测试。
比较例1从GMS/PS80/NE30D制备薄膜制备GMS、PS80和NE30D三种混合物。用GMS和PS80不同的混合条件以检查搅拌速度的影响。第一个GMS和PS80的混合条件为下列D、E或者F的条件。然后，将适量的此分散体加入到NE30D，得到预定的组合物。用同等量的GMS，PS80，和NE30D，即0.225g GMS，0.090g PS80，以及15.0g NE30D得到含1.5％w/w GMS(GMS/颗粒＝5)的分散体。此组成来自Petereit和weisbrod 1995年的文章。
D1小时；均化器，转速为6000rpm；65℃；E20分钟；均化器，转速为3000rpm；65℃；F4小时；磁力搅拌；65℃将每一分散体倾注大约10ml于聚四氟乙烯塑模中，将塑模置于25℃ 60％相对湿度的环境中干燥，经18小时成膜，获得三种分散体的游离薄膜(10×10cm2)。
实施例2游离薄膜的渗透性按照实施例1(薄膜C)和比较例1(薄膜D、E、F)制备的薄膜C、D、E和F装在被一种游离薄膜(见Hjrtstam的论文ChalmersUniversity of Technology，Gteborg 1998)分开的双室的扩散盒中。使标记了的水在25℃通过膜从供水侧转移到受水侧。在不同的时间内，测量受水侧的大概体积。从标记水转移量的数据的斜率与时间计算一种薄膜的渗透性。
结果表1中显示了渗透性实验的结果。可以看出，三种GMS/PS80/NE30D分散体得到的渗透性差异很大。然而，从数据的趋向可看出制造较好的分散的GMS颗粒的方法，可以得到较低的渗透性(D比E好，E比F好)。然而不可能获得按照本发明从硬脂基富马酸酯钠/NE30D分散体中获得的C薄膜显示的低渗透率。而且C薄膜的渗透性可以比得上典型的被用来涂覆药物美托洛尔(Lindstedt，Ragnarsson，and Hjrtstam，Int J Pharmaceutics 56，261(1989))的有机溶剂为基础的薄膜(G)的游离薄膜的预期效果。因此，本发明仅仅用一种添加剂并且在制备薄膜之前采用非常简单的工艺(在60℃缓和搅拌2分钟)，就可以得到优质的游离薄膜。
表1游离薄膜的渗透性
实施例3 包衣美托洛尔琥珀酸盐颗粒的制备。
在实验室规模的流化床沃斯特氏仪器上进行美托洛尔琥珀酸盐颗粒的薄膜包衣(粒度0.40-0.63mm，无活性的二氧化硅核心)。制备二种混合物作为涂覆溶液A将0.916g硬脂基富马酸酯钠加至67.59g水中。然后加入186.62g NE30D(得到0.36％w/w硬脂基富马酸酯钠，其中硬脂基富马酸酯钠/颗粒比约为1.6％，假定NE30D含30％颗粒)。将混合物慢慢加至57-60℃之间，同时缓和搅拌。2分钟以后，冷却混合物(不加热)至室温，同时缓和搅拌。
B将1.86g硬脂基富马酸酯钠加至67.08g水中，然后加入186.31g NE30D(得到0.73％w/w硬脂基富马酸酯钠，硬脂基富马酸酯钠/颗粒比约为3.3％，假定NE30D含30％颗粒)。慢慢加热混合物至61℃，同时缓和搅拌。5分钟后，冷却混合物(不加热)至室温，同时缓和搅拌。
涂覆条件如下床重 200g涂覆溶液 ～170g喷雾速度 5.3g/分钟雾化气压 2.5bar流化空气流速 35m3/h入口气温 30℃出口气温20℃然后将涂覆的颗粒在流化床中40℃干燥约20分钟。在此步骤中，流化空气流动速度保持在约为20m3/h。
结果在此步骤期间，未遇到颗粒的粘连等问题。
实施例4美托洛尔从包衣颗粒中释放使用USP溶解仪器II(旋转叶片)，以100rpm的搅拌速度在37℃研究了按照实施例3制备的大约100mg美托洛尔颗粒的释放。释放介质是离子强度＝0.1M，pH＝6.8的磷酸盐缓冲液。取出样品进行分析(美托洛尔在1cm池中在273nm吸光度)。用释放实验中使用的同样介质测定标准美托洛尔溶液吸光度，以确定美托洛尔的释放量。
结果表2给出了按照实施例4制备的不同的涂覆液A和B相对于时间释放的美托洛尔的量。可以看出，对于两种制剂，初始滞后时间阶段之后大多数时间中，美托洛尔从包衣的颗粒中获得接近于恒定的释放。可观察到，用含较多硬脂基富马酸酯钠(制剂B)的涂覆液包衣的颗粒释放最快。在第二次实验中标准差(SD)低的原因是用自控仪表进行释放实验。
表2美托洛尔从包衣颗粒中的释放率(％)
实施例5 用包衣的美托洛尔颗粒制备药片将按照实施例3制备的包衣颗粒A和B用等量的微晶纤维素、AvicelPH102在Turbula混合器T2C(Willy A.Bachofen，瑞士)中混合大约4分钟。加入0.15％硬脂基富马酸酯钠以后混合粉末物质2分钟。混合结束后，在偏心压片机(KilianSP300，德国)上用近似8kN的压力将混合物压成药片。典型药片重量约为200毫克，每一片甲氧乙心含量略微小于50毫克。
结果在包衣颗粒压片期间未发生问题。
实施例6美托洛尔从包衣颗粒片剂中的释放使用USP溶解仪器II(旋转叶片)，以100每分钟转数的搅拌速度在37℃下研究了按照实施例5制备的美托洛尔药片的释放。释放介质是离子强度＝0.1M，pH＝6.8的磷酸盐缓冲液。取出样品进行分析(美托洛尔在1cm池中在273nm的吸光度)。用释放实验中使用的同样介质测定标准美托洛尔溶液的吸光度，以测定美托洛尔的释放量。
结果表3给出了按照实施例3制备的不同颗粒A和B相对于时间释放的美托洛尔的量。发现得到了可接受的释放分布。
表3从包衣颗粒压成的药片的美托洛尔释放率(％)
权利要求
1.一种适于包衣药物制剂的薄膜包衣组合物，包括a)一种丙烯酸聚合物分散体b)一种表面活性剂c)硬脂基富马酸酯钠，和d)一种含水液体。
2.一种覆盖药物核心的薄膜包衣，其中该核心包括一种药物活性成分和任选的一种或多种药物可接受的赋形剂，其中薄膜包衣包括a)一种丙烯酸类聚合物b)一种表面活性剂，和c)硬脂基富马酸酯钠，其中薄膜包衣已从一种含水液体中沉积。
3.一种药物制剂，包括a)一种包括药物活性成分及任选的一种或多种药物可接受的赋形剂的药物核心，b)一种薄膜包衣，包括i)一种丙烯酸类聚合物ii)一种表面活性剂，和iii)硬脂基富马酸酯钠，其中薄膜包衣已从一种含水液体中沉积。
4.一种包括药物活性成分的药物制剂，所述活性成分是任选包含一种或多种药物可接受的赋形剂的多个小颗粒，其中用权利要求2所述的薄膜包衣来包衣每个小颗粒表面。
5.权利要求3或4的制剂，其中所述制剂是一种控释制剂。
6.根据权利要求3，4或5中任何一项的制剂，其中药物活性成分具有治疗心血管或胃肠疾病的活性。
7.根据权利要求6的制剂，其中药物活性成分是肾上腺素β-阻滞剂。
8.根据权利要求7的制剂，其中药物活性成分是美托洛尔或其药物可接受的盐。
9.根据权利要求8的制剂，其中美托洛尔盐是酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐或安息香酸盐。
10.权利要求1的组合物，其中所述液体是水。
11.前述权利要求中任一项所述的一种组合物、一种薄膜包衣或一种制剂，其中表面活性剂是nonoxynol100。
12.前述权利要求中任一项所述的一种组合物、一种薄膜包衣或一种制剂，其中丙烯酸类聚合物是丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物。
13.前述权利要求中任一项所述的一种组合物、一种薄膜包衣或一种制剂，其中丙烯酸类聚合物和表面活性剂由EudragitNE30D提供。
14.一种根据权利要求1或权利要求10-13中任何一项的薄膜包衣组合物的制备方法，包括将丙烯酸聚合物分散体、表面活性剂、硬脂基富马酸酯钠和液体在10-100℃温度范围内混合在一起。
15.一种根据权利要求2或权利要求10-13中任何一项所述的薄膜包衣的制备方法，包括从根据权利要求1或权利要求10-13中任何一项所限定的组合物中除去液体。
16.一种根据权利要求3或权利要求10-13中任何一项所述的制剂的制备方法，包括用一种权利要求1或10-13中任一项所限定的薄膜包衣组合物包衣药物核心。
17.一种根据权利要求4或权利要求10-13中任何一项所述的制剂的制备方法，包括用一种权利要求1或权利要求10-13中任何一项所限定的薄膜包衣组合物来包衣多个小颗粒。
全文摘要
一种适于包衣药物制剂的薄膜包衣组合物，含有a)一种丙烯酸聚合物分散体，如，一种丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物，例如Eudragit NE30D，b)一种表面活性剂，c)硬脂基富马酸酯钠，和d)一种含水液体，用于取得从片剂、颗粒等药物制剂的控制释放。
文档编号A61K9/58GK1487828SQ0280408
公开日2004年4月7日 申请日期2002年1月22日 优先权日2001年1月24日
发明者A·赫尔泽尔, J·－E·勒夫罗斯, S·尚茨, A 赫尔泽尔, だ辗蚵匏 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司