噻吩并[2,3-d]嘧啶二酮及其在自身免疫性疾病调节中的用途的制作方法

专利名称：噻吩并[2,3-d]嘧啶二酮及其在自身免疫性疾病调节中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及噻吩并[2，3-d]嘧啶二酮、其制备方法、包含所述化合物的药物组合物以及它们在治疗中的用途。特别地，在自身免疫性疾病调节中的用途。
T-细胞在免疫应答中发挥重要作用，但是在自身免疫性疾病中，针对的组织和增生，T-细胞会不适当地被激活，如引起与类风湿性关节炎相关的炎症。T-细胞增殖的抑制有益于自身免疫性疾病的调节。本发明涉及有益于自身免疫性疾病调节的化合物。
已知WO2000/12514和W02001/038489的化合物可用于调节免疫应答。这些申请包含在噻吩并嘧啶环体系的5-位有酰胺-C-N-的化合物。由于围绕酰胺C-N键以及围绕酰胺羰基与噻吩并嘧啶核的键缓慢旋转的组合，这些化合物以缓慢互变的旋转异构体存在；转化速率是如此之慢以至异构体可用HPLC分离。所述的阻碍性旋转对开发药物化合物提出了一个值得注意的问题长平衡时间意味着如果合成的最后步骤发生改变，预期会出现不同的起始旋转异构体混合物，从而导致纯度分析以及再制造原料药的固体形式会出现问题。此外，与生物半衰期相比，具有不同的使用期限的旋转异构体形式预期会被代谢途径以不同的方式进行处置，可能导致结构上不同的代谢物，所有这些代谢物的生物活性以及安全性必须彻底地研究并进行记载。我们现在发现了一类在噻吩并嘧啶环体系的5位引入酰胺-C-N-基的化合物，其具有令人感兴趣的活性并且还没有与这些化合物关联的在环境条件下以分开的旋转异构体形式存在的问题。
根据本发明，提供了(1)式化合物
其中R1和R2各自独立地表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6环烷基C1-3烷基或C3-6环烷基；每种基团任选被1～3卤原子取代；R3为异噁唑烷-2-基羰基或四氢异噁嗪-2-基羰基，其中各环任选被一个羟基取代；Q为-CO-或-C(R4)(R5)-(其中R4为氢原子或C1-4烷基且R5为氢原子或羟基)；Ar为5-～10-员芳香环体系，其中最多4个环原子可为独立地选自氮、氧和硫的杂原子，该环体系任选被一或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-4烷基(任选被1、2或3羟基取代)、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰基、氧代、硫代(thioxo)、硝基、氰基、-N(R6)R7及-(CH2)pN(R8)R9、羟基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、羧基、或包含最多4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6员芳香环；P为1～4R6和R7各自独立地表示氢原子、C1-4烷酰基或C1-4烷基、或与其连接的氮原子一起形成5-～7-员饱和杂环；R8和R9各自独立地表示氢原子、C1-4烷酰基或C1-4烷基、或与其连接的氮原子一起形成5-～7-员饱和杂环；或其可药用盐或前药。
另一方面，本发明涉及如上述定义的式(1)化合物或涉及其可药用盐。
应该理解到，本发明中的式(1)化合物或其盐可存在互变异构现象(tautomerism)，因此本说明书中的结构式绘图只能表示一种可能的互变异构形式。应该理解为本发明包括任何互变异构形式，并且不应该局限为结构式绘图中的任何互变异构形式。说明书中的结构式绘图只能表示一种可能的互变异构形式，并且应该理解为说明书包括所绘化合物的所有互变异构形式，而不仅仅是已经可能在这里以图形显示出来的那些形式。
本发明涉及前述定义的式(1)化合物以及其盐。用于药物组合物中的盐为可药用盐，但其他的盐可用于产生式(1)化合物或其可药用盐。本发明可药用盐可，例如，包括前述定义的式(1)化合物的酸加成盐，所述化合物具有足够碱性以形成所述盐。所述酸加成盐包括例如与无机酸或提供可药用阴离子的有机酸形成的盐，如与氢卤化物(尤其是盐酸或氢溴酸，其中特别优选盐酸)形成或与硫酸或磷酸或与三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的盐。合适的盐包括氢氯化物、氢溴化物、磷酸盐、硫酸盐、氢硫酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐以及酒石酸盐。此外，当式(1)化合物具体足够酸性，可与无机或提供可药用阳离子的有机碱形成可药用盐。与无机或有机碱形成的盐包括例如碱金属盐，如钠或钾盐，碱土金属盐如钙或镁盐，铵盐或例如与甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。
优选的盐包括酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐，或碱金属盐如钠或钾盐。
多种形式的前药在本技术领域是已知的。例如这些前药衍生物，参见a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编，(Elsevier，1985)和Methods inEnzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder，等编(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard编，Chapter 5″Design and Application of Prodrugs″，by H.Bundgaardp.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard，等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和e)N.Kakeya，等，Chem.Pharm.Bull.，32，692(1984).
这些前药的实例可用来形成式1化合物的体内可裂解酯。包含羟基的式(1)化合物的体内可水解酯为，例如，可药用酯，其在人体或动物体内水解产生母体醇。该术语包括无机酯如磷酸酯以及α-酰氧基烷基醚以及相关的化合物，其在体内酯裂解水解的结果是得到母体羟基。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。羟基的体内可水解酯形成基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基以及苯基乙酰基、烷氧基羰基(以得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基以及N-(二烷基氨基乙基)、N-烷基氨基甲酰基(以得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。
应该理解，一些式(1)化合物可存在溶剂合物形式以及未溶剂合物的形式，例如，水合形式。应该理解为本发明包括所有这些溶剂合形式，其可用于治疗，尤其用于下文将要提及的特定治疗目的。
在本说明书中，除非另有指出，烷基、链烯基或炔基或取代基中的烷基、链烯基或炔基部分可为线性或支链。
Ar可通过环碳或环氮原子与-C(R4)(R5)-基团键合，条件是这种键合不导致季铵化。
应该意识到在基团-C(R4)(R5)Ar中，只有当Ar通过碳原子而不是杂原子键合到-C(R4)(R5)的时候，R5才可表示羟基。此外，应该理解在-C(O)Ar中，Ar通过碳原子而不是杂原子与-C(O)部分键合。羟基烷基可包含多于1个羟基，但优选单个羟基。
为了避免疑虑，当Ar被氧代或硫代取代的时候，意味着Ar包括芳香环体系的二氢-形式。例如，包括噻唑基和2，3-二氢噻唑基(当后者被氧代或硫代取代的时候)。类似地，Ar包括，例如，2，3-二氢苯并噁唑基、2，3二氢苯并噻唑基、2，3-二氢吡嗪基和2，3-二氢苯并咪唑基(当这些基团被氧代或硫代取代取代的时候)。
Ar为5-～10-员芳香环体系，其中最多4环原子可为独立地选自氮、氧和硫的杂原子，该环体系任选被1、2、3或4个取代基取代，取代基独立地选自C1-4烷基(任选被1、2或3个羟基取代)(如甲基、乙基、正丙基、正丁基、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基或3-羟基丙基)、C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、卤素(如氟、氯、溴或碘)、卤代烷基(如氟甲基、氯甲基、溴甲基、2-氟乙基、2-氟丙基或3-氟丙基)、二卤代烷基(如二氟甲基、二氯甲基、氯氟甲基、二溴甲基、2，2-二氟乙基，2，2-二氟丙基或2，3-二氟丙基)、三卤代烷基(如三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟丙基或2，2，3-三氟丙基)、C1-4烷氧基C1-4烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基或3-甲氧基丙基)、C1-4烷硫基(如甲硫基、乙硫基、正丙硫基或正丁硫基)、C1-4烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧羰基或正丁氧基羰基)、C2-4烷酰基(如乙酰基或丙酰基)、氧代、硫代、硝基、氰基、-N(R6)R7(如氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、二-N，N-甲基氨基或N-乙基-N-甲基氨基)、-(CH2)pN(R8)R9[如-CH2N(R8)R9、-CH2CH2N(R8)R9或CH2CH2CH2N(R8)R9]、羟基、C1-4烷基磺酰基(如甲基磺酰基、乙基磺酰基或丙基磺酰基)、C1-4烷基亚磺酰基(甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基或丙基亚磺酰基)、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基(如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基及丙基氨基甲酰基)、二-C1-4烷基氨基甲酰基(如二-N，N-甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基或二-N，N-乙基氨基甲酰基)、羧基和或包含最多4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6员芳香环(如苯基、嘧啶基、噻吩基和呋喃基)。
该芳香环体系可为单环或多环(如二环)，实例包括苯基、萘基、喹啉基、吡唑基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、吡啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、2，3-二氢苯并噻唑基、苯并噁唑基、噻唑基、2，3-二氢噻唑基、2，3二氢苯并咪唑基、2，3-二氢苯并噁唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基和苯并三唑基。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、p、Q和Ar以及Ar上的取代基其他值在下文中进一步定义。这些值合适的时候可与下文和前文定义的任何定义、权利要求或实施方案一起使用。
一方面，Ar为5或6员单环。
另一方面，Ar为8、9或10员二环。
另一方面，Ar为9或10员二环。
一方面，本发明涉及式1化合物，其中Ar为包含最多4个选自氮、氧和硫的环杂原子的5～10-员芳香环体系，前提条件时有至少1个环氮原子，该环任选被如上定义的方式所取代。发现这些化合物时有利的。
另一方面，Ar为包含1或2个环氮原子以及任选地包含1个环硫或氧原子或包含3个环氮原子的5-～10-员芳香环体系，该环任选如上定义被取代。
另一方面，Ar为包含1或2个环氮原子以及任选地包含1个环硫原子的5-～10-员芳香环体系，该环任选如上定义被取代。
另一方面，Ar为包含2个环氮原子地5-～10-员芳香环体系，该环任选如上定义被取代。
另一方面，Ar选自咪唑基、吡唑基、吡咯基、异噁唑基、苯基、喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、2，3-二氢噻唑基、2，3二氢苯并噁唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、2，3-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶基、2，3-二氢吡嗪基、2，3-二氢苯并噻唑基以及2，3二氢苯并咪唑基。
另一方面，Ar选自咪唑基、吡唑基、吡咯基、异噁唑基、喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、2，3-二氢噻唑基、2，3二氢苯并噁唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、2，3-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶基、2，3-二氢吡嗪基、2，3-二氢苯并噻唑基和2，3二氢苯并咪唑基。
另一方面，Ar选自咪唑基、吡唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、2，3-二氢苯并噁唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、2，3-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶基、2，3-二氢吡嗪基和2，3-二氢苯并咪唑基。
更特别地Ar选自咪唑基、喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、吡唑基、苯并三唑基、2，3-二氢噻唑基、2，3二氢苯并噁唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、2，3二氢苯并噻唑基和2，3-二氢苯并咪唑基。
另一方面Ar选自咪唑基、吡唑基、吡咯基、异噁唑基、苯基和2，3-二氢吡嗪基。
另一方面Ar选自喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、2，3-二氢噻唑基、2，3-二氢苯并噁唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、2，3-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶基、2，3二氢苯并噻唑基和2，3-二氢苯并咪唑基。
另一方面，当Ar上地取代基为5或6员芳香环，Ar上的该取代基包含最多2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。一方面，该取代基选自呋喃基、噻吩基、苯基和嘧啶基。另一方面，该取代基选自嘧啶基和苯基。另一方面，该取代基苯基。
由R6和R7与其连接的氮原子形成环的实例包括吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基(pierazino)、氮杂环庚基(azepano)、1，4-二氧杂环庚基(1，4-oxepano)和1，4-二氮杂环庚基(1，4-diazepano)。另一方面，该环选自吡咯烷子基、哌啶子基或吗啉代。
由R8和R9与其连接的氮原子形成环的实例包括吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基(pierazino)、氮杂环庚基、二氧杂环庚基和1，4-二氮杂环庚基。另一方面，该环选自吡咯烷子基、哌啶子基或吗啉代。
R1和R2各自独立地表示C1-6烷基，如C1-5烷基(如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基、正戊基或正己基，C3-6链烯基，如C3-4链烯基(如1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基或1-己烯基)，C3-6环烷基C1-3烷基(环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、2-(环丙基)乙基、2-(环丁基)乙基或2-(环戊基)乙基)或C3-6环烷基，如C5-6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，每种基团任选被1～3个卤原子取代(如三氟甲基2，2，2-三氟乙基、2-氯乙基、2-氯丙基或3，3，3三氟丙基)。
另一方面，R1和R2各自独立地表示C1-5烷基或C3-6环烷基甲基，每种基团任选被1～3个卤原子取代。
另一方面，R1为乙基、正丙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基、环丙基甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氯乙基、2-氯丙基或3，3，3-三氟丙基。
另一方面，R1为乙基、正丙基、异丙基或2-甲基丙基。
另一方面，R1为2-甲基丙基。
一方面，R2为甲基或三氟甲基。
另一方面，R2为甲基。
另一方面，R3为羟基异噁唑烷-2-基羰基、四氢异噁嗪-2-基或羟基四氢异噁嗪-2-基羰基。
另一方面，R3为羟基异噁唑烷-2-基羰基或羟基四氢异噁嗪-2-基羰基。
另一方面，R3为羟基异噁唑烷-2-基羰基。
另一方面，R3为4-羟基异噁唑烷-2-基。
另一方面，R3为4S-羟基异噁唑烷-2-基。
另一方面，R4和R5独立地氢或甲基。
另一方面，Q为-CO-或-CH2-。
一方面Q为-CO-。
另一方面Q为-CH2-。
另一方面，Ar是未取代的或被1、2或3个取代基取代。
另一方面，Ar是未取代的或被1或2个取代基取代。
另一方面，Ar的取代基包括C1-4烷基(任选被1或2个羟基取代)、C1-4烷氧基、卤素、三卤代烷基、C1-4烷硫基、C2-4烷酰基、氧代、硫代、氰基和-(CH2)pN(R8)R9(其中p为1或2)、羟基、C1-4烷基磺酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、羧基，或包含最多4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6员芳香环。
具体的方面，Ar的取代基选自C1-4烷基、卤素、C2-4烷酰基、三氟甲基、氧代、硫代、羟基C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基和C1-4烷硫基。
另一方面，Ar的取代基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、1-甲基乙基、三氟甲基、氯、氟、溴、羟基甲基、乙酰基、甲硫基、氨基、甲基氨基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、苯基、氰基、硫代和氧代。
另一方面，Ar的取代基包括甲基、丙基、异丙基、叔丁基、1-甲基乙基、三氟甲基、氯、氟、溴、甲硫基、氨基、甲基氨基、苯基、嘧啶基、氰基、硫代和氧代。
进一步具体的Ar的取代基选自甲基、乙基、丙基、叔丁基、1-甲基乙基、氯、氟、溴、羟基甲基、乙酰基、甲硫基、氨基、甲基氨基、硫代和氧代。
进一步具体的Ar的取代基选自甲基、乙基、丙基、叔丁基、氟、氯、氧代、硫代、羟基甲基、氨基、甲基氨基和甲硫基。
进一步具体的Ar的取代基选自甲基、丙基、叔丁基、1-甲基乙基、氯、氟、甲硫基、氨基、甲基氨基、硫代和氧代。
Ar的具体值包括4，5-二氯-2-甲基咪唑-1-基、4，5-二氯-2-羟基甲基咪唑-1-基、2，4，5-三氯-2-甲基咪唑-1-基、4，5-二氯咪唑-2-基、2-溴-4，5-二氯咪唑-2-基、2-甲硫基-咪唑-1-基，3，5-二甲基吡唑-4基、1，3，5-三甲基吡唑-4-基、3，5-二甲基吡唑-4-基、3-叔丁基-5-甲基吡唑-4-基、3，5-二甲基吡唑-1-基、5-甲基-3-苯基吡唑-4-基、5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基、5-甲基-3-(丙-2-基)吡唑-4-基、3，5-甲基-1-苯基吡唑-4-基、5-二氯-2，3-二氢-2-噁噻唑-3-基、4-氯-2，3-二氢-2-噁噻唑-3-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、2，4-二甲基-1-(丙-2-基)吡咯-3-基、2-三氟苯基、2，3-二氢-6-甲基-3-氧代吡嗪基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、6-氟喹啉-4-基、8-氟喹啉-4-基、2-甲基喹啉-4-基、2-甲基吲哚-3-基、7-甲基吲哚-3-基、5-氰基吲哚-1-基、2-甲基苯并咪唑-1-基、2-乙基苯并咪唑-1-基、2-丙基苯并咪唑-1-基、2-甲硫基苯并咪唑-1-基、2-羟基甲基苯并咪唑-1-基、2-甲基氨基苯并咪唑-1-基，2-氨基苯并咪唑-1-基、吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基、2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基、2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、2-(甲硫基)咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基、2-(甲硫基)咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基、1H-1，2，3-苯并三唑-1-基、2-氧代-2，3-二氢苯并噻唑-3-基、2-硫代-2，3-二氢苯并噻唑-3-基、2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-1-基、2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-3-基、2-氧代-2，3二氢苯并咪唑-1-基、5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基和2-氧代-1，3-噻唑并[5，4-b]吡啶-3-基。
进一步具体的Ar值包括4，5-二氯-2-甲基咪唑-1-基、2，4，5-三氯-2-甲基咪唑-1-基、4，5-二氯咪唑-2-基、3，5-二甲基吡唑-4-基、1，3，5-三甲基吡唑-4-基、3，5-二甲基吡唑-4-基、3-叔丁基-5-甲基吡唑-4-基、5-二氯-2，3-二氢-2-噁噻唑-3-基、4-氯-2，3-二氢-2-噁噻唑-3-基、喹啉-4-基，喹啉-5-基、6-氟喹啉-4-基、8-氟喹啉-4-基，2-甲基喹啉-4-基、2-甲基吲哚-3-基、7-甲基吲哚-3-基，5-氰基吲哚-1-基、2-甲基苯并咪唑-1-基，2-乙基苯并咪唑-1-基、2-丙基苯并咪唑-1-基、2-甲硫基苯并咪唑-1-基、2-羟基甲基苯并咪唑-1-基、2-甲基氨基苯并咪唑-1-基，2-氨基苯并咪唑-1-基、吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基、2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基、2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基、1H-1，2，3-苯并三唑-1-基、2-氧代-2，3-二氢苯并噻唑3-基、2-硫代-2，3-二氢苯并噻唑-3-基、2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-1-基、6-甲基-3-氧代-2，3-二氢吡嗪-2-基以及2-氧代-1，3-噻唑并[5，4-b]吡啶-3-基。
一方面，R6和R7各自独立地表示氢原子、C1-4烷酰基(如甲酰基、乙酰基或丙酰基)或C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基或正丁基)，或与其连接的氮原子一起形成5-～7-员饱和杂环。
另一方面，R6和R7各自独立地表示氢原子或C1-4烷基。
一方面，R8和R9各自独立地表示氢原子、C1-4烷酰基(如甲酰基，乙酰基或丙酰基)或C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基或正丁基)，或与其连接的氮原子一起形成5～7-员饱和杂环。
另一方面，R8和R9各自独立地表示氢原子或C1-4烷基。
具体的一类化合物为式(1)化合物，其中R1为C1-5烷基或C3-6环烷基甲基；R2为C1-5烷基；R3为异噁唑烷-2-基羰基或四氢异噁嗪-2-基羰基，其中各环任选被1个羟基取代；Q为-CO-或-CH2-(其中R4为氢原子或C1-4烷基且R5为氢原子或羟基)；Ar为其中最多4个环原子可为独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-～10-员芳香环体系，该环体系任选被1、2或3个取代基取代，取代基独立地选自C1-4烷基(任选被1、2或3羟基取代)、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰基、氧代、硝基、氰基、NR6R7以及-CH2NR8R9；R6和R7各自独立地表示氢原子或C1-4烷基，或与其连接的氮原子一起形成5-～7-员饱和杂环；R8和R9各自独立地表示氢原子或C1-4烷基，或与其连接的氮原子一起形成5-～7-员饱和杂环；或其可药用盐。
另一类化合物为式(1)化合物，其中R1为C1-5烷基或C3-6环烷基甲基；R2为C1-5烷基；R3为羟基异噁嗪-2-基羰基、四氢异噁嗪-2-基羰基或羟基四氢异噁嗪-2-基羰基；Q为-CO-或-CH2-；Ar为包含最多4个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-～10-员芳香环体系，条件是有至少1环氮，该环体系任选被一或多个取代基取代，取代基独立地选自C1-4烷基(任选被1、2或3个羟基取代)、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰基、氧代、硫代、硝基、氰基、-N(R6)R7和(CH2)pN(R8)R9、羟基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、羧基以及包含最多4个独立地选自氮、氧和硫杂原子的5或6员芳香环；R6和R7各自独立地表示氢原子或C1-4烷基，或与其连接的氮原子一起形成5-～7-员饱和杂环；R8和R9各自独立地表示氢原子或C1-4烷基，或与其连接的氮原子一起形成5-～7-员饱和杂环；或其可药用盐。
另一类化合物为式(1)的化合物，其中R1为乙基、正丙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基、环丙基甲基、三氟甲基2，2，2-三氟乙基、2-氯乙基、2-氯丙基或3，3，3-三氟丙基。
R2为甲基；R3为羟基四氢异噁嗪-2-基羰基、四氢异噁嗪-2-基羰基或羟基四氢异噁嗪-2-基羰基；
Q为-CO-或-CH2-；Ar为包含最多4个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-～10-员芳香环体系，条件是有至少1个环氮原子，该环体系任选被一或多个取代基取代，取代基独立地选自C1-4烷基(任选被1、2或3个羟基取代)、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰基、氧代、硫代、硝基、氰基、N(R6)R7和-(CH2)pN(R8)R9，羟基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、羧基，以及包含最多4个独立地选自氮、氧和硫杂原子的5或6员芳香环；R6和R7各自独立地表示氢原子或C1-4烷基，或与其连接的氮原子一起形成5-～7-员饱和杂环；R8和R9各自独立地表示氢原子或C1～4烷基，或与其连接的氮原子一起形成5-～7-员饱和杂环；或其可药用盐。
另一类化合物为式(1)的化合物，其中R1为乙基、正丙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基或环丙基甲基；R2为甲基；R3为羟基异噁唑烷-2-基羰基、四氢异噁嗪-2-基羰基或羟基四氢异噁嗪-2-基羰基；Q为-CH2-；Ar为包含最多4个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-～10-员芳香环体系，条件是有至少1个环氮原子，该环体系任选被1或2个取代基取代，取代基独立地选自C1-4烷基(任选被1、2或3个羟基取代)、C1-4烷氧基、卤素、三卤代烷基、C1-4烷硫基、C2-4烷酰基、氧代、硫代、氰基以及-(CH2)pN(R8)R9(其中p为1或2)、羟基、C1-4烷基磺酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、羧基，以及包含最多4个独立地选自氮、氧和硫杂原子的5或6员芳香环；或其可药用盐。
另一类化合物为式(1)的化合物，其中
R1为乙基、正丙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基或环丙基甲基；R2为甲基；R3为4-羟基四氢异噁嗪-2-基羰基或四氢异噁嗪-2-基羰基；Q为-CH2-；Ar选自咪唑基、吡唑基、吡咯基、异噁唑基、苯基、喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、2，3-二氢噻唑基、2，3-二氢苯并噁唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、2，3-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶基、2，3-二氢吡嗪基、2，3二氢苯并噻唑基以及2，3-二氢苯并咪唑基，该环体系任选被1或2个取代基取代，取代基独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、1-甲基乙基、三氟甲基、氯、氟、溴、羟基甲基、乙酰基、甲硫基、氨基、甲基氨基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、苯基、氰基、硫代以及氧代；或其可药用盐。
另一方面本发明涉及通式(1)的化合物 其中R1和R2各自独立地表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-5环烷基C1-3烷基或C3-6环烷基；每种基团任选被1～3个卤原子取代；R3为异噁唑烷-2-基羰基或四氢异噁嗪-2-基羰基，其中各环任选被1个羟基取代；Q为-CO-或-C(R4)(R5)-(其中R4为氢原子或C1-4烷基且R5为氢原子或羟基)；Ar为5-～10-员芳香环体系，其中最多4个环原子可为独立地选自氮、氧和硫的杂原子，该环体系任选被一或多个取代基取代，取代基独立地选自C1-4烷基(任选被1、2或3个羟基取代)、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰基、氧代、硫代、硝基、氰基，-N(R6)R7以及-(CH2)pN(R8)R9、羟基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、氨基甲酰基，C1-4烷基氨基甲酰基、二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、羧基；p为1～4R6和R7各自独立地表示氢原子、C1-4烷酰基或C1-4烷基，或与其连接的氮原子一起形成5-～7-员饱和杂环；R8和R9各自独立地表示氢原子、C1-4烷酰基或C1-4烷基，或与其连接的氮原子一起形成5-～7-员饱和杂环；或其可药用盐或前药。
具体的一类化合物为式(1)化合物，其中R1为C1-5烷基或C3-6环烷基甲基；R2为C1-5烷基；R3为异噁唑烷-2-基羰基或四氢异噁嗪-2-基羰基，其中各环任选被1个羟基取代；Ar为5-～10-员芳香环体系，其中最多4环原子可为独立地选自氮、氧和硫的杂原子，该环体系任选被1、2或3个取代基取代，取代基独立地选自C1-4烷基(任选被1、2或3个羟基取代)、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰基、氧代、硝基、氰基、NR6R7以及-CH2NR8R9；R6和R7各自独立地表示氢原子或C1～4烷基，或与其连接的氮原子一起形成5-～7-员饱和杂环；R8和R9各自独立地表示氢原子或C1-4烷基，或与其连接的氮原子一起形成5-～7-员饱和杂环；或其可药用盐。
另一类化合物为式(1)的化合物，其中R1为C1-5烷基或C3-6环烷基甲基；R2为C1-5烷基；R3为羟基四氢异噁嗪-2-基羰基或羟基四氢异噁嗪-2基羰基；Q为-CO-或-CH2-；Ar为5-～10-员芳香环体系，其中最多4个环原子可为独立地选自氮、氧和硫的杂原子，该环体系任选被1、2或3个取代基取代，取代基独立地选自C1-4烷基(任选被1、2或3个羟基取代)、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰基、氧代、硝基、氰基、NR6R7以及-CH2NR8R9；R6和R7各自独立地表示氢原子或C1-4烷基，或与其连接的氮原子一起形成5-～7-员饱和杂环；R8和R9各自独立地表示氢原子或C1-4烷基，或与其连接的氮原子一起形成5-～7-员饱和杂环；或其可药用盐。
另一类化合物式(1)的化合物，其中R1为C1-5烷基或C3-6环烷基甲基；R2为甲基；R3为羟基异噁唑烷-2-基羰基或羟基四氢异噁嗪-2-基羰基；Q为-CO-或-CH2-；Ar为5-～10-员芳香环体系，其中最多4个环原子可为独立地选自氮、氧和硫的杂原子，该环体系任选被1、2或3个取代基取代，取代基独立地选自C1-4烷基(任选被1、2或3个羟基取代)、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰基、氧代、硝基、氰基、NR6R7和-CH2NR8R9；R6和R7各自独立地表示氢原子或C1-4烷基，或与其连接的氮原子一起形成5-～7-员饱和杂环；R8和R9各自独立地表示氢原子或C1-4烷基，或与其连接的氮原子一起形成5-～7-员饱和杂环；或其可药用盐。
另一类化合物为式(1)的化合物，其中R1为乙基、正丙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基或环丙基甲基；R2为甲基；R3为羟基异噁唑烷-2-基羰基或羟基四氢异噁嗪-2-基羰基；Q为-CO-或-CH2-；
Ar为5-～10-员芳香环体系，其中最多4个环原子可为独立地选自氮、氧和硫的杂原子，该环体系任选被1、2或3个取代基取代，取代基独立地选自C1-4烷基(任选被1、2或3个羟基取代)、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰基、氧代、硝基、氰基、NR6R7以及-CH2NR8R9；R6和R7各自独立地表示氢原子或C1-4烷基，或与其连接的氮原子一起形成5-～7-员饱和杂环；R8和R9各自独立地表示氢原子或C1-4烷基，或与其连接的氮原子一起形成5-～7-员饱和杂环；或其可药用盐。
另一类具体的化合物为式(1)化合物，其中R1为乙基、正丙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基或环丙基甲基；R2为甲基；R3为羟基异噁唑烷-2-基羰基；Q为-CO-或-CH2-；Ar为5-～10-员芳香环体系，其中最多4个环原子可为独立地选自氮、氧和硫的杂原子，该环体系任选被1、2或3个取代基取代，取代基独立地选自C1-4烷基(任选被1、2或3个羟基取代)、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰基、氧代、硝基、氰基、NR6R7以及-CH2NR8R9；R6和R7各自独立地表示氢原子或C1-4烷基，或与其连接的氮原子一起形成5-～7-员饱和杂环；R8和R9各自独立地表示氢原子或C1-4烷基，或与其连接的氮原子一起形成5-～7-员饱和杂环；或其可药用盐。
另一类化合物为式(1)的化合物，其中R1为乙基、正丙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基或环丙基甲基；R2为甲基；R3为羟基异噁唑烷-2-基羰基；
Q为-CO-或-CH2-；Ar选自咪唑基、吡唑基、2，3-二氢噻唑基、喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-1，2，3-苯并三唑基、2，3二氢苯并噻唑基、2，3-二氢苯并咪唑基、2，3-二氢苯并噁唑基以及1，3-噻唑并[5，4-b]吡啶基，该环体系任选被1、2或3个取代基取代，取代基独立地选自C1-4烷基(任选被1、2或3个羟基取代)、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰基、氧代、硝基、氰基、NR6R7以及-CH2NR8R9；R6和R7各自独立地表示氢原子或C1-4烷基，或与其连接的氮原子一起形成5-～7-员饱和杂环；R8和R9各自独立地表示氢原子或C1-4烷基，或与其连接的氮原子一起形成5-～7-员饱和杂环；或其可药用盐。
另一类化合物为式(1)的化合物，其中R1为正丙基、1-甲基乙基或2-甲基丙基；R2为甲基；R3为4-羟基异噁唑烷-2-基羰基；Q为-CO-或-CH2-；Ar选自咪唑基、吡唑基、2，3-二氢噻唑基、喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-1，2，3-苯并三唑基、2，3二氢苯并噻唑基、2，3-二氢苯并噁唑基以及1，3-噻唑并[5，4-b]吡啶基，该环体系任选被1，2或3个取代基取代，取代基独立地选自甲基、乙基、丙基、叔丁基、氯、氟、硫代、羟基甲基、甲硫基、氨基、甲基氨基以及氧代；或其可药用盐。
本发明具体的化合物包括(S)-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(R)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)二酮；
(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(4-喹啉基羰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]噻吩并[2，3，d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[4，5-二氯-2-氧代-3(2H)-噻唑基甲基]-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-1-异丁基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-1-异丁基-3-甲基-6-[1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(R)6-[(4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-5-[4-羟基-异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[2-(甲硫基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H-苯并咪唑并1-基甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-氨基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-5-[4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2，4，5-三氯-1H咪唑-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[2-硫代-3(2H)苯并噻唑基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[4-氯-2-氧代-3(2H)-噻唑基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[2-氧代-1，3苯并噁唑-3(2H)-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2-氧代[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-1-(2H)-基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)1-[1，2，3，4-四氢-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)-1H-吲哚-5-腈；(S)5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[2-氧代-1，3苯并噻唑-3(2H)-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(R)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(R)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基]-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[4-羟基-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-酰胺；(S)6-[3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-{4-羟基异噁唑烷-2-基]羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[3-(1，1-二甲基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[2-甲基-4-喹啉基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[6-氟-4-喹啉基甲基]-5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[8-氟-4-喹啉基甲基]-5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(5-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-丙基-6-(喹啉-4-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2-甲基-1H-吡咯并[2，3，b]吡啶-3-基)甲基]噻吩并[2，3，d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(R)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2-甲基-1H-吡咯并[2，3，b]吡啶-3-基)甲基]噻吩并[2，3，d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2，3-二氢-6-甲基-3-氧代-吡嗪-2-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基-6-[2-氨基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-(异丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丙基)-6-[2-氨基-1-苯并咪唑-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丙基)-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丙基)-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-6-[4，5-二氯-2-(羟基甲基)-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基甲基]-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-甲基-1-(异丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-6-[2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-1-异丙基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-6-[3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基]-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-1-(异丁基)-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-1-乙基-5-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；1-乙基-5-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H.3H)-二酮；1-乙基-5-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；1-乙基-5-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-氧代-3(2H)苯并噻唑基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；1-乙基-5-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，b]吡啶-3-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-乙基-5-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[5-氰基-1H-吲哚-1基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-1-(异丁基)-6-[1-异丙基-3，5-二甲基-1吡唑-4-基甲基]-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-1-(异丁基)-3-甲基-6-[5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-1-异丁基-3-甲基-6-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-1-异丁基-6-[3-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-基羰基]-1-异丁基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基甲基)-5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1(异丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(异丙基)-6-[(2-噁噻唑并[5，4b]吡啶-1(2H)-基)甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮6-[2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(异丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮6-[5，6-二氟-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-5-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-1-异丁基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；3-甲基-6-[2-甲基吲哚-3-基甲基]-1-(异丁基)-5-(四氢异噁嗪-2-基羰基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[2-溴-4，5-二氯-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-(甲硫基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-乙基-5-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-1-(异丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-(三氟甲基)苯基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H咪唑-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；以及(S)-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2，3-二氢-6-甲基-3-氧代-吡嗪-2-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；以及其可药用盐。
式(1)化合物的合成式(1)化合物可用许多方法进行制备，如下文一般描述的方法并且更具体地用后文实施例中描述的方法进行合成。式(1)新化合物的制备方法为本发明的另一特征，并如下文中所描述。必要的起始物质可用标准的有机化学方法得到。这些起始物质的制备方法在伴随的非限制性实施例中进行了描述。或者所需的起始物质可通过所例举的类似方法制备得到，这些方法都是在有机化学普通技术人员技能之内。
因此，根据本发明另一方面，式(1)化合物可通过对其中至少1个官能团被保护的式(1)化合物脱保护而形成。例如，氨基或羟基可在制备式(1)化合物的过程中被保护。
保护基通常从文献中描述的任何一种基团或化学领域普通技术人员认为对基团的保护合适的基团中加以选择，并且可用常规方法引入。
保护基可用文献中描述的任何常规方法或化学领域普通技术人员认为对基团的脱保护合适的方法中进行脱保护，所选的方法可有效去除保护基，同时对分子中其他地方的基团的干扰最小。
合适的羟基保护基为，例如，芳基甲基(尤其是苄基)、三-(1-4C)烷基甲硅烷基(尤其是三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)、芳基二-(1-4C)烷基甲硅烷基(尤其是二甲基苯基甲硅烷基)、二芳基-(1-4C)烷基甲硅烷基(尤其是叔丁基二苯基甲硅烷基)、(1-4C)烷基(尤其是甲基)、(2-4C)链烯基(尤其是烯丙基)、(1-4C)烷氧基甲基(尤其是甲氧基甲基)或四氢吡喃基(尤其是四氢吡喃-2-基)。上述保护基的脱保护条件必须随选择的保护基而变。因此，例如，芳基甲基如苄基可用，例如，通过在催化剂如钯炭上氢化而脱去。替代性地，三烷基甲硅烷基或芳基二烷基甲硅烷基如叔丁基二甲基甲硅烷基或二甲基苯基甲硅烷基可通过下列方法脱去，例如，用合适地酸如盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸，或用氟化碱金属或铵如氟化钠或，特别是氟化四丁基铵进行处理。替代性地，烷基可用下述方式去除，例如，用碱金属(1-4C)烷基硫化物如硫代乙醇(thioethoxide)钠处理或，例如，用碱金属二芳基磷化物如二苯基磷化锂处理或，例如，用硼或铝三卤化物如三溴化硼处理。替代性地，(1-4C)烷氧基甲基或四氢吡喃基可通过，例如，用合适地酸如盐酸或三氟乙酸处理而除去。
替代性地，合适的羟基保护基为，例如，酰基，例如(2-4C)烷酰基(尤其是乙酰基)或芳酰基(尤其是苯甲酰)。上述保护基地脱保护条件必须随选择地保护基而变。因此，例如，酰基如烷酰基或芳酰基可通过，例如，用合适地碱如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或钠水解而除去。
合适的氨基、亚氨基或烷基氨基的保护基为，例如，酰基，例如(2-4C)烷酰基(尤其是乙酰基)、(1-4C)烷氧基羰基(尤其是甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(尤其是苄氧基羰基)或芳酰基(尤其是苯甲酰)。上述保护基地脱保护条件必须随选择地保护基而变。因此，例如，酰基如烷酰基、烷氧基羰基或芳酰基可通过例如，用合适地碱如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或钠水解而除去。
替代性地，酰基如叔丁氧基羰基可通过，例如，用合适地酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理而进行除去，芳基甲氧基羰基如苄氧基羰通过，例如，在催化剂如钯炭上的氢化进行除去。
官能团的保护和脱保护在′Protective Groups in Organic Chemistry′，J.W.F.McOmie编，Plenum Press(1973)以及′Protective Groups in Organic Synthesis′，2nd edition；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley Interscience(1991)中得到详细地描述。
式(1)化合物，或其中至少1个官能团被保护的式(1)化合物，可用下列方法中的一种进行制备a)将式(10)化合物
与异噁唑烷或四氢异噁嗪(各自任选被羟基取代)进行反应；b)当Q为亚甲基时，将式(11)化合物 与式Ar化合物进行反应；c)当Q为亚甲基时，对式(12)化合物进行还原 d)将式(11)化合物或式(13)化合物通过初级环合成反应形成Ar e)将式(14)化合物与R1-L2进行反应
其中L和L2是离去基团，且R1、R2、R3、Q和Ar如上述定义，并任选地在a)、b)、c)或d)之后，将式(1)化合物转化成另一种式(1)化合物和/或形成其可药用盐或溶剂合物。
式(10)化合物和异噁唑烷或四氢异噁嗪(任选被羟基取代)之间的反应方便地在酰胺键形成的反应条件下进行。例如，在偶合剂如二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)乙基碳二亚胺存在的条件下。任选地可使用碱，特别是有机碱如三乙胺。合适的溶剂通常为非质子性溶剂，例如二甲基甲酰胺或氯代溶剂，例如二氯甲烷或三氯甲烷。此外，可以有催化酰胺键形成的这类反应的化合物，如1-羟基苯并三唑存在。反应温度通常为约-30℃～约60℃，特别地在或接近环境温度。
式(11)化合物和Ar之间的反应通常在强碱如氢化纳存在下进行。合适的离去基团包括卤素，特别是溴。该反应通常在惰性溶剂如四氢呋喃中，特别是在或环境温度附近的温度下进行。在一些情况下，例如当Ar包含环氮原子的时候，其不需要脱质子化，可以使用稍温和的碱如碳酸氢钠。该反应通常用来制备其中Ar通过环氮原子结合的化合物。但是，也可能用该方法来制备其中Ar通过环碳原子结合的化合物。可以通过使用强碱和锌盐如氯化锌以及任选碘化钠作为催化剂而得以实现。
可以通过使用本技术领域标准的羟基还原条件将式(12)化合物还原成相应的亚甲基化合物。例如，可用酸如三氟乙酸进行质子化并用三烷基甲硅烷进行还原。替代性地，羟基可转化成较强地离去基团，如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，并将得到的化合物在非羟基溶剂特别是四氢呋喃中，用催化剂如钯炭进行氢化，反应在温度为0℃～50℃，特别是在环境温度并在1～5巴压力下进行。
基团-Q-Ar可方便地在式(11)或(13)化合物上通过初级环合成而形成。这里，参考概论′The Chemistry of Heterocyclic Compounds′E.C.Taylor和A.Weissberger(John Wiley and Sons出版)和′Comprehensive HeterocyclicChemistry′，A.R Katritzky and C.W Rees(Pergamon Press出版(Elsevier))。例如式(1)化合物其中Ar为3，5-二甲基吡唑-4-基或1，3，5-三甲基吡唑4-基的化合物的制备参见具体实施例中的实施例11和12。
式(14)化合物可与化合物式R1-L2在温和碱，如碳酸钾存在下，在偶极非质子溶剂如DMF中反应，反应温度为环境温度至170℃。
式(1)化合物可从另一种式(1)化合物通过化学修饰进行制备。例如其中Q为亚甲基的式(1)化合物可氧化成其中Q为羰基的式(1)化合物。优选的氧化剂为在惰性有机溶剂如四氢呋喃中的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)。在一些情况下，氧化可将亚甲基化合物暴露于空气而产生。
式(10)中间体可从式(15)化合物形成 其中R20为C1-6烷基，例如甲基或乙基，且R21为-CH2L(其中L如上述定义)或-CH(OH)Ar。
其中R21为-CH2L的式(15)化合物与Ar在与上述方法b)中描述的类似的条件下进行反应。
当Ar通过环碳原子连接的时候，其中R21为-CH(OH)Ar的式(15)化合物可用与上述方法c)中描述的类似的条件进行还原。
其中R21为-CH(OH)Ar的式(12)或(15)化合物可通过将式(16)化合物(其中R22适当地为R3或-CO2R20)与式Ar-CHO化合物进行反应而形成 反应在强碱如二烷基酰氨锂，例如，二异丙基酰氨锂在惰性有机溶剂如四氢呋喃中并初始在低温，如-78℃并随后使之温热到环境温度下进行。
中间体通常从式(17)化合物进行制备 其中R23为氢或甲基。
当R21为-CH(OH)Ar，R23为氢的时候，式(16)化合物与Ar-CHO可按照上述式(15)化合物制备的方法进行反应。
当R21为-CH2L，R23为甲基，其可通过例如卤化转化成-CH2L。当L为溴，甲基可用标准的溴化剂如N-溴代琥珀酰亚胺在标准的反应条件下进行溴代。
其中R23为氢的式(17)化合物可按照下面方式形成，首先将式(18)化合物 与溴丙酮酸烷酯(alkysbromopyruvate)，如溴丙酮酸乙酯，在温和碱如碱性碳酸盐，例如碳酸钾存在下在极性溶剂如DMF中在5℃～50℃下进行反应；然后用路易斯酸特别是四氯化钛对得到的加合物进行处理，反应在惰性溶剂如二氯甲烷中在-20℃～50℃，特别是0℃～25℃进行。
其中R23为甲基的式(17)化合物可为可按照下面方式形成，首先将式(18)化合物与3-溴-2-氧代丁酸烷基酯如3-溴2-氧代丁酸甲酯在温和碱如碱性羧酸盐，例如乙酸钠存在下在极性溶剂如DMF中，或特别是水，在5℃～50℃下进行反应；然后用路易斯酸特别是四氯化钛对得到的加合物进行处理，反应在惰性溶剂如二氯甲烷中在-20℃～50℃，特别是0℃～25℃进行。
式(17)化合物可通过将式(19)化合物(其中R24为C1-4烷基，例如乙基)与乙酰基氰酸酯反应而形成 反应在惰性溶剂例如甲苯中，在5℃～50℃下进行；然后将转化的产物用金属烷氧化物烷醇溶液(如甲醇钠的甲醇溶液)在0℃～30℃下，在式R2-L1化合物(其中L1为离去基团，如碘)存在下进行处理。
式(19)化合物可通过下列方式进行制备，将式(20)化合物R1-N＝S与维梯烯化合物(wittig compound)，例如式化合物(21)反应 (其中R′为苯基和取代的苯基如甲苯基)，反应在惰性溶剂例如THF中，在20℃～80℃下进行；并将得到的加合物原位用式(22)化合物在-78℃～60℃处理。
式(18)化合物可通过将式(23)化合物 与碱性金属硫醇，如硫醇钠(sodium thiol)在极性溶剂，如醇例如乙醇中，在10℃～50℃进行反应而形成。
式(23)化合物可通过将式(24)化合物
与式R1-L2化合物在上述方法e)中描述的方法的条件下进行反应而形成。
上述式(1)化合物可转化成其可药用盐或或溶剂合物。
一些式(1)化合物能以立体异构体的形式存在。可以理解本发明包括式(1)化合物的所有几何和光学异构体以及其包括消旋体的混合物。这些也构成了本发明的一方面。
异构体可用常规的技术进行鉴别和拆分，如色谱或分级结晶。对映体可通过用常规技术(如手性高效液相色谱(HPLC))对化合物的外消旋或其他混合物进行分离而得到。或者，需要的光学异构体可通过下列方式得到将合适的光学活性起始物在不引起消旋的条件下反应，或通过，例如与同手性酸(homochiral acid)衍生化然后用常规方式(如HPLC，硅胶色谱)对非对映体进行分离，或者可通过用无手性的起始原料与手性试剂进行反应而得到。所有的立体异构体包括在本发明范围内。
本发明化合物可用常规技术从其混合物中分离出来。
由于本发明化合物在人体和非人体动物中具有药理活性，因此本发明化合物有用。它们可作为药物用于自身免疫性疾病、炎症、增生性和过度增生性疾病和免疫调节疾病包括移植器官或组织的排斥以及获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的(预防性)治疗。
这些疾病的实例为(1)(呼吸道)气道疾病包括肺慢性阻塞性疾病(COPD)；哮喘，如支气管、过敏性、内源性、外源性和粉尘性哮喘，特别是慢性或成癖哮喘(如迟发性哮喘以及气道高反应性)；支气管炎；急性、过敏性、萎缩性鼻炎以及慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎以及药物性鼻炎；膜性鼻炎包括纤维蛋白性鼻炎、格鲁布性鼻炎以及假膜性鼻炎以及结核性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(干草热)以及血管运动性鼻炎；肉状瘤病(sarcoidosis)、农夫肺以及相关疾病、纤维化肺以及特发性间质性肺炎；(2)(骨和关节)类风湿性关节炎，血清反应阴性脊椎关节病(seronegativespondyloarthropathies)(包括强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis)、牛皮癣性关节炎和莱特(氏)病)、贝切特(氏)病、Sjogren氏综合征以及全身性硬化症；(3)(皮肤)牛皮癣、过敏性皮炎、接触性皮炎以及其他湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平红苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎(病)、红斑、皮肤嗜曙红细胞过多、葡萄膜炎、局部性脱发症以及春季结膜炎；(4)(胃肠道)腹部疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞病，节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、具有远离肠的效应的食物相关的过敏症，如，偏头痛、鼻炎以及湿疹；(5)(其他组织和全身性疾病)多发性硬化症、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、红斑狼疮、全身性狼疮、全身性红斑狼疮、桥本(氏)甲状腺炎、胸腺增生、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红血球增多筋膜炎、高IgE综合征、瘤型麻风、塞泽里综合征以及先天性血小板减少紫癜；(6)(同种异体移植物排斥)慢性和急性的下列，例如，肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤和角膜的移植；以及慢性移植物抗宿主病；以及(7)癌症。
因此，本发明提供了如前述定义的用于治疗式(1)化合物或其可药用盐。
另一方面，本发明提供了如前述定义用于抑制T细胞增殖的式(1)化合物或其可药用盐。
另一方面，本发明提供了如前述定义的式(1)化合物或其可药用盐在用于抑制T细胞增殖的药物制备中的用途。
在本说明书的上下文中，术语″治疗″也包括″预防″，除非有相反的具体指明。术语″治疗的″以及″治疗性地″应该被相应地理解。
预期“预防”特别地与病人的治疗有关，该病人曾患被怀疑的疾病或病症，或者被认为处于被怀疑的疾病或病症增加的风险中。处于发展特定疾病或病症风险的病人通常包括那些具有所述疾病或病症家族史的人或通过遗传检测或筛选被确定为特别易患发展所述疾病或病症的那些人。
本发明另外提供了一种产生免疫抑制的方法(如用于治疗同种异体移植物排斥)，该方法包括给病人服用治疗有效量的如上文定义的式(1)化合物或其可药用盐。
本发明还提供了一种治疗病人气道疾病(如哮喘或COPD)或降低处于该病风险中病人风险的方法，该病人患有或处于患气道疾病的风险中，该方法包括给病人服用治疗有效量的如上文定义的式(1)化合物或其可药用盐。
为了实现上述治疗用途，所施用的剂量当然地随使用的化合物、给药方式、需要的治疗以及显示出的症状进行调节。然而通常地，为了产生免疫抑制作用，式(1)化合物的日剂量的范围通常从0.1mg/kg，特别地从0.3mg/kg，特别地从0.5mg/kg并且更特别地从1mg/kg多至且包括30mg/kg。为了治疗气道疾病，(1)化合物地日剂量代表性的范围为0.001mg/kg～30mg/kg。
式(1)化合物及其可药用盐可以其自身使用但通常以药物组合物的形式给药，其中式(1)化合物/盐/溶剂合物(活性成分)与可药用佐剂、稀释剂或载体混合。依据给药方式，药物组合物特别地包括0.05～99％w(重量百分比)，更特别地小于80％w，如0.10～70％w，并且尤其特别地小于50％w的活性成分，所有的重量百分比基于总的组合物。
因此，本发明还提供了一种药物组合物，包括如前述定义的式(1)化合物或其可药用盐，以及可药用佐剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了一种制备本发明药物组合物的方法，该方法包括将如前定义的式(1)化合物或其可药用盐，与可药用佐剂、稀释剂或载体混合。
本发明药物组合物可以溶液、混悬剂、七氟烷烃气雾剂以及干粉制剂的形式进行(如对肺和/或气道或对皮肤)局部给药；或全身给药，如通过以片剂、胶囊剂、糖剂、散剂或颗粒的口服给药，或以溶液或混悬剂的形式进行肠胃外给药，或通过皮下给药或以栓剂通过直肠给药或透皮给药。
可以例如用下述方法评价化合物抑制PMA/伊屋诺霉素(ionomycin)-刺激的外周血单核细胞增殖的活性伊屋诺霉素-刺激的外周血单核细胞增殖的抑制PMA/伊屋诺霉素-刺激的PBMC增殖的分析在96孔平底微量滴定板中进行。将化合物制备成10mM的二甲基亚碸储存溶液。在RPMI中配制出50-倍的稀释浓度，并基于该溶液进行连续稀释。将10μl的稀释50-倍的储存溶液，或其稀释液加入到孔中，得到在分析起始物中的浓度为9.5μM以及更低的浓度。在每孔中，放入1×105PBMC(从单一捐赠者的人外周血制备)的RPMI1640培养基溶液，补加10％人血清，2mM谷酰胺以及青霉素/链霉素。向在补加的RPMI1640培养基(如上)中的细胞中加入豆蔻酸-佛波醇-乙酸酯(phorbol myristate acetate，PMA)(0.5ng/ml终浓度)以及伊屋诺霉素(500ng/ml终浓度)，以使分析终体积为0.2ml。将细胞在37℃湿度5％二氧化碳中培养72小时。在培养的最后6小时加入3H-胸苷(Thymidine)(0.5μCi)。然后测量细胞惨入的放射活性水平，并且这就是增殖的测量。
发现实施例的化合物在上述测试中显示出IA50值小于1×10-6M。在下述具体的实施例中，实施例1在上述测试中的IA50为1.7×10-10M且实施例20的IA50为5×10-9M。
本发明将以下述实施例进行举例说明，其中，除非另有说明(i)蒸发通过真空旋转蒸发进行，并且后处理(work-up procedures)在通过过滤除去残留固体如干燥剂之后进行；(ii)操作在环境温度进行，即为18-25℃并在惰性气体氛如氩或氮下进行；(iii)产率只是为了举例说明，并不必要地是能得到地最大产率；(iv)式(1)的终产物的结构通过核(一般地质子)磁共振(NMR)和质谱技术确证；质子磁共振化学位移值以δ单位测定，并且峰的多重性表示如下s，单重峰；d，二重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四重峰，quin，五重峰；(v)中间体一般地没有完全表征并且纯度通过薄层层析(TLC)、高效液相色谱(HPLC)、质谱(MS)、红外(IR)或NMR分析进行评估；缩写2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌DDQ二甲基甲酰胺 DMF间氯过苯甲酸 mCPBA四氢呋喃 THF实施例1(S)-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)(S)2-[4-羟基异噁唑烷-2-基]羰基]苯甲酸甲酯在氮气下，将三乙胺(0.28ml)加入到N-羟基邻苯二甲酰亚胺(N-hydroxyphthalimide)(5.00g)和(R)(+)-表氯醇(2.40ml)的无水二氧杂环己烷(10ml)溶液中。将混合物在50℃搅拌48小时，加入更多的(R)-(+)-表氯醇(0.24ml)和三乙胺(0.28ml)，并继续在50℃搅拌24小时。加入甲醇(10ml)以及更多的三乙胺(4.27ml)，并继续在50℃搅拌2小时。将混合物减压蒸发，将残留物溶解在饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)中，并用乙酸乙酯萃取(6×100ml)。将合并的有机萃取物在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压蒸发。将残留物用乙酸乙酯重结晶得到小标题化合物(3.4g)。
MS(ESI)252[M+H]+.
δ1HCDCl33.66(1H，d，br)，3.79(1H，d，br)，3.89-3.99(1H，m)，3.99-4.10(1H，m)，4.74-4.81(1H，m)，7.46(1H，d)，7.49(1H，t)，7.62(1H，t)，7.99(1H，d).
b)(S)-4-异噁唑烷醇盐酸盐将盐酸(4M，15ml)加入到步骤a)产物(1.87g)中，并将溶液加热回流3小时。将混合物冷却到室温，过滤并减压蒸发。将残留物用丙-2-醇进行重结晶得到小标题化合物(0.78g)，为白色针状晶体。
δ1HDMSO3.35(1H，d)，3.47(1H，dd)，4.03(1H，dd)，4.07(1H，d)，4.78-4.81(1H，m).
c)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧基乙酯将6-巯基-3-甲基-1-(异丁基)-嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(49.5g)溶解在无水的DMF(900ml)中，并加入溴代丙酮酸乙酯(30ml)，然后在搅拌下加入无水碳酸钾(15.95g)。将混合物在室温搅拌5小时，然后倾入水(5L)中。水溶液用稀盐酸酸化，然后用乙酸乙酯彻底萃取。将有机萃取液干燥(MgSO4)并在高真空下蒸发得到半固体物质。在氮气氛中将部分半固体(24g)溶解在二氯甲烷(500ml)中，并用冰浴冷却。在有效搅拌下，缓慢加入四氯化钛(13.5ml)。将反应混合物在冰浴上搅拌1小时，然后在室温搅拌3小时。将反应混合物缓慢倾入剧烈搅拌的冰-水(1.5L)中，然后将得到的悬浮液萃取到二氯甲烷中。干燥后，真空去除有机溶剂，并将残留物进行层析(SiO2/1∶1乙酸乙酯-异己烷)得到小标题化合物，为浅黄色的固体15g。
δ1HCDCl31.0(6H，d)，1.4(3H，t)，2.31-2.45(1H，m)，3.4(3H，s)，3.8(2H，d)，4.4(2H，q)，7.28(1H，s).
d)1，2，3，4-四氢-6-[羟基(4-喹啉基)甲基-]-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯在-78℃在氮气氛下，将二异丙基酰氨基锂(5.52g)的无水THF(80ml)溶液用1小时滴加到搅拌的步骤产物c)(8.02g)和4-喹啉醛(8.12g)的无水THF(80ml)溶液中。将混合物继续在-78℃搅拌1小时，然后用冰乙酸(10ml)终止，使之温热至室温，用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)稀释，并萃取到乙酸乙酯(2×100ml)中。将合并的萃取物在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物用柱层析纯化，用3∶2乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到小标题化合物，为白色固体(7.35g)。
MS(ESI)468{M+H]+.
δ1HCDCl30.85(3H，d)，0.88(3H，d)，1.43(3H，t)，2.10-2.16(1H，m)，3.38(3H，s)，3.49(1H，dd)，3.61(1H，s，br)，3.71(1H，dd)，4.48(2H，四重峰)，6.78(1H，s)，7.52(1H，t)，7.72(1H，t)，7.83(1H，d)，7.90(1H，d)，8.17(1H，d)，9.02(1H，d).
e)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-6-(4-喹啉基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯在室温氮气下，将三氟乙酸酐(3.33ml)加入到步骤d)产物(7.34g)和三乙胺(6.56ml)的无水THF(150ml)溶液中，并将混合物搅拌15分钟。加入10％钯炭(500mg)，并将混合物在1巴压力下氢化20小时。将混合物滤过celite，用饱和碳酸氢钠溶液(150ml)、然后用乙酸乙酯(300ml)洗涤。将有机物萃取到乙酸乙酯(150ml)中，将合并的萃取物在硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。残留物用柱层析纯化，用1∶1乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到为固体的小标题化合物(5.90g)。
MS(ESI)452{M+H]+.
δ1HCDCl30.90(6H，d)，1.37(3H，t)，2.10-2.16(1H，m)，3.39(3H，s)，3.64(2H，d)，4.45(2H，q)，4.61(2H，s)，7.29(1H，d)，7.60(1H，t)，7.75(1H，t)，8.11(1H，d)，8.16(1H，d)，8.89(1H，d).
f)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-6-(4-喹啉基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸钠在氮气氛下，向步骤e)产物(5.89g)的THF(150ml)和甲醇(23ml)的溶液中通过反复抽真空和用氮气通气进行脱气。加入1M氢氧化钠(18ml)，并将混合物搅拌18小时。过滤收集沉淀的固体，用THF洗涤并真空干燥，得到为固体的小标题化合物(5.06g)。
MS(ESI)424{M+H]+.
δ1HDMSO0.81(6H，d)，2.10-2.15(1H，m)，3.20(3H，s)，3.56(2H，d)，4.56(2H，s)，7.52(1H，dd)，7.57(1H，td)，7.74(1H，td)，8.00(1H，dd)，8.83(1H，d)g)(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮向步骤f)产物(157mg)的二氯甲烷(5ml)悬浮液中，加入1-羟基苯并三唑水合物(108mg)，并将混合物搅拌15分钟。加入1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(135mg)，并继续搅拌1小时。加入(S)-4-异噁唑烷醇盐酸盐(实施例1，部分b))(69mg)和三乙胺(147μl)，并将反应混合物搅拌18小时，然后减压浓缩。将残留物用柱层析纯化，用异己烷/乙酸乙酯(10-100％梯度)洗脱得到为固体的标题化合物(136mg)。
MS(APCI)495[M+H]+.
δ1HDMSO0.80-0.90(6H，m)，2.03-2.17(1H，m)，3.21(1.8H，s)，3.22(1.2H，s)，3.55-3.68(3H，m)，3.70-4.13(3H，m)，4.52-4.68(2.4H，m)，4.78-4.81(0.6H，m)，5.50(0.4H，d)，5.54(0.6H，d)，7.42(0.4H，d)，7.46(0.6H，d)，7.63(1H，t)，7.78(1H，t)，8.05(1H，d)，8.24(0.4H，d)，8.28(0.6H，d)，8.86(1H，d).
实施例2(R)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)(R)2-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]苯甲酸甲酯按照实施例1部分a)的方法，由N-羟基邻苯二甲酰亚胺和(S)-(+)-表氯醇进行制备。
MS(ESI)252[M+H]+.
δ1HCDCl33.66(1H，d，br)，3.79(1H，d，br)，3.89-3.99(1H，m)，3.99-4.10(1H，m)，4.74-4.81(1H，m)，7.46(1H，d)，7.49(1H，t)，7.62(1H，t)，7.99(1H，d).
b)(R)-4-异噁唑烷醇盐酸盐按照实施例1b)的方法由步骤a)的产物进行制备。
δ1HDMSO3.35(1H，d)，3.47(1H，dd)，4.03(1H，dd)，4.07(1H，d)，4.78-4.81(1H，m).
c)(R)5-[[4-羟基异噁唑烷-2-基]羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮向搅拌的实施例1部分f)产物(200mg)的二氯甲烷(8ml)悬浮液中，加入羟基苯并三唑(90mg)，然后加入1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(128mg)。15分钟后，加入(R)-4-异噁唑烷醇盐酸盐(84mg)和三乙胺(0.093ml)，并继续搅拌18小时。将得到的混合物在硅酸上柱层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇(19∶1)洗脱，并将产物用醚研磨得到白色粉末的标题化合物(92mg)。
MS(APCI)495[M+H]+.
δ1HCDCl3m)，2.03-2.17(1H，m)，3.21(1.8H，s)，3.22(1.2H，s)，3.55-3.68(3H，m)，3.70-4.13(3H，m)，4.52-4.68(2.4H，m)，4.78-4.81(0.6H，m)，5.50(0.4H，d)，5.54(0.6H，d)，7.42(0.4H，d)，7.46(0.6H，d)，7.63(1H，t)，7.78(1H，t)，8.05(1H，d)，8.24(0.4H，d)，8.28(0.6H，d)，8.86(1H，d).
实施例3(S)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氢-3，6-二甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯将6-巯基-3-甲基-1-(异丁基)-嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(50g)溶解在乙酸钠(95.6g)的水(1.5L)溶液中，并在搅拌下滴加3-溴-2-氧代-丁酸甲酯(44.6g)。室温搅拌1小时后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到油状物。在氮气氛下将油状物(75.1g)溶解在二氯甲烷(800ml)中，并在冰浴上冷却。在有效的搅拌下，缓慢滴加四氯化钛(43.3ml)。将反应混合物在冰浴上搅拌1小时，然后在室温搅拌3小时。将反应混合物缓慢倾入剧烈搅拌的冰-水(2L)中，然后将得到的悬浮液用二氯甲烷萃取。干燥后，真空去除有机溶剂，并将残留物进行层析(SiO2/1∶1乙酸乙酯-异己烷)得到小标题化合物42g，用研磨异己烷得到白色粉末。
δ1HCDCl30.98(6H，d)，2.23-2.41(1H，m)，2.46(3H，s)，3.4(3H，s)，3.75(2H，d)，3.96(3H，s).
b)6-(溴甲基)-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3d]嘧啶-5-羧酸甲酯将步骤a)产物(10g)和N-溴代琥珀酰亚胺(5.74g)的氯仿(350ml)溶液，在钨灯照耀下回流4小时。将溶液用水、饱和碳酸氢钠溶液并且然后用盐水洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。残留物用快速硅酸色谱纯化，用异己烷∶乙醚(1∶1)洗脱得到小标题化合物，为白色粉末(8.29g)。
MS(APCI)390/391[M+H]+.
δ1HCDCl31.00(6H，d)，2.31(1H，七重峰)，3.39(3H，s)，3.76(2H，dd)，3.99(3H，s)，4.66(2H，s).
c)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯在室温氮气下，将4，5-二氯-2-甲基咪唑(1.3g)的干燥四氢呋喃(20ml)溶液滴加到氢化纳(0.34g，60％)的干燥四氢呋喃(20ml)悬浮液中。15分钟后，滴加步骤b)产物(3.35g)的干燥四氢呋喃(20ml)溶液，并将反应在室温搅拌3小时。将溶液倾入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物用快速硅酸色谱纯化，用50-100％乙酸乙酯的异己烷溶液梯度洗脱，得到为白色固体的小标题化合物(2.28g)。
MS(APCI)459/460[M+H]+.
δ1HCDCl30.97(6H，d)，2.26(1H，七重峰)，2.38(3H，s)，3.39(3H，s)，3.73(2H，d)，3.99(3H，s)，5.26(2H，s).
d)6-[(4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸将氢氧化钠(7.3ml的1M水溶液)以及甲醇(4ml)先后加入到步骤c)产物(2.28g)的四氢呋喃(50ml)溶液中，并在室温搅拌3小时。将溶液减压浓缩。将残留物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。残留物用快速硅酸色谱纯化，用2-5％乙醇的二氯甲烷梯度洗脱，得到为白色固体的小标题化合物(1.68g)。
MS(APCI)445/447[M+H]+.
δ1HCDCl30.96(6H，d)，2.22(1H，七重峰)，2.37(3H，s)，3.51(3H，s)，3.78(2H，d)，5.78(2H，s)，15.51(1H，br.s).
e)6-[(4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-5-[4-(S)-羟基-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮标题化合物按照实施例1部分g)的方法进行制备。
MS(APCI)516/518[M+H]+.
δ1HCDCl30.98(6H，dd)；2.29(1H，七重峰)；2.39(3H，s)；3.38(3H，s)；3.54(1H，dd)；3.66-3.70(1H，m)；3.80-3.87(1H，m)；4.04-4.10(2H，m)；4.56(1H，d)；4.70-4.75(1H，m)；4.92(1H，d)；5.13-5.30(2H，m).
实施例4(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-(喹啉基羰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 按照实施例1g)的方法，从实施例1部分b)的产物(115mg)以及实施例1部分f)的产物(342mg)进行制备，然后将产物在空气中暴露18小时。将粗物质用反相制备性HPLC纯化，用乙酸铵/乙腈水溶液进行梯度洗脱，然后用乙醚研磨，得到为白色粉末的标题化合物(22mg)。
MS(APCI)509[M+H]+.
*1HDMSO(130℃*)0.97(6H，d)，2.23-2.33(1H，m)，2.68-2.95(2H，m)，3.23(3H，s)，3.60(1H，dd)，3.65-3.75(1H，m)，3.81(2H，d)，4.50(1H，s，br)，7.56(1H，d)，7.61(1H，d)，7.73-7.82(2H，m)，8.10(1H，d)，8.97(1H，d).(*N.B.物质以旋转异构体混合物的形式存在，因此NMR在室温复杂，但在较高的温度变得简单)实施例5(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-64(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-(异丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氢-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-(异丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯将实施例3，部分a)的产物(7g)和N-溴代琥珀酰亚胺(4.42g)的氯仿(140ml)溶液，在钨灯照耀下回流2小时。将溶液冷却到室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(140ml)和2-甲基吲哚(5.92g)，并将混合物快速搅拌48小时。分层，水相用二氯甲烷(100ml)萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残留物用硅酸柱层析纯化，用乙酸乙酯/异己烷(1∶3)洗脱得到小标题化合物，为浅褐色固体(6.68g)。
MS(ESI)440[M+H]+.
δ1HCDCl30.87(6H，d)，2.11-2.21(1H，m)，2.42(3H，s)，3.38(3H，s)，3.61(2H，d)，3.99(3H，s)，4.22(2H，s)，7.08(1H，t)，7.15(1H，t)，7.31(1H，d)，7.46(1H，d)，7.91(1H，s，br).
b)1，2，3，4-四氢-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-(异丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸将氢氧化钠溶液(1M，13.6ml)和甲醇(25ml)加入到搅拌的步骤a)产物(4g)的四氢呋喃(100ml)溶液中。28小时后，将溶液减压浓缩至20ml体积，用水(200ml)稀释并用乙醚(2×100ml)萃取。水相中加入浓盐酸酸化至pH 2，并用乙酸乙酯/甲醇(19∶1，2×200ml)萃取。有机萃取物在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压蒸发得到为白色固体的小标题化合物(4g)。
MS(ESI)426[M+H]+δ1HDMSO0.80(6H，d)，1.99-2.09(1H，m)，2.37(3H，s)，3.18(3H，s)，3.59(2H，d)，4.32(2H，s)，6.91(1H，t)，7.00(1H，t)，7.26(1H，d)，10.96(1H，s)，14.05(1H，s，br).
c)(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-(异丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮按照实施例1，部分g)的方法，从部分b)的产物和(S)-4-异噁唑烷醇盐酸盐[实施例1，部分b)]进行制备得到为固体的标题化合物。
MS(APCI)497[M+H]+.
δ1HDMSO0.80-0.83(6H，m)，1.98-2.08(1H，m)，2.37(1H，s)，3.19(1.5H，s)，3.21(1.5H，s)，3.50-3.65(3H，m)，3.70-3.93(2H，m)，4.00-4.18(3H，m)，4.62-4.83(1H，m)，5.50(0.5H，d，br)，5.54(0.5H，d)，6.90(1H，t)，6.98(1H，t)，7.25(1H，d)，7.39(0.5H，d)，7.43(0.5H，d)，10.91(1H，s).
实施例6(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]噻吩并[2，3，d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1(异丁基)-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯并[2，3，b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3，d]嘧啶-5-羧酸甲酯在10℃氮气氛下，向7-氮杂吲哚(0.78g)的干燥THF(30ml)溶液中，滴加入2.5M正丁基锂(2.6ml)，并将得到的混合物搅拌15分钟。加入1.0M氯化锌的乙醚溶液(6.61ml)，将混合物温热至室温并搅拌2小时。减压除去溶剂，并将残留物用干燥甲苯(20ml)稀释。加入实施例3部分b)(3.14g)的干燥甲苯(10ml)溶液，然后加入催化量的碘化钠，并将混合物在氮气氛下搅拌72小时。倾析出溶剂，并将固体残留物在2N盐酸和乙酸乙酯之间分配；有机相用碳酸氢钠碱化并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。将合并的萃取物在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。残留物用柱层析纯化，用异己烷/乙酸乙酯(20-75％梯度)洗脱，得到为黄色固体的小标题化合物(1.37g)。
MS(APCI)427[M+H]+.
δ1HDMSO0.83(6H，d)，2.09(1H，七重峰)，3.20(3H，s)，3.61(2H，d)，3.86(3H，s)，4.22(2H，s)，7.02-7.05(1H，m)，7.43(1H，m)，7.88(1H，d)，8.20(1H，d)，11.56(1H，s，br)b)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1(异丁基)-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯并[2，3，b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3，d]嘧啶-5-羧酸小标题化合物按照实施例3，步骤d)的方法，由步骤a的产物进行制备。
MS(ESI)413[M+H]+c)(S)5-[[4-羟基异噁唑烷-2-基]羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[(1H-吡咯并[2，3，b]吡啶-3-基)甲基]噻吩并[2，3，d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮标题化合物(55mg)按照实施例1，步骤g)的方法，由步骤b的产物(150mg)以及实施例1部分b)的(S)-4-羟基异噁唑烷进行制备。
MS(APCI)484[M+H]+.
δ1HDMSO0.82-0.85(6H，m)，2.03-2.13(1H，m)，3.20-3.21(3H，m)，3.53-3.68(3H，m)，3.75-3.90(2H，m)，4.00-4.18(3H，m)，4.60-4.80(1H，m)，5.50-5.55(1H，m)，6.99-7.02(1H，m)，7.41-7.44(1H，m)，7.90-7.97(1H，m)，8.18-8.20(1H，m)，11.53(1H，s，br).
实施例7(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-1-(异丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 将2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(48mg)加入到搅拌的实施例5部分c)产物(48mg)的四氢呋喃/水(9∶1，1ml)溶液中。1小时后，减压蒸发溶液，并将残留物用反相制备性HPLC纯化，用乙酸铵水溶液/乙腈梯度洗脱，然后乙醚重结晶得到为固体的标题化合物(20mg)。
MS(APCI)511[M+H]+δ1HDMSO0.90(6H，d)，2.13-2.23(1H，m)，2.46(3H，s)，3.23(0.4H，s)，3.24(0.6H，s)，3.18-3.25(0.6H，m)，3.63-3.93(5H，m)，4.05-4.12(0.4H，m)，4.56-4.62(0.6H，m)，4.70-4.76(0.4H，m)，5.46(1H，s，br)，7.07(1H，t)，7.15(1H，t)，7.39(1H，d)，7.46-7.53(1H，m)，12.01(1H，s).
实施例8(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)乙基甲基2-甲基-5-(N，N-甲基乙基氨基)-噻吩-3，4-二羧酸酯在65℃氮气氛下，将乙氧基羰基亚甲基三苯基正膦(33.8g)的干燥THF(200ml)溶液用异硫氰酸异丙酯(10.1g)处理16小时。将混合物冷至-78℃，并加入3-溴-2-氧代-丁酸甲酯。将反应缓慢温热至室温。在室温24小时后，加入更多的3-溴-2-氧代-丁酸甲酯(2.8g)，并将混合物在60℃温热16小时。将冷却的反应液倾入至水(1.5L)中并用乙醚萃取。干燥并蒸发得到油状物，然后进行层析(SiO2/10∶1异己烷-乙酸乙酯，然后5∶1异己烷二乙酸乙酯)得到小标题化合物(23.5g)。
δ1HCDCl31.23-1.35(9H，m)，2.26(3H，s)，3.46(1H，m)，3.82(3H，s)，4.2(2H，q)，7.42(1H，br.s)b)1，2，3，4-四氢-3，6-二甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯在氮气氛下，将悬浮在无水甲苯(90ml)中的氰酸银(13.5g)，滴加乙酰氯(5.34ml)处理并剧烈搅拌30分钟。加入步骤1)产物(23g)溶解在无水甲苯(15ml)中的溶液，并将混合物搅拌72小时。加入乙醚(360ml)并过滤除去不溶物，并用小体积的乙醚洗涤。将合并的有机溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并蒸发。在室温下将残留物用甲醇钠的甲醇(25wt％，64ml)溶液处理72小时。将反应用冰冷却，并用三甲基甲硅烷基氯化物(50.8ml)处理，并在室温搅拌过夜。真空除去所有的挥发性成分，并将残留物在水和乙酸乙酯之间分配。干燥并蒸发有机溶液得到残留物，将其进行层析(SiO2/2∶1异己烷-乙酸乙酯，然后3∶2异己烷-乙酸乙酯)分离出主要成分(12.2g)。将其溶解在干燥DMF(150ml)中，并用碳酸钾(6.95g)和碘甲烷(7.1g)在室温处理72小时。将混合物倾入至水(2L)中，酸化并用乙醚萃取。用盐水洗涤，干燥并蒸发得到固体，在包含乙酸乙酯(3ml)的异己烷(200ml)中煮沸。冷却后，收集沉淀的浅黄色固体并干燥，得到标题化合物(10.5g)。
δ1HCDCl31.6(6H，d)，2.44(3H，s)，3.37(3H，s)，3.95(3H，s)，4.66(1H，br)MS(APCI)(M++H)297c)6-(溴甲基)-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯按照实施例3部分b)中描述的过程，由部分b)的产物制备得到小标题化合物。
δ1HCDCl31.62-1.64(6H，m)，3.37(3H，s)，3.99(3H，s)，4.60-4.70(3H，m)d)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯按照实施例6部分a)中描述的过程，从部分c)的产物制备得到小标题化合物。
MS(ESI)413[M+H]+e)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸按照实施例3部分d)中描述的过程，从部分d)的产物制备得到小标题化合物。
MS(ESI)399[M+H]+f)(S)5-[[4-羟基异噁唑烷-2-基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮按照实施例3部分e)中描述的过程，从部分e)的产物制备得到标题化合物。
MS(APCI)470[M+H]+.
δ1HCDCl31.36-1.42(6H.m)，3.17-3.19(3H，m)，3.32-3.42(7H，m)，4.60-4.75(0.5H，m)，4.78-4.82(0.5H，m)，5.50-5.55(1H，m)，7.00-7.03(1H，m)，7.43-7.44(1H，m)，7.95-7.99(1H，m)，8.19-8.21(1H，m)，11.54(1H，s，br)实施例9(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)6-巯基-3-甲基-1-丙基-嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮将6-氯-3-甲基-1-丙基-嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(3.76g)、硫氢化钠水合物(6g)和乙醇(100ml)的混合物在室温搅拌48小时。然后真空浓缩。将残留物溶解在水(500ml)中，并用乙酸乙酯(2×100ml)洗涤。水相用稀盐酸酸化，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并蒸发得到浅黄色固体，直接用于下一步骤。
b)1，2，3，4-四氢-3，6-二甲基-2，4-二氧代-1-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯按照实施例3，步骤a)的方法从步骤a)的产物进行制备。
δ1HCDCl31.00(3H，t)，1.81(2H，六重峰)，2.46(3H，s)，3.39(3H，s)，3.87-3.90(2H，m)，3.96(3H，s).
c)6-(溴甲基)-1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用实施例3部分b)中描述的过程，从部分b)的产物制备得到小标题化合物。
δ1HCDCl31.02(3H，t)，1.82(2H，六重峰)，3.39(3H，s)，3.91(2H，t)，4.00(3H，s)，4.68(2H，s).
d)1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用实施例6部分a)中描述的过程，从部分c)的产物制备得到小标题化合物。
MS(ESI)413[M+H]+e)1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用实施例3部分d)中描述的过程，从部分d)的产物制备得到小标题化合物。
MS(ESI)399[M+H]+f)(S)5-[[4-羟基异噁唑烷-2-基]羰基]-3-甲基-1-丙基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用实施例3部分e)中描述的过程，从部分e)的产物制备得到标题化合物。
MS(APCI)470[M+H]+.
δ1HCDCl30.81-0.85(3H，m)，1.55-1.63(2H，m)，3.20-3.21(3H，m)，3.54-4.23(8H，m)，4.60-4.70(0.42H，m)，4.77-4.83(0.58H，m)，6.99-7.03(1H，m)，7.41-7.44(1H，m)，7.93-7.97(1H，m)，8.19-8.20(1H，m)，11.53(1h，s，br)实施例10(S)6-[4，5-二氯-2-氧代-(2H)-噻唑-3-基甲基]-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)1，2，3，4-四氢-3，6-二甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸小标题化合物按照实施例3步骤d)的方法、利用实施例3步骤a)的产物进行制备。
MS(ESI)297{M+H]+.
δ1HCDCl30.93(6H，d)，2.21(1H，non)，2.53(3H，s)，3.27(3H，s)，3.75(2H，d)，14.04(1H，s).
b)(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3，6-二甲基-1-(异丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮小标题化合物按照实施例1步骤g)的方法、利用步骤a)的产物进行制备。
MS(APCI)368{M+H]+.
δ1HCDCl31.00(6H，m)，2.25-2.37(1H，m)，2.46(3H，s)，3.39(3H，s)，3.53-4.09(5H，m)，4.61(1H，d)，4.71(1H，dt)，5.05(1H，d).
c)(S)5-[4-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基]异噁唑烷-2-基羰基]-3，6-二甲基-1-(异丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮向步骤b)的产物(1.2g)和咪唑(0.24g)的二氯甲烷(20ml)溶液中，加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(0.54g)。在环境温度搅拌16小时后，将混合物用水洗涤，并将有机物倾入到biotage柱上。用0～5％甲醇的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱得到为无色固体的小标题化合物(1.55g)。
δ1HCDCl30.09(3H，s)，0.11(3H，s)，0.90(9H，s)，0.99(6H，d)，2.30(1H，non)，2.44(3H，s)，3.36(3H，s)，3.54(1H，dd)，3.64(1H，dd)，3.75(1H，d)，3.84(1H，dd)，3.98(1H，dd)，4.47(1H，dd)，4.89(1H，dd).
d)(S)6-(溴甲基)-5-[4-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基]异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮小标题化合物按照实施例3步骤b)的方法、利用步骤c)的产物进行制备。
δ1HCDCl30.09(3H，s)，0.12(3H，s)，0.98(9H，s)，1.00(6H，d)，2.31(1H，non)，3.36(3H，s)，3.63(1H，dd)，3.68(1H，dd)，3.81(1H，d)，3.87(1H，dd)，4.00(1H，dd)，4.37(1H，dd)，4.64(1H，d)，4.69(1H，d)，4.87-4.92(1H，m).
e)(S)6-[(4，5-二氯-2-氧代-3(2H)-噻唑基)甲基]-5-[4-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基]异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮小标题化合物按照实施例3步骤c)的方法、利用步骤d)的产物和4，5-二氯-2-氧代-3(2H)-噻唑酮进行制备。
δ1HCDCl30.11(3H，s)，0.12(3H，s)，0.91(9H，s)，0.98(6H，d)，2.28(1H，non)，3.36(3H，s)，3.57(1H，dd)，3.66(1H，dd)，3.79(1H，d)，3.85(1H，dd)，3.99(1H，dd)，4.40(1H，dd)，4.88(1H，dd)，5.11(1H，d)，5.20(1H，d).
f)(S)6-[(4，5-二氯-2-氧代-3(2H)-噻唑基)甲基]-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮在氮气氛下向步骤e)产物(180mg)的THF(5ml)溶液中，加入冰乙酸(0.10ml)，然后加入1N四丁基氟化铵的THF(0.5ml)溶液。在环境温度反应16小时后，将混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和并用乙酸乙酯萃取。将有机物用水洗涤，并在硫酸镁上干燥。真空浓缩得到白色固体，用反相HPLC纯化得到为白色固体的标题化合物(100mg)。
δ1HDMSO0.92(6H，d)，2.18(1H，non)，3.20(3H，s)，3.43-4.11(6H，m)，4.60-4.76(1H，m)，5.04-5.11(2H，m)，5.51(1H，s).
实施例11(S)6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-1-异丁基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-异丁基-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸在氮气氛下，将碳酸钾(3.55g)和二氯双(三苯基膦)钴(II)(0.1g)加入到搅拌的实施例3，部分a)的产物(1g)和2，4-戊烷二酮(2.64ml)的二氯甲烷(30ml)溶液中。48小时后，加入肼的水溶液(35％，2.33ml)，并将混合物搅拌剧烈1小时。用水(30ml)稀释并用乙酸乙酯(2×60ml)萃取。将有机萃取物在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压蒸发。将残留物用硅酸柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱。将产物溶解在四氢呋喃(20ml)和甲醇(3ml)中，然后用氢氧化钠溶液(1M，2.57ml)处理。3天后，将混合物减压蒸发至约5ml，用水(25ml)稀释并用乙酸乙酯(25ml)萃取。水相用盐酸酸化并用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。将有机萃取物在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压蒸发得到为固体的小标题化合物(0.23g)。
MS(ESI)391[M+H]+.
δ1HDMSO0.85(6H，d)，2.05-2.18(1H，m)，2.08(6H，s)，3.17(3H，s)，3.62(2H，d)，3.71(2H，s).
b)(S)6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-{[4-羟基异噁唑烷-2-基]羰基}-1-异丁基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用实施例1部分g)中描述的过程，从部分a)(225mg)的产物和(S)-4-羟基异噁唑烷盐酸盐{实施例1部分b)}制备得到为固体的标题化合物(98mg)。
MS(ESI)462[M+H]+.
δ1HDMSO0.87(6H，d)，2.05-2.20(1H，m)，3.19(2H，s)，3.21(1H，s)，3.48(0.67H，d)，3.47-3.85(6H，m)，3.90-4.05(0.67H，m)，4.10(0.67H，dd)，4.57-4.78(1H，m)，5.51(1H，d)，12.08(1H，s，br).
实施例12(S)5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-1-(异丁基)-3-甲基-6-[1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)(S)6-(溴甲基)-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(异丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮从实施例10部分b)的产物、按照实施例3部分b)的方法进行制备。
δ1HCDCl31.01(6H，d)，2.27-2.36(1H，m)，3.39(3H，s)，3.58(1H，dd)，3.69-3.76(2H，m)，3.88(1H，dd)，4.01(1H，d)，4.13(1H，dd)，4.59(1H，d)，4.60(1H，d)，4.72(1H，d)，4.89(1H，d).
b)(S)5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(异丁基)-6-[(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮在室温氮气氛下，将叔丁醇钾溶液(1M的四氢呋喃液，2.99ml)加入到搅拌的部分a)的产物(1.00g)和2，4-戊二酮(0.31ml)的四氢呋喃(20ml)溶液中。18小时后，将8ml该溶液用甲基肼(64μl)处理，24小时后将混合物减压蒸发。残留物用反相制备性HPLC纯化，用乙酸铵水溶液/乙腈梯度洗脱，然后进行硅酸柱层析，用乙酸乙酯/甲醇(24∶1)洗脱得到为固体的标题化合物(24mg)。
MS(ESI)476[M+H]+.
δ1HDMSO0.88(6H，d)，2.02(3H，s)，2.08-2.18(4H，m)，3.19(2H，s)，3.21(1H，s)，3.47(0.67H，d)，3.62(3H，s)，3.55-4.03(6.67H，m)，4.10(0.67H，dd)，4.58-4.78(1H，m)，5.52(1H，d).
实施例13i)(R)6-[(4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-5-[4-羟基-异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮标题化合物按照实施例1部分g)的方法，由实施例3部分d)和实施例2部分b)的产物进行制备。
MS(APCI)516/518[M+H]+.
δ1HCDCl30.98(6H，dd)；2.29(1H，七重峰)；2.39(3H，s)；3.38(3H，s)；3.54(1H，dd)；3.66-3.70(1H，m)；3.803.87(1H，m)；4.04-4.10(2H，m)；4.56(1H，d)；4.70-4.75(1H，m)；4.92(1H，d)；5.13-5.30(2H，m).
实施例13ii)(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-1-(异丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氢-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-1-(异丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用实施例3部分c)中描述的过程、从实施例3部分b)的产物和2-甲基苯并咪唑进行制备。
MS(API)440[M+H]+.
δ1HCDCl30.9(6H，d)，2092.12(1H，m)，2.63(3H，s)，3.39(3H，s)，3.62(2H，d)，4.01(3H，s)，5.49(2H，s)，7.23-7.35(3H，m)，7.7-7.75(1H，m).
b)1，2，3，4-四氢-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-1-(异丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用实施例3部分d)中描述的过程、从部分a)的产物制备得到小标题化合物。
MS(ESI)426[M+H]+.
c)(S)5-[[4-羟基异噁唑烷-2-基]羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-1-(异丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用实施例3部分e)中描述的过程、从部分b)的产物制备得到标题化合物。
MS(APCI)498[M+H]+.
δ1HCDCl30.87-0.93(6H，m)，2.02-2.17(1H，m)，2.66(3H，s)，3.24(3H，s)，3.38(3H，s)，3.52-3.58(2H，m)，3.71-3.8(1H，m)，4.01-4.07(2H，m)，4.59(1H，d)，4.71-4.75(1H，m)，4.94(1H，d)，5.3-5.54(2H，m)，7.22-7.28(2H，m)，7.397.42(1H，m)，7.69-7.71(1H，m)实施例13iii)
(S)6-[(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用实施例3部分c)中描述的过程、从实施例3部分b)的产物和2-乙基苯并咪唑制备得到小标题化合物，用快速硅酸色谱纯化，用30％～70％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱。
MS(ESI)455[M+H]+.
δ1HDMSO0.86-0.88(6H，d)，1.44-1.50(3H，t)，2-2.1(1H，m)，2.89-3(2H，q)，3.39(3H，s)，3.59-3.62(2H，d)，4(3H，s)，5.50(2H，s)，7.2-7.34(3H，m)，7.60-7.78(1H，m)b)6-[(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用实施例3部分d)中描述的过程、从部分a)的产物制备得到小标题化合物。
MS(ESI)441[M+H]+.
δ1HDMSO0.79-0.81(6H，d)，1.301.35(3H，t)，2-2.1(1H，m)，2.88-2.95(2H，q)，3.25(3H，s)，3.58-3.61(2H，d)，5.80(2H，s)，7.27.23(2H，m)，7.57-7.63(2H，m)c)(S)6-[(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用实施例3部分e)中描述的过程、从部分b)的产物进行制备，用快速硅酸色谱纯化，用5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱然后用乙酸乙酯/异己烷重结晶得到标题化合物。
MS(APCI)512[M+H]+.
δ1HDMSO0.80-0.83(6H，m)，1.29-1.34(3H，t)，2-2.1(1H，m)，2.88-2.96(2H，q)，3.20(3H，s)，3.55-3.71(3H，m)，3.81-3.91(2H，m)，4-4.1(1H，m)，4.55-4.81(1H，2m)，5.51-5.57(3H，m)，7.15-7.20(2H，m)，7.55-7.58(1H，m)，7.62-7.65(1H，m)实施例13iv)(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[(2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-6-[(2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用实施例3部分c)中描述的过程、从实施例3部分b)的产物和2-n-丙基苯并咪唑进行制备，快速硅酸色谱纯化，用异己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱得到小标题化合物。
MS(APCI)469[M+H].
δ1HDMSO0.81-0.83(6H，d)，0.94-0.99(3H，t)，1.72-1.82(2H，六重峰)，2.01-2.08(1H，m)，2.802.85(2H，t)，3.19(3H，s)，3.59-3.61(2H，d)，3.78(3H，s)，5.65(2H，s)，7.15-7.23(2H，m)，7.53-7.59(2H，m)b)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-6-[(2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用实施例1部分f)中描述的过程由步骤a)产物制备得到小标题化合物。
MS(APCI)455[M+H].
δ1HDMSO0.78-0.85(6H，d)，0.94-1(3H，t)，1.74-1.86(2H，六重峰)，2-2.07(1H，m)，2.87-2.92(2H，t)，3.25(3H，s)，3.58-3.6(2H，d)，5.82(2H，s)，7.21-7.27(2H，m)，7.58-7.65(2H，m)c)(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[(2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，利用实施例3部分e)中描述的过程由步骤b)产物和(S)-4-羟基异噁唑烷盐酸盐[实施例1部分b)]制备得到标题化合物。
MS(APCI)526.2[M+H].
δ1HDMSO0.80-0.84(6H，m)，0.95-1(3H，t)，1.76-1.83(2H，六重峰)，2-2.1(1H，m)，2.86-2.90(2H，m)，3.2(3H，s)，3.5-3.61(3H，m)，3.7-3.92(2.5H，m)，4.4-4.15(O.SH，m)，4.5-4.6(0.4H，m)，4.8(0.6H，m)，5.52-5.57(3H，m)，7.16-7.19(2H，m)，7.55-7.65(2H，2m).
实施例13v)(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用实施例3部分c)中描述的过程，从实施例3部分b)的产物和2-甲硫基苯并咪唑制备得到小标题化合物。
MS(APCI)474[M+H]+b)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用实施例1部分f)中描述的过程由步骤a)的产物制备得到为白色固体的小标题化合物。
MS(APCI)459[M+H]+c)(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用实施例3部分e)中描述的过程，从部分b)的产物和(S)-4-异噁唑烷醇盐酸盐制备得到标题化合物。
MS(APCl+)530[M+H]+δ1HCDCl3087(3H，s)，0.81(3H，s)，1.98-2.19(2H，m)，2.8(3H，s)，3.21(3H，m)，3.58-4.17(6H，m)，4.6-4.8(1H，m)，5.43-5.58(2H，m)，7.15-7.19(2H，m)，7.54-7.6(2H，m).
实施例13vi)(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-(异丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)1，2，3，4-四氢-6-[2-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-(异丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯将实施例3部分b)的产物(0.6g，)溶解在DMF(5ml)中。将2-羟基甲基苯并咪唑(0.28g，)和无水碳酸钾(0.6g)加入到溶液中，搅拌16小时。反应混合物过滤并蒸发后得到为白色固体的小标题化合物(0.18g)。
MS(APCI)457[M+H]+.
δ1HCDCl30.87(3H，s)，0.9(3H，s)，2.1-2.2(m，1H)，3.38(s，3H)，3.57-3.64(m，3H)，3.96(s，3H)，4.97(s，2H)，5.64(s，2H)，7.26-7.38(m，2H)，7.22-7.3(m，1H)和7.74-7.8(m，1H).
b)1，2，3，4-四氢-6-[2-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用实施例3部分d)中描述的过程、从部分a)的产物制备得到小标题化合物。
MS(APCI)443[M+H]+c)(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-(异丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮标题化合物利用实施例3部分e)中描述的过程、从实施例部分b)的产物进行制备。
MS(APCI)474/475[M+H]+.
δ1HDMSO0.83(3H，s)，0.85(3H，s)，2.06-2.18(1H，m)，3.22(3H，s)，3.42-3.98(6H，m)，4.7-4.8(1H，s(br))，4.82(2H，s)，5.25(1H，s)，5.49(1H，s)，5.62(2H，s)，7.16-7.19(2H，m)和7.57-7.6(2H，m).
实施例13vii)(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1-(异丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)1，2，3，4-四氢-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1-(异丁基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯在0℃氮气氛下，将氢化纳(0.24g，60％含量，在矿物油中)分批加入到搅拌的2-(甲基氨基)苯并咪唑(0.93g)的DMF(50ml)溶液中。在室温搅拌30分钟后，滴加实施例3部分b)的产物(2.16g)的DMF(10ml)溶液，并将反应在室温搅拌16小时。将溶液倾入至水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物用乙酸乙酯重结晶得到为白色固体的小标题化合物1.5g。
MS(ESI)456[M+H]+.
δ1HDMSO0.83-0.85(6H，d)，2.05(1H，m)，2.94-2.95(3H，d)，3.19(3H，s)，3.60-3.63(2H，d)，3.84(3H，s)，5.39(2H，s)，6.83-6.87(2H，m)，6.90-6.99(1H，t)，7.08-7.11(1H，d)，7.20-7.22(1H，d).
b)1，2，3，4-四氢-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1-(异丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸小标题化合物按照实施例3部分d)的方法、利用部分a)的产物进行制备。
MS(APCI)442[M+H]+c)(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1-(异丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮将(S)-4-羟基异噁唑烷盐酸盐(实施例1，部分b))(0.08g)和三乙胺(0.09ml)加入到部分b)的产物(0.13g)的二氯甲烷(5ml)溶液中。加入1-羟基苯并三唑(0.09g)以及1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.12g)。将反应混合物在室温搅拌12小时。将溶液减压浓缩。将残留物用快速硅酸色谱纯化，用0-3％甲醇的乙酸乙酯溶液进行梯度洗脱。将得到的产物用乙酸乙酯/异己烷/甲醇进行重结晶得到为白色固体的标题化合物(0.07g)。
MS(APCI)513.2[M+H]+.
δ1HDMSO0.82-0.86(6H，m)，2-2.1(1H，m)，2.9(3H，m)，3.2(3H，s)，3.6-3.68(3H，m)，3.78-3.84(1H，m)，3.9-3.94(1H，m)，44.12(1H，m)，4.6-4.8(1H，2m)，5.2-5.61(3H，m)，6.86-6.99(3H，m)，7.19-7.27(2H，m).
实施例13viii)(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-氨基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1-(异丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，)-二酮 a)6-[(2-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小标题化合物按照实施例13vii部分a)的方法、从实施例3部分b)的产物(0.4g)和2-氨基苯并咪唑(0.16g)进行制备。
MS(ESI)442[M+H]+b)6-[(2-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸小标题化合物利用实施例3部分d)的方法、从部分a)的产物进行制备。
MS(ESI)428[M+H]+c)(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-氨基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1-(异丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮标题化合物按照实施例13vii)部分c)的方法、从部分b)的产物进行制备。
MS(ESI)499[M+H]+δ1HCDCl30.93(6H，d)，2.16-2.28(1H，m)，3.36-3.4(5H，m)，3.62-4.37(6H，m)，4.59(1H，d)，4.78和4.9(1H，t，旋转异构体)，2.25(2H，ABq)和7.16-7.4(4H，m).
实施例13ix)(S)-5-[4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-(2，4，5-三氯-1H-咪唑-1-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-6-[2，4，5-三氯-1H-咪唑-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小标题化合物按照实施例3部分c)的方法、利用2，4，5-三氯-咪唑和实施例3部分b)的产物进行制备，并用色谱纯化(SiO2/20％-50％乙酸乙酯-异己烷)。
MS(APCI)479/481/483[M+H]+.
δ1HCDCl30.97(6H，d)，2.25(1H，七重峰)，3.39(3H，s)，3.74(2H，d)，3.99(3H，s)，5.37(2H，s).
b)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-6-[2，4，5-三氯-1H-咪唑-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸将部分a)的产物(170mg)用氢氧化物锂一水合物(31mg)在水(0.75ml)、甲醇(0.75ml)和THF(2.25ml)中室温处理4小时。将反应用冰乙酸酸化并蒸发至干。
将残留物溶解在水中，并用二氯甲烷萃取。干燥并蒸发得到小标题化合物(110mg)。
MS(APCI)465/467/469[M+H]+c)(S)-5-[4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[4，5-三氯-1H-咪唑-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮标题化合物按照实施例1步骤g)的方法、利用步骤b)的产物进行制备。
MS(APCI)536/538/540[M+H]+.
δ1HCDCl30.98(6H，dd)；2.26(1H，七重峰)；3.40(3H，s)；3.47(1H，dd)；3.66-3.70(1H，m)；3.80-3.87(1H，m)；4.04-4.20(2H，m)；4.55(1H，d)；4.70-4.75(1H，m)；4.90(1H，d)；5.25(1H，d)；5.40(1H，d).
实施例13x)(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-硫代-3(2H)-苯并噻唑基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-6-[2-硫代-3(2H)-苯并噻唑基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯将实施例3步骤b)的产物(300mg)和2-甲硫基苯并噻唑(300mg)的二甘醇二甲醚(diglyme)(3ml)的溶液利用微波辐射(600W)加热至160℃。30分钟后真空蒸馏除去溶剂，并将残留物用梯度色谱纯化，用二氯甲烷～5％甲醇的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱得到为白色固体的小标题化合物(150mg)。
δ1HCDCl30.93(6H，d)，2.22(1H，non)，3.38(3H，s)，3.71(2H，d)，4.00(3H，s)，4.80(2H，s)，7.33(1H，dt)，7.45(1H，dt)，7.77(1H，dd)，7.92(1H，d).
b)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-6-[(2-硫代-3-(2H)苯并噻唑基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸小标题化合物按照实施例3步骤d)的方法、利用步骤a)的产物进行制备。
MS(APCI)461{M+H]+.
δ1HDMSO0.86(6H，d)，2.10(1H，non)，3.25(3H，s)，3.70(2H，d)，5.00(2H，s)，7.39(1H，t)，7.52(1H，t)，7.93(1H，d)，8.02(1H，d).
c)(S)S-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[(2-硫代-3(2H)-苯并噻唑基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮标题化合物利用实施例3步骤e)的方法和步骤b)的产物进行制备。
MS(APCI)533{M+H]+.
δ1HDMSO0.81-0.88(6H，m)，2.10(1H，non)，3.19(3H，s)，4.14-4.45(6H，m)，4.65(1H，s)，4.77(2H，m)，5.65-5.89(1H，m)，7.40(1H，t)，7.51(1H，t)，7.95(1H，d)，8.04(1H，d).
实施例13xi)(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[4-氯-2-氧代-3(2H)-噻唑基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)4-氯-2-氟噻唑将2，4-二氯噻唑(5g)和氟化钾(5g)在四亚甲基砜(tetramethylenesulfone)(20ml)中的悬浮液在130℃加热6小时。继续加入氟化钾(5g)并将混合物在175℃加热16小时。真空蒸馏反应混合物得到为无色油状物的小标题化合物(1.7g)。
δ1HCDCl36.71(1H，d).
b)4-氯-2(3H)-噻唑酮步骤a)的产物(1.7g)和氢氧化钾(1.22g)的水(25ml)和乙腈(5ml)的混合物在环境温度搅拌16小时。将混合物在水和二氯甲烷之间分配，收集水层，用冰乙酸酸化并用二氯甲烷萃取。硫酸镁干燥后，将有机物过滤并浓缩至干得到为无色油状物的小标题化合物(0.35g)。
δ1HCDCl35.97(1H，s)，9.47(1H，s).MS(ESI)135/137{M+H]+.
c)6-[4-氯-2-氧代-3(2H)-噻唑基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小标题化合物按照实施例3部分c)的方法、利用步骤b)的产物进行制备。
δ1HCDCl30.97(6H，d)，2.29(1H，non)，3.39(3H，s)，3.76(2H，d)，3.99(3H，s)，5.17(2H，s)，6.08(1H，s).
d)6-[4-氯-2-氧代-3(2H)-噻唑基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸小标题化合物按照实施例3部分d)的方法、利用步骤c)的产物进行制备。
MS(ESI)430/432{M+H]+.
δ1HDMSO0.90(6H，d)，2.15(1H，non)，3.25(3H，s)，3.73(2H，d)，5.25(2H，s)，6.79(1H，s).
e)(S)6-[4-氯-2-氧代-3(2H)-噻唑基甲基]-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮标题化合物按照实施例3部分e)的方法、利用步骤d)的产物进行制备。
MS(APCI)501/503{M+H]+.
δ1HDMSO0.82-0.92(6H，m)，2.15-2.20(1H，m)，3.20(3H，s)，3.40-3.60(6H，m)，4.60-4.80(1H，m)，5.04(2H，s)，5.50(1H，s)，6.72(1H，s).
实施例13xii)(S)-5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-氧代-1，3-苯并噁唑-3-(2H)-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-6-[(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小标题化合物按照实施例3部分c)的方法、利用实施例3部分b)的产物和1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮进行制备。δ1HCDCl30.95(6H，d)，2.25(1H，七重峰)，3.39(3H，d)，3.73(2H，d)，4.04(3H，s)，5.18(2H，s)，7.18(4H，m).
b)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-6-[2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸钠小标题化合物按照实施例3部分d)的方法、利用部分a)的产物进行制备。
MS(ESI)430.1(M++H)c)(S)5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-氧代-1，3苯并噁唑-3(2H)-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮小标题化合物按照实施例3部分e)的方法、利用部分b)的产物进行制备。
δ1HCDCl30.89(6H，d)，2.15(1H，m)，3.20(3H，d)，3.81(6H，m)，4.68(1H，m)，5.13(2H，m)，5.50(1H，m)，7.18(2H，dd)，7.38(2H，m).MS(APCI)501.1(M++H)实施例13xiii)(S)-5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(异丁基)-6-[(2-氧代[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-1-(2H)-基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)3-硝基吡啶-2-硫醇向3-硝基-2-氯吡啶(9.07g)的乙醇(120ml)溶液中，加入NaSH(6.41g)，并将混合物搅拌30分钟，然后真空浓缩。将水加入到残留物中，并用稀HCl酸化，然后用乙酸乙酯萃取(x5)。有机相用水洗涤，干燥并真空浓缩得到为橙色固体的小标题化合物(9.08g)。δ乙酸(x3)。将有机相干燥并真空浓缩得到为黑绿色油状物的小标题化合物(0.29g)。δ1HCDCl34.95(s，2H)；6.68(t，J＝6.8Hz，1H)；6.80(d，J＝7.7Hz，1H)；7.14(d，J＝5.6Hz，1H)；12.75(s，1H).
c)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2(1H)-酮向部分b)的产物(280mg)的甲苯(300ml)溶液中，加入1，1-羰基二咪唑(392mg)并加热回流16小时。将反应混合物真空浓缩，并将残留物用正相色谱纯化，用异己烷∶乙酸乙酯(3∶2)的混合物洗脱。将合并的有机级分真空浓缩得到为灰白色固体的小标题化合物(214mg)。
δ1HCDCl37.23(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)；7.38(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)；8.31(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)；9.50(s，1H).
MS(ESI)150.9[M+H]+d)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-6-[(2-氧代[1，3]噻唑并[5，4b]吡啶-1(2H)-基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用实施例3部分c)的方法、利用实施例3部分b)的产物以及部分c)的产物进行制备。
δ1HCDCl30.95(d，J＝6.5Hz，6H)；2.25(七重峰，J＝6.9Hz，1H)；3.38(s，3H)；3.73(d，J＝7.9Hz，2H)；4.04(s，3H)5.30(dd，J＝0.3，2.6Hz，2H)；7.26(t，J＝8.8Hz，1H)；7.74(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)；8.31(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H).
MS(ESI)460.9[M+H]+e)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-6-[2-氧代[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-1(2H)-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用实施例3部分d)的方法、利用部分d)的产物进行制备。
δ1HCDCl30.96(q，J＝3.3Hz，6H)；2.26(七重峰，J＝7.7Hz，1H)；3.51(s，3H)；3.81(d，J＝21.1Hz，2H)；6.06(s，2H)7.25(m，1H)；7.62(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)；8.32(m，1H).
MS(ESI)447[M+H]+
f)(S)5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-氧代[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-1(2H)-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用实施例3部分e)的方法、利用部分e)的产物进行制备。
δ1HDMSO0.89(q，J＝6.5Hz，6H)；2.15(七重峰，J＝7.8Hz，1H)；3.20(d，J＝4.0Hz，3H)；3.76(m，6H)；4.68(m，1H)5.26(m，1H)；7.41(dd，J＝8.2，4.9Hz，1H)；7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，8.31(d，J＝4.8Hz，1H).
MS(APCI)518.0实施例13xiv)(S)-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)6-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用实施例3部分c)中描述的过程、从实施例3部分b)的产物和苯并三唑制备得到小标题化合物。
MS(ESI)309[M-苯并三唑]+δ1HCDCl30.9(3H，s)，0.98(3H，s)，2.18-2.24(1H，m)，2.48(3H，s)，3.38(3H，s)，3.62(2H，d)，4.11(3H，s)，6.03(2H，s)，7.41(1H，t)，7.49(1H，t)，7.71(1H，d)，以及8.09(1H，d).
b)6-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用实施例3部分d)中描述的过程、从部分a)的产物制备得到小标题化合物。
MS(ESI)414[M+H]+.
δ1HDMSO0.87(3H，s)，0.91(3H，s)，2.012.19(1H，m)，3.2(3H，s)，3.7(2H，d)，6.3(2H，s)，7.46(1H，t)，7.6(1H，t)c)(S)-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-甲基-1-(异丁基)-6-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮小标题化合物利用实施例1部分g)中描述的过程、从部分b)的产物进行制备。
MS(ESI)486[M+H]+.
δ1HDMSO0.87(3H，s)，0.89(3H，s)，2.012.19(1H，m)，3.08-3.22(3H，m)，3.62-4.17(6H，m)，4.62-4.82(1H，m)，5.6-5.8(1H，m)，6.07-6.12(2H，m)，7.42(1H，t)，7.6(1H，q)，7.93(1H，m)and8.04(1H，d).
实施例13xv)(S)-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小标题化合物利用实施例3部分c)中描述的过程、从实施例3部分b)的产物以及7-氮杂吲哚进行制备。
MS(APCI)427[M+H]+δ1HCDCl30.85(3H，s)，0.92(3H，s)，2.15-2.25(1H，m)，3.38(3H，s)，3.66(3H，d)，4.03(3H，s)，4.97(s，2H)，5.61(2H，s)，6.49-6.91(1H，d)，7.06-7.14(1H，m)，7.38(1H，d)，7.91-7.95(1H，m)以及8.31-8.37(1H，m).
b)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸小标题化合物利用实施例3部分d)中描述的过程、从部分a)的产物进行制备。
MS(APCI)412[M+H]+c)(S)-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-(1H-吡咯并-[2，3b]吡啶-1-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮小标题化合物利用实施例3部分e)中描述的过程、从部分b)的产物进行制备。
MS(ESI)484[M+H]+.
δ1HDMSO1.82-1.93(6H，m)，1.16-1.22(1H，m)，2.02-2.09(1H，m)，3.20(3H，s)，3.42-3.98(4H，m)，4.03-4.18(1H，m)，4.9-4.81(1H，m)，5.39-5.61(3H，m)，6.52(1H，d)，7.06-7.18(1H，m)，7.43-7.57(1H，m)，7.99(1H，d)and8.288.33(1H，m).
实施例13xvi)(S)-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-基甲基]-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小标题化合物利用实施例3部分c)中描述的过程、从实施例3部分b)的产物和2-甲基-7-氮杂吲哚进行制备。
MS(ESI)441[M+H]+δ1HCDCl30.87(3H，s)，0.90(3H，s)，2.04-2.21(1H，m)，2.48(3H，s)，3.38(3H，s)，3.62(2H，d)，3.9(s，3H)，4.21(2H，s)，7.01-7.06(1H，m)，7.76(1H，d)，8.22(1H，d)，以及8.8(1H，(br)s).
b)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基]-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸小标题化合物利用实施例3部分d)中描述的过程、从部分a)的产物进行制备。
MS(ESI)427[M+H]+c)(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮小标题化合物利用实施例3部分e)中描述的过程、从部分b)的产物进行制备。
MS(ESI)498[M+H]+δ1HCDCl30.88(3H，s)，0.91(3H，s)，1.21.4(3H，m)，2.13-2.22(1H，m)，3.38(3H，s)，3.41-3.59(2H，m)，3.64-3.8(1H，m)，4.28-4.4(4H，m)，4.62-4.8(2H，m)，5.07-5.18(1H，m)，6.91-7.04(1H，m)，7.84(1H，d)，8.22(1H，m)and9.41(1H，m).
实施例13xvii)(S)-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[5-氰基-(1H)-吲哚-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[5-氰基-1H-吲哚-1-基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用实施例3部分c)中描述的过程，从实施例3部分b)的产物和5-氰基吲哚进行制备得到小标题化合物，用快速硅酸色谱纯化，用40％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱。
MS(ESI)451[M+H]+δ1HDMSO0.84-0.86(6H，d)，2-2.1(1H，m)，3.2(3H，s)，3.6-3.63(2H，d)，4.85(3H，s)，5.68(2H，s)，6.67-6.68(1H，d)，7.53-7.56(1H，dd)，7.62-7.63(1H，d)，7.71-7.74(1H，d)，8.12(1H，s)b)6-[5-氰基-1H-吲哚-1-基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用实施例3部分d)中描述的过程、从a)的产物制备得到小标题化合物。
MS(ESI)437[M+H]+.
δ1HDMSO0.81-0.83(6H，d)，2-2.1(1H，m)，3.19(3H，s)，3.57-3.59(2H，d)，5.52(2H，s)，5.59-5.6(1H，d)，7.42-7.45(1H，d)，7.81-7.82(1H)，8(1H，s)，8.15-8.18(1H，d)c)(S)-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[5-氰基-(1H)-吲哚-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用实施例3部分e)中描述的过程、从部分b)的产物进行制备，用快速硅酸色谱纯化，用0-2％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱后得到标题化合物。
MS(APCI)508[M+H]+.
δ1HDMSO0.82-0.86(6H，m)，2-2.1(1H，m)，3.2(3H，s)，3.58-3.7(3H，m)，3.8-3.9(2H，m)，4-4.1(1H，m)，4.6-4.8(1H，2m)，5.5-5.6(3H，m)，6.66-6.67(1H，d)，7.49-7.53(1H，m)，7.62-7.65(1H，m)，7.81-7.84(1H，d)，8.11(1H，s)实施例13xviii(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2.3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-6-[2-氧代-3(2H)-苯并噻唑基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小标题化合物按照实施例3步骤c)的方法、利用实施例3步骤b)的产物和苯并噻唑酮进行制备。
MS(APCI)460[M+H]+.
δ1HD6-DMSO0.88(6H，d)，2.13(1H，non)，3.19(3H，s)，3.67(2H，d)，3.84(3H，s)，5.32(2H，s)，7.23-7.70(4H，m).
b)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-6-[2-氧代-3(2H)-苯并噻唑基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸小标题化合物按照实施例3步骤d)的方法、利用步骤a)的产物进行制备。
MS(APCI)468[M+H]+.
δ1HD6-DMSO0.86(6H，d)，2.13(1H，non)，3.19(3H，s)，3.64(2H，d)，5.20(2H，s)，7.18(1H，dt)，7.28(1H，dt)，7.63(1H，dt)，8.18(1H，d).
c)(S)5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮标题化合物按照实施例1步骤g)的方法、利用步骤b)的产物进行制备。
MS(ES+)517[M+H]+.
δ1HD6-DMSO(90℃)0.88(6H，d)，2.11(1H，non)，3.20(3H，s)，3.70(5H，m)，4.09(1H，dt)，4.58-4.82(1H，m)，5.21(2H，m)，5.54(1H，dd)，7.22(1H，m)，7.40(2H，m)，7.69(1H，d).
实施例13xix(S)-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2，3-二氢-6-甲基-3-氧代-吡嗪-2-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氢-6-[2，3-二氢-6-甲基-3-氧代-吡嗪-2-基甲基]-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小标题化合物从实施例3部分b)的产物和2，3-二氢-6-甲基-3-氧代-吡嗪、利用实施例3部分c)的方法进行制备。粗制产物用色谱(SiO2/EtOAc)纯化。
MS(APCI)419[M+H]+.
δ1HCDCl30.97(6H，d)，2.23-2.33(1H，m)，2.29(3H，s)，3.38(3H，s)，3.75(2H，d)，4.03(3H，s)，5.39(2H，s)，6.85(1H，d)，7.07(1H，d).
b)1，2，3，4-四氢-6-[2，3-二氢-6-甲基-3-氧代-吡嗪-2-基甲基]-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸将步骤a)的产物按照实施例1部分f)的方法进行水解。将粗制产物进行干燥真空，未经表征直接使用。
c)(S)-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2，3-二氢-6-甲基-3-氧代-吡嗪-2-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮将步骤b)的粗产物与(S)-4-羟基异噁唑烷盐酸盐利用实施例1部分g)的方法进行反应得到标题化合物。粗产物用反相HPLC纯化，利用(75％乙酸铵水溶液/25％乙腈～100％乙腈)进行梯度洗脱。
MS(APCI)476[M+H]+.
δ1HCDCl3(由于存在旋转异构体光谱较复杂)1.0(6H，d)，2.3(3H，s)，2.5(1H，m)，3.4(3H，s)，3.5-3.7(～2H，m)，3.8-4.0(～2H，m)，4.0-4.2(～2H，m)，4.6-5.0(～2H，m)，5.3-5.6(～2H，dd)，6.9(1H，m)，7.1(1H，m).
实施例14i)(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[7-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(异丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)1，2，3，4-四氢-3-甲基-6-[7-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(异丁基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小标题化合物按照实施例5部分a)的方法、利用实施例3部分b)的产物和7-甲基吲哚进行制备。
MS(APCI)440[M+H]+.
δ1HCDCl30.85-0.89(6H，d)，2.1-2.2(1H，m)，2.5(3H，s)，3.39(3H，s)，3.62-3.65(2H，d)，3.98(3H，s)，4.28(2H，s)，7.01-7.07(2H，m)，7.13-7.14(1H，d)，7.41-7.43(1H，d)，8(1H，(br)s)b)1，2，3，4-四氢-3-甲基-6-[7-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(异丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用实施例1部分c)中描述的过程由步骤a)的产物制备得到小标题化合物。
MS(APCI)426[M+H].
δ1HDMSO0.80-0.83(6H，d)，2-2.1(1H，m)，2.44(3H，s)，3.25(3H，s)，3.6-3.62(2H，d)，4.37(2H，s)，6.84-6.89(2H，m)，7.27-7.31(2H，m)，11(1H，bs)，14(1H，(br)，s)c)(S)5-[[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[7-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(异丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用实施例1部分g)中描述的过程、从步骤b)的产物和(S)-4-羟基异噁唑烷盐酸盐[实施例1部分b]制备，用快速硅酸色谱纯化，用0-3％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱并用乙酸乙酯∶异己烷(9∶1)重结晶得到标题化合物。
MS(APCI)497.1[M+H]δ1HDMSO0.81-0.84(6H，m)，2-2.1(1H，m)，2.44(3H，s)，3.2(3H，s)，3.5-3.9(6H，3m)，4.14.2(2H，m)，4.7-4.8(1H，2m)，5.5(1H，d)，6.82-6.87(2H，m)，7.28-7.38(2H，m)，10.95(1H，bs)实施例14ii)(R)5-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(异丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)甲基1，2，3，4-四氢-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(异丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯按照实施例5部分a)的方法、从实施例3部分a)的产物和2-甲基吲哚进行制备。
MS(ESI)440[M+H]+.
δ1HCDCl30.87(6H，d)，2.11-2.21(1H，m)，2.42(3H，s)，3.38(3H，s)，3.61(2H，d)，3.99(3H，s)，4.22(2H，s)，7.08(1H，t)，7.15(1H，t)，7.31(1H，d)，7.46(1H，d)，7.91(1H，s，br).
b)1，2，3，4-四氢-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(异丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸按照实施例3部分d)的方法、从部分a)的产物进行制备。
MS(ESI)426[M+H]+.
δ1HDMSO0.80(6H，d)，1.99-2.09(1H，m)，2.37(3H，s)，3.18(3H，s)，3.59(2H，d)，4.32(2H，s)，6.91(1H，t)，7.00(1H，t)，7.26(1H，d)，10.96(1H，s)，14.05(1H，s，br).
c)(R)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(异丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮按照实施例3部分d)的方法、从部分a)的产物和(R)-4-异噁唑烷醇盐酸盐[实施例2b)]进行制备。
MS(APCI)497[M+H]+.
δ1HDMSO0.80-0.83(6H，m)，1.98-2.08(1H，m)，2.37(1H，s)，3.19(1.5H，s)，3.21(1.5H，s)，3.50-3.65(3H，m)，3.70-3.93(2H，m)，4.00-4.18(3H，m)，4.62-4.83(1H，m)，5.50(0.5H，d，br)，5.54(0.5H，d)，6.90(1H，t)，6.98(1H，t)，7.25(1H，d)，7.39(0.5H，d)，7.43(0.5H，d)，10.91(1H，s).
实施例14iii)(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)3-甲基-6-[(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]2，4-二氧代-1-丙基-1，2，3，4-四氢噻吩并2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小标题化合物从实施例9部分c的产物和2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、利用实施例6部分b的方法进行制备。
MS(ESI)427[M+H]+δ1HD6-DMSO0.82(6H，t)，1.59(2H，六重峰)，2.38(3H，s)，3.19(3H，s)，3.72(2H，t)，3.83(3H，s)，4.17(2H，s)，6.98(1H，dd)，7.75(1H，d)，8.10(1H，dd)，11.48(1H，s).
b)3-甲基-6-[(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]-2，4-二氧代-1-丙基-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸钠小标题化合物由步骤a的产物、利用实施例1部分f的方法进行制备。
MS(ESI)413[M+H]+.δ1HD2O0.77(3H，t)，1.55(1H，六重峰)，2.43(3H，s)，3.34(3H，s)，3.63(2H，t)，4.16(2H，s)，7.08(1H，dd)，7.89(1H，d)，8.06(1H，d).
c)(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基)-1H-吡咯并[2，3-d]吡啶-3-基)甲基]-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮从部分b)的产物和(S)-4-异噁唑烷醇盐酸盐[实施例1，部分b)]、按照的方法实施例1，部分g)制备得到固体的标题化合物。
MS(APCI)484[M+H]+.
δ1HD6-DMSO0.84(3H，d)，1.64(2H，d)，2.38(3H，s)，3.22(3H，s)，3.4 1(1H，d)，3.75(3H，m)，3.93(2H，s)，4.10(2H，m)，4.70(1H，s)，5.00(1H，s)，6.91(1H，s)，7.76(1H，d)，8.06(1H，s)，10.92(1H，s).
实施例15i)(S)-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基]-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)1，2，3，4-四氢-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基]2，4-二氧代-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小标题化合物按照实施例13xii)部分a)的方法、利用实施例9部分c)的产物进行制备。
MS(ESI)456[M+H]+.
δ1HDMSO0.83(3H，s)，0.85(3H，s)，2.042.11(1H，m)，2.94(2H，d)，3.19(3H，s)，3.6(2H，d)，3.85(3H，s)，5.4(2H，s)，6.83-6.9(2H，m)，6.97(1H，t)，7.22(1H，d).
b)1.2，3，4-四氢-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基2，4-二氧代-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用实施例3部分d)中描述的过程、从部分a)的产物制备得到小标题化合物。MS(APCI)428[M+H]+c)(S)-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-(甲基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基]-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用实施例3部分e)中描述的过程、从部分b)的产物制备得到标题化合物。
MS(APCI)499[M+H]+.
δ1HDMSO0.81(3H，m)，0.86(2H，m)，1.581.61(3H，s)，2.9(3H，s)，3.2(3H，s)，3.64-4.2(6H，m)，5.18-5.62(3H，m)，6.88-6.99(3H，m)，7.2-7.3(2H，m).
实施例15ii)(S)-5-[4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-丙基-6-[[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用实施例3部分c)中描述的过程、从实施例9部分c)的产物制备得到小标题化合物。
MS(APCI)445/447[M+H]+.
δ1HCDCl30.99(3H，t)，1.76(2H，六重峰)，2.38(3H，s)，3.39(3H，s)，3.85(2H，td)，3.99(3H，s)，5.26(2H，s).
Mpt.155-156℃b)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸钠盐利用实施例3部分d)中描述的过程、从实施例部分a)的产物制备得到小标题化合物。
MS(APCI)431/433[M+H]+.
δ1HDMSO-d60.87(3H，t)，1.67(2H，六重峰)，2.38(3H，s)，3.19(3H，s)，3.78(2H，t)，5.23(2H，s).
c)(S)-5-[4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-丙基-6-[4，5-二氯-2-甲基-H-咪唑-1-基甲基]-噻吩并(2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用实施例3部分e)中描述的过程、从实施例部分b)的产物制备得到标题化合物。
MS(APCI)502/504[M+H]+.
δ1HCDCl31.01(3H，t)，1.79(2H，六重峰)，2.39(3H，s)，3.35+3.38(3H，2xs比率1∶4)，3.47-3.57(1H，m)，3.81-3.96(2H，m)，4.01-4.10(2H，m)，4.57(1H，d)，4.58-4.75(1H，m)，4.93(1H，d)，5.19-5.27(2H，m).
实施例15iii5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)1，2，3，4-四氢-6-[2-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯在氮气氛下0℃下，将氢化纳(60mg，60％的悬浮液)加入到2-苯并咪唑甲醇(210mg)的无水DMF中。10分钟后，滴加实施例9c的产物(500mg)的DMF溶液，并将反应混合物在室温搅拌3小时。加入水并过滤出现的沉淀，用乙酸乙酯、然后用乙醚洗涤得到为黄色固体的标题化合物(230mg)。将滤液用二氯甲烷萃取2次。将有机物在硫酸镁上干燥并真空浓缩得到褐色固体，将其与较早得到的产物合并得到为浅褐色固体的标题化合物(480mg)。
MS(ES)443[M+H]+*δ1HDMSO0.79-0.84(3H，t)，1.52-1.62(2H，q)，3.19(3H，s)，3.69-3.74(2H，t)，3.85(3H，s)，4.77-4.79(2H，d)，5.71(2H，s)，5.84-5.88(1H，t)，7.17-7.26(2H，m)，7.51-7.54(1H，d)，7.617.63(1H，d).
b)1，2，3，4-四氢-6-[2-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸钠由实施例15iii部分a)的产物(420mg)、利用实施例1部分f)的方法制备得到为白色固体的标题化合物(260mg)。
MS(ES)429[M+H]+c)5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮从实施例15iii部分b)的产物、利用实施例13vii部分c)的方法进行制备。粗制物用反相制备性HPLC纯化，用25％～95％乙腈的0.1％乙酸铵水溶液进行洗脱得到标题化合物(75mg)。
MS(ES)500.1583[M+H]+.
δ1HDMSO0.79-0.84(3H，t)，1.54-1.59(2H，m)，3.2(3H，s)，3.6-4.2(6H，rangeofm)，4.6-4.8(3H，2m)，5.4-5.9(4H，m)，7.18-7.20(2H，m)，7.6-7.66(2H，m).
实施例15iv5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基-6-[2-氨基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)6-[2-氨基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯在氮气氛下，将氢化纳(60mg，60％的悬浮液)加入到2-氨基苯并咪唑(200mg)的无水DMF中。10分钟后，滴加实施例9c的产物(500mg)的无水DMF溶液，并将反应混合物在室温搅拌3小时。加入水并过滤出现的沉淀，用乙酸乙酯然后乙醚洗涤得到为褐橙色晶体的标题化合物(220mg)。
MS(ES)428[M+H]+.
δ1HDMSO0.81-0.86(3H，t)，1.54-1.66(2H，q)，3.19(3H，s)，3.72-3.76(2H，t)，3.88(3H，s)，5.4(2H，s)，6.6(2H，s)，6.84-6.89(1H，t)，6.93-6.98(1H，t)，7-7.15(2H，m).
b)6-[2-氨基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸从实施例15iv部分a)的产物(220mg)、按照实施例1部分f)的方法制备得到为浅黄色固体的标题化合物(190mg)。
MS(ES)414[M+H]+c)5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基-6-[2-氨基-1-苯并咪唑-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮从实施例15iv部分b)的产物(190mg)、按照实施例13vii部分c)的方法进行制备。将粗制物用反相制备性HPLC纯化，用5％～95％乙腈的0.1％乙酸铵水溶液进行洗脱，然后用甲醇研磨并过滤得到为白色固体的标题化合物(19mg)。
MS(ES)485.1631[M+H]+δ1HDMSO0.82-0.86(3H，t)，1.57-1.62(2H，q)，3.19(3H，s)，3.65-4.15(6H，rangeofm)，4.654.80(1H，m)，5.26-5.60(3H，m)，6.63-6.69(2H，bm)，6.84-6.87(1H，t)，6.93-6.97(1H，t)，7.12-7.14(1H，d)，7.20-7.27(1H，2d).
实施例16i)(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1-(异丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氢-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1-(异丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用实施例13vii)部分a)中描述的过程、从实施例8部分c)的产物和2-甲基氨基苯并咪唑进行制备，用乙酸乙酯研磨然后过滤得到小标题化合物。
MS(ESI)442[M+H]+.
δ1HDMSO1.40-1.42(6H，d)，2.94-2.96(3H，d)，3.16(3H，s)，3.85(3H，s)，4.3(1H，bs)，5.39(2H，s)，6.846.99(3H，m)，7.11-7.14(1H，d)，7.20-7.22(1H，d)b)1，2，3，4-四氢-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1-(异丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用实施例3部分d)中描述的过程、从部分a)的产物制备得到小标题化合物。
MS(ESI)428[M+H]+c)(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H苯并咪唑-1-基甲基]-1-(异丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用实施例13vii)部分c)中描述的过程、从部分b)的产物进行制备，用快速硅酸色谱纯化，用0-3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，用乙醚研磨后得到小标题化合物。
MS(APCI)499[M+H]+δ1HDMSO1.41-1.42(6H，m)，2.94-2.95(3H，d)，3.17(3H，s)，3.55-3.66(1H，2d)，3.81-3.84(1H，m)，3.89-4(1H，m)，4-4.1(1H，m)，4.1-4.2(1H，m)，4.6-4.75(1H，2m)，5.17-5.26(1H，m)，5.37-5.44(1H，2m)，5.52-5.61(1H，2m)，6.89-6.99(3，H，m)，7.19-7.30(2H，m)
实施例16ii)(S)-5-[4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基-3-甲基-1-(异丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-酰胺 a)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用实施例3部分c)中描述的过程、从实施例8部分c)的产物制备得到小标题化合物。
MS(APCI)445/446[M+H]+.
δ1HCDCl31.56-1.61(6H，m)，2.37-2.38(3H，m)，3.37(3H，s)，3.98(3H，s)，4.40-4.50(1H，br.s)，5.25(2H，s).
b)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸钠盐利用实施例3部分d)中描述的过程、从实施例部分a)的产物制备得到小标题化合物。
MS(APCI)431/433[M+H]+.
δ1HD2O1.53(6H，d)，2.39(3H，s)，3.31(3H，s)，3.54-3.69(1H，m)，5.32(2H，s).
c)(S)-5-[4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基-3-甲基-1-(异丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-酰胺利用实施例3部分e)中描述的过程、从部分b)的产物制备得到标题化合物。
MS(APCI)502/504[M+H].
δ1HCDCl31.55-1.61(6H，m)，2.39(3H，s)，3.33(3H，s)，3.51(1H，dd)，4.01-4.09(2H，m)，4.40-4.55(1H，br.s)，4.57(1H，d)；4.68-4.75(1H，m)；4.95(1H，d)；5.15-5.28(2H，m).
实施例16iii(S)-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-(异丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氢-6-[2-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-(异丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯在氮气氛下0℃下，将氢化纳(79mg，60％的悬浮液)加入到2-苯并咪唑甲醇(280mg)的无水DMF溶液中。10分钟后，滴加实施例8b的产物(660mg)的DMF溶液，并将反应混合物在室温搅拌3小时。加入水，并过滤出现的沉淀，用乙酸乙酯然后乙醚洗涤得到为灰白色固体的标题化合物(350mg)。
MS(ES)443[M+H]+δ1HDMSO1.39-1.41(6H，d)，3.18(3H，s)，3.85(3H，s)，4.32(1H，bs)，4.78-4.80(2H，s)，5.71(2H，s)，5.86(1H，bs)，7.23(2H，m)，7.55-7.57(1H，d)，7.61-7.64(1H，d).
b)1，2，3，4-四氢-6-[2-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基1-(异丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸钠从实施例16iii部分a)的产物(350mg)、利用实施例1部分f)的方法制备得到为白色固体标题化合物(340mg)。
MS(ES)429[M+H]+c)(S)-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-(异丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮从实施例16iii部分b)的产物、利用实施例13vii部分c)的方法进行制备。将粗制物用反相制备性HPLC纯化，用25％～95％乙腈的0.1％乙酸铵水溶液进行洗脱得到标题化合物(110mg)。MS(ES)500.1610[M+H]+.
δ1HDMSO1.37-1.40(6H，m)，3.18(3H，s)，3.5-4.4(5H，m范围)，4.6-4.8(3H，2m)，5.5-6.9(4H，m)，7.17-7.21(2H，m)，7.59-7.68(2H，m).
实施例16iv(S)-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丙基)-6-[2-氨基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[2-氨基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯从实施例8b(660mg)的产物和2-氨基苯并咪唑(250mg)按照实施例13vii部分a)的方法进行制备。将粗制物用快速硅酸色谱纯化，用50％乙酸乙酯的异己烷液、然后用包含0.1％三乙胺的4％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到为黄色泡沫的标题化合物(360mg)。
MS(ES)428[M+H]+.
δ1HDMSO1.40-1.42(6H，d)，3.17(3H，s)，3.88(3H，s)，4.3(1H，bs)，5.42(2H，s)，6.62(2H，s)，6.87-6.90(1H，t)，6.93-6.98(1H，t)，7.11-7.15(2H，m).
b)6-[2-氨基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d)嘧啶-5-羧酸钠从实施例16iv部分a)的产物(360mg)按照实施例1部分f)的方法制备得到为白色固体的标题化合物(190mg)。
MS(ES)414[M+H]+c)(S)-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丙基)-6-[2-氨基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮从实施例16iv部分b)的产物(190mg)、按照实施例13vii部分c)的方法进行制备。粗制物用反相制备性HPLC纯化，用25％～95％乙腈的0.1％乙酸铵水溶液进行洗脱，然后用甲醇研磨并过滤得到为白色固体的标题化合物(20mg)。
MS(ES)485.1623[M+H]+.
δ1HDMSO1.35-1.42(6H，m)，3.18(3H，m)，3.6-4.4(5H，rangeofm)，4.6-4.8(1H，m)，5.2-5.6(3H，m)，6.7-6.8(2H，bs)，6.86-6.90(1H，t)，6.95-6.98(1H，t)，7.13-7.15(1H，d)，7.27.3(1H，2d).
实施例16v)(S)-5[-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丙基)-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丙基)-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基]-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸在氮气氛环境温度下，向搅拌的60％氢化纳(0.15g)的THF(5ml)悬浮液中，滴加入2-甲基氮杂吲哚(0.25g)的THF(5ml)溶液。搅拌5分钟后，冷至0℃，加入实施例22，部分a)的产物(0.60g)的THF(10ml)溶液，并将混合物温热至室温并搅拌5小时。用水终止反应，用2.5M HCl酸化，并用二氯甲烷萃取，将有机萃取物在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压蒸发。将残留物用硅酸柱层析纯化，用乙酸乙酯/异己烷(1∶1)然后乙酸乙酯/甲醇(9∶1)洗脱得到为固体的小标题化合物(0.06g)。
MS(ESI)413[M+H]+δ1HDMSO1.36(6H，d)，3.17(3H，s)，4.20(1H，s，br)，5.73(2H，s)，6.32(1H，s)，7.09-7.12(1H，s)，7.88-7.90(1H，m)，8.20-8.21(1H，m)b)(S)-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丙基)-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基]噻吩并[2，3-]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮从部分a)的产物和(S)-4-异噁唑烷醇盐酸盐[实施例1，部分b)]、按照实施例1，部分g)的方法制备得到为固体的标题化合物。
MS(APCI)484[M+H]+.
δ1HDMSO1.38-1.40(6H，m)，2.41(3H，m)，3.16-3.19(3H，m)，3.544.25(5H，m)，4.604.73(1H，m)，5.42-5.58(3H，m)，6.29(1H，s)，7.09-7.13(1H，m)，7.88(1H，dd)，8.22-8.26(1H，m)
实施例17i)(S)-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-1，2，3-4四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸利用实施例12部分a)中描述的过程、从实施例3部分c)的产物(1g)和3，5-庚二酮制备得到为固体的小标题化合物(0.37g)。MS(ESI)419[M+H]+.
δ1HDMSO0.86(6H，d)，1.10(6H，t)，2.05-2.15(1H，m)，2.49(4H，q)，3.26(3H，s)，3.66(2H，d)，4.06(2H，s).
b)(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用实施例3部分e)中描述的过程、从部分a)的产物和(S)-4-羟基异噁唑烷盐酸盐{实施例1，部分b}制备得到为固体的标题化合物(145mg)。
MS(ESI)490[M+H]+.
δ1HDMSO0.86(6H，d)，1.09(6H，t)，2.03-2.19(1H，m)，2.49-2.52(4H，m)，3.19(2H，s)，3.21(1H，s)，3.50(0.67H，d)，3.35-3.63(1H，m)，3.70(1H，dd)，3.75-3.80(3H，m)，3.84(0.67H，dd)，3.90-4.05(1H，m)，4.09(0.67H，dd)，4.58-4.80(1H，m)，5.51(1H，d)，12.18(1H，s，br).
实施例17ii)(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[3-(1，1-二甲基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
利用实施例12部分b)中描述的过程、从实施例12部分a)的产物、5，5-二甲基己-2，4-二酮以及35％肼的水溶液进行制备得到为固体标题化合物。
MS(ESI)504[M+H]+.
δ1HDMSO0.85(6H，d)，1.23(9H，s)，1.99-2.06(4H，m)，3.19(2.25H，s)，3.21(0.7525H，s)，3.50-3.60(2H，m)，3.64-3.72(1H，m)3.79(1H，m)，3.83-3.96(3H，m)，3.98-4.05(0.25H，m)，4.07(0.75H，dd)，4.58-4.78(1H，m)，5.5 1(1H，d)，12.08(1H，s，br).
实施例18i)(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-甲基-4-喹啉基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)N-甲氧基-N，2-二甲基-4-喹啉酰胺向含DMF(1滴)的2-甲基-4-喹啉羧酸(8.2g)的二氯甲烷(100ml)的溶液中，加入草酰氯(4.5ml)。将混合物加热回流1小时。真空浓缩至干后，将残留物再溶解在二氯甲烷(50ml)中，加入三乙胺(17ml)，然后加入N，O-二甲基羟基胺(8.2g)，并将反应在环境温度搅拌16小时。将反应混合物用水(2×100ml)洗涤，蒸发有机溶液，并将残留物用色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱得到褐色油状的小标题化合物(10g)。
MS(ESI)231{M+H]+.
δ1HCDCl32.77(3H，s)，3.24/3.40(3H，s)，3.47/3.74(3H，s)，7.26(1H，s)，7.52(1H，t)，7.71(1H，t)，7.80(1H，d)，8.06(1H，d).
b)2-甲基-4-喹啉醛在-78℃，将2.5N二异丁基氢化铝的甲苯(5.6ml)溶液，加入到步骤a)产物(1.6g)的无水甲苯(40ml)溶液中。2小时后，加入酒石酸钠钾(5g)的水溶液(25ml)终止反应，并温热到室温。收集有机相，用水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩至干。将残留物用色谱纯化，用30％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱得到小标题化合物(0.82g)。
δ1HCDCl32.87(3H，s)，7.26(1H，s)，7.67(1H，ddd)，7.69(1H，s)，7.78(1H，ddd)，8.12(1H，d)，8.96(1H，d)，10.49(1H，s).
c)1，1-二甲基乙基1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸酯向含DMF(1滴)的实施例1部分c)的产物(2.0g)的二氯甲烷(12ml)溶液中，加入草酰氯(1.0ml)。将混合物在室温搅拌1小时。真空浓缩至干后，将残留物再溶解在二氯甲烷(8ml)中，加入三乙胺(4ml)，然后加入2-甲基丙-2-醇(8.0ml)，并将反应在环境温度搅拌4小时。将反应混合物用水洗涤(2×100ml)，将有机相干燥并蒸发，并将残留物用色谱纯化，用异己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脱得到黄色油状的小标题化合物(1.6g)。
δ1HCDCl30.99(6H，d)，1.61(9H，s)，2.31(1H，non)，3.42(3H，s)，3.80(2H，d)，7.26(1H，s).
d)1，1-二甲基乙基1，2，3，4-四氢-6-[羟基(2-甲基-4-喹啉基)甲基]-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸酯小标题化合物按照实施例1步骤d)的方法、利用步骤c)和步骤b)的产物进行制备。
MS(ESI)510{M+H]+.
δ1HCDCl30.85(6H，d)，1.66(9H，s)，2.11(1H，m)，2.82(3H，s)，3.39(3H，s)，3.48(1H，dd)，3.53(1H，d)，3.71(1H，dd)，6.72(1H，d)，7.44(1H，t)，7.67(1H，t)，7.72(1H，s)，7.82(1H，d)，8.07(1H，d)e)1，1-二甲基乙基1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-6-[(2-甲基-喹啉基)甲基]-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸酯在室温氮气氛下，将甲磺酰氯(0.46ml)加入至步骤d)产物(1.42g)和三乙胺(1.54ml)的无水THF(30ml)的溶液中，并将混合物搅拌40分钟。加入10％钯炭(320mg)，并将混合物在5巴压力下氢化2小时。将悬浮液滤过celite，用甲醇(100ml)洗涤。将有机物减压浓缩并将残留物用柱层析纯化，用1∶3乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到为固体的小标题化合物(1.0g)。
MS(ESI)495{M+H]+δ1HCDCl30.91(6H，d)，1.61(9H，t)，2.18(1H，non)，2.74(3H，s)，3.40(3H，s)，3.64(2H，d)，4.55(2H，s)，7.18(1H，s)，7.52(1H，t)，7.71(1H，t)，8.05-8.07(2H，m).
f)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-甲基-4-喹啉基甲基]-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸在氮气氛下，向步骤e)产物(0.82g)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入三氟乙酸(3ml)，并将混合物搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)并将混合物用二氯甲烷萃取；有机相用水(200ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干得到为红色固体的小标题化合物(0.72g)。
δ1HDMSO0.87(6H，d)，2.13(1H，non)，2.76(3H，s)，3.51(3H，s)，3.65(2H，d)，5.21(2H，s)，7.21(1H，s)，7.48(1H，t)，7.70(1H，t)，7.89(1H，d)，8.06(1H，d).
g)(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-甲基-4-喹啉基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮小标题化合物按照实施例1步骤g)的方法，利用部分f)和实施例1部分b)的产物进行制备。
MS(APCI)509{M+H]+.
δ1HDMSO0.85(6H，m)，2.002.12(1H，m)，2.62(3H，s)，3.21(3H，s)，3.55-4.12(6H，m)，4.47-4.63(2H，m)，4.79(1H，s，br)，5.54(1H，s，br)，7.31/7.36(1H，s)，7.54-7.56(1H，m)，7.71(1H，t)，7.93(1H，d)，8.16-8.23(1H，m).
实施例18ii)(S)6-[6-氟-4-喹啉基甲基]-5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(异丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[6-氟-4-喹啉基(羟基)甲基]-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯利用实施例1部分d)中描述的过程、从实施例1部分c)的产物和6-氟-4-喹啉醛制备得到小标题化合物。
MS(ESI)486[M+H]+δ1HCDCl30.87(3H，d)，0.90(3H，d)，1.42(3H，t)，2.07-2.21(1H，m)，3.38(3H，s)，3.51(1H，dd)，3.63(1H，d)，3.75(1H，dd)，4.49(2H，q)，6.65(1H，d)，7.48(1H，td)，7.57(1H，dd)，7.84(1H，d)，8.17(1H，dd)，8.98(1H，d).
b)6-[6-氟-4-喹啉基甲基]-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯利用实施例1部分e)中描述的过程、从部分a)的产物制备得到小标题化合物。
MS(ESI)470[M+H]+.
δ1HCDCl30.91(6H，d)，1.38(3H，t)，2.132.26(1H，m)，3.40(3H，s)，3.65(2H，d)，4.46(2H，q)，4.53(2H，s)，7.3 1(1H，d)，7.51(1H，td)，7.75(1H，dd)，8.16(1H，dd)，8.85(1H，d).
c)6-[6-氟-4-喹啉基甲基]-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸钠盐利用实施例1部分f)中描述的过程、从部分b)的产物制备得到小标题化合物。
MS(ES)+442[M+2H-Na]+.
δ1HDMSO0.81(6H，d)，2.02-2.16(1H，m)，3.20(3H，s)，3.56(2H，d)，4.51(2H，s)，7.59(1H，d)，7.63(1H，td)，8.06(1H，dd)，8.61(1H，dd)，8.82(1H，d).
d)(S)6-[6-氟-4-喹啉基甲基]-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用实施例1部分g)中描述的过程、从部分c)的产物和(S)-4-羟基异噁唑烷盐酸盐{实施例1部分b}制备得到标题化合物。
MS(ESI)513[M+H]+.
δ*1HDMSO0.82-0.85(6H，m)，2.04-2.17(1H，m)，3.21(2H，s)，3.22(1H，s)，3.55-3.68(3H，m)，3.75-4.13(3H，m)，4.50-4.71(2.33H，m)，4.78-4.81(0.67H，m)，5.50-5.56(1H，m)，7.42-7.53(1H，m)，7.69(1H，td)，8.02-8.16(2H，m)，8.86(1H，d).(*N.B.旋转异构体的混合物，没有提供较小的旋转异构体；在较高温度时光谱变得简单)
实施例18iii)(S)6-[8-氟-4-喹啉基甲基]-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基-3-甲基-1-(异丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[8-氟-4-喹啉基(羟基)甲基]-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯利用实施例1部分d)中描述的过程、从实施例1部分c)的产物和8-氟-4-喹啉醛制备得到小标题化合物。
MS(ESI)486[M+H]+.
δ1HCDCl30.85(3H，d)，0.88(3H，d)，1.43(3H，t)，2.05-2.19(1H，m)，3.38(3H，s)，3.47(1H，dd)，3.65(1H，d)，3.74(1H，dd)，4.49(2H，q)，6.74(1H，d)，7.38-7.50(2H，m)，7.69(1H，d)，7.91(1H，dd)，9.07(1H，d).
b)6-[8-氟-4-喹啉基甲基]-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯利用实施例1部分e)中描述的过程、从部分a)的产物制备得到小标题化合物。
MS(ESI)470[M+H]+.
δ1HCDCl30.91(6H，d)，1.37(3H，t)，2.13-2.23(1H，m)，3.39(3H，s)，3.65(2H，d)，4.45(2H，q)，4.60(2H，s)，7.31(1H，d)，7.73(1H，d)，7.44(1H，td)，7.51-7.57(1H，m)，7.911hd8.94(1H，d).
c)6-[8-氟-4-喹啉基甲基]-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸钠盐利用实施例1部分f)中描述的过程、从部分b)的产物制备得到小标题化合物。
MS(ESI)442[M+2H-Na]+.
δ1HDMSO0.81(6H，d)，2.03-2.13(1H，m)，3.20(3H，s)，3.57(2H，d)，4.55(2H，s)，7.53-7.58(2H，m)，7.63(1H，d)，8.45-8.50(1H，m)，8.88(1H，d).
d)(S)6-[8-氟-4-喹啉基甲基]-5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(异丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用实施例1部分e)中描述的过程、从部分c)的产物和(5)-4-羟基异噁唑烷盐酸盐{实施例1部分b)}制备得到标题化合物。
MS(ESI)513[M+H]+.
*δ1HDMSO0.83-0.85(6H，m)，2.04-2.15(1H，m)，3.21(2H，s)，3.22(1H，s)，3.52-3.72(3H，m)，3.76-4.12(3H，m)，4.55-4.70(2.33H，m)，4.78-4.8 1(0.67H，m)，5.50-5.57(1H，m)，7.52(0.33H，d)，7.56(0.67H，d)，7.58-7.63(2H，m)，8.05-8.13(1H，m)，8.92(1H，d).(*N.B.2∶1的旋转异构体混合物)实施例18iv(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-(5-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[羟基(5-喹啉基)甲基]-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯利用实施例1部分d)中描述的过程、从实施例1部分c)的产物和5-喹啉醛制备得到小标题化合物。
MS(ESI)468[M+H]+δ1HCDCl30.87(3H，d)，0.89(3H，d)，1.33(3H，t)，2.10-2.22(1H，m)，3.38(3H，s)，3.52(1H，s，br)，3.55(1H，dd)，3.71(1H，dd)，4.33-4.41(2H，m)，6.75(1H，s)，7.39(1H，dd)，7.77(1H，t)，7.90(1H，d)，8.14(1H，d)，8.39(1H，d)，8.91(1H，d).
b)3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-6-(5-喹啉基甲基)-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯利用实施例1部分e)中描述的过程、从部分a)的产物制备得到小标题化合物。
MS(ESI)452[M+H]+.
δ1HCDCl30.87(6H，d)，1.42(3H，t)，2.092.19(1H，m)，3.38(3H，s)，3.60(2H，d)，4.49(2H，q)，4.59(2H，s)，7.43(1H，dd)，7.50(1H，dd)，7.70(1H，t)，8.11(1H，d)，8.49(1H，d)，8.93(1H，dd).
c)3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-6-(5-喹啉基甲基)-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸钠盐利用实施例1部分f)中描述的过程、从部分b)的产物进行制备得到小标题化合物。
MS(ESI)424[M+2H-Na]+.
δ1HDMSO0.79(6H，d)，2.00-2.10(1H，m)，3.19(3H，s)，3.53(2H，d)，4.52(2H，s)，7.46(1H，dd)，7.64(1H，d)，7.71(1H，t)，7.93(1H，d)，8.85(1H，dd)，9.14(1H，d).
d)(S)5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(异丁基)-6-(5-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用实施例1部分g)中描述的过程、从部分c)和实施例1部分b)的产物制备得到标题化合物。
MSRTI(ESI)495[M+H]+.
δ1HDMSO0.80-0.83(6H，m)，1.99-2.06(1H，m)，3.20(2H，s)，3.21(1H，s)，3.50-3.63(3H，m)，3.77-4.14(3H，m)，4.548-4.70(2.33H，m)，4.79-4.82(0.67H，m)，5.50(0.33H，d)，5.56(0.67H，d)，7.54(1H，dd)，7.59(0.33H，d)，7.63(0.67H，d)，7.75(1H，t)，7.98(1H，d)，8.60(0.33H，d)，8.64(0.67H，d)，8.91(1H，d).
实施例19(S)5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-丙基-6-(喹啉-4-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮a)6-氯-3-甲基-1-丙基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮在氮气氛下，将6-氯-3-甲基尿嘧啶(10g)和碳酸钾(10.34g)的DMF(70ml)溶液用正丙基碘处理(25.4g)，并加热回流8小时。将反应冷却，然后倾入至水(700ml)中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物干燥并真空蒸发得到橙色油状的小标题化合物17.52g。
δ1HCDCl30.98(3H，t)，1.74(2H，六重峰)，3.33(3H，s)，4.02(2H，t)，8.02(1H，s).
b)3-甲基-1-丙基-6-巯基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮在氮气氛下，将步骤a)产物(11.43g)的乙醇(400ml)溶液用NaSH(6.31g)处理。在室温搅拌48小时后，将溶剂真空蒸发并将残留物用水稀释。水相用乙酸乙酯洗涤，然后用2MHCl酸化。然后用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机物干燥并真空蒸发得到橙色油状的小标题化合物7g。
δ1HCDCl30.97(3H，t)，1.72(2H，m)，3.31(3H，s)，4.29(2H，s).
c)3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯向步骤b)产物(6.95g)的干燥二甲基甲酰胺(100ml)溶液中加入碳酸钾(2.4g)，并搅拌10分钟。加入溴代丙酮酸乙酯(5ml)并在氮气氛下室温搅拌2小时。将反应物倾入至水(1L)中，酸化(2MHCl)并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水(100ml)洗涤。干燥并蒸发得到油状物。将油状物溶解在二氯甲烷(100ml)中，并在搅拌时用冰冷却。加入四氯化钛(7.58ml)并在氮气氛下继续搅拌2小时。将反应物倾入至水(1L)中，并用二氯甲烷萃取。将有机物干燥并真空蒸发。残留物用色谱(SiO2/乙酸乙酯-二氯甲烷0-8％)纯化得到橙色油状的小标题化合物4.64g。
δ1HCDCl31.02(3H，t)，1.83(2H，六重峰)，3.42(3H，s)，3.95(2H，t)，4.41(2H，q)，7.30(1H，s).MS(APCI)297.1(M++H)d)6-[羟基(喹啉-4-基)甲基]-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯小标题化合物利用步骤c)的产物，利用实施例1，部分d)的方法，进行制备。
δ1HCDCl30.89(3H，t)，1.41(3H，t)，1.65(2H，六重峰)，3.38(3H，s)，3.75(1H，d)，3.64(1H，m)，3.80(1H，m)，4.48(2H，q)，6.78(1H，d)，7.52(1H，m)，7.72(1H，m)7.84(1H，m)，7.90(1H，d)，8.16(1H，m)，9.02(1H，d).
e)3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-6-(喹啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯小标题化合物利用实施例1e)的方法，利用步骤d)产物进行制备。
MS(ESI)437.9(M++H)f)3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-6-(喹啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸钠小标题化合物利用步骤e)的产物，按照实施例1部分f)的方法，进行制备。
δ1HDMSO0.80(3H，t)，1.57(2H，六重峰)，3.68(2H，t)，4.55(2H，s)，3.19(3H，s)，7.53(2H，d)，7.57(1H，m)7.74(1H，m)，8.01(1H，d)，8.61(1H，d)，8.83(1H，d).
g)(S)5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-丙基-6-(喹啉-4-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮按照实施例1，部分g)的方法、利用步骤f)的产物和(S)-异噁唑烷4-醇盐酸盐进行制备。
δ1HDMSO0.84(3H，td)，1.60(2H，七重峰)，3.21(3H，d)，3.56(1H，d)，3.73(3H，m)，3.81(1H，d)，3.90(1H，m)，4.61(2H，dd)，4.79(1H，s)，5.52(1H，m)，7.46(1H，dd)，7.63(1H，m)7.79(1H，m)，8.05(1H，d)，8.27(1H，dd)，8.87(1H，d).MS(APCI)481.1(M++H)实施例20(S)5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(异丙基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)2-((异丙基)氨基)噻吩-3，4-二羧酸二乙酯在氮气氛下，将乙氧基羰基亚基基三苯基正膦(33.8g)的干燥THF(200ml)溶液用异丙基异硫氰酸酯(10.1g)在65℃处理16小时。将混合物冷至-78℃并加入溴-丙酮酸乙酯(19.5g)。将反应缓慢温热至室温。在室温反应24小时后，加入更多的溴丙酮酸乙酯(3.17g)，并将混合物在室温搅拌16小时。将反应倾入至水(1.5L)中，并用乙醚萃取。干燥并蒸发得到油状物，层析(SiO2/5∶1异己烷-乙酸乙酯)后得到小标题化合物(21.2g)。
δ1HCDCl31.23-1.43(12H，m)，3.46(1H，m)，4.2-4.35(4H，m)，6.50(1H，s)，7.52(1H，br.d)b)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯在氮气氛下，将氰酸银(4.5g)悬浮于无水甲苯(30ml)中，并滴加乙酰氯(1.78ml)处理，并剧烈搅拌30分钟。加入步骤a)产物(7.12g)溶解在无水甲苯(5ml)的溶液，并将混合物搅拌24小时。加入乙醚(120ml)，过滤出不溶物，用小体积的乙醚洗涤。将合并的有机溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并蒸发。将残留物用乙醇钠的乙醇溶液(从1.95g钠和35ml乙醇进行制备)在室温处理24小时。将反应在冰上冷却并用三甲基甲硅烷基氯化物(20ml)处理，并在室温搅拌过夜。真空除去所有的挥发成分，并将残留物在水和乙酸乙酯之间分配。干燥并蒸发有机溶液得到残留物。将其溶解在干燥DMF(50ml)中，用碳酸钾(6.95g)和碘甲烷(8.5g)在室温处理24小时。将混合物倾入至水(1L)中，酸化并用乙醚萃取。用盐水洗涤，干燥并蒸发得到油状物。色谱(SiO2/3∶1异己烷-乙酸乙酯)纯化得到小标题化合物(3.1g)。
δ1HCDCl31.39(3H，t)，1.6(6H，d)，3.39(3H，s)，4.4(2H，q)，7.25(1H，s).MS(APCI)(M++H)297c)6-[羟基(4-喹啉基)甲基]-3-甲基-1-(异丙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯利用实施例1部分d)中描述的过程、从部分b)的产物和4-喹啉醛制备得到小标题化合物。
MS(ESI)454[M+H]+.
δ1HCDCl31.41(3H，t)，1.43(3H，d)，1.46(3H，d)，3.35(3H，s)，3.66(1H，d)，4.25-4.45(1H，m)，4.45-4.51(2H，m)，6.78(1H，d)，7.53(1H，td)，7.72(1H，td)，7.83(1H，d)，7.92(1H，d)，8.17(1H，dd)，9.02(1H，d).
d)3-甲基-1-(异丙基)-2，4-二氧代-6-(4-喹啉基甲基)-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯利用实施例1部分c)中描述的过程、从部分c)的产物制备得到小标题化合物。
MS(ESI)438[M+H]+δ1HCDCl31.37(3H，t)，1.49(6H，d)，3.36(3H，s)，4.44(2H，q)，4.60(2H，s)，4.30-4.60(1H，m)，7.31(1H，d)，7.61(1H，td)，7.76(1H，td)，8.13(1H，dd)，8.16(1H，dd)，8.81(1H，d).
e)3-甲基-1-(异丙基)-2，4-二氧代-6-(4-喹啉基甲基)-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸钠盐利用实施例1部分f)中描述的过程、从部分d)的产物制备得到小标题化合物。
MS(ESI)410[M+2H-Na]+.
δ1HDMSO1.36(6H，d)，3.16(3H，s)，4.10-4.35(1H，m)，4.52(2H，s)，7.53(1H，d)，7.58(1H，t)，7.74(1H，t)，8.00(1H，d)，8.62(1H，d)，8.82(1H，d).
f)(S)5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(异丙基)-6-(喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用实施例1部分g)中描述的过程、从部分e)的产物制备得到标题化合物。
MS(ESI)481[M+H]+.
*δ1HDMSO1.40-1.44(6H，m)，3.18(2H，s)，3.19(1H，s)，3.54(1H，d)，3.75(0.33H，d)，3.81(0.67H，d)，3.89(0.67H，dd)，3.89-3.98(0.33H，m)，3.99-4.05(0.33H，m)，4.10(0.67H，dd)，4.22-4.40(1H，m)，4.50-4.68(2.33H，m)，4.79(0.67H，d)，5.50(0.33H，d)，5.54(0.67H，d)，7.44(0.33H，d)，7.48(0.67H，d)，7.64(1H，t)，7.78(1H，t)，8.05(1H，d)，8.26(0.33H，d)，8.30(0.67H，d)，8.87(1H，d).(*N.B.2∶1主要旋转异构体的混合物，没有提供次要旋转异构体的峰值)实施例21i)(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[(2-甲基-1H-吡咯并[2，3，b]吡啶-3-基)甲基]噻吩并[2，3，d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯并[2，3，b]吡啶-3基甲基)噻吩并[2，3，d]嘧啶-5-羧酸甲酯按照实施例6部分a)的方法、利用实施例3部分b)的产物和2甲基-7-氮杂吲哚进行制备。
MS(APCI)427[M+H]+.
δ1HDMSO0.83(6H，d)，2.09(1H，七重峰)，3.20(3H，s)，3.61(2H，d)，3.86(3H，s)，4.22(2H，s)，7.02-7.05(1H，m)，7.43(1H，m)，7.88(1H，d)，8.20(1H，d)，11.56(1H，s，br)
b)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯并[2，3，b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3，d]嘧啶-5-羧酸小标题化合物(1.22g)从部分a)的产物、按照实施例3，步骤d)的方法进行制备。
MS(ESI)413[M+H]+c)(S)5-[[4-羟基异噁唑烷-2-基]羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[(2-甲基-1H-吡咯并[2，3，b]吡啶-3-基)甲基]噻吩并[2，3，d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮标题化合物从步骤b)产物、按照实施例1，步骤g)的方法进行制备。
MS(APCI)498[M+H]+.
δ1HDMSO0.87-0.90(6H，m)，2.09-2.15(1H，m)，2.46(3H，m)，3.25-3.27(3H，m)，3.58-3.72(3H，m)，3.81-3.93(2H，m)，4.03-4.22(3H，m)，4.72-4.86(1H，m)，5.57-5.82(1H，m)，7.00-7.03(1H，m)，7.84-7.89(1H，m)，8.14-8.15(1H，m)，11.51(1H，s)实施例21ii)(R)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[(2-甲基-1H-吡咯并[2，3，b]吡啶-3-基)甲基]噻吩并[2，3，d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮标题化合物从实施例21i)，步骤b)的产物、按照实施例1，步骤g)的方法、利用实施例2部分b)的(R)-4-羟基异噁唑烷进行制备。
MS(APCI)498[M+H]+.
δ1HDMSO0.81-0.84(6H，m)，2.03-2.09(1H，m)，2.39(3H，s)，3.16-3.19(3H，m)，3.52-3.66(3H，m)，3.75-3.89(2H，m)，3.97-4.16(3H，m)，4.63-4.80(1H，m)，5.53-5.55(1H，m)，6.94-6.98(1H，m)，7.76-7.83(1H，m)，8.08-8.09(1H，m)，11.45(1H，s).
实施例22(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丙基)-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)6-(溴甲基)-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯将实施例8，部分b)的产物(1.6g)，N-溴琥珀酰亚胺(1g)以及偶氮异丁腈(10mg)的乙酸乙酯(25ml)溶液回流1小时。将溶液冷至室温，连续用稀氢氧化钠溶液和水洗涤，将有机萃取物在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压蒸发。将残留物用硅酸柱层析纯化，用乙醚/异己烷(1∶1)洗脱得到为固体的小标题化合物(1.5g)。δ1HCDCl31.62(6H，d)，3.37(3H，s)，3.99(3H，s)，3.60-3.70(3H，m)b)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丙基)-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯在氮气氛环境温度下，向搅拌的60％氢化纳(0.23g)的THF(10ml)悬浮液中，滴加入2-甲基氮杂吲哚(0.37g)的THF(10ml)溶液，5分钟后，加入1M氯化锌的乙醚(5.6ml)溶液。搅拌5分钟后，加入部分a)的产物(0.88g)的THF(10ml)溶液，并将混合物搅拌3小时。用水终止并用乙酸乙酯萃取，将有机萃取物在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压蒸发。将残留物用硅酸柱层析纯化，用乙酸乙酯/异己烷(1∶1)洗脱得到为固体的小标题化合物(0.4g)。
MS(ESI)427[M+H]+.
δ1HCDCl31.48(6H，d)，2.49(3H，s)，3.36(3H，s)，4.11(2H，s)，4.20(1H，s，br)，7.037.06(1H，m)，7.79(1 H，d)，8.23(1H，d)，9.10(1H，s)c)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丙基)-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸从部分b)的产物、按照实施例1，部分f)的方法制备得到为固体的小标题化合物。
MS(ESI)413[M+H]+d)(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丙基)-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮从部分c)的产物和(S)-4-异噁唑烷醇盐酸盐[实施例1，部分b)]、按照实施例1，部分g)的方法制备得到为固体的标题化合物。
MS(APCI)484[M+H]+.
δ1HDMSO1.37-1.40(6H，m)，2.40(3H，s)，3.17-3.18(3H，m)，3.52-4.28(7H，m)，4.66-4.79(1H，m)，5.50-5.55(1H，m)，6.95-6.99(1H，m)，7.80-7.86(1H，m)，8.08-8.10(1H，m)，11.45(1H，s).
实施例23(S)-6-[4，5-二氯-2-(羟基甲基)-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)4，5-二氯-1H-咪唑-2-甲醇将氢氧化钾(0.12g，2.14mmol)的水(4ml)溶液加入到4，5-二氯甲烷中，并将悬浮液搅拌35分钟。分批加入多聚甲醛(paraformaldehyde)(0.11g，3.66mmol)，并将反应混合物搅拌过夜，然后用稀HCl酸化至pH1，然后真空浓缩得到白色固体，0.6g(98％)。
δ1HCDCl34.36(2H，s)b)6-[4，5-二氯-2-(羟基甲基)-1H-咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯将碳酸钾(0.14g，3.1mmol)和部分a)的产物(0.51g，3.09mmol)加入到实施例3部分b)的产物的DMF溶液中，并将反应混合物搅拌16小时。过滤形成的固体沉淀，并将滤液真空浓缩得到含DMF的橙色固体0.6g。
δ1HCDCl30.99(6H，m)，2.19-2.31(1H，m)，3.4(3H，s)，3.72(2H，d)，4.0(3H，s)，4.68(2H，s)，5.45(2H，s).
c)6-[4，5-二氯-2-(羟基甲基)-1H-咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸从步骤b)的产物、按照实施例3，步骤d)的方法进行制备。
MS(ESI)484[M+H]+d)6-[4，5-二氯-2-(羟基甲基)-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[(4S)-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮从步骤c)产物、利用实施例3部分e)的方法进行制备。将产物用反相制备性HPLC纯化，用乙酸铵∶乙腈(70∶30)洗脱得到为白色固体的标题化合物。
δ1HCDCl30.89(6H，m)，2.06-2.21(1H，m)，3.21(3H，s)，3.62-4.18(6H，m)，4.44-4.78(2H，m)，5.41(2H，m)，5.53(1H，m)以及5.72-5.75(1H，m).
实施例24(S)-6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基甲基]-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯将实施例3部分b)的产物(0.4g，1.03mmol)、2，4-二甲基吡唑(0.2g，2.06mmol)以及二甲基乙酰胺(约0.5ml)在微波炉中100℃加热5分钟。将反应混合物真空浓缩，然后研磨得到0.34g(84％)。
MS(ESI)405[M+H]+b)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸从步骤a)产物、按照实施例3，步骤d)的方法进行制备。
MS(ESI)391[M+H]+c)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基甲基]-5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮从步骤b)产物、利用实施例3部分e)的方法进行制备。将产物用反相HPLC纯化，用乙酸铵∶乙腈(70∶30)洗脱得到为白色固体的标题化合物。
MS(ESI)462[M+H]+.
δ1HCDCl30.9(6H，m)，2.09-2.19(1H，m)，2.2(3H，s)，3.2(3H，s)，3.52-4.1(6H，m)，4.81-4.77(1H，m)，5.16-5.23(2H，m)，5.49-5.57(1H，m)以及5.82(1H，s).
实施例25(S)-6-[2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯将实施例3部分b)的产物(0.5g，1.28mmol)、2-氯苯并咪唑(0.21g，1.37mmol)、碳酸钾(0.36g，2.6mmol)以及DMF(10ml)搅拌1.5小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中。分离两相，将有机层干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。将残留物用biotage纯化，用二氯甲烷洗脱得到为浅黄色固体的小标题化合物0.36g(61％)。
δ1HDMSO0.83和0.91(6H，d)，2.1-2.22(1H，m)，3.38(3H，s)，3.67(2H，d)，4.1(3H，s)，5.58(2H，s)，7.26-7.38(2H，m)，7.41-7.48(1H，m)和7.7-7.8(1H，m).
b)6-[2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸将步骤a)产物(0.36g，0.65mmol)加入到在密封管中的THF(10ml)、水(1ml)以及三乙胺(0.05ml)溶液中，180℃加热3天。将反应混合物真空浓缩得到小标题化合物(0.3g粗产品)。
MS(ESI)440[M+H]+c)6-[2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮从步骤b)产物、利用实施例3部分e)的方法进行制备。将产物用反相HPLC纯化，用乙酸铵∶乙腈(80∶20)洗脱，用乙醚研磨后得到为浅黄色泡沫的标题化合物。
δ1HD6-DMSO0.93(6H，m)，2.1-2.24(1H，m)，3.(2H，s)，3.26(3H，s)，3.52-4.18(5H，m)，4.62-4.82(1H，s)，5.02-5.2(2H，s)，6.96-7.03(2H，m)，7.17-7.19(1H，m).
实施例26(S)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-甲基-1-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基-2，4-二氧代-1-丙基-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸钠盐将双(乙酰基丙酮酸)锌(0.405g)加入到实施例9，部分c)的产物(0.56g)的氯仿(15ml)溶液中，并将得到的悬浮液回流搅拌15分钟，然后冷却至室温。加入饱和碳酸氢钠溶液(10ml)，并将混合物剧烈搅拌5分钟，过滤然后用二氯甲烷萃取(2×25ml)。将合并的有机萃取物用肼的水溶液(35％，0.26ml)处理，搅拌16小时，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残留物溶解在四氢呋喃(15ml)和甲醇(3.1ml)中，然后用氢氧化钠溶液(1M，2.16ml)处理，并将混合物搅拌18小时。过滤收集得到的沉淀，用四氢呋喃洗涤并真空干燥得到小标题化合物(0.42g)。
MS(ESI)377[M+2H-Na]+δ1HDMSO0.85(3H，t)，1.63(2H，六重峰)，2.08(6H，s)，3.19(3H，s)，3.74(4H，m).
b)(S)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基-甲基-1-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮从部分a)的产物和(S)-4-异噁唑烷醇盐酸盐[实施例1，部分b)]、按照实施例1，部分g)的方法制备得到为固体的标题化合物。
MS(APCI)440[M+H]+.
δ1HDMSO(90℃*)0.88(3H，t)，1.68(1H，六重峰)，2.08(6H，s)，3.21(3H，s)，3.46(1H，d)，3.67-4.14(7H，m)，4.63-4.77(1H，m)，5.23(1H，s，br)，11.86(1H，s，br).(*N.B.物质以旋转异构体混合物的形式存在，因此NMR在室温较复杂但在升高的温度下变得简单)实施例26i)(S)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-1-异丙基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-1-异丙基-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸钠盐从实施例8，部分b)的产物、按照实施例26，部分a)的方法制备得到小标题化合物为固体。
MS(ESI)377[M+2H-Na]+δ1HDMSO1.44(6H，d)，2.10(6H，s)，3.17(3H，s)，3.74(2H，s)，4.34(1H，s，br)，12.01(1H，s，br).
b)(S)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-1-异丙基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮从部分a)的产物和(S)-4-异噁唑烷醇盐酸盐[实施例1，部分b)]、按照实施例1，部分g)的方法制备得到为固体得标题化合物。
MS(APCI)448[M+H]+.
δ1HDMSO1.43-1.46(6H，m)，2.09(6H，s，br)，(1.87H，s)，3.18(1.13H，s)，3.47(0.62H，d)，3.58(0.38H，d)，3.70-3.79(3H，m)，3.80-3.86(1H，m)，3.88-4.04(0.38H，m)，4.10(0.62H，dd)，4.37(1H，s，br)，4.58-4.78(1H，s，br)，5.50(1H，d)，12.11(1H，s).
实施例27(S)-6-[3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基]-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-1-(异丁基)-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基]-1-(异丁基)-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯将双(乙酰基丙酮酸)锌(0.724g)加入到实施例3，部分b)的产物(1.0g)的氯仿(20ml)溶液中，并将得到的悬浮液搅拌回流30分钟，然后冷却至室温。加入饱和碳酸氢钠溶液(20ml)，并将混合物剧烈搅拌5分钟，过滤然后用二氯甲烷萃取(2×20ml)。将有机萃取物在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压蒸发。将残留物溶解在乙醇(10ml)中，加入羟胺盐酸盐(0.54g)和吡啶(0.62ml)，并将混合物搅拌16小时。加入盐酸(2M，5ml)，并继续搅拌24小时。将混合物蒸发至小体积，然后加入至饱和碳酸氢钠溶液(25ml)中，并用乙酸乙酯萃取(2×25ml)。将有机萃取物在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压蒸发。将残留物用硅酸柱层析纯化，用乙酸乙酯/异己烷(2∶1)洗脱，并将产物用乙醚研磨得到小标题化合物(0.55g)。MS(ESI)406[M+H]+.
δ1HCDCl30.95(6H，d)，2.18(3H，s)，2.18-2.30(1H，m)，3.39(3H，s)，3.70(2H，d)3.85(2H，s)，3.95(3H，s).
b)6-[3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基]-1-(异丁基)-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3.4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸从部分a)的产物、按照实施例3，部分d)的方法制备得到为固体的小标题化合物。
MS(ESI)392[M+H]+.
δ1HDMSO0.89(6H，d)，2.09(3H，s)，2.09-2.20(1H，m)，2.34(3H，s)，3.22(3H，s)，3.70(2H，d)，4.04(2H，s).
c)6-[3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基]-5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-1-(异丁基)-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮从部分b)的产物和(S)-4-异噁唑烷醇盐酸盐[实施例1，部分b)]、按照实施例1，部分g)的方法制备得到为泡沫的标题化合物。
MS(APCI)463[M+H]+.
δ1HDMSO0.89(6H，d)，2.10(3H，s)，2.13-2.24(1H，m)，2.30(3H，s)，3.22(3H，s)，3.44(1H，d，br)，3.65-3.78(3H，m)，3.82(2H，s)，3.85-4.10(2H，m)，4.70(1H，s，br)，5.18(1H，d).
实施例286-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-1-乙基-5-[(4S)-4-羟基-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1-乙基-3，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮在室温下，向3，6-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(2.0g)的DMF(15ml)悬浮液中，加入碳酸钾(2.1g)。将混合物搅拌5分钟，然后加入碘乙烷(1.2ml)，并将混合物搅拌3天。将反应混合物在水(500ml)和乙酸乙酯(3×100ml)之间分配。将合并的有机相干燥(MgSO4)并蒸发得到无色油状的小标题化合物(2.0g)(NMR分析表明包含～30摩尔％DMF)。
δ1HCDCl31.32(3H，t)，3.33(3H，s)，4.15(2H，q)，5.92(1H，s)b)1-乙基-6-巯基-3-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮从步骤a)产物、按照实施例5，步骤a)的方法进行制备。
δ1HCDCl31.28(3H，t)，3.32(3H，s)，4.14(2H，s)，4.48(2H，q)c)1-乙基-1，2，3，4-四氢-3，6-二甲基-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯从步骤b)的产物、按照实施例3，步骤a)的方法进行制备。
MS(ESI)283[M+H]+d)6-(溴甲基)-1-乙基-1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯从步骤c)产物、按照实施例22，步骤a)的方法进行制备。
e)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-1-乙基-1，2，3，4-四氢-甲基-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯将步骤d)产物(0.25g)、碳酸氢钠(0.29g)以及4，5-二氯-甲基-1H-咪唑(0.115g)在乙腈(10ml)中的混合物加热回流18小时。将冷却的混合物在水(50ml)和二氯甲烷(3×50ml)之间分配。将合并的有机相干燥(MgSO4)并蒸发得到油状的小标题化合物，直接用于下一步骤。
MS(ESI)429/431/433[M-H+]f)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-1-乙基-1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸钠盐从步骤e)产物按照实施例1，步骤f)的方法进行制备。
MS(ESI)417/419/421[M+H]+g)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-1-乙基-5-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮从步骤f)产物、利用实施例1，步骤b)的胺、按照实施例1，步骤g)的方法进行制备。
MS(ESI)488/490/492[M+H]+.
δ1HDMSO(90℃*)1.25(3H，t)，2.33(3H，s)，3.22(3H，s)，2.99(1H，s)，3.34-3.55(1H，m)，3.70-4.14(5H，m)，4.63-4.87(1H，m)，5.27(2H，m).(*N.B.物质以旋转异构体混合物的形式存在，因此NMR在室温较复杂，但在升高的温度下变得简单)实施例28i)1-乙基-5-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(IH，3H)-二酮
a)1-乙基-1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小标题化合物按照实施例22部分b的方法、从实施例28部分d)的产物进行制备。
δ1HCDCl31.26(3H，t)，3.49(3H，s)，3.87(2H，q)，4.03(3H，s)，4.28(2H，s)，7.058(1H，t)，7.93(1H，d)，8.32(1H，d)以及8.89(1H，s).
b)1-乙基-1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基噻吩并[2，3-d嘧啶-5-羧酸小标题化合物按照实施例3部分d)的方法进行制备。
MS(ESI)386[M+H]+c)1-乙基-5-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮从步骤b)产物、利用实施例3部分e)的方法进行制备。将产物用反相HPLC纯化，用乙酸铵∶乙腈(70∶30)洗脱得到为灰白色固体的标题化合物。
δ1HD6DMSO1.12(3H，m)，3.31(3H，s)，3.584.22(6H，m)，4.62-4.75(1H，s)，4.8(1H，s)，5.5(1H，s)，6.9-7.03(1H，m)，7.45(1H，m)，7.95-8(1H，m)，8.19(1H，d)，11.53(1H，s).
实施例28ii1-乙基-5-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-丙基-1-苯并咪唑-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)二酮
a)1-乙基-1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-6-[2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯从实施例28步骤d)的产物、按照实施例13iv，步骤a)的方法进行制备。
MS(ESI)441[M+H]+b]1-乙基-1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-6-[2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸钠盐从步骤a)产物按照实施例1，步骤f)的方法进行制备。
MS(ESI)427[M+H]+(游离酸)c)1-乙基-5-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮从步骤b)产物、利用实施例1，步骤b)的胺、按照实施例1，步骤g)的方法进行制备。
MS(ESI)498[M+H]+.
δ1HDMSO0.99(3H，t)，1.12(3H，t)，1.80(2H，六重峰)，2.88(2H，t)，3.20和3.21(3H，s)，3.58(1H，d)，3.70-4.15(5H，m)，4.63和4.81(1H，t)，5.46-5.70(3H，m)，7.15-7.22(2H，m)，7.54-7.69(2H，m).
实施例28iii1-乙基-5-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-氧代-3(2H)-苯并噻唑基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)1-乙基-1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-6-[2-氧代-3(2H)-苯并噻唑基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯从实施例28步骤d)的产物、按照实施例13xviii，步骤a)的方法进行制备。
MS(ESI)432[M+H]+b)1-乙基-1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-6-[2-氧代-3(2H)-苯并噻唑基甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸钠盐从步骤a)产物、按照实施例1，步骤f)的方法进行制备。
MS(ESI)418[M+H]+(游离酸)c)1-乙基-5-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-氧代-3-(2H)苯并噻唑基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮从步骤b)产物、利用实施例1，步骤b)的胺、按照实施例1，步骤g)的方法进行制备。
MS(ESI)489[M+H]+.
δ1HDMSO1.19(3H，t)，3.19和3.20(3H，s)，3.52-4.00(6H，m)，4.56-4.82(1H，m)，5.09-5.40(3H，m)，7.19-7.25(1H，m)，7.33-7.48(2H，m)，7.67-7.72(1H，m).
实施例28iv1-乙基-5-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1-乙基-1，2，3，4-四氢-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-2，4-二氧代-噻吩并[2.3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯从实施例28步骤d)的产物、按照实施例14iii，步骤a)的方法进行制备。
MS(ESI)399[M+H]+b)1-乙基-1，2，3，4-四氢-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸钠盐从步骤a)产物、按照实施例1，步骤f)的方法进行制备。直接用于下一步骤。
c)1-乙基-5-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮从步骤b)产物、利用实施例1，步骤b)的胺、按照实施例1，步骤g)的方法进行制备。
MS(ESI)470[M+H]+.
δ1HDMSO1.10-1.16(3H，m)，2.40(3H，s)，3.19-3.20(3H，m)，3.50-4.83(10H，m)，6.94-6.99(1H，m)，7.78-7.86(1H，m)，8.09(1H，dd)，11.46(1H，s).
实施例28v)1-乙基-5-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[5-氰基-1H-吲哚-1基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[5-氰基-1H-吲哚-1-基甲基]-1-乙基-1，2，3，4-四氢-3-甲基-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用实施例28部分d)的产物、按照实施例13xvii)部分a)的方法进行制备。
MS(ESI)421[M+H]b)1-[1-乙基-1，2，3，4-四氢-5-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-2，4二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-1H-吲哚-5-腈利用部分a)的产物、利用实施例13xvii部分b)以及部分c)的方法制备得到标题化合物。
δ1HDMSO1.10-1.23(3H，m)，3.2(3H，s)，3.8-4.12(6H，m)，4.62-4.81(1H，m)，5.5-5.64(3H，m)，6.68(1H，d)，7.5-7.9(1H，m)，7.6-7.65(1H，m)，7.77-7.84(1H，m)和8.1(1H，s).
实施例29i5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-1-(异丁基)-6-[1-异丙基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 将2-碘丙烷(0.1ml)和碳酸钾(100mg)加入到6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-1-(异丁基)-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(实施例11，100mg)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中，并将混合物在℃100搅拌。2小时后，继续加入2-碘丙烷(0.2ml)和碳酸钾(200mg)。16小时后，将混合物冷至室温，用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。将合并的有机萃取物用吡咯烷(0.1ml)处理，1小时后，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压蒸发。将残留物用反相HPLC纯化，用0.1％乙酸铵水溶液/乙腈梯度洗脱得到为泡沫的标题化合物(58mg)。
MS(APCi)504[M+H]+.
δ1HDMSO0.87(6H，d)，1.31(6H，d)，1.99-2.14(7H，m)，3.19-3.21(3H，m)，3.45-4.13(8H，m)，4.40(1H，sept)，4.56-4.79(1H，m)，5.48-5.55(1H，m).
实施例29ii5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-1-(异丁基)-3-甲基-6-[5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1-异丁基-3-甲基-6-[5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯将乙酸锌(II)(88mg)加入到搅拌的6-(溴甲基)-1-异丁基-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(185mg)和1-苯甲酰丙酮(154mg)的氯仿(10ml)溶液中，并将混合物加热回流1小时，然后冷至室温。加入饱和碳酸氢钠溶液(20ml)，并将混合物搅拌30分钟，然后过滤并分层。将水相用二氯甲烷(10ml)萃取。将合并的有机萃取物用水合肼(0.046ml)和甲醇处理。20小时后，将溶液在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压蒸发得到含有5-甲基-3-苯基-1H-吡唑的小标题化合物(300mg)。
MS(ESI)467[M+H]+.
δ1HCDCl30.90(6H，d)，2.17(1H，non)，2.27(3H，s)，3.38(3H，s)，3.65(2H，d)，3.94(3H，s)，4.10(2H，s)，7.35(1H，t)，7.40(2H，t)，7.46(2H，d).
b)1-异丁基-3-甲基-6-[5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸将氢氧化钠溶液(1M，0.58ml)加入到搅拌的部分a)产物(300mg)的四氢呋喃(10ml)和甲醇(1ml)溶液中。48小时后，加入水(20ml)并将混合物用乙醚(20ml)萃取。通过加入盐酸(2M)将水相酸化至pH5，并用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。将有机萃取物在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压蒸发得到为固体的小标题化合物(205mg)。
MS(ESI)453[M+H]+.
δ1HDMSO0.81(6H，d)，2.03(1H，non)，2.20(3H，s)，3.25(3H，s)，3.62(2H，d)，4.23(2H，s)，7.32(1H，t)，7.39(2H，t)，7.49(2H，d).
c)5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-1-异丁基-3-甲基-6-[5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮将氯磷酸二乙酯(diethyl chloridophosphate)(0.076m))加入到搅拌的部分b)的产物(200mg)、1-羟基苯并三唑水合物(81mg)和三乙胺(0.215m))的乙腈(2m))溶液中。15分钟后，加入(S)-4-异噁唑烷醇盐酸盐[实施例1，部分b)，61mg]。继续反应24小时后，将混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(10m))稀释，并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。有机萃取物在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压蒸发。将残留物用硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇(25∶1)洗脱，然后用乙酸乙酯/异己烷重结晶得到标题化合物(138mg)。
MS(APCI)524[M+H]+.
δ1HDMSO0.82(6H，d)，2.04(1H，non)，2.20(3H，s，br)，3.30(3H，s)，3.45-4.15(8H，m)，4.57-4.80(1H，m)，5.35-5.55(1H，m)，7.33(1H，s，br)，7.40(2H，s，br)，7.54(2H，s，br)，12.73(0.5H，s，br)12.86(0.5H，s，br).
实施例29iii5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-1-异丁基-3-甲基-6-[5-甲基-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3I)-二酮 a)1-异丁基-3-甲基-[6-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯从6-(溴甲基)-1-异丁基-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(300mg)和1，1，1-三氟乙酰基丙酮酸(1，1，1-trifluoroacetylacetone)、按照实施例29(ii)，部分a)的方法进行制备。将粗产物用硅酸柱层析纯化，用乙酸乙酯/异己烷(2∶3)洗脱得到小标题化合物(130mg)。
MS(ESI)459[M+H]+.
δ1HDMAO0.94(6H，d)，2.22(1H，non)，2.26(3H，s)，3.39(3H，s)，3.69(2H，d)，3.96(3H，s)，4.08(2H，s)，10.29(1H，s，br).
b)1-异丁基-3-甲基-6-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸.
从部分a)的产物、按照实施例29(ii)，部分b)的方法制备得到为固体的小标题化合物。
MS(ESI)445[M+H]+.
δ1HDMSO0.86(6H，d)，2.09(1H，non)，2.21(3H，s)，3.26(3H，s)，3.67(2H，d)，4.20(2H，s)，13.43(1H，s)，14.20(1H，s，br).
c)5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-1-异丁基-3-甲基-6-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮从部分b)的产物、按照实施例29(ii)，部分c)的方法制备得到为固体的标题化合物。
MS(APCI)516[M+H]+.
δ1HDMSO0.87(6H，d)，2.11(1H，non)，2.18(3H，s)，3.20(3H，s)，3.50-4.10(8H，m)，4.55-4.78(1H，m).
实施例29iv5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-1-异丁基-6-[3-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1-异丁基-6-[3-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸从6-(溴甲基)-1-异丁基-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(450mg)和5-甲基己烷-2，4-二酮、按照实施例29(iii)，部分a)的方法进行制备，按照实施例29(ii)部分b)的方法然后进行酯水解得到为固体的小标题化合物(285mg)。
MS(ESI)419[M+H]+.
δ1HDMSO0.85(6H，d)，1.13(6H，d)，2.07(3H，s)，2.09(1H，non.)，2.88(1H，sept.)，3.26(3H，s)，3.66(2H，d)，4.04(2H，s).
b)5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-1-异丁基-6-[3-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮从部分a)的产物(281mg)、按照实施例29(ii)，部分c)的方法进行制备。将粗产物用反相HPLC纯化，用0.1％乙酸铵水溶液/乙腈进行梯度洗脱，然后用乙醚研磨得到为固体的标题化合物(170mg)。
MS(APCI)490[M+H]+.
δ1HDMSO0.86(6H，d)，1.08-1.18(6H，m)，2.02-2.17(4H，m)，2.80-2.98(1H，m)，3.19-3.21(3H，m)，3.48-4.12(8H，m)，4.58-4.78(1H，m)，5.51(1H，d)，12.15(1H，s，br).
实施例29(v)6-[3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-1-异丁基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-1-异丁基-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2.3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯从6-(溴甲基)-1-异丁基-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(500mg)、水合乙酰基丙酮酸锌以及苯基肼按照实施例26，部分a)的方法进行制备。将粗产物用硅酸柱层析纯化，用乙酸乙酯/异己烷(2∶3)洗脱得到为固体的小标题化合物(555mg)。
MS(ESI)481[M+H]+.
δ1HDMSO0.95(6H，d)，2.24(3H，s)，2.27(3H，s)，2.20-2.30(1H，m)，3.39(3H，s)，3.71(2H，d)，3.95(3H，s)，3.96(2H，s)，7.36-7.50(5H，m).
b)6-[3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-1-异丁基-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2.3-d]嘧啶-5-羧酸钠盐从部分a)的产物、按照实施例1部分f)的方法制备得到为固体的小标题化合物。
MS(ESI)467[M+H-Na]+.
δ1HDMSO0.87(6H，d)，2.17(3H，s)，2.10-2.22(1H，m)，2.17(3H，s)，3.20(3H，s)3.65(2H，d)，3.84(2H，s)，7.34-7.39(1H，m)，7.46-7.51(4H，m).
c)6-[3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-1-异丁基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮从部分b)的产物、按照实施例29(ii)，部分c)的方法制备得到为固体的标题化合物。
MS(APCI)538[M+H]+δ1HDMSO0.89(6H，d)，0.21-0.22(4H，m)，2.25(3H，s)，3.20-3.22(3H，m)，3.45-4.15(8H，m)，4.55-4.80(1H，m)，5.35-5.55(1H，m)，7.37-7.40(1H，m)，7.44-7.54(4H，m).
实施例29(vi)6-[3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3I)-二酮 将6-(溴甲基)-3-甲基-1-丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，d]嘧啶-5-羧酸(500mg)和水合乙酰基丙酮酸锌(389mg)的氯仿(10ml)的溶液搅拌回流1小时，然后冷至室温。加入水(10ml)和苯基肼(0.27ml)，将混合物搅拌3天并分层。将水相用二氯甲烷(2×10ml)萃取。将有机萃取物在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压蒸发。将残留物溶解在乙腈(5ml)中，并用1-羟基苯并三唑(173mg)、三乙胺(0.63ml)和氯磷酸二乙酯(0.22ml)处理。将混合物搅拌1小时，然后加入(S)-4-异噁唑烷醇盐酸盐[实施例1，部分b)，173mg]。24小时后，将混合物减压蒸发并将残留物用反相HPLC纯化，用0.1％乙酸铵水溶液/乙腈进行梯度洗脱。将产物进一步用硅酸柱层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇(49∶1)洗脱得到为泡沫的标题化合物(150mg)。
MS(APCI)524[M+H]+.
δ1HDMSO0.89(3H，t)，1.67(2H，sex)，2.16(3H，s)，2.26(3H，s)，3.20-3.22(3H，m)，3.45-3.60(1H，m)，3.71-4.15(7H，m)，4.57-4.80(1H，m)，5.46-5.57(1H，m)，7.37-7.40(1H，m)，7.44-7.54(4H，m).
实施例306-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基甲基)-5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(异丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2.3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯在氮气氛下，向苯并三唑(0.19g)的干燥四氢呋喃溶液中，加入氢化纳(0.06g，60％的悬浮液)。10分钟后，滴加实施例8部分c)的产物(0.6g)的干燥四氢呋喃溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入水并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机物用盐水洗涤，硫酸镁干燥然后真空浓缩。将得到的残留物用硅酸色谱纯化，用30％然后40％异己烷的乙酸乙酯溶液洗脱得到为白色泡沫的标题化合物(0.32g)。
δ1HCDCl31.50-1.52(6H，d)，3.35(3H，s)，4.05(3H，s)，4.6(1H，bs)，6.01(2H，s)，7.4(1H，m)，7.51(1H，m)，7.75(1H，m)，8.07(1H，m).
b)6-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸在氮气氛下，将氢氧化钠(1.5ml，1M)加入至的实施例30a)产物的四氢呋喃溶液中。然后加入约1ml的甲醇以溶解反应混合物。将反应混合物在室温搅拌5小时。加入盐酸(0.7ml，2M)，并将反应混合物真空蒸发至干得到标题化合物。
c)6-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基甲基)-5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(异丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮在氮气氛下，将羟基苯并三唑(0.23g)、(4S)-4-羟基异噁唑烷盐酸盐(实施例1部分b)中所述)(0.16g)以及三乙胺(0.22ml)加入到实施例30b)产物的二氯甲烷溶液中。10分钟后，加入EDCI(0.29g)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入水并将给反应混合物用二氯甲烷萃取。将有机物用盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。将残留物首先用硅酸色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，然后用反相HPLC纯化得到为白色泡沫的标题化合物。
MS(APCI)(M++H)471.1450.
δ1HDMSO1.41-1.45(6H，m)，3.17(3H，s)，3.36-4.13(4H，rangeofm)，4.4(1H，bs)，4.8(1H，2m)，5.5(1H，m)，6.02-6.15(2H，m)，7.4-7.44(1H，m)，7.54-7.59(1H，m)，7.91-7.95(1H，m)，8.05-8.07(1H，d).
实施例315-[(4S)1-4-羟基异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(异丙基)-6-[(2-噁噻唑并[5，4-b]吡啶-1(2H)-基)甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丙基)-2，4-二氧代-6-[2-噁噻唑并[5，4-b]吡啶-1(2H)-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用实施例30a)中描述的过程、从[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2(1H)-酮(0.24g)(在实施例13xiii)部分c)中描述)以及实施例8部分c)的产物(0.6g)进行制备。将残留物用乙醚研磨，然后过滤得到小标题化合物。
δ1HCDCl31.57-1.59(6H，d)，3.36(3H，s)，4(3H，s)，4.5(1H，bs)，5.3(2H，s)，7.24-7.28(1H，m)，7.73-7.76(1H，d)，8.30-8.32(1H，d).
b)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丙基)-2，4-二氧代-6-[2-噁噻唑并[5，4-b]吡啶-1-(2H)-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸在氮气氛下，将氢氧化钠(0.78ml，1M)加入到实施例31部分a)的产物(0.35g)的四氢呋喃溶液中。然后加入1ml甲醇以溶解，并将反应混合物在室温搅拌48小时。过滤形成的沉淀，用四氢呋喃洗涤然后用乙醚洗涤，得到小标题化合物(0.18g)。
MS(ES)(M++H)433c)5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(异丙基)-6-[2-噁噻唑并[5，4b]吡啶-1(2H)-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮在氮气氛下，将羟基苯并三唑(0.12g)加入到实施例31b)的产物的四氢呋喃悬浮液中。10分钟后，加入EDCI(0.15g)，并在40分钟后，加入(4S)-4-羟基异噁唑烷盐酸盐(0.06g)和三乙胺(0.07ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入水并将混合物用二氯甲烷萃取。有机物用盐水洗涤，硫酸镁干燥，然后真空浓缩。将残留物用硅酸色谱纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到为白色泡沫的标题化合物。
MS(APCI)(M++H)504.0914δ1HD6DMSO1.45-1.48(6H，m)，3.16(3H，s)，3.524.1(4H，rangeofm)，4.4(1H，bs)，4.6-4.8(1H，rangeofm)，5.11-5.57(3H，m)，7.4-7.47(1H，m)，7.79-7.81(1H，d)，8.30-8.31(1H，d).
实施例326-[2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(异丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，，4-四氢-3-甲基-1-(异丙基)-6-[2-(甲硫基)-1H-苯并咪唑-基甲基]-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯利用实施例3部分c)中描述的过程、从实施例8部分c)的产物和2-甲基巯基苯并咪唑进行制备，用硅酸色谱纯化用异己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱后得到浅黄色固体的标题化合物。
MS(ES)(M++H)459.
δ1HD6DMSO1.40-1.42(6H，d)，2.73(3H，s)，3.16(3H，s)，3.80(3H，s)，4.3(1H，bs)，5.56(2H，s)，7.15-7.23(2H.m)，7.54-7.58(2H，m).
b)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丙基)-6-[2-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯将mCPBA(1.2g)加入到实施例31部分a)的产物(0.64g)的二氯甲烷溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用10％偏亚硫酸氢钠溶液(40ml)、碳酸氢钠然后用盐水洗涤。将有机物在硫酸镁上干燥然后真空浓缩得到小标题化合物。
MS(ES)(M++H)490.8c)6-[2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸将碳酸氢钠(0.55g)加入到实施例32部分b)的产物(0.54g)的水悬浮液中。将反应混合物加热回流17小时。将反应混合物用乙酸乙酯洗涤，并将水层冰冻干燥得到小标题化合物(0.7g)。
MS(ES)(M++H)415d)6-[2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(异丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)二酮利用实施例31部分c)中描述的过程、从实施例32部分c)的产物制备，用硅酸色谱纯化用0％然后1％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，然后用反相HPLC纯化，用0.1％乙酸铵水溶液∶乙腈(95∶5～5∶95)洗脱后得到标题化合物。
MS(APCI)(M++H)(486.1469)δ1HD6DMSO300Mhz)1.44-1.45(6H，m)，3.16(3H，s)，3.5-4.5(5H，rangeofm)，4.6-5.2(3H，rangeofm)，5.5-5.57(1H，2m)，6.99(3H，s)，7.2(1H，m).
实施例336-[5，6-二氟-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-5-[(4S)-4-羟基-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)5，6-二氟-2-巯基苯并咪唑将搅拌-3，4-二氟-6-硝基苯胺(2g)和5％钯炭(100mg)的乙醇(30ml)悬浮液在5巴氢化24小时。将混合物滤过celite，并真空浓缩得到固体，将其溶解在DMF(20ml)中，并用二硫化碳处理(10ml)。将溶液在环境温度搅拌5小时。将溶液倾入到水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并真空浓缩得到黑红色的固体(2.45g)。
δ1HD6DMSO7.6-7.62(2H，m)，8.3(1H，s，br)，13(s，1H).
b)5，6-二氟-2-(甲硫基)苯并咪唑将搅拌的5，6-二氟-2-巯基苯并咪唑(2.4g)和碳酸钾(1.78g)的丙酮悬浮液用碘甲烷(0.8ml)处理并搅拌2小时。将反应蒸发至干并将残留物悬浮于水(300ml)中。将混合物用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并蒸发。将残留物进行层析(SiO2/2∶8乙酸乙酯-异己烷)得到小标题化合物(1.95g)。MS(APCI)215[M+H]+c)6-[5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-5-[4(S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-1-异丁基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮将m-CPBA加入到二氯甲烷中，并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物倾入到10％偏亚硫酸氢钠(sodium metabisulfite)的溶液(160ml)中。分离两相。并将有机相用碳酸氢钠、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，并真空浓缩得到黄色泡沫。将泡沫用水(5ml)、THF(5ml)和碳酸氢钠(0.37g)处理。将反应混合物搅拌回流48小时。将形成的沉淀过滤，并用水洗涤得到白色固体。将固体用THF(7ml)、HOBT(0.2g)和EDCI(0.28g)处理。将反应混合物搅拌回流35分钟，然后加入三乙胺(0.24ml)和(S)-羟基异噁唑烷.HCl(0.18g)。将反应混合物搅拌回流2天。将残留物进行层析(SiO2/98∶2乙酸乙酯-甲醇)得到黄色固体。用甲醇重结晶得到为白色结晶固体的标题化合物(0.18g)。
δ1HD6DMSO0.84(6H，m)，2.02-2.19(1H，m)，3.19(1H，s)，3.74-4.17(5H，m)，4.6-4.81(1H，m)，4.97-5.18(2H，m)，5.7-5.61(1H，m)，7.02-7.17(m，1H)and7.35-7.41(m，1H).
实施例345-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-1-异丁基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-1-异丁基-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯在氮气氛下，将实施例3部分b的产物(1g)、咪唑并[1，2-a]吡啶(0.4ml)、碳酸钾(0.35g)和THF(20ml)搅拌1小时。向反应中加入水，并用乙酸乙酯萃取(x2)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残留物进行层析(SiO2/9∶1乙酸乙酯-己烷和乙酸乙酯)得到无色油状的小标题化合物。
LCMS(ESI)4275[M+H]+b)6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-1-异丁基-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸将部分a的产物用氢氧化钠(0.75ml)、THF(5ml)和甲醇(0.05ml)处理，并将得到的溶液在氮气氛下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯洗涤。水相真空浓缩得到小标题化合物(0.13g)。
c)5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-异丁基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮将步骤b产物(0.13g)溶解在THF(3ml)中，加入HOBT(0.09g)，然后加入EDCI(0.12g)。搅拌10分钟后，加入三乙胺(0.05ml)和(S)-羟基异噁唑烷。HCl(0.08g)，并将反应混合物搅拌16小时。加入水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)。分离两相，水相用乙酸乙酯再萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并真空浓缩。将化合物用RP-HPLC纯化，用乙酸铵∶乙腈(80∶20)洗脱得到为白色固体的标题化合物。
LCMS(APCI)485[M+H]+实施例353-甲基-6-[2-甲基吲哚-3-基甲基]-1-(异丁基)-5-(四氢异噁嗪-2-基羰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 3-甲基-6-[2-甲基吲哚-3-基甲基]-1-(异丁基)-5-(四氢异噁嗪-2-基羰基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮标题化合物按照实施例1部分g)的方法、利用实施例5部分b)的产物和四氢-1，2-噁嗪盐酸盐进行制备。
MS(APCI)495[M+H]+δ1HDMSO，130℃0.82(6H，d)；1.72(4H，brs)；2.11(1H，七重峰)；2.35(3H，s)；3.25(3H，s)；3.6(2H，brd)；3.70(2H，brs)；3.85(2H，brs)；4.1(2H，s)；6.9(1H，t)；6.95(1H，t)；7.25(1H，d)；7.35(1H，d)；10.4(1H，brs).
实施例366-[2-溴-4，5-二氯-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[(4S)-羟基异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)噻吩并[，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)6-[2-溴-4，5-二氯-1H-咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-(异丁基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯将实施例3部分b)的产物(1g)加入到2-溴-4，5-二氯咪唑(0.73g)和碳酸钾(1g)的无水二甲基甲酰胺的溶液中。将反应在室温搅拌2天，然后稀释到水中，并用乙酸乙酯萃取(2次)。将有机物在硫酸镁上干燥并减压浓缩。将残留物用快速硅酸色谱纯化，用20％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱得到小标题化合物(0.84g)。
MS(APCI)524.9[M+H].
δ1HCDCl30.96-0.98(6H，d)，2.2-2.3(1H，m)，3.39(3H，s)，3.73-3.75(2H，d)，4(3H，s)，5.36(2H，s)b)6-[2-溴-4，5-二氯-1H-咪唑-1-基甲基]-1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸将氢氧化钠(2ml的1M水溶液)以及甲醇(0.5ml)先后加入到步骤a)产物(0.85g)的四氢呋喃(7ml)溶液中，并在室温搅拌2小时。过滤形成的沉淀并用四氢呋喃洗涤得到为白色固体的小标题化合物(0.81g)。
MS(APCI)510.8[M+H]c)6-[2-溴-4，5-二氯-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[(4S)-羟基异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)二酮利用实施例1部分g)中描述的过程、从实施例10步骤b)的产物和(4S)-4-羟基异噁唑烷盐酸盐(实施例1b的产物)进行制备，用快速硅酸色谱纯化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱后得到小标题化合物。
MS(APCI)581.8[M+H].
δ1HDMSO0.89-0.91(6H，d)，2.12.2(1H，m)，3.2(3H，s)，3.6-4(5H，m)，4-4.1(1H，m)，4.6-4.8(1H，2m)，5.34(2H，s)，5.515.53(1H，d)实施例375-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)2-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶将乙基黄原酸钾(potassium ethylxanthate)(4.5 1 g)加入到2，3-二氨基吡啶(2.51g)的乙醇(25ml)和水(5ml)溶液中。将反应混合物回流24小时，然后冷却。过滤形成的沉淀，用乙醇、然后用乙醚洗涤得到浅粉红色的固体(3.16g)。将氢氧化钾(23ml，1M)加入到该固体中，5分钟后，加入碘甲烷(1.3ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用乙酸乙酯萃取。水层真空浓缩。将残留物用甲醇研磨，过滤不溶固体。滤液真空浓缩，然后将残留物用二氯甲烷研磨并过滤得到浅褐色(beige)的固体的标题化合物(440mg)。
MS(ES)166[M+H]+.
δ1HDMSO2.56(3H，s)，6.68-6.73(1H，m)，7.44-7.47(1H，d)，7.84-7.86(1H，d).
b)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-6-(2-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基甲基]-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯从实施例3b(815mg)的产物和2-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，b]吡啶(实施例37部分a))(342mg)、按照实施例13vii部分a)的方法进行制备。将粗产物用快速硅酸色谱纯化，用50％乙酸乙酯的异己烷溶液然后3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物(190mg)以及实施例22i部分a)的产物(40mg)。
MS(ES)474[M+H]+.
δ1HCDCl30.89-0.90(6H，d)，2.1-2.2(1H，m)，2.8(3H，s)，3.4(3H，s)，3.6(2H，d)，4.1(3H，s)，5.82(2H，s)，6.95-7(1H，t)，7.85-7.91(2H，m).
c)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基甲基]-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸钠在氮气氛下，将氢氧化钠(0.8ml，1M)加入至实施例37部分b)的产物(190mg)的四氢呋喃溶液中。加入甲醇以溶解溶液并将反应混合物在室温搅拌3小时。加入HCl(0.4ml，2M)中和溶液，并将混合物真空浓缩得到标题化合物。
MS(ES)460[M+H]+d)5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮从实施例37部分c)的产物、按照实施例1部分g)的方法进行制备。将粗制物用反相制备性HPLC纯化，用25％～95％乙腈的0.1％乙酸铵水溶液洗脱得到无色油状的标题化合物(47mg)。
MS(ES)531.1494[M+H]+.
δ1HDMSO0.88-0.90(6H，m)，2.1-2.2(1H，m)，2.70(3H，s)，3.18(3H，s)，3.6-3.9(5H，3m)，4-4.1(1H，m)，4.6-4.8(1H，3m)，5.5-5.9(3H，m)，7.1(1H，m)，7.9(2H，m).
实施例37i5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-(甲硫基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-(甲硫基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基]-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯从实施例37部分b)的反应得到。
MS(ES)474[M+H]+.
δ1HCDCl30.88-0.90(6H，d)，2.1-2.2(1H，m)，2.8(3H，s)，3.38(3H，s)，3.66-3.68(2H，d)，4(3H，s)，5.6(2H，s)，7.19-7.23(1H，m)，7.90-7.93(1H，d)，8.28-8.29(1H，d).
b)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-(甲硫基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基]-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸从实施例37i部分a)的产物(40mg)、按照实施例22部分c)的方法制备得到标题化合物。
MS(ES)460[M+H]+c)5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-(甲硫基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮从实施例37i部分b)的产物、按照实施例1部分g)的方法进行制备。将粗制物用快速硅酸色谱纯化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，然后用异己烷研磨得到为浅黄色固体的标题化合物(10mg)。
MS(ES)531.1583[M+H]+.
δ1HCDCl30.91-0.93(6H，d)，2.17-2.26(1H，m)，2.78-2.8(3H，d)，3.36(3H，s)，3.5-4.2(6H，3m)，4.6-5(2H，3d)，5.43-5.74(2H，m)，7.197.26(1H，m)，7.9-7.93(1H，d)，8.26-8.28(1H，d).
实施例386-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-乙基-5-[(4S)4-羟基-异噁唑烷基羰基]-1-(异丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
a)1，2，3，4-四氢-6-甲基-1-(异丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯在氮气氛下，将悬浮于无水甲苯(90ml)中的氰酸银(13.5g)滴加乙酰氯(5.34ml)处理，并剧烈搅拌30分钟。加入实施例8步骤a)的产物(23g)溶解在无水甲苯(15ml)中的溶液，并将混合物搅拌72小时。加入乙醚(360ml)并过滤除去不溶物，用小体积的乙醚洗涤。将合并的有机溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并蒸发。将残留物用甲醇钠的甲醇溶液(25wt％，64ml)在室温处理72小时。将反应在冰上冷却并用三甲基甲硅烷基氯化物(50.8ml)处理并在室温搅拌过夜。真空除去所有的挥发性组分并将残留物在水和乙酸乙酯之间分配。干燥并蒸发有机溶液得到残留物，将其进行层析(SiO2/2∶1异己烷-乙酸乙酯然后3∶2异己烷-乙酸乙酯)分离出小标题化合物(12.2g)。
MS(ES)283[M+H]+b)3-乙基-1，2，3，4-四氢-6-甲基-1-(异丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯将部分a)的产物(0.5g)、碳酸钾(0.34g)、碘乙烷(0.17ml)、DMF(5ml)和丙酮(5ml)在50℃加热16小时。将反应混合物用水(5ml)终止，然后用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残留物进行层析(SiO2/8∶1∶1异己烷-乙酸乙酯-二氯甲烷)得到浅黄色油状的小标题化合物。
δ1HCDCl31.23(3H，t)，1.59(6H，m)，2.4(3H，s)，3.95(3H，t)，4.01-4.06(2H，q)，4.6-4.8(1H，m).
c)6-(溴甲基)-3-乙基-1，2，3，4-四氢-1-(异丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d)嘧啶-5-羧酸甲酯小标题化合物按照实施例22部分a)的方法、利用部分b)的产物进行制备。
MS(ES)327[M+OH-Br]+
d)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-乙基-1，2，3，4-四氢-1-(异丙基)-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小标题化合物按照实施例26部分a)的方法、利用部分c)的产物进行制备。
MS(ES)334[M+H]+e)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-乙基-5-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-1-(异丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮将部分d)的产物(0.6mmol)、氯磷酸二乙酯(0.09ml)、1-羟基苯并三唑(0.08g)、三乙胺(0.1ml)以及乙腈(6ml)搅拌30分钟。加入实施例1部分b)的产物(0.08g)，并将混合物搅拌16小时。加入碳酸钾终止反应。反应混合物用SiO2色谱纯化，用THF∶甲醇(98∶2)洗脱得到黄色泡沫，进一步用反相HPLC纯化得到为白色固体的小标题化合物(30mg)。
δ1HDMSO1.06-1.18(3H，m)，1.41-1.53(6H，m)，2.1(6H，s)，3.42-4.18(7H，m)，4.3-4.47(1H，s)，4.63-4.8(1H，m)和5.5(1H，m).
实施例395-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-(三氟甲基)苯基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-2，4-二氧代-6-[2-(三氟甲基)苯基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸在0℃、氮气氛下，向5-溴-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-(三氟甲基)苯基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(WO0183489)的THF(60ml)溶液中，滴加入氯化异丙基镁(2M的THF溶液，3.35ml)。5分钟后，将混合物用二氧化碳流处理10分钟。将反应混合物用水终止，用2N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取(x3)。将合并的有机萃取物用稀HCl、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到黄色固体的小标题化合物(2.48g)。
MS(ES)441[M+H]+b)5-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-(三氟甲基)苯基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮按照实施例1部分g)的方法、利用部分a)的产物进行制备。
MS(APCI)512[M+H]+.
δ1HDMSO0.8(6H，m)，2.1(1H，pentet)，3.2(3H，m)，3.5-3.8(4H，m)，4.2(2H，m)，4.64.7(1H，m)，5.5(1H，m)，7.5(2H，m)，7.6(1H，t)and7.8(1H，d).
实施例405-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-咪唑-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2.4(1H，3H)-二酮 a)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-咪唑-1-基甲基]-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯小标题化合物按照实施例13vi部分a)的方法、利用实施例3部分b)的产物和2-甲硫基咪唑进行制备。
MS(ESI)423[M+H]+b)1，2，3，4-四氢-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-咪唑-1-基甲基]-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸按照实施例3部分d)的方法、利用部分a)的产物进行制备。
MS(ESI)409[M+H]+c)5-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-咪唑-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮利用部分b)的产物，按照实施例3部分e)的方法进行制备。
MS(APCI)480δ1HDMSO0.89-0.91(6H，m)，2.11-2.18(1H，m)，2.49-2.52(3H，m)，3.2-3.21(3H，m)，3.52-4.1(6H，m)，4.62-4.78(1H，m)，5.23-5.25(2H，m)，5.5-5.58(1H，m)，6.97(1H，d)及7.21-7.23(1H，m).
权利要求
1.式(1)化合物 其中R1和R2各自独立地表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6环烷基C1-3烷基或C3-6环烷基；每种基团任选被1～3个卤原子取代；R3为异噁唑烷-2-基羰基或四氢异噁嗪-2-基羰基，其中各环任选被1个羟基取代；Q为-CO-或-C(R4)(R5)-(其中R4为氢原子或C1-4烷基且R5为氢原子或羟基)；Ar为5-～10-员芳香环体系，其中多至4个环原子可为独立地选自氮、氧和硫的杂原子，该环体系任选被一或多个取代基取代，取代基独立地选自C1-4烷基(任选被1、2或3个羟基取代)、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、C2-4烷酰基、氧代、硫代、硝基、氰基、-N(R6)R7及-(CH2)pN(R8)R9、羟基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、羧基、或包含多至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6员芳香环；P为1～4R6和R7各自独立地表示氢原子、C1-4烷酰基或C1-4烷基，或与其连接的氮原子一起形成5-～7-员饱和杂环；R8和R9各自独立地表示氢原子、C1-4烷酰基或C1-4烷基，或与其连接的氮原子一起形成5-～7-员饱和杂环；或其可药用盐或前药。
2.权利要求1的化合物，其中R2为甲基或乙基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1为乙基、正丙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基、环丙基甲基、三氟甲基、2，2，2三氟乙基、2-氯乙基、2-氯丙基或3，3，3-三氟丙基。
4.根据权利要求1～3中任一项的化合物，其中Q为-CO-或-CH2-。
5.根据权利要求1～4中任一项的化合物，其中Ar包含至少1个环氮原子。
6.根据权利要求1～5中任一项的化合物，其中Ar包含至少2个环氮原子。
7.根据权利要求1～4中任一项的化合物，其中Ar选自咪唑基、吡唑基、吡咯基、异噁唑基、苯基、喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、2，3-二氢噻唑基、2，3-二氢苯并噁唑基、吡咯并[2，3b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、2，3-二氢噻唑并[5，4-b]吡啶基、2，3-二氢吡嗪基、2，3-二氢苯并噻唑基以及2，3-二氢苯并咪唑基，各环体系按照权利要求1中所述的方式任选被取代。
8.根据权利要求1～7中任一项的化合物，其中Ar被1、2或3个取代基取代，取代基独立地选自C1-4烷基(任选被1或2个羟基取代)、C1-4烷氧基、卤素、三卤代烷基、C1-4烷硫基、C2-4烷酰基、氧代、硫代、氰基以及-(CH2)pN(R8)R9(其中p为1或2)、羟基、C1-4烷基磺酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、羧基，以及包含多至4个独立地选自氮、氧和硫杂原子的5或6员芳香环。
9.权利要求1的化合物，其为(S)-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(R)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[4-羟基-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(4-喹啉基羰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]噻吩并[2，3，d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[4，5-二氯-2-氧代-3(2H)-噻唑基甲基]-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-1-异丁基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-1-异丁基-3-甲基-6-[1，3，5三甲基-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(R)6-[(4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-5-[4-羟基-异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2-丙基-1H苯并咪唑-1-基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[2-(甲硫基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H-苯并咪唑并1-基甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-氨基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-5-[4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2，4，5-三氯-1H-咪唑-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[2-硫代-3(2H)-苯并噻唑基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[4-氯-2-氧代-3-(2H)-噻唑基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2-氧代[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-1-(2H)-基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)1-[1，2，3，4-四氢-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)-1H-吲哚-5-腈；(S)5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(R)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(R)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基]-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基]-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[4，5-二氯-2-甲基-IH-咪唑-1-基甲基]-5-[4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[2-(甲基氨基)-1H-苯并咪唑1-基甲基]-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[4-羟基-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-酰胺；(S)6-[3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-{4-羟基异噁唑烷-2-基]羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[3-(1，1-二甲基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基-3-甲基-1-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[2-甲基-4喹啉基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[6-氟-4-喹啉基甲基]-5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2甲基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[8-氟-4-喹啉基甲基]-5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2甲基丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(5-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-丙基-6-(喹啉-4-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-{4-羟基异噁唑烷-2-基羰基}-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(4-喹啉基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2-甲基-1H-吡咯并[2，3，b]吡啶-3-基)甲基]噻吩并[2，3，d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(R)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-[(2-甲基-1H-吡咯并[2，3，b]吡啶-3-基)甲基]噻吩并[2，3，d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2，3-二氢-6-甲基-3-氧代-吡嗪-2-基甲基基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-6-[(2-甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-丙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基-6-[2-氨基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-6-[2-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-3-甲基-1-(异丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丙基)-6-[2-氨基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丙基)-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丙基)-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-6-[4，5-二氯-2-(羟基甲基)-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[4-羟基异噁唑烷2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基甲基]-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-甲基-1-(异丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-6-[2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-甲基-1-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-1-异丙基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；(S)-6-[3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基]-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-1-(异丁基)-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[4，5-二氯-2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基]-1-乙基-5-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；1-乙基-5-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；1-乙基-5-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；1-乙基-5-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-氧代-3(2H)-苯并噻唑基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；1-乙基-5-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[2-甲基-1H-吡咯并[2，b]吡啶-3-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；1-乙基-5-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-6-[5-氰基-1H-吲哚-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-1-(异丁基)-6-[1-异丙基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-1-(异丁基)-3-甲基-6-[5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-1-异丁基-3-甲基-6-[5-甲基-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-1-异丁基-6-[3-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-1-异丁基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基甲基)-5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(异丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4I)-4-羟基异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(异丙基)-6-[(2-噁噻唑并[5，4-b]吡啶-1(2H)-基)甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-5-[(S)-4-羟基异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(异丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)二酮；6-[5，6-二氟-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基甲基]-5-[(4)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-1-异丁基-3-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；3-甲基-6-[2-甲基吲哚-3-基甲基]-1-(异丁基)-5-(四氢异噁嗪-2-基羰基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[2-溴-4，5-二氯-1H-咪唑-1-基甲基]-5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷基羰基]3-甲基-1-(异丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羟基异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-(甲硫基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；6-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-乙基-5-[(4S)-4-羟基-异噁唑烷基羰基]-1-(异丙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-(三氟甲基)苯基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；5-[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2-(甲硫基)-1-咪唑-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；或(S)-5-[4-羟基异噁唑烷-2-基羰基]-3-甲基-1-(异丁基)-6-[2，3-二氢-6-甲基-氧代-吡嗪-2-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；或其可药用盐。
10.一种制备如权利要求1中定义的式(1)化合物，或其中至少1个官能团被保护的如权利要求1中定义的式(1)化合物的方法，利用下述方法之一进行a)将式(10)化合物 与异噁唑烷或四氢异噁嗪(各自任选被羟基取代)进行反应；b)当Q为亚甲基时，将式(11)化合物 与式Ar化合物进行反应；c)当Q为亚甲基时，对式(12)化合物进行还原 d)将式(11)化合物或式(13)化合物通过初级环合成进行反应形成Ar e)将式(14)化合物与R1-L2进行反应 其中L和L2是离去基团，且R1、R2、R3、Q和Ar如上述定义，并任选在a)、b)、c)或d)之后，将式(1)化合物转化成另一种式(1)化合物和/或形成其可药用盐或溶剂合物。
11.一种药物组合物，包括根据权利要求1～9中任一项的化合物以及可药用佐剂、稀释剂或载体。
12.根据权利要求1～9中任一项用于治疗的化合物。
13.根据权利要求1～9中任一项的化合物在用于抑制T细胞增殖用途的药物的制备中的用途。
14.一种抑制T细胞增殖的方法，该方法包括给病人服用治疗有效量的权利要求1的化合物。
15.一种实现免疫抑制的方法，该方法包括给病人服用治疗有效量的权利要求1的化合物。
16.一种治疗病人阻塞性气道疾病和降低处于风险中病人的阻塞性气道疾病风险的方法，该方法包括给病人服用治疗有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明涉及式(1)化合物；其中R
文档编号A61P19/02GK1538970SQ02815250
公开日2004年10月20日 申请日期2002年7月24日 优先权日2001年7月28日
发明者雷切尔·H·雷诺兹, 安东尼·H·英戈尔, 鲁克萨纳·T·拉苏尔, 西蒙·D·吉尔, 马丁·E·库珀, H 英戈尔, D 吉尔, E 库珀, 纳 T 拉苏尔, 雷切尔 H 雷诺兹 申请人:阿斯特拉泽尼卡公司