专利名称：预防由抗精神病药物引起的体重增加的方法
技术领域：
本发明涉及对药剂的发现，该药剂可抑制糖皮质激素受体的生物作用，并可用于预防由抗精神病药物引起的体重增加的方法中。
背景技术：
抗精神病(AP)药物是用于治疗各种精神病症的最重要的治疗手段。为使这些药物发挥最大的效用，它们的不利副作用尤其是和长期给药相关的副作用必须最小化。然而，以广泛的临床研究为基础的许多报告已经表明，经长期AP给药的患者中有40-80％的患者表现出实质上的体重增加，最终超过他们理想体重的20％或更多(例如参见Umbricht et al.，J.Clin.Psychiatry 55(Suppl.B)157-160，1994；Baptista，Acta Psychiatr.Scand.1003-16，1999)。这种所不希望的体重增加会显著损害对精神病的治疗效果。首先，体重明显超过健康范围的人在与肥胖症相关的多种严重健康问题方面表现出显著提高的可能性，如心血管病、中风、高血压、II型糖尿病和某些类型的癌症。其次，不希望的体重增加是使患者不适应AP给药方案的最常见原因之一，从而必然导致对精神病治疗的失败。
由不同AP药物引起的体重增加程度是变化的。较新的或非典型的AP药物，如氯氮平(clozapine)及奥氮平(olanzapine)对于引起体重增加表现出较高的能力(Allison et al.，Am.J.Psychiatry 1561686-1696，1999)。尽管研究表明胰岛素、肥胖蛋白和某些再生性激素在此过程中起主要作用，但是AP引起体重增加的准确机理仍应被全面理解为此机理被认为涉及它们之间的多重因素和复杂的相互作用。
胰岛素是由胰腺β-细胞响应血糖浓度，特别是升高的血糖浓度，而合成和分泌的。通过细胞表面受体的作用，胰岛素通过对脂肪组织的直接作用和通过低血糖而影响食欲来促进细胞葡萄糖摄取并可以引起体重波动(Melkersson & Hulting，Psychopharmacology 154205-212，2001)。在体重调节中脂肪蛋白是另一种重要的激素。由肥胖基因(ob gene)编码的肥胖蛋白基本上是由脂肪组织生产的，它的循环值肯定与体脂肪百分比和胰岛素的基底值相关。另外，肥胖蛋白和胰岛素将体脂肪存储的长期体内平衡与脂质和碳水化合物的新陈代谢结合起来(Baptista et al.，Pharmacopsychiatry 3381-88，2000)。
糖皮质激素是在由下丘脑-垂体-肾上腺轴控制的肾上腺皮质中合成的。在响应多种身体和心理压力中它们是重要成分，也是调节盐和水的新陈代谢、血压、免疫功能和新陈代谢的关键。皮质醇是人类中主要的糖皮质激素。它的缺乏(Addison’s病或垂体机能减退)与姿势性低血压、体重减轻和低血糖相关，而它的过量(Cushing’s症状)与高血压、肥胖症和葡萄糖耐受不良相关。皮质醇的作用至少部分地取决于它对胰岛素作用的对抗性，即引起胰岛素抵抗的状态(Andrews & Walker，Clin.Sci.96513-523，1999)。
研究者已经报导了经长期AP给药患者中的激素异常，其包括升高的胰岛素和肥胖蛋白水平及在两种性别中可变化的再生性激素水平(例如参见Baptista et al.，Pharmacopsychiatry 3381-88，2000；Melkersson &Hulting，Psychopharmacology 154205-212，2001)。然而，这些研究仍然必须建立AP引起的体重增加和特定激素如胰岛素和皮质醇之间的清晰和相容的关系。因此，在本发明之前没有证据表明糖皮质激素受体拮抗剂是预防或逆转由AP药物引起的体重增加的有效药剂，尤其是对于皮质醇水平在正常范围内的患者而言。皮质醇的许多作用是通过在生理皮质醇水平上，结合I型(盐皮质激素)受体而介导的，I型(盐皮质激素)受体相对于II型(糖皮质激素)受体而言优先被占据。随着皮质醇水平的提高，更多的糖皮质激素受体被占据和激活。然而，由于在新陈代谢中皮质醇起关键作用，所以全部皮质醇介导活动的抑制是至关重要的。因此，可特别阻止II型糖皮质激素受体功能但不对抗I型盐皮质激素受体功能的拮抗剂在本发明中尤其有用。RU486和相似的拮抗剂是这类受体拮抗剂的例子。
本发明人已测得糖皮质激素受体拮抗剂，如RU486，对于具有正常、升高或下降皮质醇水平的患者是预防或逆转由AP引起的体重增加的有效药剂。因此，本发明通过将糖皮质激素受体拮抗剂给药至经长期AP治疗的患者的方法满足了对于由AP药物引起的所不希望的体重增加进行有效的预防性措施的需要。
发明概述本发明提供一种抑制或逆转患者由AP药物引起的体重增加的方法。本方法包括将治疗有效量的糖皮质激素受体拮抗剂给药至该患者，条件是该患者尚未需要用糖皮质激素受体拮抗剂进行治疗并且该患者没有患精神重郁症。
在本发明的一个实施方案中，抑制或逆转由AP引起的体重增加的方法用于向经非典型抗精神病药物治疗的患者实施。
在本发明的另一个实施方案中，抑制或逆转由AP引起的体重增加的方法用于向经选自氯氮平、奥氮平、利培酮(risperidone)、奎太平(quetiapine)及舍吲哚(sertindole)的抗精神病药物治疗的患者实施。
在本发明的另一个实施方案中，糖皮质激素受体拮抗剂给药至在用抗精神病药物治疗的十周后体重增加至少2kg的患者。
在本发明的另一个实施方案中，糖皮质激素受体拮抗剂给药至体重至少超出健康体重范围20％的患者。
在本发明的另一个实施方案中，糖皮质激素受体拮抗剂含有甾族化合物骨架，在甾族化合物骨架的11β位置处至少含有一个苯基部分。在甾族化合物骨架的11β位置处含有的苯基部分可以是二甲基氨基苯基部分。在可选择的实施方案中，糖皮质激素受体拮抗剂包括米非司酮，或者糖皮质激素受体拮抗剂选自RU009和RU044。
在其它的实施方案中，糖皮质激素受体拮抗剂按每日每千克体重约0.5～20mg、每日每千克体重约1～10mg、或每日每千克体重约1～4mg的日剂量给药。可以每天一次给药。在可选择的实施方案中，糖皮质激素受体拮抗剂的给药方式是口服给药，或透皮敷用、喷雾悬浮给药、或气雾式给药。
本发明也提供一种抑制或逆转人类由AP引起的体重增加的药盒，该药盒包括糖皮质激素受体拮抗剂，及一种用于说明糖皮质激素受体拮抗剂的适应症、给药剂量和给药时间的指导性材料。在可选择的实施方案中，该指导性材料表明糖皮质激素受体拮抗剂可以按每日每千克体重约0.5～20mg、每日每千克体重约1～10mg、或每日每千克体重约1～4mg的日剂量给药。该指导性材料表明皮质醇有助于经AP给药的患者的体重增加，及糖皮质激素受体拮抗剂可用于预防或逆转这种体重增加。在一个实施方案中，在药盒中的糖皮质激素受体拮抗剂是米非司酮。米非司酮可以是片剂型的。
通过参照说明书余下部分和权利要求书可进一步理解本发明的特性和优点。
此处引用的所有出版物、专利和专利申请在此明确地为全部目的引为参考。
定义术语“抑制”指对于预防或降低由AP药物引起的患者体重增加的任何成功现象。预防或降低由AP引起的体重增加可以以客观参数为依据进行测量，如身体检查的结果。例如，本方明的方法通过限制在用AP药物治疗的十周内体重增加不超过1kg，成功地抑制了患者由AP引起的体重增加。
术语“逆转”指对于引起在糖皮质激素受体拮抗剂给药前已确定的由AP引起的体重增加降低的任何成功现象。降低已增加的体重可以以客观参数为依据进行测量，如身体检查的结果。例如，本方明的方法通过引起在AP药物开始后但是在糖皮质激素受体拮抗剂给药前增加的体重降低不少于50％，成功地逆转了患者由AP引起的体重增加。
术语“抗精神病药物”指广义上可改善精神病症并具有可接受的安全性和实用性的药剂。症状的改善可以通过客观和主观参数进行测量。抗精神病药物可以是来自于三环吩噻嗪类、硫杂蒽类、二苯并环庚烯类(dibenzepines)、丁酰苯类及同类药物、其它杂环类及实验性的苯甲酰胺类中的任何一种药剂或其衍生物、或超过一种药剂或其衍生物的组合物。其作用取决于与D1或D2多巴胺、5-HT2血清素受体、α-肾上腺受体或任何其它待识别的多巴胺受体的相互作用。例如，氯普噻吨(chlorprothixene)、氯氮平、氟哌啶醇(haloperidol)、洛沙平(loxapine)、美索达嗪(mesoridazine)/硫利达嗪(thioridazine)、吗啉酮(molindone)、奥氮平、奋乃静(perphenazine)、匹莫齐特(pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、奎太平、利培酮、舍吲哚、替沃噻吨(thiothixene)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、齐拉西酮(ziprasidone)及珠氯噻醇(zuclopenthixol)是抗精神病药物。
术语“精神重郁症”也被称为“精神病性忧郁症”(Schatzberg，Am.J.Psychiatry 149733-745，1992)、“精神病性(妄想)忧郁症”(Ibid.)、“妄想忧郁症”(Glassman，Arch.Gen.Psychiatry 38424-427，1981)及“带有精神病特征的重郁病”(参见美国精神医学协会出版的精神疾病诊断与统计手册(Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders(DSM))，第三版)，是指包括忧郁和精神病特征的明显精神病。表现出忧郁和精神病特征的个体，即精神病性忧郁症在本文中也被称为“精神病性忧郁者”。例如在Schatzberg，supra，1992所述，本领域长期将其认作是明显的综合病症。阐明这种独特性的研究已经发现在糖皮质激素的活性、多巴胺-羟化酶活性、多巴胺和血清素代谢物的水平、睡眠测量、心室对大脑比中患有精神病性忧郁症和非精神病性忧郁症的患者之间有明显的不同。与患有其它形式的忧郁症如“非精神重郁症”的个体相比，精神病性忧郁者对于治疗的响应表现出相当大的不同。精神病性忧郁者对于三环(抗忧郁)药物治疗明显不响应(Glassman et al.，Am.J.Psychiatry 1332716-719，1975)。虽然精神病性忧郁者响应电休克治疗(ECT)，但是他们的响应时间相对缓慢，并且ECT具有较高水平的相关发病率。在DSM(第四版，1995)中对于“精神重郁症”的临床现象和诊断参数有详细的说明。
术语“非典型”指较新类的抗精神药剂的特性，其没有与传统抗精神病药物相关的锥体外径副作用。例如，氯氮平和奥氮平是非典型抗精神病药物。
术语“健康体重范围”指身体质量指数(BMI)处于l9和25之间，该指数是由关于识别、评估及治疗过重和肥胖的第一联邦指南(the firstFederal guidelines)所定义的，该指南是由美国国家心肺血液研究所(theNational Heart，Lung，and Blood Institute)与美国国家糖尿病消化器肾病研究所(the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)合作开发的(关于识别、评估及治疗成人过重和肥胖的临床指南证据报告，1998)。
术语“皮质醇”指也被称为氢化可的松、及其任何合成或天然的类似物的一族成分。
术语“糖皮质激素受体”(“GR”)指也被称为皮质醇受体的一族细胞内受体，特别地其可与皮质醇和/或皮质醇类似物结合。此术语包括GR、重组GR和变异GR的变体。
术语“米非司酮”指一族成分，其也被称为RU486、或RU38.486、或17β-羟基-11β-(4-二甲基-氨基苯基)-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、或11β-(4-二甲基-氨基苯基)-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、或其类似物，其通常可与GR以较高亲合力结合并可抑制由任何皮质醇或皮质醇类似物与GR受体的结合引起的/介导的生物作用。RU486的化学名称可以变化，例如RU486也可以是11B-[p-(二甲氨基)苯基]-17B-羟基-17-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、11B-(4-二甲基-氨基苯基)-17B-羟基-17A-(丙基-1-炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、17B-羟基-11B-(4-二甲基氨基苯基-1)-17A-(丙炔基1-)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、17B-羟基-11B-(4-二甲基氨基苯基-1)-17A-(丙炔基1-)-E、(11B，17B)-11-[4-(二甲氨基)苯基]-17-羟基-17-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、及11B-[4-(N，N-二甲氨基)苯基]-17A-(丙基-1-炔基)-D-4，9-雌甾二烯-17B-醇-3-酮。
术语“特效糖皮质激素受体拮抗剂”指任何可部分或完全抑制(对抗)糖皮质激素受体(GR)激动剂(如合成或天然的皮质醇或皮质醇类似物)与GR结合的组合物或化合物。“特效糖皮质激素受体拮抗剂”也指任何可抑制与GR和激动剂的结合相关的任何生物反应的组合物或化合物。至于“特效”，我们指药物优选以至少100倍通常是1000倍的亲合力与GR结合而不是与盐皮质激素受体(MR)结合。
“尚未需要用糖皮质激素受体拮抗剂进行治疗”的患者是指没有患本领域公知的可用糖皮质激素受体拮抗剂有效治疗的疾病的患者。本领域公知的可用糖皮质激素受体拮抗剂有效治疗的疾病包括柯兴氏病(Cushing’s disease)、停药症、精神病、痴呆、压力症及精神重郁症。
发明详细说明本发明令人惊讶地发现，可以抑制由糖皮质激素受体引起的生物反应的药剂对于预防由AP引起的体重增加是有效的。在欲长期用AP给药的患者中或已经经长期AP给药并由此体重有实质上增加的患者中，本发明方法能够优选地抑制或逆转由AP引起的体重增加。在一个实施方案中，本发明的方法使用作为GR拮抗剂的药剂以预防或逆转由AP药物引起的体重增加。本发明的方法对于预防患者由AP引起的体重增加是有效的，此患者是指受正常的、提高的或降低的天然或合成的皮质醇或其它糖皮质激素折磨的患者。
皮质醇通过与细胞内的糖皮质激受体(GR)结合起作用。在人体中，糖皮质激素受体以两种形式存在777个氨基酸长度的配体结合的GR-α，及仅最后15个氨基酸不同的GR-β变体。这两种类型的GR对于特定的配体具有较高的亲合力，并被认为是通过相同的转导途径起作用。
皮质醇的生物作用，包括由皮质醇增多症引起的失常和障碍，可使用受体拮抗剂在GR水平上调节和控制。几种不同类的药剂可用作GR拮抗剂，即阻断GR-激动剂(天然的激动剂是皮质醇)结合的生理作用。这些拮抗剂包括一种成分，通过该成分与GR的结合可有效地阻断激动剂与GR结合的能力、和/或激动剂活化GR的能力。公知的一族GR拮抗剂、米非司酮和相关的化合物对人类是有效和强力的抗糖皮质激素药剂(Bertagna，J.Clin.Endocrinol.Metab.5925，1984)。米非司酮和GR以较高亲合力结合，其解离常数K＜10-9M(Cadepond，Annu.Rev.Med.48129，1997)。这样在本发明的一个实施方案中，可使用米非司酮和相关的化合物预防由AP药物引起的体重增加。
AP引起的体重增加可通过常规的身体检查容易地检测到。这样本发明的方法可使用各种检测体重变化和评估体重处理成功的方法，即抑制或逆转由AP引起的体重增加的成功和扩展，这里提出几个示例性的方法。这些方法可以包括如下所述的简单体重测量方法和测定体脂肪百分比的精细方法。
本发明的方法包括使用任何方式抑制与激动剂结合的GR的生物作用，也提出可用于治疗谵妄症的示例性化合物和组合物。也说明了在本发明的方法实施中，可用于进一步识别能够阻断由GR-激动剂的相互作用引起的生物反应的化合物和组合物的常规程序。本发明将这些化合物和组合物作为药物给药，同时在下面给出在本发明的方法实施中检测GR拮抗剂药物方案和制剂的常规方式。
1.AP引起的体重增加的测定作为长期AP治疗结果的体重增加基本上可基于对比患者在给药之前和之后的体重而测定。增加的体重也可通过体脂肪百分比的增加而反射出。考虑到增加的体重是AP治疗的结果，在经AP治疗十周后，患者应该至少增加2kg。在本发明的某些实施方案中，患者的体重增加较大，例如在AP治疗十周后至少增加3、4、5、10、15或20kg。体重增加也可通过在AP给药期间的体重百分比增加而进行测量，例如在AP治疗的十周后体重至少增加5％、10％、15％或20％。体脂肪百分比的增加也可用于测量体重，例如在AP治疗的十周后体脂肪百分比至少增加2％、5％、10％或15％。
可以用本领域公知的几种客观标准化检测手段的任何一种测定和评估AP引起的体重增加，包括测量体脂肪百分比的量表和仪器。量表是所有的专业卫生保健医生经常使用的简单检测手段。测量体脂肪百分比的更精细检测手段是基于皮肤肿胀(skin-fold)法和测量体密度或电阻而进行的。
2.一般的实验室程序当实施本发明的方法时，许多普通的实验室检测可用于辅助经AP给药的患者的发展，包括参数的监测，如血液皮质醇、药物的新陈代谢等。由于所有的患者产生代谢变化和独特的药物反应，所以这些程序是有帮助的。此外，由于每一种GR拮抗剂有不同的药物代谢动力学，所以此类监测是重要的。不同的患者和AP药物需要不同的剂量方案和制剂。此种测定剂量方案和制剂的过程和方法在科学和专利文献中已被充分公开。下面举出几个示例性的实施例。
a.测定血液皮质醇水平虽然本发明是对带有明显正常血液皮质醇水平的患者实施，但是血液皮质醇水平的变化也和由AP引起的体重增加有关。由此，监测血液皮质醇和测定基线皮质醇水平是有助于预防由AP引起的体重增加的实用实验室测试。多种实验室测试可被用于测定个体是皮质醇正常、皮质醇不足还是皮质醇增多。将要接受或已经接受长期AP治疗的患者通常具有经常在早晨小于25μg/dl、常常在下午为约15μg/dl或更少的正常皮质醇水平，尽管这个值经常处于正常范围的高端处，即通常在下午是5～15μg/dl。
免疫化验如放射性免疫化验因其精确、容易操作和相对较便宜所以普遍被使用。由于循环皮质醇水平是肾上腺皮质的功能指示器，所以多种刺激和抑制测试，如ACTH刺激、ACTH储备或地塞米松抑制测试(例如参见Greenwald，Am.J.Psychiatry 143442-446，1986)，也能在本发明方法中辅助性地用于提供诊断、预后或其它信息。
一种以药盒形式利用的此类化验是利用“双抗体皮质醇药盒”(Diagnostic Products Corporation，Los Angeles，CA)，(Acta Psychiatr.Scand.70239-247，1984)作放射性免疫化验。这种化验是竞争性的放射性免疫化验，其中125I示踪的皮质醇和从抗体位置而来的临床样品中的皮质醇竞争。在这种化验中，由于抗体的特异性和缺少任何明显的蛋白作用，所以血清和血浆样品既不需要预提取也不需要预稀释。在下面的实施例2中更详细地描述了这种化验。
b.血液/尿液中米非司酮水平的测定由于病人的新陈代谢、清除速率、毒性水平等随主要或续发性疾病、药物史、年龄、普通医学疾病等的不同而变化，所以测定血液和尿液中的GR拮抗剂的水平是必要的。此种监测方式在科学和专利文献中已被充分公开。在本发明的一个实施方案中，使用米非司酮预防由AP引起的体重增加，在下面的实施例中举出测定血液和尿液中米非司酮水平的示例性例子。
c.其它实验室程序由于由AP引起的体重增加的机理是复杂的，所以许多附加的实验室测定可在本发明的方法中辅助使用以有助于诊断、治疗功效、预后、毒性等。例如，诊断和治疗评估可由监测和测量糖皮质激素敏感变量而变化，包括但限于空腹时血糖、口服葡萄糖后的血糖、血浆浓度甲状腺刺激激素(TSH)、与皮质类固醇结合的球蛋白、刺激黄体分离激素(LH)、与睾丸激素雌二醇结合的球蛋白、肥胖蛋白、胰岛素、和/或全部或无睾丸激素。
监测和测量GR拮抗剂代谢物的产生、血浆浓度和清理速率(包括拮抗剂和代谢物的尿浓度)的实验室测试在本发明方法的实施中也是有用的。例如，米非司酮有两个亲水性的N-单甲基化的和N-二甲基化的代谢物。这些代谢物(除RU486外)的血浆和尿浓度可使用例如由Kawai在Pharmacol.and Experimental Therapeutics 241401-406，1987中公开的薄层层析法测定。
3.抑制或逆转由AP引起的体重增加的糖皮质激素受体拮抗剂本发明提供使用任何可阻断生物反应的组合物或化合物来抑制或逆转由AP药物引起的体重增加的方法，该生物反应与皮质醇或皮质醇类似物和GR的结合有关。用在本发明方法中的GR拮抗剂的活性在科学和专利文献中已被充分公开。下面举出几个示例性实施例。
a.作为GR拮抗剂的甾族抗糖皮质激素在本发明的不同实施方案中，为抑制或逆转由AP引起的体重增加用甾族糖皮质激素拮抗剂给药。甾族抗糖皮质激素可通过对糖皮质激素激动剂的基本结构进行修饰而得到，即改变甾族化合物的骨架形式。皮质醇的结构可用多种方式改变。皮质醇甾族化合物骨架的结构修饰可产生糖皮质激素拮抗剂，其中两种最通用的公知分类法包括对11β羟基的修饰和对17β侧链的修饰(例如参见Lefebvre，J.Steroid Biochem.33557-563，1989)。
甾族GR拮抗剂的例子包括如美国专利第5,929,058号所述的雄性激素型甾族化合物，及美国专利第4,296,206、4,386,085、4,447,424、4,477,445、4,519,946、4,540,686、4,547,493、4,634,695、4,634,696、4,753,932、4,774,236、4,808,710、4,814,327、4,829,060、4,861,763、4,912,097、4,921,638、4,943,566、4,954,490、4,978,657、5,006,518、5,043,332、5,064,822、5,073,548、5,089,488、5,089,635、5,093,507、5,095,010、5,095,129、5,132,299、5,166,146、5,166,199、5,173,405、5,276,023、5,380,839、5,348,729、5,426,102、5,439,913、5,616,458及5,696,127号公开的化合物。这些甾族GR拮抗剂包括皮质酮、地塞米松-丙醇酸丙酯(oxetanone)、19-去甲基脱氧肾上腺酮、19-去甲基孕酮、皮质醇-21-甲磺酸盐、地塞米松-21-甲磺酸盐、11β-(4-二甲氨基乙氧苯基)-17α-丙炔基-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮(RU009)及17β-羟基-17α-19-(4-甲基苯基)-雄甾-4，9(11)-二烯-3-酮(RU044)。
i)11β羟基的移除或取代在本发明的一个实施方案中使用带有经修饰的甾族化合物骨架的糖皮质激素激动剂，包括11β羟基的移除或取代。这种类别包括天然的抗糖皮质激素，包括皮质酮、孕酮及睾丸激素衍生物、及合成的组合物，如米非司酮(Lefebvre等，supra)。本发明的优选实施方案包括所有的11β芳基甾族化合物骨架衍生物，是由于这些化合物没有孕酮受体(PR)结合能力的原因(Agarwal，FEBS 217221-226，1987)。另一个优选实施方案包括11β-苯基-氨基二甲基甾族化合物骨架的衍生物，即米非司酮，其是有效的抗糖皮质激素和抗孕酮药剂。这些组合物作为与甾族受体可逆结合的拮抗剂。例如，当与11β-苯基-氨基二甲基甾族化合物结合时，甾族受体保持在不能与其天然配体结合的构象，如在GR情形下的皮质醇(Cadepond，1997，supra)。
合成的11β-苯基-氨基二甲基甾族化合物包括米非司酮，也被称为RU486，或17β-羟基-11β-(4-二甲基-氨基苯基)-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮。已表明米非司酮对于孕酮和糖皮质激素(GR)受体是一种强力的拮抗剂。另一种表现出有GR拮抗剂作用的11β-苯基-氨基二甲基甾族化合物包括RU009(RU39.009)，11β-(4-二甲氨基乙氧苯基)-17α-(丙炔基-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮)(参见Bocquel，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.45205-215，1993)。另一种与RU486有关的GR拮抗剂是RU044(RU43.044)，即17β-羟基-17α-19-(4-甲基苯基)-雄甾-4，9(11)-二烯-3-酮(Bocquel，1993，supra)。也参见Teutsch，Steroids 38651-665，1981；美国专利第4,386,085和4,912,097号。
一个实施方案中包括含有糖皮质激素甾族化合物基本结构的组合物，其是不可逆的抗糖皮质激素。这种化合物包括皮质醇的α-氧代甲磺酸盐衍生物，包括皮质醇-21-甲磺酸盐(4-孕烯-11β，17α，21-三醇-3，20-二酮-21-甲磺酸盐)、及地塞米松-21-甲磺酸盐(16-甲基-9α-氟代-1，4-孕二烯-11β，17α，21-三醇-3，20-二酮-21-甲磺酸盐)。参见Simons，J.SteroidBiochem.2425-32 1986；Mercier，J Steroid Biochem.2511-20，1986；美国专利第4,296,206号。
ii)17β侧链基团的修饰甾族抗糖皮质激素可由对17β侧链进行的各种结构修饰而得到，并也可用在本发明的方法中。这类包括合成的抗糖皮质激素如地塞米松-丙醇酸丙酯(oxetanone)、各种17，21-丙酮衍生物和地塞米松的17β-羧酰胺衍生物(Lefebvre，1989，supra；Rousseau，Nature 279158-160，1979)。
iii)其它甾族化合物骨架的修饰物用在本发明各种实施方案中的GR拮抗剂包括可影响起因于GR-激动剂相互作用的生物反应的任何甾族化合物骨架的修饰物。甾族化合物骨架拮抗剂可以是任何天然的或合成的皮质醇变体，如缺少C-19甲基的肾上腺类固醇，如19-去甲基脱氧肾上腺酮及19-去甲基孕酮(Wynne，Endocrinology 1071278-1280，1980)。
一般而言，11β侧链取代基，尤其是取代基的大小，在测定甾族化合物的抗糖皮质激素的活性程度中起关键作用。在甾族化合物骨架的环A中的取代也是重要的。17-羟基-丙烯基侧链与含有17-丙炔基侧链的化合物相比通常可降低抗糖皮质激素的活性。
其它本领域公知的并适于本发明实施的糖皮质激素受体拮抗剂包括21-羟基-6，19-氧化孕酮(参见Vicent，Mol.Pharm.52749-753，1997)、(6β，11β，17β)-11-(4-二甲基-氨基苯基)-6-甲基-4’，5’-二氢[雌甾-4，9-二烯-17，2’(3H’)-呋喃]-3-酮(“Org31710”，参见Mizutani，J steroid Biochem Mol Biol42(7)695-704，1992)、Org31806、Org34517、RU43044、(17β-羟基-11β-4-[甲基]-[1-甲基乙基]氨基苯基-17α-(1-丙炔基)雌甾-4，9-二烯-3-酮(“RU40555”，参见Kim，Jsteroid Biochem Mol Biol.67(3)213-22，1998)、RU28362及ZK98299。
b.作为拮抗剂的非甾族化合物抗糖皮质激素非甾族化合物的糖皮质激素拮抗剂也能用在本发明的方法中抑制或逆转由AP引起的体重增加。这些包括合成的蛋白拟态物和类似物，包括部分肽类、拟肽类和非肽类的分子实体。例如，用在本发明中的低聚肽类拟态物包括(α-β-不饱和)的肽类磺胺、N-取代的氨基乙酸衍生物、低聚氨基甲酸酯、低聚脲肽类拟态物、肼肽、低聚砜等(例如参见，Amour，Int.J.Pept.Protein Res.43297-304，1994；de Bont，Bioorganic & MedicinalChem.4667-672，1996)。合成分子大库的建立和同时筛选可按在组合化学中公知的技术进行，例如参见van Breemen，Anal Chem 692159-2164，1997；Lam，Anticancer Drug Des 12145-167，1997。特别针对GR的肽类拟态物可结合组合化学(组合库)筛选技术使用计算机程序设计(Murray，J.of Computer-Aided Molec.Design 9381-395，1995；Bohm，J.ofComputer-Aided Molec.Design 10265-272，1996)。这种“合理的药物设计”有助于形成肽类的异构体和构象，包括环异构体、逆-反异构体、逆异构体等(如由Chorev在TibTech 13438-445，1995中所讨论的)。
非甾族GR拮抗剂的例子包括酮康唑、克霉唑；N-(三苯甲基)咪唑；N-([2-氟-9-苯基]芴基)咪唑；N-([2-吡啶基]二苯甲基)咪唑；N-(2-[4，4’，4”-三氯三苯甲基]氧乙基)吗啉；1-(2[4，4’，4”-三氯三苯甲基]氧乙基)-4-(2-羟乙基)哌嗪马来酸氢酯；N-([4，4’，4”]-三氯三苯甲基)咪唑；9-(3-巯基-1，2，4-三唑基)-9-苯基-2，7-二氟芴酮；1-(2-氯三苯甲基)-3，5-二甲基吡唑；4-(吗啉基甲基)-A-(2-吡啶基)二苯基甲醇；5-(5-甲氧基-2-(N-氨基甲酸甲酯基)-苯基)二苯并环庚醇；N-(2-氯三苯甲基)-L-脯氨醇乙酸酯；1-(2-氯三苯甲基)-2-甲基咪唑；1-(2-氯三苯甲基)-1，2，4-三唑；1，S-二(4，4’，4”-三氯三苯甲基)-1，2，4-三唑-3-硫醇；N-((2，6-二氯-3-甲基苯基)二苯基)甲基咪唑(参见美国专利第6,051,573号)；美国专利第5,696,127号中公开的GR拮抗剂化合物；Bradley et al.，J.Med.Chem.45,2417-2424(2002)中公开的糖皮质激素受体拮抗剂，例如4a(S)-苄基-2(R)-氯乙炔基-1，2，3，4，4a，9，10，10a(R)-八氢-菲-2，7-二醇(CP394531)和4a(S)-苄基-2(R)-丙炔-1-基-1，2，3，4，4a，9，10，10a(R)-八氢-菲-2，7-二醇(CP409069)；Hoyberg et al.，Int’lJ.of Neuro-psychopharmacology，5Supp.1，S148(2002)中公开的化合物ORG34517；在PCT国际申请第WO 96/19458号中公开的化合物，其公开了对于甾族受体具有高亲合力、高选择拮抗剂的非甾族化合物，如6-取代的-1，2-二羟基-N-受保护的-喹啉；一些κ阿片配体，如κ阿片化合物强啡肽-1，13-二酰胺，U50,488(反式-(1R，2R)-3，4-二氯-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]苯乙酰胺)，bremazocine和ethylketocyclazocine；在Evans et al.，Endocrin.，1412294-2300(2000)中公开的非特效阿片受体配体，纳洛酮。
c.特效糖皮质激素受体拮抗剂的识别由于除了上述的化合物和组合物之外，任何特效GR拮抗剂都能在本发明的方法中用于抑制或逆转由AP引起的体重增加，其它有用的GR拮抗剂可被熟练的技术人员测定。科学和专利文献公开有可使用的各种此类方案和公知方法，包括用于识别其它GR拮抗剂的体外和体内的化验。下面举出几个示例性的例子。
一种用来识别本发明的GR拮抗剂的化验是按照Granner在Meth.Enzymol.15633，1970中的方法测量推测的GR拮抗剂对酪氨酸氨基转移酶活性的影响。此分析是基于在鼠肝癌细胞(RHC)培养基中的肝酶酪氨酸氨基转移酶(TAT)的活性而测量的。TAT在酪氨酶的新陈代谢中催化第一步，并由在肝和肝癌细胞中的糖皮质激素(皮质醇)引起。在细胞抽提物中这种活性容易测量。TAT将酪氨酸的氨基转为2-氧代戊二酸，也形成p-羟基苯基丙酮酸酯，其能在碱性溶液中被转化为更稳定的p-羟基苯甲醛，并在331nm处定量吸收。推测的GR拮抗剂和皮质醇在体内或体外共同给药至整个肝、肝癌细胞或细胞提取物中。当化合物的给药与对照组(即只加入皮质醇或GR激动剂)相比降低了引起的TAT活性量时，此化合物被识别为GR拮抗剂的化合物(也参见Shirwany，Biochem.Biophys.Acta886162-168，1986)。
除了TAT化验之外，可用在本发明的方法中用于识别成分的许多进一步的示例性化验也是基于体内的糖皮质激素活性化验。例如，也可使用评估推测的GR拮抗剂受糖皮质激素刺激而抑制吸收3H-胸苷进入细胞中的DNA的能力的化验。可选择地，推测的GR拮抗剂包括与肝癌组织培养GR结合的3H-地塞米松(例如参见，Choi等，Steroids 57313-318，1992)。作为另一个实施例，可使用推测的GR拮抗剂抑制与3H-地塞米松-GR配合物的核结合的能力(Alexandrova等，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.41723-725，1992)。为进一步识别推测的GR拮抗剂，可使用通过受体结合动力学来区分糖皮质激素激动剂和拮抗剂的动力学化验(如由Jones在Biochem J.204721-729，1982中所公开的)。
在另一个说明性的实施例中，可使用由Daune在Molec.Pharm.13948-955，1977公开的及美国专利第4,386,085号中公开的化验来识别抗糖皮质激素活性。简而言之，将肾上腺切除的大鼠胸腺细胞在含有地塞米松和测试化合物(推测的GR拮抗剂)的不同浓度的营养培养基中培养。在细胞培养基中加入3H-尿苷进一步培养，测量放射性同位素进入多核苷酸的程度。糖皮质激素激动剂可减小3H-尿苷的加入量。这样，GR拮抗剂与这种作用相反。
至于其它可在本发明的方法中使用的化合物及识别和制造此类化合物的方法，参见美国专利第4,296,206(参见上面的)、4,386,085(参见上面的)、4,447,424、4,477,445、4,519,946、4,540,686、4,547,493、4,634,695、4,634,696、4,753,932、4,774,236、4,808,710、4,814,327、4,829,060、4,861,763、4,912,097、4,921,638、4,943,566、4,954,490、4,978,657、5,006,518、5,043,332、5,064,822、5,073,548、5,089,488、5,089,635、5,093,507、5,095,010、5,095,129、5,132,299、5,166,146、5,166,199、5,173,405、5,276,023、5,380,839、5,348,729、5,426,102、5,439,913和5,616,458号，及WO 96/19458，其公开了对于甾族受体具有高亲合力、高选择调节剂(拮抗剂)的非甾族化合物，如6-取代的-1，2-二羟基-N-1受保护的喹啉。
可以使用本领域所属技术人员公知的各种化验测量拮抗剂相对于MR而言对GR的选择性。例如，可通过测量与MR相比拮抗剂与GR结合的能力识别出特效拮抗剂(例如参见，美国专利第5,606,021、5,696,127、5,215,916、5,071,773号)。此分析可通过直接结合化验进行或者在公知拮抗剂的存在下通过评估与纯GR或MR的竞争结合进行。在示例性的化验中，可稳定表达较高水平糖皮质激素受体或盐皮质激素受体的细胞(例如参见，美国专利第5,606,021号)用作纯化的受体源。然后直接测量受体拮抗剂的亲合力。然后选择那些在本发明的方法中相对于MR来讲对GR表现出至少高100倍的亲合力，通常是1000倍的拮抗剂。
GR特效拮抗剂也可被定义为具有抑制GR介导活性的能力而没有抑制MR介导活性能力的化合物。识别此类GR特效拮抗剂的一种方法是使用转染化验评估拮抗剂阻止报道组成的活化能力(例如参见，Bocquel等J.Seroid Biochem Molec.Biol.45205-215，1993；美国专利第5,606,021、5,929,058号)。在示例性的转染化验中，编码受体的表达质粒和含有与受体特效调节元件相连的报道基因的报道质粒被一起转染进入适合的受体负性宿主细胞。然后转染的宿主细胞在有激素的存在下和没有激素(如皮质醇或其类似物)的存在下培养，其可活化报道质粒的激素反应促进剂/增强剂元件。接下来，为引入(即存在)报道基因序列的产物而监测转染和培养的宿主细胞。最后，通过测定受体基因在有无拮抗剂的存在下的活性，测量激素受体蛋白质(由受体DNA序列在表达质粒上编码及在转染和培养的宿主细胞中产生)的表达和/或与甾族化合物的结合容量。化合物的拮抗剂活性可通过与公知的GR和MR受体拮抗剂的对比而测定(例如参见美国专利第5,696,127号)。然后对每一个化合物相对于参照的拮抗剂化合物以观察到的最大响应度来报告效力。相对于MR来讲，对GR表现出至少高100倍的活性、经常是1000倍或更大的活性的拮抗剂被认为是GR特效拮抗剂。
4.使用糖皮质激素受体拮抗剂抑制或逆转由AP引起的体重增加在本发明的方法中使用抗糖皮质激素如米非司酮作为药物来抑制或逆转由AP引起的体重增加任何可抑制和皮质醇或皮质醇类似物与GR的结合相关的生物反应的组合物或化合物都能用作本发明的药物。测定实施本发明方法的GR拮抗剂的剂量方案和制剂的常规方法在专利文献和科学文献中已被充分公开。下面举出一些示例性实施例。
a.糖皮质激素受体拮抗剂作为药物组合物在本发明的方法中使用的GR拮抗剂可通过本领域公知的任何方式给药，例如，肠胃外给药、表皮给药、口服给药，或局部性的给药，如气雾式或经皮给药。本发明的方法提供预防性和/或治疗性治疗。取决于健康状况或疾病、及精神病程度、每个患者的普通医学疾病、给药的优选方法等，作为药物制剂的GR拮抗剂可以按各种单位剂量的形式给药。关于制剂和给药的细节在科学和专利文献中已充分公开，例如参见最新版的Remington’s Pharmaceutical Sciences，Maack Publishing Co，EastonPA(“Remington’s”)。适于用在本发明方法中的糖皮质激素阻断剂的治疗有效量的范围为约0.5～25毫克/千克(mg/kg)。本领域所属技术人员结合本领域的技术和本发明的揭示不需要通过过多的实验就能确定用在本发明中的特定糖皮质激素阻断剂化合物的治疗有效量。
一般地，糖皮质激素阻断剂化合物可以用本领域公知的任何给药治疗药物的方法作为药物组合物给药。组合物可以是片剂、药丸、胶囊、半固体、粉末、持续释放制剂、溶液、悬浮液、药酒、气溶胶或任何其它适宜的组合物形式，并且包括至少一种本发明的化合物，该化合物与至少一种药物可接受的赋形剂组合在一起。适合的赋形剂对于本领域所属技术人员是公知的，它们和形成组合物的方法可以在诸如Alfonso ARRemington′s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton PA，1985的标准参考文献中查到。适合的液体载体，特别是注射溶液中使用的液体载体，包括水、水性盐溶液、水性葡萄糖溶液及二元醇。
本发明的水性悬浮液含有与适于制备水性悬浮液的赋形剂相混合的GR拮抗剂。此类赋形剂包括悬浮试剂及分散或润湿剂，悬浮试剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、褐藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶及阿拉伯树胶、及蛋白，如凝胶和胶原质；分散或润湿剂如天然磷脂(例如卵磷脂)、含有脂肪酸的环氧烷烃的浓缩产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、含有长链脂肪醇的环氧乙烷的浓缩产物(例如heptadecaethylene oxycetanol)、含有从脂肪酸和己糖醇衍生而来的偏酯的环氧乙烷的浓缩产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或含有从脂肪酸和己糖醇酐衍生而来的偏酯的环氧乙烷的浓缩产物(例如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯)。此水性悬浮液也可含有一种或多种防腐剂，如乙基或正丙基-p-羟基苯甲酸酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂、及一种或多种甜味剂，如蔗糖、天冬甜素或糖精。可以按重量克分子渗透浓度调节制剂。
通过在植物油、矿物油或这些油的混合物中悬浮GR拮抗剂可形成油悬浮液，植物油如落花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，矿物油如液体石蜡。油悬浮液可以含有增厚剂，如蜂蜡、固体石蜡或十六烷醇。加入甜味剂如甘油、山梨糖醇或蔗糖可提供美味的口服制剂。这些制剂可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸而保存。注射用的油赋形剂的例子可参见Minto，J.Pharmacol.Exp Ter.28193-102，1997。本发明的药物制剂也可是水包油乳状液的形式。油相可是如上所述的植物油、或矿物油、或其混合物。适合的乳化剂包括天然的橡胶，如阿拉伯橡胶和黄芪胶、天然的磷脂，如大豆卵磷脂、酯或从脂肪酸和己糖醇酐衍生而来的偏酯，如山梨聚糖单油酸酯、及含有环氧乙烷的偏酯浓缩产物，如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯。乳状液也可含有甜味剂和调味剂，如糖浆和甘香酒剂。这些制剂也可含有缓和剂、防腐剂或着色剂。
可按照药物制造领域公知的任何方法制备糖皮质激素阻断剂药物制剂。这些药物可以含有甜味剂、调味剂、着色剂和保存剂。任何糖皮质激素阻断剂药物制剂可和无毒药物可接受的、适于制造的赋形剂混合。
通常适于用在本发明中的糖皮质激素阻断剂化合物采用口服给药。组合物中本发明化合物的量取决于组合物的类型、单位剂量的大小、赋形剂的种类及本领域所属技术人员公知的其它因素而能够在大范围内变化。一般地，最终组合物可以包括重量百分数为0.000001(％w)到10％w的糖皮质激素阻断剂化合物，优选为0.00001％w到1％w，其余的是赋形剂或多种赋形剂。例如，GR拮抗剂米非司酮可以以片剂形式口服给药，剂量范围约为0.5～25mg/kg，更优选约为0.75mg/kg～15mg/kg，最优选约为10mg/kg。
用于口服给药的药物制剂可以使用本领域公知的药物学上可接受的载体以适于口服的剂量形成。这些载体可使药物制剂以单位剂量的形式形成，如片剂、药丸、粉末、糖衣丸、胶囊、液体、止咳糖、溶胶、糖浆、浆料、悬浮体等适于患者摄取的方式。在需要时加入适当的其它化合物以获得片剂或糖衣芯后，可通过混合糖皮质激素阻断剂化合物和固体赋形剂、选择性地研磨得到的混合物、及加工颗粒混合物而得到口服用的药物制剂。适合的固体赋形剂是碳水化合物或蛋白质填充剂，包括但不限于糖，如乳糖、蔗糖、甘露糖醇、或山梨糖醇；从玉米、小麦、稻子、马铃薯或其它植物而来的淀粉；纤维素，如甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；及橡胶，包括阿拉伯橡胶和黄芪胶；及蛋白，如凝胶和胶原质。如果需要，可以加入分解或增溶试剂，如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、褐藻酸或其盐，如褐藻酸钠。
为从直肠给药，本发明的GR拮抗剂也可以以栓剂的形式给药。这些制剂可通过混合药物与适合的非刺激性赋形剂而制备，此赋形剂在普通温度下是固体，但在直肠温度下是液体，由此可在直肠中融化而释放出药物。这些材料是可可油和聚乙二醇。
本发明的GR拮抗剂也可以以鼻内、眼内、阴道内和直肠内的方案给药，包括栓剂、吹入剂、粉末和烟雾剂的制剂(例如类固醇吸入剂，参见Rohatagi，J.Clin.Pharmacol.351187-1193，1995；Tjwa，Ann.AllergyAsthma Immunol.75107-111，1995)。
本发明的GR拮抗剂可以通过透皮、局部线路配送，并制成涂药棒、溶液、悬浮液、乳状液、溶胶、膏状物、油膏、糊状物、凝胶剂、油漆、粉末及气溶胶等形式。
为在体内缓慢释放，本发明的GR拮抗剂也可以以微球的形式配送。例如，微球可通过皮层注射含有可在皮下缓慢释放的微球药物(例如米非司酮)给药(参见Rao，J.Biomater Sci.Polym.Ed.7623-645，1995)、作为可生物降解或可注射的溶胶制剂给药(例如参见Gao Pharm.Res.12857-863，1995)、或作为微球口服给药(例如参见Eyles，J.Pharm.Pharmacol.49669-674，1997)。透皮和皮层内的路线都可提供按周和月的定量配送。
本发明的GR拮抗剂药物制剂可以以盐提供，并可用许多种酸来形成，包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐更易在水性或其它相应的游离碱形式的质子溶剂中溶解。在其它情况下，优选的制剂可是在使用前和缓冲液混合的冻干粉末，此缓冲液的pH是4.5至5.5并含有1mM-50mM的组氨酸、0.1％-2％的蔗糖、2％-7％的甘露醇。
在另一个实施方案中，本发明的GR拮抗剂制剂适于肠胃外给药，如静脉内(IV)给药。这种给药制剂通常包括溶解在药物可接受的载体中的GR拮抗剂(例如米非司酮)的溶液。这些可接受及可使用的赋形剂和溶剂是水和灌流溶液(Ringer’s solution)、等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油通常也能被用作溶剂或悬浮介质。为达到此目的，可使用任何刺激性少的固定油，包括合成的单甘油酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同样地可在注射制剂中使用。这些溶液是无菌的，而且通常也没有不需要的物质。这些制剂可由常规的公知杀菌技术杀菌。此制剂可含有在近生理条件下所需要的药物可接受辅助物质，如pH调节剂、缓冲剂、毒性调节剂，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。根据给药的特定方式和患者的需要，在这些制剂中的GR拮抗剂的浓度可以在大范围内变化，主要是基于流体体积、粘度、体重等来选择。对于IV给药，此制剂可是无菌注射制剂，如无菌注射水性或油性悬浮液。可按照使用适合的分散剂或润湿剂及悬浮剂的公知技术形成此悬浮液。无菌注射制剂也可以是存在于无毒的、肠胃外可接受的稀释液或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，如1，3-丁二醇溶液。
在另一个实施方案中，本发明的GR拮抗剂制剂可以通过使用可以和细胞膜融合的脂质体或内吞而传递，即利用与脂质体粘连或直接粘连到低聚核苷酸的配体，低聚核苷酸通过与细胞的表面膜蛋白受体结合而引起内吞作用。通过使用脂质体，特别是利用脂质体表面运载对于目标细胞有特效的配体，或相反优选直接指向特定的器官，这样人们可以在体内将GR拮抗剂的配送集中到目标细胞。(例如参见AL-Muhammed，J.Microencapsul.13293-306，1996；Chonn，Curr.Opin.Biotechnol.6698-708，1995；Ostro，Am.J Hosp.Pharm.461576-1587，1989)。
b.糖皮质激素受体拮抗剂的剂量给药方案的测定本发明的方法可抑制或逆转由AP引起的体重增加。可充分实现此目的GR拮抗剂的量被定义为“治疗有效剂量”。对于此应用有效的剂量方案和量，即“剂量给药方案”，取决于各种因素，包括患者使用的AP药物种类、已经发生的由AP引起的体重增加的量、患者的身体状态、年龄等。在计算患者的剂量方案时，也应考虑给药方式。
剂量方案也应考虑本领域公知的药物动力学参数，即GR拮抗剂的吸收速率、生物药效率、新陈代谢、清除等(例如参见Hidalgo-Aragones，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.58611-617，1996；Groning，Pharmazie51337-341，1996；Fotherby，Contraception 5459-69，1996；Johnson，J.Pharm.Sci.841144-1146，1995；Rohatagi，Pharmazie 50610-613，1995；Brophy，Eur.J.Clin.Pharmacol.24103-108，1983；最新版Remington的supra)。例如，在某一研究中，小于0.5％的米非司酮日剂量在尿中排泄掉，此药物可非常广泛地与循环白蛋白结合(参见Kawai，supra，1989)。此技术状态可允许临床医生测定每一个单个患者的剂量方案、GR拮抗剂和欲治疗的疾病或病症。在说明性的实施例中，下面提供可被用作指导测定剂量方案的米非司酮使用指南，即当实施本发明的方法时使用的任何GR拮抗剂的剂量给药方案和剂量水平。
取决于患者所需要的和可忍受的剂量和频度，可用一种或多种GR拮抗剂制剂给药。此制剂应能提供足量的活性药剂，如米非司酮，以有效地抑制或逆转由AP药物引起的体重增加。例如，尽管用于米非司酮口服给药的普通药物制剂可以按每日约0.5～25mg/kg体重的剂量用在本发明中，但优选是按每日每一患者约5～15mg/kg体重的量给药，更优选是按每日每一患者约8～12mg/kg体重的量给药，最优选是按每日每一患者10mg/kg体重的量给药。特别是在解剖学隐蔽位置给药时，如脑脊髓液(CSF)位置，与口服给药相比，可用较低的剂量进入血流、体腔或器官的内腔。在局部给药时基本上可使用较高的剂量。用于制备肠胃外给药的GR拮抗剂制剂的实际方法对于本领域所属技术人员是公知的或是显然的，并在诸如Remington的supra出版物中有更详细的公开。也参见Nieman，“Receptor Mediated Antisteroid Action，”Agarwal等，eds.，DeGruyter，New York，1987。
在可接受的载体中形成含有本发明的GR拮抗剂的药物后，可将其置于合适的容器内并标明治疗适应症的标签。对于GR拮抗剂的给药，此标明可以包括，例如，关于给药用量、频度和方法的用法说明。在一个实施方案中，本发明提供一种用于抑制或逆转人类由AP引起的体重增加的药盒，其包括GR拮抗剂和用于教导GR拮抗剂给药的适应症、剂量和给药时间的指导性材料。
实施例提供下面的实施例说明但不限制所要保护的发明。
实施例1用米非司酮抑制或逆转由AP引起的体重增加下面的实施例说明怎样实施本发明的方法。
患者选择欲长期用AP给药或已经经长期AP给药并由此体重有实质上增加的个体。患者对于他的或她的年龄而言通常具有正常的皮质醇水平。
米非司酮的剂量方案和给药在此研究中使用糖皮质激素受体(GR)拮抗剂，即米非司酮。以每天200mg的剂量给药。持续六个月每天向个体给药200mg的米非司酮，并按如下所述的进行评估。如果需要可调节剂量，并在全部治疗过程中定期地进一步评估。
米非司酮片剂可从商业上购得，例如从中国上海的上海华联药物有限公司购得。
体重增加的预防评估为描绘和评估米非司酮抑制或逆转由AP引起的体重增加的效力，通过身体检查测定患者的体重，并且每两周进行记录。
实施例2测量皮质醇水平为测量实施例1中患者的皮质醇水平，采用并作为基线皮质醇测量的午后皮质醇测试测量法。测量在第0天、接受药物治疗后的两周(第14天)、及直到六个月内的每次观察、和其后定期观察的皮质醇水平。
使用“双抗体皮质醇药盒”(Diagnostic Products Corporation，LosAngeles，CA)测量血液皮质醇水平。这种测试是一种竞争性的放射性免疫化验，其中用125I示踪的皮质醇和从抗体位置而来的临床样品的皮质醇竞争，并基本上使用制造商提供的试剂及按照制造商的指示进行。简而言之，通过静脉穿刺和从细胞分离出的血清收集血液。样品在2～8℃下保存直到7天、或在-20℃下冷冻2个月。在化验前，通过温和的旋转或逆温(gentle swirling or inversion)可使样品升到室温(15-28℃)。准备16只完全相似的试管，每只试管中装有25微升的血清。从准备的校准试管计算皮质醇浓度。净含量等于平均CPM减去平均非特定的CPM。通过对核准曲线进行插值以估计未知的皮质醇浓度(Dudley等，Clin.Chem.311264-1271，1985)。
应该理解，此处描述的实施例和实施方案只是说明性的，本领域所属的技术人员可以容易建议由此而产生的各种修饰和变化，它们属于本申请的精神和范围，并且也在权利要求书的范围之内。
权利要求
1.一种抑制或逆转用抗精神病药物治疗的患者体重增加的方法，所述方法包括将有效量的糖皮质激素受体拮抗剂给药至用抗精神病药物治疗的患者以抑制或逆转体重增加，条件是所述患者尚未需要用糖皮质激素受体拮抗剂进行治疗并且所述患者没有患精神重郁症。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述患者经非典型抗精神病药物治疗。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述患者经选自氯氮平、奥氮平、利培酮、奎太平及舍吲哚的抗精神病药物治疗。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述患者经抗精神病药物治疗十周后体重增加至少2kg。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述患者体重至少超出健康体重范围20％。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂含有甾族化合物骨架，在甾族化合物骨架的11β位置处至少含有一个苯基部分。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述的在甾族化合物骨架的11β位置处含有的苯基部分是二甲基氨基苯基部分。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂包括米非司酮。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂选自RU009和RU044。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂按每日每千克体重约0.5～20mg的日剂量给药。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂按每日每千克体重约1～10mg的日剂量给药。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂按每日每千克体重约1～4mg的日剂量给药。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述的给药是每天一次。
14.如权利要求1所述的方法，其中给药方式是口服。
15.如权利要求1所述的方法，其中给药方式是透皮敷用、喷雾悬浮给药、或气雾式给药。
16.一种抑制或逆转用抗精神病药物治疗的患者体重增加的药盒，所述药盒包括特效糖皮质激素受体拮抗剂；及指导性材料，用于向用抗精神病药物治疗的患者说明所述的糖皮质激素受体拮抗剂的适应症、给药剂量和给药时间。
17.如权利要求16所述的药盒，还包括抗精神病药物。
18.如权利要求16所述的药盒，其中所述的指导性材料表明所述的糖皮质激素受体拮抗剂可以按每日每千克体重约0.5～20mg的日剂量给药。
19.如权利要求16所述的药盒，其中所述的指导性材料表明所述的糖皮质激素受体拮抗剂可以按每日每千克体重约1～10mg的日剂量给药。
20.如权利要求16所述的药盒，其中所述的指导性材料表明所述的糖皮质激素受体拮抗剂可以按每日每千克体重约1～4mg的日剂量给药。
21.如权利要求16所述的药盒，其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂是米非司酮。
22.如权利要求16所述的药盒，其中所述的米非司酮是片剂型的。
全文摘要
本发明一般涉及精神病学领域。特别地，本发明涉及对药剂的发现，该药剂可抑制皮质醇与其受体的结合并可用在预防由抗精神病药物引起的体重增加的方法中。在这些方法中可使用有效的特效糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮。本发明也提供一种预防由AP引起的人类体重增加的药盒，该药盒包括糖皮质激素受体拮抗剂，及用于说明糖皮质激素受体拮抗剂的适应症、给药剂量和给药时间的指导性材料。
文档编号A61K31/575GK1547473SQ02816664
公开日2004年11月17日 申请日期2002年7月22日 优先权日2001年7月23日
发明者K·贝拉诺夫 约瑟夫, F·斯彻特贝格 艾伦, 斯彻特贝格, K 贝拉诺夫 约瑟夫 申请人:科塞普特治疗公司