专利名称：Atazanavir在hiv治疗中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及减少感染HIV的病人的某些代谢副作用的方法，所述副作用可能由一种或多种HIV蛋白酶抑制剂的给药引起。更具体地，本发明涉及用HIV蛋白酶抑制剂Atazanavur或Atazanavur与其它这类HIV蛋白酶抑制剂的组合物代替导致血液LDL水平和/或甘油三酸酯水平增高的HIV蛋白酶抑制剂。
背景技术：
包含蛋白酶抑制剂的组合抗逆转录病毒疗法代表治疗HIV感染中一个显著的进步。HIV蛋白酶抑制剂可以和其它类的HIV抑制剂，如核苷酸逆转录酶抑制剂或非核苷酸逆转录酶抑制剂结合使用，或与其它HIV蛋白酶抑制剂一起使用，经常也和核苷酸逆转录酶抑制剂和/或非核苷酸逆转录酶抑制剂一起用在所谓的“鸡尾酒疗法”中。
蛋白酶抑制剂的组合物已被暗示可用于防止病毒耐药性(详见，例如，U.S.6,100,277)。蛋白酶抑制剂利托那韦(ritonavir)也已被公开，当在组合物中应用时，可用于改善某些其它蛋白酶抑制剂的药动学(详见，例如，U.S.6,037,157)。
许多HIV蛋白酶抑制剂已上市或在进行临床研究，其中包括沙奎那韦(saquinavir)、茚地那韦(indinavir)、利托那韦(ritonavir)、奈非那韦(nelfinavir)、安普那韦(amprenavir)、atazanavir、替普那韦(tipranavir)和洛匹那韦(lopinavir)。Atazanavir(也称为BMS-232632)在美国专利5,849,911和6,166,004中公开。美国专利6,087,383公开了atazanavir的结晶硫酸氢盐。Atazanavir是一种azapeptide抑制剂，目前正在研究并正在进行临床评价。它具有高效、令人满意的反抗药性的特点，并具有支持每日一次口服剂量的生物利用度。
已发现包含HIV蛋白酶抑制剂的HIV治疗的给药在许多病人中伴有某些代谢异常，包括低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯在血浆中浓度升高。低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和甘油三酯在血浆中的浓度升高是动脉硬化症和高甘油三酯血症早期发展的主要危险因素，也会造生心脏病和胰腺炎的发展。单个的蛋白酶抑制剂对血脂的作用各有不同，但一般而言，现在的经验是，到目前为止所有的蛋白酶抑制剂都表现出这种代谢倾向。利托那韦的这种作用似乎更强，而茚地那韦、奈非那韦、安普那韦和沙奎那韦对血脂水平的作用略微减弱。与应用蛋白酶抑制剂有关的LDL-胆固醇和甘油三酯水平增高正越来越受到关注，尤其是在应用包含两种或两种以上的蛋白酶抑制剂的疗法时。
据报道在服用蛋白酶抑制剂的感染HIV的病人中，高甘油三酯症的发病频率为从8％到高达66％(详见Pharmacotherapy，1999，19281-298)。
一个解决上述问题的建议是给由HIV蛋白酶抑制剂引起的血脂水平升高的病人服用降血脂药物。然而，最常用的降血脂药物，羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂或他汀类药物都是由细胞色素P450同功酶系代谢的。这样，至少在以标准剂量应用一些他汀类药物如辛伐他汀和洛伐他汀时，其对蛋白酶抑制剂疗法的HIV感染病人的抗高血脂效果会减弱。
发明简述一方面，本发明提供了在用一种或多种HIV蛋白酶抑制剂进行治疗的HIV感染病人中降低其由于应用HIV蛋白酶抑制剂而引起的血液LDL-胆固醇和/或甘油三酯水平升高的方法，包括在上述疗法中用具有HIV抑制作用且能降低LDL-胆固醇和/或甘油三酯水平的有效量的atazanavir代替损害性的HIV蛋白酶抑制剂。其对高血脂的降低作用类似于用他汀类药物的效果，但没有应用此类降脂药的副作用。另一方面，本发明提供了在用一种或多种HIV蛋白酶抑制剂进行治疗的HIV感染病人中降低其由于应用HIV蛋白酶抑制剂而引起的血液LDL-胆固醇和/或甘油三酯水平升高的方法，包括将抑制HIV有效量的atazanavir与抑制HIV有效量的至少另一种由细胞色素P450单加氧酶代谢的HIV蛋白酶抑制剂联合给药于所述病人。在本发明的另一方面，提供了治疗表现出血液LDL-胆固醇和/或甘油三酯水平升高的病人的HIV感染的方法，包括给所述病人应用抑制HIV有效量的atazanavir。
发明详述本发明基于意外的观测结果，即atazanavir，不同于其它HIV蛋白酶抑制剂，当以正常HIV抑制剂量给药时对血液LDL-胆固醇或甘油三酯水平无显著作用。
在对服用atazanavir一年的98例HIV阳性病人的临床研究中，未观察到血液LDL-胆固醇或甘油三酯水平的升高。因此，atazanavir对血液LDL-胆固醇和/或甘油三酯水平升高的HIV阳性病人的治疗尤其有用。该药可用作单一用药或作为“鸡尾酒疗法”的一部分，其中可包括其它抗逆转录病毒药物，如逆转录酶抑制剂、非核苷酸逆转录酶抑制剂和其它HIV蛋白酶抑制剂。因此，一方面，本发明提供了治疗表现出升高的血液LDL-胆固醇和/或甘油三酯水平的病人的HIV感染的方法，包括给所述病人服用抑制HIV有效量的atazanavir。
Atazanavir对由应用HIV蛋白酶抑制剂进行抗逆转录病毒治疗而引起的血液LDL-胆固醇和/或甘油三酯水平升高的HIV感染病人的治疗尤其有用。
在随机研究的II期，将atazanavir的三个每日用药剂量(200mg，400mg和500mg)的安全性和抗HIV活性与每日三次给药共750mg的蛋白酶抑制剂奈非那韦进行比较。对21个病人用奈非那韦和司他夫定(stavudine)以及地丹诺辛(didanosine，惠妥滋)联合用药，而将atazanavir既作为单一用药(两星期)，然后又使其与司他夫定以及地丹诺辛联合用药，对78个血浆中HIV病毒负荷量＞2000拷贝/毫升(C/mL)且刚开始治疗(以前未进行过抗HIV治疗)的病人用药。用atazanavir治疗的病人与用奈非那韦治疗的病人相比在降低病毒负荷量方面至少表现出相同的作用，而血脂水平没有变化，而在四星期后，用奈非那韦治疗的病人的胆固醇、LDL-胆固醇和甘油三酯的总水平都有所升高。
在另一两阶段的随机的三分支II期研究中，将atazanavir在两个不同剂量(400mg或600mg)的抗病毒活性和代谢作用与利托那韦进行比较，每一药物都与沙奎那韦联合用药48周。蛋白酶抑制剂与选自地丹诺辛、司他夫定、拉米夫定(lamivudine)或齐多夫定(zidovudine)的两种核苷酸逆转录酶抑制剂联合用药。逆转录酶抑制剂的选择(以下列方式联合地丹诺辛+司他夫定，司他夫定+拉米夫定，地丹诺辛+齐多夫定或拉米夫定+齐多夫定)是基于病人的表型敏感度以及给药时医师的选择。服用方法如下atazanavir 400mg QD+沙奎那韦1200mg QD+两种核苷酸逆转录酶抑制剂atazanavir 600mg QD+沙奎那韦1200mg QD+两种核苷酸逆转录酶抑制剂利托那韦400mg BID+沙奎那韦400mg BID+两种核苷酸逆转录酶抑制剂病人具有抗逆转录病毒史，其是采用含蛋白酶抑制剂或含非核苷酸逆转录酶抑制剂的组合物进行治疗至少24周的病人。阶段I是随机选择75个病人以评估该用药方法的安全性和抗病毒活性。在阶段I的最初安全性评价后，另外随机选300个病人进入阶段II，以评估48周后血浆HIV RNA由基线减少的数量和持续时间。将这两个atazanavir组与利托那韦比较，比较两者12周内总胆固醇从基线的平均变化。成对比较的差值估计值为atazanavir 600mg-利托那韦对，-49.1；atazanavir 400mg-利托那韦对，-28.7。在两个atazanavir组中总胆固醇水平都没有升高。12周内从基线的中数变化为与利托那韦37mg/dL相比，atazanavir 600mg为-20mg/dL，atazanavir 400mg为5mg/dL。给出大约1/2的病人在基线和12周时的分出的胆固醇的数据。两个atazanavir组中LDL-胆固醇的水平都没有升高。
比较两个atazanavir组与利托那韦在12周内甘油三酯从基线的平均变化。成对比较的差额估计值为atazanavir 600mg-利托那韦对，-135.9；atazanavir 400mg-利托那韦对，-155.2。12周内从基线的中值变化为与利托那韦102mg/dL相比，atazanavir 600mg为5mg/dL，atazanavir 400mg为-14mg/dL。12周后两组表现出类似的抗病毒效力。该研究表明，血浆LDL-胆固醇和甘油三酯水平升高的病人可有效转到含有atazanavir的疗法中，保持抑制病毒的同时还降低了LDL-胆固醇和甘油三酯水平。因此，本发明的方法提供了用他汀类进行干预的安全有效的替代，他汀类能导致另外的副作用，并对其它治疗有不利影响。
Atazanavir可单独使用或与一种或多种其它具有抗逆转录病毒，尤其是抗HIV活性的药用活性物质联合用药。这些其它物质可能是，例如，逆转录酶抑制剂如齐多夫定、地丹诺辛、司他夫定、扎西他滨(zalcitabine)或拉米夫定，非核苷酸逆转录酶抑制剂如依非韦伦(efavirenz)，或其它HIV蛋白酶抑制剂。
Atazanavir以弱有机碱的形式得到并通常为了药物配制的需要而转化为药学可接受的酸加成盐，如美国专利6,166,004所描述。用于药用组合物的最优选的形式是美国专利6,087,383中描述的硫酸氢盐。
在本发明的方法中，从LDL-胆固醇和/或甘油三酯水平升高的感染HIV的病人开始作用。在本发明的一个方面，这样的病人已经或正在用一种或多种atazanavir之外的其它HIV蛋白酶抑制剂进行抗逆转录酶治疗并表现出LDL-胆固醇和甘油三酯水平升高。这些其它HIV蛋白酶抑制剂可以单独给药或作为抗逆转录病毒治疗的一部分给药，其中还包括一种或多种其它抗逆转录病毒药物，如逆转录酶抑制剂或非核苷酸逆转录酶抑制剂。这些药物尽管表现出令人满意的抑制病毒活性，但增加了高血脂和早期心血管疾病的危险。
本文应用的术语“升高的LDL-胆固醇和甘油三酯水平”是基于用于预防和控制成人的高胆固醇的国家胆固醇教育计划(NationalCholesterol Education Program(NCEP))临床应用准则。在2001年出版的最新准则中，LDL-胆固醇＞130mg/dL和甘油三酯＞150mg/dL的血浆水平被认为是升高或“高”。本发明的方法尤其适用于甘油三酯血浆水平＞200mg/dL的病人以及那些没有危险因素或LDL-胆固醇水平＞160mg/dL以前有心血管疾病的病人。“升高”的LDL-胆固醇和甘油三酯水平的定义当然可能在将来变化，因为NCEP不断评价心脏病发作的危险因素。因此确定所用的术语“升高的LDL-胆固醇和甘油三酯水平”与最近的NCEP准则一致。
在本发明的一个方面，包括从上述用药方法中停止使用损害性(该药物会引起血浆LDL-胆固醇和/或甘油三酯水平升高)HIV蛋白酶抑制剂并因此用抑制HIV有效量的atazanavir代替之从而降低了血浆LDL-胆固醇和/或甘油三酯水平。
所用的atazanavir的剂量取决于下列因素如进行治疗的病人的体重、年龄和个体条件，以及给药方式。一般而言每人每天从大约3mg到大约1.6g，分为1-3个单剂量是合适的。对成年病人尤其优选的剂量是50-800mg/天，更优选400-600mg/天，最优选400mg/天。
在本发明的方法中可用到的atazanavir的药用组合物为例如在美国专利6,166,004和6,087,383中描述的组合物。口服给药的合适剂型包括胶囊、片剂和口服悬浮液的粉末。
还发现atazanavir是细胞色素P450单加氧酶的抑制剂并能够改善由该酶代谢的药物的药动学，包括尤其是其它的HIV蛋白酶抑制剂如沙奎那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、替普那韦和洛匹那韦。因此它以与在美国专利6,037,157中描述的利托那韦类似的方式作用而增加共同给药的HIV蛋白酶抑制剂的血浆水平。其与利托那韦显著的不同在于atazanavir是在其正常剂量下与其它HIV蛋白酶抑制剂一起在联合治疗中应用，而不是与利托那韦一起应用时的亚治疗剂量水平。由于其对其它由细胞色素P450单加氧酶代谢的HIV蛋白酶抑制剂的加强作用，atazanavir与其它HIV蛋白酶抑制剂的联合应用使得用到的其它HIV蛋白酶抑制剂剂量减少而保持相同的抑制病毒的程度。例如在上文中描述的II期研究中，当沙奎那韦与atazanavir联合用药时，它的剂量可从其推荐的1200mg/次，3次/天调至1200mg/次，1次/天。Atazanavir可与其它HIV蛋白酶抑制剂联合用药以降低进行蛋白酶抑制剂治疗的AIDS病人的LDL-胆固醇和甘油三酯水平，同时仍保持希望的抑制病毒水平。
与atazanavir联合用药的HIV蛋白酶抑制剂的合适剂量可由下列方法测定，这些方法用于atazanavir/沙奎那韦组合物Atazanavir是细胞色素P4503A酶的中等抑制剂，与奈非那韦和茚地那韦类似，Ki值为2.4μm。后两个化合物分别使沙奎那韦(剂量为1200mg，每日三次(TI D))在稳定状态的作用增加了392％和364％。已进行多剂量药理学研究来评价是否将atazanavir和沙奎那韦联合用药会有类似的增加药效的作用。该项研究表明沙奎那韦与atazanavir联合用药，使得沙奎那韦的作用增加了三倍多，且支持沙奎那韦1200mg，每日一次的剂量，该疗法的作用等同于目前市场上的1200mg TID沙奎那韦疗法。采用恒定的atazanavir剂量，对沙奎那韦的剂量范围进行研究可以得到与文献报道相似的沙奎那韦的作用(AUC(曲线下面积)和CMIN(最小浓度)。类似地，也可算出与atazanavir联合用药的其它HIV蛋白酶抑制剂的合适剂量。
另一方面，本发明提供了降低进行HIV蛋白酶抑制剂治疗的感染HIV病人的血浆LDL-胆固醇和/或甘油三酯水平的方法，其包括将抑制HIV有效量的atazanavir与至少一种有抑制HIV作用的量的HIV蛋白酶抑制剂联合给药于所述病人，所述HIV蛋白酶抑制剂由细胞色素P450单加氧酶代谢。
本发明还提供了药用组合物，该组合物包含抑制HIV有效量的atazanavir和抑制HIV有效量的至少一种由细胞色素P450单加氧酶代谢的其它HIV蛋白酶抑制剂。如在美国专利6,166,004中公开的剂型为胶囊、片剂、鼻喷雾剂、溶液、粉末、颗粒、乳剂、糖浆、栓剂、脂质体、悬浮液等的组合物都适用于本发明。
权利要求
1.降低HIV感染病人由于应用一种或多种HIV蛋白酶抑制剂进行治疗而引起的血液LDL-胆固醇和/或甘油三酯水平升高的方法，该方法包括用具有抑制HIV作用而且能够降低LDL和/或甘油三酯水平的量的atazanavir代替治疗中用到的损害性的HIV蛋白酶抑制剂。
2.降低进行HIV蛋白酶疗法的HIV感染病人血液LDL-胆固醇和/或甘油三酯水平升高的方法，该方法包括将抑制HIV有效量的atazanavir与抑制HIV有效量的至少一种由细胞色素P450单加氧酶代谢的HIV蛋白酶抑制剂联合给所述病人用药。
3.权利要求2的方法，其中atazanavir与选自沙奎那韦、茚地那韦、安普那韦、奈非那韦、替普那韦或洛匹那韦的HIV蛋白酶抑制剂联合给药。
4.权利要求3的方法，其中atazanavir与沙奎那韦联合给药。
5.对表现出血液LDL-胆固醇和/或甘油三酯水平升高的病人治疗HIV感染的方法，包括给所述病人服用具有抑制HIV作用的量的atazanavir。
全文摘要
公开了降低感染HIV的病人升高的血液LDL－胆固醇和/或甘油三酯水平的方法。在本方法中，atazanavir(BMS－232632)可用于治疗表现出血液LDL－胆固醇和/或甘油三酯水平升高的病人的HIV感染，并可用于代替在这些治疗中用到的损害性的HIV蛋白酶抑制剂，或能够与由细胞色素P450单加氧酶代谢的HIV蛋白酶抑制剂联合用药。
文档编号A61P31/18GK1547476SQ02816686
公开日2004年11月17日 申请日期2002年8月21日 优先权日2001年8月31日
发明者C·M·比克托尔德, C M 比克托尔德 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司