专利名称：制备糖肽衍生物的方法
背景技术：
发明领域本发明涉及新颖的制备糖肽抗生素衍生物的方法。更具体而言，本发明涉及制备具有含氨基侧链的糖肽抗生素衍生物的多步方法，这些步骤是在单一的反应容器中进行的，无需分离中间反应产物。
背景糖肽(例如dalbaheptides)是一类熟知的由各种微生物产生的抗生素(参见Glycopeptide Antibiotics，edited by R.Nagarajan，Marcel Dekker，Inc.New York(1994))。这类糖肽的很多合成衍生物也是本领域已知的，据报道这些衍生物通常具有改进了的性质，相对于天然存在的糖肽而言，包括增强了的抗细菌活性。例如，2000年7月6日公布的WO 00/39156描述了多种具有含杂原子侧链的糖肽衍生物，包括具有含氨基侧链的衍生物。这些含氨基侧链衍生物特别可用作抗生素和生产其他糖肽衍生物的中间体。
因此，需要新的有效的方法，用于制备具有含氨基侧链的糖肽衍生物。
发明概述本发明提供新颖的方法，用于制备具有含氨基侧链的糖肽抗生素衍生物。除了其他优点以外，本发明方法是在单一的反应容器中进行的，无需分离中间反应产物，从而与以前的方法相比，生成更少的废料，改善该方法的总体效率和收率。
具体而言，本发明在其一方面涉及制备式I化合物或其盐的方法
其中R1选自由C1-10亚烷基、C2-10亚烯基和C2-10亚炔基组成的组；R2选自由C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、C2-9杂环基、-Ra-Cy1、-Ra-Ar1-Ar2、-Ra-Ar1-Rb-Ar2、-Ra-Ar1-O-Rb-Ar2组成的组；Ra选自由C1-10亚烷基、C1-10亚烯基和C1-10亚炔基组成的组；Rb选自由C1-6亚烷基、C1-6亚烯基和C1-6亚炔基组成的组；Cy1选自由C3-8环烷基、C5-8环烯基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、C2-9杂环基组成的组；Ar1和Ar2独立地选自C6-10芳基和C2-9杂芳基；其中每个芳基、杂芳基和杂环基可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自由C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代、羟基、硝基和三氟甲基组成的组，每个杂芳基和杂环基含有1至3个选自氮、氧或硫的杂原子；该方法包含(a)在碱的存在下混合万古霉素或其盐与式II化合物
其中R1和R2是如本文所定义的；R3是胺-不稳定的保护基团；形成反应混合物；(b)将步骤(a)反应混合物用酸酸化；(c)使步骤(b)反应混合物与还原剂接触；(d)使步骤(c)反应混合物与胺接触，得到式I化合物或其盐。
在上述方法中，R1优选为C1-6亚烷基。更优选地，R1是C1-2亚烷基。进而更优选地，R1是-CH2-。
R2优选为C6-14烷基。更优选地，R2是C8-12烷基。进而更优选地，R2是正癸基。
在本发明的方法中，R3是氨基保护基团，它在用胺(即亲核性胺)处理时被除去。优选地，R3是式(A)基团W-OC(O)-(A)其中W选自由9-芴基甲基、3-茚基甲基、苯并[f]茚-3-基甲基、17-四苯并[a，c，g，i]芴基甲基、2，7-二叔丁基[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢噻吨基(thioxanthyl))]甲基、1，1-二氧代苯并[b]噻吩-2-基甲基组成的组，其中9-芴基甲基可选地被1至3个取代基取代，取代基选自由C1-6烷基、卤代、硝基和磺基组成的组。
优选地，W是9-芴基甲基，其中9-芴基甲基可选地被1至3个取代基取代，取代基选自由C1-6烷基、卤代、硝基和磺基组成的组。更优选地，W是9-芴基甲基。
本发明方法的步骤(a)中，所采用的碱优选为叔胺。更优选地，碱是二异丙基乙胺。
步骤(b)中，所采用的酸优选为三氟乙酸或乙酸。
步骤(c)中，还原剂优选为胺/硼烷配合物。更优选地，还原剂是吡啶/硼烷或叔丁胺/硼烷。
步骤(d)中，所采用的胺优选为氢氧化铵或伯胺。更优选地，胺是氢氧化铵、甲胺或叔丁胺。
发明的详细说明本发明涉及新颖的方法，用于制备具有含氨基侧链的糖肽衍生物。在描述这类方法时，下列术语具有下列含义，另有指示除外。
定义术语“烷基”表示一价饱和烃基，它可以是直链或支链的。除非另有定义，这类烷基通常含有1至20个碳原子。代表性烷基例如包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
术语“烯基”表示一价不饱和烃基，它可以是直链或支链的，并且具有至少一条、通常为1、2或3条碳-碳双键。除非另有定义，这类烯基通常含有2至20个碳原子。代表性烯基例如包括乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁-2-烯基、正己-3-烯基等。
术语“炔基”表示一价不饱和烃基，它可以是直链或支链的，并且具有至少一条、通常为1、2或3条碳-碳叁键。除非另有定义，这类炔基通常含有2至20个碳原子。代表性炔基例如包括乙炔基、正丙炔基、正丁-2-炔基、正己-3-炔基等。
术语“亚烷基”表示二价饱和烃基，它可以是直链或支链的。除非另有定义，这类亚烷基通常含有1至10个碳原子。代表性亚烷基例如包括亚甲基、乙烷-1，2-二基(“亚乙基”)、丙烷-1，2-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基、戊烷-1，5-二基等。
术语“亚烯基”表示二价不饱和烃基，它可以是直链或支链的，并且具有至少一条、通常为1、2或3条碳-碳双键。除非另有定义，这类亚烯基通常含有2至10个碳原子。代表性亚烯基例如包括乙烯-1，2-二基、丙-1-烯-1，2-二基、丙-1-烯-1，3-二基、丁-2-烯-1，4-二基等。
术语“亚炔基”表示二价不饱和烃基，它可以是直链或支链的，并且具有至少一条、通常为1、2或3条碳-碳叁键。除非另有定义，这类亚炔基通常含有2至10个碳原子。代表性亚炔基例如包括乙炔-1，2-二基、丙-1-炔-1，2-二基、丙-1-炔-1，3-二基、丁-2-炔-1，4-二基等。
术语“烷氧基”表示式-O-R基团，其中R是如本文所定义的烷基。代表性烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
术语“芳基”表示一价芳族烃，具有单一的环(即苯基)或稠合的环(即萘)。除非另有定义，这类芳基通常含有6至10个碳环原子。代表性芳基例如包括苯基和萘-1-基、萘-2-基等。
术语“环烷基”表示一价饱和碳环烃基。除非另有定义，这类环烷基通常含有3至10个碳原子。代表性环烷基例如包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“环烯基”表示一价不饱和碳环烃基，在碳环中具有至少一条碳-碳双键。除非另有定义，这类环烯基通常含有5至10个碳原子。代表性环烯基例如包括环戊-3-烯-1-基、环己-1-烯-1-基等。
术语“卤代”表示氟代、氯代、溴代和碘代；优选氯代、溴代和碘代。
术语“杂芳基”表示一价芳族基团，具有单一的环或两个稠合的环，在环中含有至少一个(通常为1至3个)选自氮、氧或硫的杂原子。除非另有定义，这类杂芳基通常含有总计5至10个环原子。代表性杂芳基例如包括一价的吡咯、咪唑、噻唑、噁唑、呋喃、噻吩、三唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉等，其中连接点在任何可利用的碳或氮环原子处。
术语“杂环”或“杂环基”表示一价饱和或不饱和的(非芳族)基团，具有单一的环或多个稠合的环，在环中含有至少一个(通常为1至3个)选自氮、氧或硫的杂原子。除非另有定义，这类杂环基通常含有总计2至9个环原子。代表性杂环基例如包括一价的吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、1，4-二噁烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、3-吡咯啉等，其中连接点在任何可利用的碳或氮环原子处。
术语“万古霉素”在本文中以本领域公认的方式用于表示被称为万古霉素的糖肽抗生素。例如参见R.Nagarajan，“GlycopeptideAnitibiotics”，Marcel Dekker，Inc.(1994)和其中引用的参考文献。标示“Nvan-”表示万古霉素的万古胺(vancosamine)氮原子处的取代。该位置也被称为万古霉素的N3”位。
术语“盐”在与本文所称化合物联用时表示从无机或有机碱或者从无机或有机酸衍生的化合物盐。从无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等的盐。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。从有机碱衍生的盐包括伯、仲与叔胺的盐，包括取代的胺、环状胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。从酸衍生的盐包括乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸(glucoronic acid)、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸、烟酸、硝酸、扑酸(pamoic acid)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对-甲苯磺酸等的盐。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
术语“保护基团”或“封闭基团”表示这样的基团，当与官能团(例如氨基、羟基、巯基、羧基、羰基等)共价连接时，防止该官能团经历不需要的反应，但是在用适合的试剂处理保护基团之后允许官能团再生(也就是去保护或者解封闭)。代表性保护基团例如公开在T.W.Greene and P.G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis”3rdEd.，1999，John Wiley and Sons，N.Y.中。
术语“胺-不稳定的保护基团”表示在用适合的胺处理后被除去的保护基团。
方法条件本发明的方法是在单一的反应容器中、分多步进行的。这些步骤的第一步涉及在惰性稀释剂中混合一当量万古霉素或其盐与一或多当量式II醛 其中R1、R2和R3是如本文所定义的，和过量的适合的碱，形成反应混合物。优选地，在该方法的这一步骤中使用约1至约2当量醛；更优选约1.1至约1.2当量。该反应混合物中，亚胺和/或半缩醛胺的混合物据信是在醛与万古霉素碱性氮原子之间生成的，也就是万古胺氮原子和N-末端(亮氨酰)氮原子。
本发明方法的该第一步通常是这样进行的，在约0℃至约75℃的温度下，优选环境温度(即约20-25℃)，时间约1至约24小时，优选约6至12小时，或者直至亚胺和/或半缩醛胺的生成基本上完全。
本发明方法的该步骤和其余步骤通常是在惰性稀释剂中进行的。优选地，惰性稀释剂是N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈/水等或它们的混合物。
在该步骤中可以采用任意适合的碱来中和万古霉素盐和促进亚胺和/或半缩醛胺的生成，包括有机碱，例如胺、碱金属羧酸盐(即乙酸钠等)，和无机碱，例如碱金属碳酸盐(即碳酸锂、碳酸钾等)。优选地，该步骤中使用的碱是一种叔胺，例如包括三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等。优选的碱是二异丙基乙胺。通常采用相对于万古霉素而言摩尔过量的碱。优选地，碱的用量为约1.5至约3当量，基于万古霉素而言；更优选约1.8至2.2当量。
当亚胺和/或半缩醛胺混合物的生成基本上完全时，将反应混合物用过量的酸酸化。在本发明方法的该步骤中可以采用任意适合的酸，例如包括羧酸(例如乙酸、三氯乙酸、柠檬酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸等)、无机酸(例如氢氯酸、硫酸或磷酸)等。优选地，该步骤中使用的酸是三氟乙酸或乙酸。通常加入相对于万古霉素(和碱)而言摩尔过量的酸。优选地，酸的用量为约3至约6当量，基于万古霉素而言；更优选约3.5至5.5当量。
尽管不希望受理论所限，不过据信酸选择性水解在万古霉素N-末端胺处生成的亚胺和/或半缩醛胺，优先于在万古胺氮原子处生成的亚胺和/或半缩醛胺。该酸化步骤通常是这样进行的，在约0℃至约30℃的温度下，优选约25℃，时间约0.25至约2.0小时，优选约0.25至约1.5小时。优选地，在该步骤期间加入极性、质子溶剂，例如包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇等。作为替代选择，可以使用混合的极性质子/非质子溶剂，例如甲醇/四氢呋喃、甲醇/1，2-二甲氧基乙烷等。
酸化步骤后，使反应混合物与还原剂接触，以还原亚胺和/或半缩醛胺。在本发明方法的该步骤中可以采用任意适合的还原剂，它与存在于糖肽中的官能度是相容的。例如，适合的还原剂包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化锌、三乙酰氧基硼氢化钠、吡啶/硼烷、叔丁胺/硼烷、N-甲基吗啉/硼烷、氨/硼烷、二甲胺/硼烷、三乙胺/硼烷、三甲胺/硼烷等。优选的还原剂是胺/硼烷配合物，例如吡啶/硼烷和叔丁胺/硼烷。
本发明方法的该还原步骤通常是这样进行的，在约0℃至约30℃的温度下，优选约25℃，时间约0.5至约24小时，优选约1至约6小时，或者直至还原基本上完全。优选地，在该还原步骤期间存在极性、质子溶剂。极性、质子溶剂优选地是在上述酸化步骤期间加入的。
与在先的工艺相反，不分离还原性烷基化过程的产物，而是使反应混合物与胺接触，以从中间产物中除去保护基团(即R3)。在本发明方法的该步骤中可以使用任意适合的胺。适用的代表性胺例如包括甲胺、乙胺、叔丁胺、三乙胺、哌啶、吗啉、氢氧化铵等。优选的胺是甲胺、叔丁胺和氢氧化铵。
本发明方法的该去保护步骤通常是这样进行的，在约0℃至约60℃的温度下，优选约40℃至约45℃，时间约2至约60小时，优选约3至约10小时，或者直至反应基本上完全。所得式I化合物容易借助常规工艺分离和纯化，例如沉淀和/或反相HPLC。
用在本发明方法中的式II醛是本领域熟知的，是商业上可得到的或者可以借助常规工艺制备，使用商业上可得到的原料和常规试剂。例如参见2000年7月6日公布的WO 00/39156，它描述了多种制备这类醛的方法。
除了其他优点以外，本发明的方法提供改善了的选择性，也就是说，在万古胺氨基处的还原性烷基化优先于在N-末端(例如亮氨酰基)处的还原性烷基化达至少10∶1，更优选20∶1。另外，因为本多步方法是在单一的反应容器中进行的，没有分离反应中间体，因此本发明的方法比以前的方法更加有效，提供更高的收率，生成更少的废料。
借助本发明方法生产的糖肽衍生物可用作抗生素和制备抗生素的中间体。例如参见1999年12月22日提交的美国专利申请系列号No.09/470,209和2001年5月1日提交的美国专利申请系列号No.09/847,042；其公开内容全部引用在此作为参考。
本发明方法的其他细节描述在下列实施例中，它们仅供阐述本发明，决不被解释为限制本发明的范围。
实施例下列实施例中，下列缩写具有下列含义。任何没有被定义的缩写具有它们普遍被接受的含义。除非另有规定，所有温度均为摄氏度(℃)。
DIPEA＝二异丙基乙胺DMF ＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO ＝二甲基亚砜eq. ＝当量
Fmoc＝9-芴基甲氧羰基TFA ＝三氟乙酸下列实施例中，盐酸万古霉素半水合物是从Alpharma，Inc.FortLee，NJ 07024(Alpharma AS，Oslo Norway)购买的。其他试剂和反应物可从Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI 53201获得。
实施例AN-Fmoc-癸氨基乙醛的制备步骤A-N-Fmoc-2-(正癸氨基)乙醇的制备将2-(正癸氨基)乙醇(2.3g，11mmol，1.1eq)和DIPEA(2.0ml，11mmol，1.1eq)溶于亚甲基氯(15ml)，在冰浴中冷却。加入9-芴基甲基氯甲酸酯(2.6g，10mmol，1.0eq)的亚甲基氯(15ml)溶液，将混合物搅拌30分钟，然后用3N盐酸(50ml)洗涤两次，用饱和碳酸氢钠(50ml)洗涤。有机相经硫酸镁干燥，在减压下除去溶剂。N-Fmoc-2-(正癸氨基)乙醇(4.6g，11mmol，108％)在使用时无需进一步纯化。
步骤B-N-Fmoc-2-(正癸氨基)乙醛的制备在-35至-45℃下，历经20分钟向草酰氯(12.24ml)和亚甲基氯(50ml)的溶液加入DMSO(14.75g)的亚甲基氯(25ml)溶液。将反应混合物在-35至-45℃下搅拌10分钟。历经25分钟加入N-Fmoc-2-(正癸氨基)乙醇(20.0g)的亚甲基氯(70ml)溶液，然后在-35至-45℃下搅拌40分钟。然后加入三乙胺(21.49g)，将混合物在-10至-20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用水(120ml)、然后用浓硫酸(20.0g)猝灭，同时保持内部温度在0-5℃。分离有机层，用2％硫酸(100ml)洗涤，然后用水洗涤(2×100ml)。将有机溶液在60℃真空下蒸馏至约100ml。加入庚烷(100ml)，将油浴的温度升至80℃，继续蒸馏，直至残留体积为100ml。加入更多的庚烷(100ml)，重复蒸馏至体积100ml。将加热浴用15℃冷水浴代替。历经20分钟缓慢将该浴冷却至5℃，引发产物的沉淀。然后将浆液冷却至-5至-10℃，搅拌浆液2小时。然后在布氏漏斗上收集固体，用冷(-5℃)庚烷洗涤(2×15ml)。将湿固体在真空中干燥，得到标题醛。
实施例1Nvan-2-(正癸氨基)乙基万古霉素盐酸盐的制备向搅拌着的20g(13.46mmol)盐酸万古霉素与6.526g(15.48mmol)N-Fmoc-2-(正癸氨基)乙醛的混合物加入130ml N，N-二甲基甲酰胺和4.7ml(26.92mmol)N，N-二异丙基乙胺。将所得混合物在室温氮气下搅拌15小时，在0℃下依次加入75ml甲醇和4.15ml三氟乙酸(53.84mmol)。将混合物搅拌1小时，加入1.93ml(15.48mmol)硼烷-吡啶配合物。将所得混合物在0℃下搅拌4小时，加入80ml(161.52mmol)2M甲胺的甲醇溶液。使所得混合物温热至室温，搅拌50小时，冷却至0℃，滴加水(350ml)。缓慢加入11ml浓盐酸，将混合物酸化至pH 3.60，发生沉淀。将混合物搅拌另外30分钟，然后通过布氏漏斗过滤。将所得湿饼用水洗涤(2×200ml)，在真空中干燥16小时，得到9.8g粗的Nvan-2-(正癸氨基)乙基万古霉素盐酸盐。
实施例2Nvan-2-(正癸氨基)乙基万古霉素盐酸盐的制备向装有机械搅拌器、温度计和氮扩散器的1L三颈圆底烧瓶加入180ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。在搅拌的同时，依次加入6.75g(0.0160mol)N-Fmoc-2-(正癸氨基)-乙醛和25g(0.0168mol)盐酸万古霉素。将加液漏斗用20ml DMF冲洗；然后加入5.85ml(0.0336mol)N，N-二异丙基乙胺。将所得混合物在室温氮气下搅拌6-8小时，同时保持温度在20-25℃。一次性加入甲醇(95ml)，然后在1分钟内加入5.2ml(0.0672)三氟乙酸。将混合物搅拌0.25小时，然后向反应混合物一次性加入1.39g(0.016mol)硼烷-叔丁胺配合物。将加液漏斗用5ml甲醇冲洗，将所得混合物在室温下搅拌2小时。一次性加入叔丁胺(10.6ml，0.101mol)，将所得混合物在40-42℃下搅拌约7小时。然后将反应混合物冷却至室温，加入140ml 0.5N HCl，然后在室温下加入600ml 10％盐水溶液。将所得混合物在20-25℃下搅拌2小时，然后冷却至10℃，搅拌1小时。历经约90分钟过滤反应混合物，使用12.5cm布氏漏斗收集所得沉淀。将湿饼用冷水洗涤(2×50ml)，吸干5小时。向200ml乙腈加入所得产物，同时在20-25℃下搅拌2小时。通过8cm布氏漏斗过滤所得浆液，将所收集的湿饼用乙腈洗涤(2×25ml)，在真空(约25mmHg)下干燥13小时，得到31.1g粗的Nvan-2-(正癸氨基)乙基万古霉素盐酸盐。
尽管已经参照其具体实施方式
描述了本发明，不过本领域技术人员应当理解，可以进行各种改变和等价替换，而不背离发明的真正精神和范围。另外，可以进行很多修饰，使特定的情形、材料、物质组成、方法、方法步骤适应本发明的目的、精神和范围。所有这样的修饰都打算包括在所附权利要求书的范围内。另外，上文引用的所有出版物、专利和专利文献都全文结合在此作为参考文献，如同单独结合作为参考文献一样。
权利要求
1.制备式I化合物或其盐的方法 其中R1选自由C1-10亚烷基、C2-10亚烯基和C2-10亚炔基组成的组；R2选自由C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、C2-9杂环基、-Ra-Cy1、-Ra-Ar1-Ar2、-Ra-Ar1-Rb-Ar2、-Ra-Ar1-O-Rb-Ar2组成的组；Ra选自由C1-10亚烷基、C1-10亚烯基和C1-10亚炔基组成的组；Rb选自由C1-6亚烷基、C1-6亚烯基和C1-6亚炔基组成的组；Cy1选自由C3-8环烷基、C5-8环烯基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、C2-9杂环基组成的组；Ar1和Ar2独立地选自C6-10芳基和C2-9杂芳基；其中每个芳基、杂芳基和杂环基可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自由C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代、羟基、硝基和三氟甲基组成的组，每个杂芳基和杂环基含有1至3个选自氮、氧或硫的杂原子；该方法包含(a)在碱的存在下混合万古霉素或其盐与式II化合物 其中R1和R2是如本文所定义的；R3是胺-不稳定的保护基团；形成反应混合物；(b)将步骤(a)反应混合物用酸酸化；(c)使步骤(b)反应混合物与还原剂接触；(d)使步骤(c)反应混合物与胺接触，得到式I化合物或其盐。
2.根据权利要求1的方法，其中R1是C1-6亚烷基。
3.根据权利要求2的方法，其中R1是-CH2-。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中R2是C6-14烷基。
5.根据权利要求4的方法，其中R2是正癸基。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中R3是式(A)基团W-OC(O)-(A)其中W选自由9-芴基甲基、3-茚基甲基、苯并[f]茚-3-基甲基、17-四苯并[a，c，g，i]芴基甲基、2，7-二叔丁基[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢噻吨基)]甲基、1，1-二氧代苯并[b]噻吩-2-基甲基组成的组，其中9-芴基甲基可选地被1至3个取代基取代，取代基选自由C1-6烷基、卤代、硝基和磺基组成的组。
7.根据权利要求6的方法，其中W是9-芴基甲基，其中9-芴基甲基可选地被1至3个取代基取代，取代基选自由C1-6烷基、卤代、硝基和磺基组成的组。
8.根据权利要求7的方法，其中W是9-芴基甲基。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中步骤(a)中的碱是叔胺。
10.根据权利要求9的方法，其中步骤(a)中的碱是二异丙基乙胺。
11.根据权利要求1-10中任一项的方法，其中步骤(b)中的酸是三氟乙酸或乙酸。
12.根据权利要求1-11中任一项的方法，其中步骤(c)中的还原剂是胺/硼烷配合物。
13.根据权利要求12的方法，其中步骤(c)中的还原剂是吡啶/硼烷或叔丁胺/硼烷。
14.根据权利要求1-13中任一项的方法，其中步骤(d)中的胺是氢氧化铵或伯胺。
15.根据权利要求14的方法，其中步骤(d)中的胺是氢氧化铵、甲胺或叔丁胺。
16.根据权利要求15的方法，其中步骤(d)中的胺是叔丁胺。
17.根据权利要求1的方法，其中R1是-CH2-；R2是正癸基；R3是W-OC(O)-，其中W是9-芴基甲基；步骤(a)中的碱是二异丙基乙胺；步骤(b)中的酸是三氟乙酸或乙酸；步骤(c)中的还原剂是吡啶/硼烷或叔丁胺/硼烷；步骤(d)中的胺是氢氧化铵、甲胺或叔丁胺。
18.根据权利要求17的方法，其中步骤(c)中的还原剂是叔丁胺/硼烷；步骤(d)中的胺是叔丁胺。
全文摘要
公开了制备具有含氨基侧链的糖肽抗生素衍生物的方法。该多步方法是在单一的反应容器中进行的，无需分离中间反应产物。
文档编号A61P31/04GK1610692SQ02816614
公开日2005年4月27日 申请日期2002年8月23日 优先权日2001年8月24日
发明者李军宁, 刘健伟 申请人:施万制药