用作gabaa受体配体的杂芳基取代的稠合双环杂芳基化合物的制作方法

专利名称：用作gabaa受体配体的杂芳基取代的稠合双环杂芳基化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及杂芳基取代的稠合双环杂芳基化合物，例如杂芳基取代的咪唑并吡啶，咪唑并哌嗪，咪唑并哒嗪(imidazopyridizine)，咪唑并嘧啶，以及咪唑并噻唑，并特别涉及以高选择性和高亲和力与GABAA受体的苯并二氮卓位点(benzodiazepine site)相结合的此类化合物。本发明也涉及包含此类化合物的药物组合物，以及此类化合物在治疗某些中枢神经系统(CNS)疾病中的应用。本发明还涉及杂芳基取代的咪唑并吡啶，咪唑并哌嗪，咪唑并哒嗪，咪唑并嘧啶，以及咪唑并噻唑相关的化合物用于与一种或多种其它的CNS试剂相组合，以增强其它CNS试剂的用途。此外，本发明还涉及此类化合物用作定位组织切片中GABAA受体的探针。
背景技术：
GABAA受体总科代表受体的一类，主要的抑制性神经传递素，γ-氨基丁酸或GABA通过该类受体发生作用。GABA不均匀但广泛地分布于哺乳动物的大脑中，并通过称为GABAA受体的蛋白质络合物对大脑的多种作用进行调节，该GABAA受体导致了氯化物传导性和膜极化发生变化。包括抗焦虑药和镇静剂苯并二氮卓的大量药物，除成为神经传导素作用的位点之外，还与该受体发生结合。GABAA受体包括氯化物通道，其通常但并非是不变地响应GABA而打开，以便于使氯化物进入细胞，从而通过细胞膜电位的超极化作用而导致神经活动变慢。
GABAA受体由5种蛋白质亚单位组成。人们已经克隆出这些GABAA受体亚单位的许多cDNA，并确定了它们的主要结构。当这些亚单位共享4个跨膜单环的基本结构域时，可依据充分的序列差异将它们分为几组。目前已至少鉴别出6α，3β，3γ，1ε，1δ和2ρ等亚单位。天然GABAA受体通常由2α，2β和1γ组成。不同种类的证据(例如信息分布，基因组定位和生物化学研究结果)表明了主要的天然存在的受体组合是α1β2γ2，α2β3γ2，α3β3γ2以及α5β3γ2(Mohler等人.Neuroch.Res.1995；20(5)631-36)。
GABAA受体与GABA的结合位点(每一受体络合物为2个)通过来自于α和β亚单位的氨基酸形成。来自于α和β亚单位的氨基酸共同形成了每一受体的一个苯并二氮卓位点。通过与和GABAA受体结合的苯并二氮卓结合位点之间的相互作用，苯并二氮卓发挥出药理学作用。除苯并二氮卓位点(有时被称为苯并二氮卓或BDZ受体)之外，GABAA受体还包括几种其它种类的药物之间进行相互作用的位点。这包括甾族化合物结合位点，木防己苦毒位点以及巴比妥酸盐位点。GABAA受体的苯并二氮卓位点是受体络合物上一个独特的位点，其不与结合于该受体的其它种类药物或GABA间相互作用的位点相重叠(参见如Cooper等人，The BiochemicalBasis of Neuopharmacology，6thed.，1991，pp 145-148，Oxford UniversityPress，New York)。
在经典的变构机理中，药物与苯并二氮卓位点的结合增加了对于GABA的GABA受体亲和力。人们公认苯并二氮卓和能提高GABA开通GABAA受体通道这一能力的相关药物是依赖于GABA提高水平的激动剂或部分激动剂。其它种类的药物，例如β-咔啉衍生物，占据了同一位点并反向地调节GABA的作用，因而被称作反向激动剂。占据同一位点的第三类化合物既充当激动剂又充当反向激动剂，对GABA活性作用很小或不起作用。然而，这些化合物阻碍了激动剂或反向激动剂的作用，并因此被称为GABAA受体拮抗剂。
人们很早就认识到了在苯并二氮卓位点上药物的重要的变构调节作用，而研究活性在不同亚型受体中的分布已成为越发热烈的药理学探索领域。已知在苯并二氮卓位点作用的激动剂表现出抗焦虑，镇静，以及催眠的作用，而在该位点反向激动剂的化合物则引发焦虑产生(anxiogenic)，智能增进(cognition enhancing)以及惊阙(proconvulsant)作用。当苯并二氮卓作为抗焦虑药具有长期的药理学应用时，这些化合物表现出许多不希望出现的副作用。这些副作用包括智能损伤，镇静，共济失调，酒精作用增强，以及具有赖受性趋势和药物依赖性。
GABAA选择性配体也可加强某些其它CNS活性化合物的效果。例如，有证据表明当选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)和GABAA选择性配体联合使用时，比其单独使用时表现出更高的抗抑郁活性。
发明概述本发明提供了通式I和通式II的化合物(如下所示)，特别涉及杂芳基取代的咪唑并吡啶，咪唑并哌嗪，咪唑并哒嗪，咪唑并嘧啶，以及咪唑并噻唑，它们与GABAA受体，包括人类的GABAA受体的苯并二氮卓位点相结合。本发明优选的化合物以高选择性和/或高亲和力与GABAA受体相结合。优选的化合物成为此类受体的激动剂、拮抗剂或反向激动剂。就这一点而论，它们可运于在多种CNS病症的治疗中。
本发明进一步提供了包括通式I和/或通式II的化合物的药物组合物。
本发明提供了合成通式I和通式II化合物的方法。
本发明进一步提供了以有效量的通式I和/或通式II的化合物对某些CNS病症的患者进行治疗的方法。该患者可能是人类或其它的哺乳动物。以有效量的本发明化合物对某些CNS病症的人类，驯化的陪伴性动物(宠物)或牲口进行治疗的方法，包含在本发明的范围内。
在一个单独的方面，本发明提供了增强其它CNS活性化合物作用的方法。这些方法包括有效量通式I和/或通式II的化合物与其它CNS活性化合物一起联合给药。
另外本发明涉及通式I或通式II的化合物用作组织片断中GABAA受体定位的探针。
因此，本发明的一种实施方案涉及通式I的化合物及其药学上可接受的盐 通式IZ1(通式I中)为氮或CR1；Z2为氮或CR2；Z3为氮或CR3；Z4为氮或CR4；Z5为氮或碳；以及Z6为氮或碳；条件是Z1，Z2，Z3，Z4，Z5和Z6中最多有两个是氮。
R1，R2，R3和R4独立地选自(i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，卤代烷基和卤代烷氧基；(ii)烷基，烷氧基，环烷基，链烯基，链炔基，(环烷基)烷基，-NH(R10)，N(R10)(R11)，羟烷基，氨基烷基，(R10)NH烷基，(R10)(R11)N烷基，烷酰基，烷氧基羰基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，烷硫基，单-和二烷基氨基羰基，杂环烷基，芳基，以及杂芳基，其中的每一个未被取代或被1，2，3或4个独立选自R20的基团所取代；(iii)下式的基团 其中G为烷基，-O-，-C(＝O)，或-CH2-C(＝O)，以及RA为环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的每一个未被取代或被1，2，3或4个R20所取代；(iv)下式的基团 其中J为N，CH或C-烷基，且RB和RC分别独立地选自下列基团氢，烷基，链烯基，链炔基，烷氧基，环烷基，(环烷基)烷基，杂环烷基，芳基，芳烷基，烷酰基，杂芳基，以及单和二烷基氨基烷基，其中的每一个未被取代或被1或2个独立选自卤素，羟基，氰基，氨基，硝基，烷氧基，卤代烷氧基，烷基和卤代烷基的取代基所取代；或RB和RC以及它们所连接的原子一起形成4-到10-员的单环或双环，环中包括a)0，1，2或3个双键；以及(b)0，1，2或3个氧基，O，S，SO，SO2，或N-RD，其中RD为(1)氢；或(2)Ar1，烷基，环烷基，杂环烷基，或Ar1烷基；其中Ar1为芳基或杂芳基，其中的每一个未被取代或被1或2个独立选自卤素，羟基，氰基，氨基，硝基，烷氧基和烷基的取代基所取代；以及(v)-OC(＝O)RE，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-S(O)nRE，-S(O)nNH2，-S(O)nNHRE，-S(O)nNRERF，-NHC(＝O)RE，-C(＝NRE)RF，HC＝N-OH，-HC＝N(烷氧基)，-HC＝N(烷基)，-NREC(＝O)RF，-NHS(O)nRE，以及-NRES(O)nRF，其中n为0，1或2；每次出现的RE和RF独立地选自烷基，环烷基，杂环烷基，烷氧基，单-和二烷基氨基，芳基，以及杂芳基，其中的每一个未被取代或被1，2或3个独立选自R30的基团所取代。
R5代表(i)氢，卤素，氰基或卤代烷基；(ii)烷基，环烷基，(环烷基)烷基，其中的每一个包括0到3个双键和/或0到3个叁键，未被取代或被1，2或3个独立选自R30的取代基所取代；或(iii)芳基，芳烷基，杂芳基，或杂芳基烷基，其中的每一个未被取代或被1，2或3个独立选自卤代烷基，氨基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，酰胺基，(R10)NH羰基，(R10)(R11)N羰基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，烷氧基，被氨基或单-或二烷基氨基所取代的烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，环烷氧基，杂环烷基，链烯基，链炔基，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基烷基，以及单-和二烷基氨基烷基的取代基所取代。
R10和R11独立地选自下列基团烷基，链烯基，链炔基，烷氧基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，烷酰基，以及单和二烷基氨基烷基。
Q代表-C(R6)(R7)，-N(烷基)-或氧，其中R6和R7独立地代表氢，氟或烷基；条件是当X2是氮时，Q不是氧。
每次出现的R20独立地选自卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，烷氧基，被氨基或单-或二烷基氨基所取代的烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，环烷氧基，链烯基，链炔基，卤代烷基，卤代烷氧基，单-和二烷基氨基，氨基烷基，以及单-和二烷基氨基烷基。
每次出现的R30独立地选自卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，烷氧基，被氨基或单-或二烷基氨基所取代的烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，环烷氧基，杂环烷基，链烯基，链炔基，卤代烷基，卤代烷氧基，单-和二烷基氨基，氨基烷基，以及单-和二烷基氨基烷基。
基团
代表5到7员的杂芳基，包括1到4个独立选自氮，硫和氧的杂原子，每个碳原子上未被取代或被R所取代，且每个氮上未被取代或可被R’所取代。
每次出现的上述基团中的R独立地选自卤素，氨基，烷基，链烯基，链炔基，烷氧基，环烷基，(环烷基)烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，酰胺基，以及3-到7-员的碳环或杂环，其中的每一个未被取代或被一个或多个独立选自卤素，氧基，羟基，烷基和烷氧基的基团所取代。
每次出现的R’独立地选自烷基，环烷基，环烷基(烷基)，以及3-到7-员碳环或杂环，其中的每一个未被取代或被一个或多个独立选自卤素，氧基，羟基，烷基和烷氧基的基团所取代。
X1和X2独立地代表氮，碳或CH。
Y是氮，碳，-CH-，-CH2-，或不存在。
W代表芳基或杂芳基，其中的每一个未被取代或被0到4个独立选自R30，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NRE，-C(O)RE，-ORE和S(O)mRE的基团所取代，其中m是0，1或2。
在另一种实施方式中，本发明提供了通式II的化合物或其药学上可接受的盐 通式II通式II中，R1和R2独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基，烷氧基，环烷基，链烯基，链炔基，(环烷基)烷基，单和二烷基氨基，以及氨基烷基。
通式II中的其余变量，如Q，R5，W，X1，X2和Y，其定义如通式I化合物中所述。
发明详述化学描述和术语在详细阐明本发明之前，对本发明中所采用的某些术语进行定义是有所帮助的。本发明中的化合物通常采用标准命名法进行描述。本发明采用包含变量的通式对某些化合物进行描述。除非特别指明，此类通式中的每个变量的定义独立于其它变量。
通式I包括但不限于例如通式III-XXIV所示的次级通式化合物和其药学上可接受的酸式或碱式加成盐。通式II包括但不限于例如通式XV-通式XXVI的次级通式化合物及其药学上可接受的酸式或碱式加成盐。
本发明中所采用的术语“药学上可接受的”是指那些化合物，材料，组合物，和/或剂型，它们在可靠的医疗判断范围内，适用于与人类或动物的组织相接触而不带来过量的毒性，刺激性，过敏反应，或其它问题或并发症，这是与其合理的益处/风险比率相称的。本发明中所采用的“药学上可接受的盐”是指本公开化合物的衍生物，其中通过制备相应的酸式或碱式盐对母体化合物进行改性。本领域的技术人员都知道很多种类的非-毒性的药学上可接受的加成盐。
药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐，等等。药学上可接受的盐包括从例如非毒性无机或有机酸形成的母体化合物的常规非-毒性盐或季铵盐。例如，此类常规非毒性盐包括从无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，氨基磺酸，亚磺酸，磷酸，硝酸等等衍生的非毒性盐，以及从有机酸制得的盐，该有机酸是例如乙酸，其中n为0-4的HOOC-(CH2)n-ACOOH等的链烷酸，酒石酸，马来酸，丙酸，琥珀酸，羟基乙酸，硬脂酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，双羟萘酸(pamoic)，马来氟酸(malefic)，羟基马来酸，苯乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水杨酸，对氨基苯磺酸，2-乙酰基苯甲酸，富马酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸，乙基二磺酸，草酸，羟乙磺酸，其中n是0-4的HOOC-(CH2)n-COOH等等制备而得的盐。本发明中药学上可接受的盐可从其中含有酸基或碱基的母体化合物，由常规的化学方法合成得到。通常，此类盐可由这些化合物的游离酸或碱的形式，与化学计量的适宜的碱或酸在水中或有机溶剂中，或在两者的混合物中反应制备而得。通常，优选非水性介质如乙醚，乙酸乙酯，乙醇，异丙醇，或乙腈。合适盐的列表在Remington’s Pharmaceutical Sciences，17thed.，MackPublishing Company，Easton，PA，p.1418(1985)中公开。
本发明包括通式I和通式II化合物的水合物。
本发明包括通式I和通式II化合物的所有晶体形式。优选某些晶体形式。
本发明还包括通式I和通式II化合物的酰化前药。本领域的技术人员公知可采用多种合成方法来制备通式I和通式II所涵盖的化合物的非毒性的药学上可接受的加成盐和酰化前药。本发明进一步包括公开化合物的所有对映体和非对映异构体。本领域的技术人员很容易知道拆分对映体和非对映异构体混合物的方法。本发明中通式I和通式II的定义包括可能存在的异构体，如互变异构体和旋转异构体。
本发明中描述的化合物可能具有一个或多个不对称中心或平面。包含不对称取代的原子的本发明化合物可以光学活性或外消旋的形式被分离出来。如何制备光学活性的形式是本领域公知的，例如通过外消旋形式(外消旋物)的拆分，不对称合成，或从具有光学活性的起始原料出发合成。外消旋物的拆分可通过常规方法如在拆分试剂存在下进行结晶，或采用例如手性HPLC柱的色谱法实现。本发明的化合物中可可能存在许多烯烃的立体异构体，C＝N双键等等，且所有此类稳定的异构体都是本发明所预期的。本发明化合物的顺式和反式立体异构体在本发明中所有描述并可作为异构体的混合物或作为单独的异构体形式分离出来。除非特别指明特定的立体化学或异构体形式，所有结构的手性(对映的或非对映的)和外消旋形式，以及所有的立体异构体形式都是明确预期的。
当化合物的任何构成或通式中的任何变量出现多次时，其每一次出现时的定义与每一其它次出现时的定义无关。因此，例如当某一基团被0到3个R*所取代时(其中R*表示任何变量基团，例如R)，则所述的基团可任选被最多3个R*基团所取代，每次出现的R*独立地选自R*基团的定义。此外，只有当联合的结果带来稳定化合物时，此类取代基和/或变量的联合才是被允许的。
当说明任何基团，例如芳基，杂芳基，碳环基，杂环基，或单环或双环“被一个或多个取代基所取代”时，该基团可包含1到不超出取代基中原子的化合价可允许的最大数目的取代基。优选此类基团被1到4个取代基所取代，更优选此类基团被1到3个取代基所取代。优选此类基团不被超过一个的氧基取代基所取代。
不位于两个字母或符号之间的段横线“-”表明了取代基的连接点。例如-C(＝O)NH2是通过碳原子进行连接。
本发明中所采用的“烷基”包括支化或直链的饱和脂肪族烃基，其具有特定的碳原子数。因此，本发明中的术语C1-C6烷基包括由1-6个碳原子组成的烷基。当本发明中C1-Cn烷基与其它基团联用时，例如芳基C1-C4烷基，本例中称为芳基的所述基团通过具有特定数目碳原子(本例中为1到4个碳原子)的烷基链连接。烷基的例子包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基以及仲戊基。优选烷基为C1-C6烷基和C1-C4烷基。
“链烯基”包括直链或支化构象的烃基链，其在沿链的任何稳定点含有一个或多个不饱和碳-碳键，例如乙烯基和丙烯基。
“链炔基”包括直链或支化构象的烃基链，其在沿链的任何稳定点含有一个或多个不饱和碳-碳叁键，例如乙炔基和丙炔基。
“烷氧基”代表由氧桥连接的上述具有指定数目碳原子的烷基基团。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，2-丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，2-戊氧基，3-戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，正己氧基，2-己氧基，3-己氧基和3-甲基戊氧基。
“烷酰基”代表通过酰基桥连接的上述具有指定数目碳原子的烷基基团。
“烷氧基羰基”是指下式的基团 本发明中术语“单和“二-烷基氨基”包括仲(单烷基氨基)或叔烷基氨基基团，其中烷基基团如上定义且具有指定数目的碳原子。烷基氨基基团的连接点在氮上。单-和二-烷基氨基的实例包括乙基氨基，二甲基氨基，甲基-丙基氨基。术语“单-和“二-烷基氨基烷基”是指被上述单-或二-烷基氨基基团所取代的上述烷基基团。术语“单-和二-烷基氨基羰基”是指通过羰基桥连接的单-或二-烷基氨基基团。
本发明中术语“氨基烷基”是指末端被NH2所取代的烷基基团，如3-丙基氨基基团。
本发明中术语“烷基亚磺酰基”包括那些具有一个或多个亚砜(SO)连接基团和通常具有1到约8个碳原子，更通常具有1到约6个碳原子的基团。
本发明中术语“烷基磺酰基”包括那些具有一个或多个磺酰基(SO2)连接基团和典型具有1到8个碳原子，更典型具有1到6个碳原子的基团。
本发明中术语“烷硫基”包括那些具有一个或多个硫醚连接基和优选具有1到8个碳原子，更通常具有1到约6个碳原子的基团。
本发明中术语“芳基”是指在芳香环上只包含碳原子的芳香基团。此类芳香基团可进一步被碳或非-碳原子或基团所取代。典型的芳基包括1到3个单独的，稠合的或悬垂的(pendant)环，具有6到约18个环原子，而环原子中不存在杂原子。特别优选的芳基包括苯基，萘基如1-萘基和2-萘基，以及联苯基。
“酰胺基(carboxamido)”是指式-C(＝O)NH2的基团。
“环烷基”包括具有特定数目碳原子，通常是具有3到约8个碳原子的饱和烃环。优选的环烷基基团具有3到7个环原子。环烷基的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，或环己基以及桥化或笼化的饱和环基团，例如降莰烷或金刚烷等等。
术语“(环烷基)烷基”中，环烷基和烷基的定义如上，且连接点在烷基上。这一术语包括但不限于环丙基甲基，环己基甲基和环己基甲基。类似地，术语“(环烷基)烷氧基”中，环烷基和烷基的定义如上，且连接点在烷氧基的氧原子上。术语“环烷基氧基”是指通过氧桥连接的如上定义的环烷基基团。
“卤代烷基”包括被1个或多个卤原子取代的具有特定碳原子数的直链或枝化的饱和脂肪烃基。卤代烷基的例子包括但不限于三氟甲基，二氟甲基，2-氟乙基以及五-氟乙基。
“卤代烷氧基”指通过氧桥连接的如上定义的卤代烷基。
本发明中“卤代”或“卤素”是指氟，氯，溴或碘。
本发明中术语“杂芳基”是指稳定的5-员或7-员单环或双环或7-到10-员的双环杂环，其中包括了含有1到4个选自N，O，S的杂原子而其它环原子为碳的至少一个芳香环。当杂芳基中S和O原子的总数超过1时，应该理解这些杂原子彼此并不相连。优选杂环中S和O原子的总数不超过1，2或3，更通常不超过1或2。特别优选芳香杂环中S和O原子的总数不超过1。
优选的杂芳基包括咪唑基，吡咯基，吡啶基，噻唑基，吡唑基，噻唑基，嘧啶基，以及噻吩基。
术语“杂环烷基”是指包括从1到约3个选自N，O或S的杂原子，而其余环原子均为碳的饱和环基团。杂环烷基具有3到8个环原子，更通常具有5到7个环原子。杂环烷基的例子包括吗啉基，哌嗪基，以及吡咯烷基。
本发明中术语“杂环基团”表示包括具有至少一个选自N，O或S的原子而其余环原子均为碳的3到7员的饱和，部分饱和或芳香单环基团。氮或硫杂原子可优选被氧化。杂环可与悬于任何形成稳定结构的杂原子或碳原子的基团相连接。如果获得的化合物为稳定稳定化合物，则本发明中的杂环可在碳或氮上进行取代。优选杂环基团中杂原子的总数不超过4，且S和O原子的总数不超过2，更优选不超过1。
杂芳基和杂环基的其它例子包括但不限于嘧啶基，吡啶基，喹啉基，苯并噻吩基，吲哚基，哒嗪基，吡嗪基(pyazinyl)，异吲哚基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，酞嗪基，咪唑基，异噁唑基，吡唑基，噁唑基，噻吩基，噻唑基，中氮茚基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并异噁唑基，二氢-苯并二8-羟基喹啉基基，呋喃基，吡咯基，噁二唑基，噻重氮基(thiadiazoyl)，三唑基，四唑基，噁唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，异噻唑基，1，5二氮杂萘基，肉啉基，咔唑基，β-咔啉基，异苯并二氢吡喃基，苯并二氢吡喃-4-酮基，苯并二氢吡喃基，四氢异喹啉基，异二氢氮杂茚基，异苯并四氢呋喃基，异苯并四氢噻吩基，异苯并噻吩基，苯并噁唑基，吡啶并吡啶基，苯并四氢呋喃基，苯并四氢噻吩基，嘌呤基，苯并间二氧杂环二烯基(benzodioxolyl)，三嗪基，酚噁嗪基，吩噻嗪基，蝶啶基(pteridinyl)，苯并噻唑基，咪唑并吡啶基，咪唑并噻唑基，二氢苯并异噁嗪基，苯并异噁嗪基，苯并噁嗪基，二氢苯并异噻嗪基，苯并吡喃基，苯并噻喃基，苯并吡喃酮基(coumarinyl)，异苯并吡喃酮基(isocoumarinyl)，苯并二氢吡喃基，四氢喹啉基，二氢喹啉基，二氢喹啉酮基(dihydroquinolinonyl)，二氢异喹啉酮基(dihydroisoquinolinonyl)，二氢苯并吡喃酮基(dihydrocoumarinyl)，二氢异苯并吡喃酮基(dihydroisocoumarinyl)，异吲哚酮基(isoindolinonyl)，苯并二噁烷基，苯并噁唑啉基，吡咯基N-氧化物，嘧啶基N-氧化物，哒嗪基N-氧化物，吡嗪基N-氧化物，喹啉基N-氧化物，吲哚基N-氧化物，二氢吲哚基N-氧化物，异喹啉基N-氧化物，喹唑啉基N-氧化物，喹喔啉基N-氧化物，2，3-二氮杂萘基N-氧化物，咪唑基N-氧化物，异噁唑基N-氧化物，噁唑基N-氧化物，噻唑基N-氧化物，中氮茚基N-氧化物，吲唑基N-氧化物，苯并噻唑基N-氧化物，苯并咪唑基N-氧化物，吡咯基N-氧化物，噁二唑基N-氧化物，噻重氮基N-氧化物，三唑基N-氧化物，四唑基N-氧化物，苯并噻喃基S-氧化物，以及苯并吡喃S，S-二氧化物。
术语“氧基”是指羰基基团。当氧基作为取代基出现时，不能超出被取代位置的允许化合价。
GABA受体配体本发明包括通式I(如上所示)的某些化合物和药学上可接受的盐，其中的变量如R1，R3，R3，R4，Q和W定义如下R1，R2，R3，R4独立地选自(i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基；(ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C3-C8)环烷基)(C1-C4)烷基，-NH(R10)，N(R10)(R11)，羟基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷酰基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷硫基，单-和二(C1-C6)烷基氨基羰基，3-到8-员杂环烷基，芳基，以及杂芳基，其中的每一个未被取代或被1，2，3或4个独立选自R20的基团所取代；(iii)下式的基团 其中G为(C1-C6)烷基，-O-，-C(＝O)，或-CH2-C(＝O)，以及RA为3-到8-员环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的每一个未被取代或被1，2，3或4个R20所取代；
(iv)下式的基团 其中J为N，CH或C-(C1-C6)烷基，且RB和RC分别独立地选自下列基团氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C4)烷基，3-到8-员杂环烷基，芳基，芳基(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷酰基，3-到8-员杂芳基，以及单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，其中的每一个未被取代或被1或2个独立选自卤素，羟基，氰基，氨基，硝基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基的取代基所取代；或RB和RC以及它们所连接的原子一起形成4-或10-员的单环或双环，环中包括a)0，1，2或3个双键；以及(b)0，1，2或3个氧基，O，S，SO，SO2，或N-RD，其中RD为(1)氢；或(2)Ar1，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，3-到8-员杂环烷基，或Ar1(C1-C6)烷基；Ar1为芳基或杂芳基，其中的每一个未被取代或被1或2个独立选自卤素，羟基，氰基，氨基，硝基，(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)烷基的取代基所取代；以及(v)-OC(＝O)RE，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-S(O)nRE，-S(O)nNH2，-S(O)nNHRE，-S(O)n)NRERF，-NHC(＝O)RE，-C(＝NRE)RF，HC＝N-OH，-HC＝N((C1-C6)烷氧基)，-HC＝N((C1-C6)烷基)，-NREC(＝O)RF，-NHS(O)nRE，以及-NRES(O)nRF，其中n为0，1或2；每次出现的RE和RF独立地选自(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，3-到8-员杂环烷基，(C1-C6)烷氧基，单-和二(C1-C6)烷基氨基，芳基，以及3-到8-员杂芳基，其中的每一个未被取代或被1，2或3个独立选自R30的基团所取代。
R5代表(i)氢，卤素或氰基；(ii)(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基)(C1-C4)烷基，或包括1到3个双键和/或1到3个叁键的前述基团的类似物，其中的每一个未被取代或被1，2或3个独立选自R30的取代基所取代；或(iii)3-到8-员的芳基，3-到8-员的芳基(C1-C4)烷基，3-到8-员的杂芳基，或3-到8-员的杂芳基(C1-C4)烷基，其中的每一个未被取代或被1，2或3个独立选自卤代(C1-C6)烷基，氨基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，酰胺基，(R10)NH羰基，(R10)(R11)N羰基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，被氨基或单-或二(C1-C6)烷基氨基所取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷氧基，杂环(C1-C4)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，氨基(C1-C6)烷基，以及单-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基所取代。
R10和R11独立地选自下列基团(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷酰基，以及单和二(C1-C6)烷基氨基烷基。
每次出现的R20独立地选自卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，被氨基或单-或二(C1-C6)烷基氨基所取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷氧基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，以及单-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
每次出现的R30独立地选自卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，被氨基或单-或二(C1-C6)烷基氨基所取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷氧基，3-到8-员的杂环烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，以及单-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
Q代表-C(R6)(R7)，-N((C1-C6)烷基)-或氧，其中R6和R7独立地代表氢，氟或(C1-C6)烷基；条件是当X2为氮时，Q不是氧。
每次出现的R独立地选自卤素，氨基，C1-C6烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，C1-C6烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代烷氧基，酰胺基，以及3-到7-员的碳环或杂环，其中的每一个未被取代或被一个或多个独立选自卤素，氧基，羟基，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团所取代。
每次出现的R’独立地选自C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基(C1-C4烷基)，以及3-到7-员碳环或杂环，其中的每一个未被取代或被一个或多个独立选自卤素，氧基，羟基，(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基团所取代。
W代表3-到8-员的芳基或杂芳基，其中的每一个未被取代或被1到4个独立选自R30，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NRE，-C(O)RE，-ORE和S(O)mRE的基团所取代，其中m为0，1或2。
此类化合物优选为通式III的化合物。未在通式III特别定义的变量如R5具有其在通式I中的值。
本发明进一步包括通式IV的化合物及其盐 通式IV其中X3和X4独立地选自CH，CR，N，O，S，NH，以及N(C1-C6)烷基，条件是X1，X2，X3和X4中的至少一个为CH或CR。
通式IV中每次出现的R独立地选自卤素，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，羧酰氨基，以及3-到7-员的碳环或杂环基，其中的每一个未被取代或被1到4个独立选自卤素，氧基，羟基，(C1-C4)烷基和-O(C1-C4)烷基的基团所取代。
通式IV中的其余变量，如Z1-Z6，R5和Q与通式III化合物中定义相同。
本发明包括通式IV的化合物和盐，其中Z1是CR1，Z2是CR2，Z3是CR3，Z4是氮；Z1是CR1，Z2是CR2，Z3是氮，Z4是CR4；Z1是CR1，Z2是氮，Z3是CR3，Z4是CR4；或其中Z1是氮，Z2是CR2，Z3是CR3；Z4是CR4；本发明包括通式IV的化合物和盐，其中X2是碳，Q是氧。本发明也包括其中X2为碳原子，而Q为-NH-，或-N(C1-C6)烷基-的通式IV化合物及其盐。本发明进一步包括其中Q为C(R6)(R7)的通式IV化合物及其盐。
本发明进一步涉及表I所示的通式V-通式XIV的化合物。通式V-通式XIV中的变量，如Z1-Z6，Q，W，R和R’具有其在通式III中的定义。在通式V-通式X和通式XII-通式XIV的某些优选化合物中，这些变量具有其在通式IV中的定义。
表1
本发明包括其中Q为C(R6)(R7)的通式V-XIV的化合物及其盐。
本发明也涉及通式V-XIV的化合物，其中Q为C(R6)(R7)，R独立地选自(i)氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基；以及(ii)苯基和吡啶基，其中的每一个未被取代或被1到3个独立选自卤素，氧基，羟基，C1-C4烷基和-C1-C4烷氧基的基团所取代；且每次出现的R’独立地选自C1-C6烷基，C3-C8环烷基，或C3-C8环烷基(C1-C4烷基)。
R1，R2，R3和R4独立地选自(i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基和氨基；(ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，(C1-C6)烷基醚，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基)(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，3-到8-员杂环烷基，3-到8-员杂芳基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，单-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，其中的每一个未被取代或被1或个独立选自羟基，卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；(iii)下式的基团 其中RA为5-到7-员环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的每一个未被取代或被1或2个独立选自羟基，卤素，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代。
本发明这些实施方式中的R5代表氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，苯基，苄基，苯硫基(thiophenyl)，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基或嘧啶基。
R6和R7独立地代表氢，氟或(C1-C6)烷基。
W代表苯基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，异噁唑基，或嘧啶基，其中的每一个未被取代或被1到4个独立选自R30的基团所取代。R30具有其在通式III中的定义。
本发明进一步涉及表II所示的通式XV-通式XXIV的化合物和其药学上可接受的盐。通式XV-通式XXIV中的变量具有其在通式IV中的定义。
表II
优选的通式XV-通式XXIV化合物为其中Q为C(R6)(R7)的化合物。
其他优选的通式XV-XXIV的化合物和盐为其中Q为为C(R6)(R7)的化合物，且R独立地选自(i)氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，以及卤代(C1-C6)烷氧基，和(ii)苯基和吡啶基，其中的每一个未被取代或被1到3个独立选自卤素，羟基，(C1-C4)烷基和C1-C4烷氧基的取代基所取代。
本发明这些实施方式中的R1，R2，R3和R4独立地选自(i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基和氨基；(ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，(C1-C6)烷基醚，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，3-到8-员杂环烷基，3-到8-员杂芳基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，单-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，其中的每一个未被取代或被1或个独立选自羟基，卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基的取代基取代；(iii)下式的基团
其中RA为5-到7-员环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的每一个未被取代或被1或2个独立选自羟基，卤素，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代。R5代表氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，苯基，苄基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基或嘧啶基。优选R5代表氢，卤素或(C1-C6)烷基。
R6和R7独立地代表氢，氟或(C1-C6)烷基。
W代表苯基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，异噁唑基，或嘧啶基，其中的每一个未被取代或被1到4个独立选自R30的基团所取代。优选W代表苯基，2-噻唑基，或2-吡啶基，其中的每一个未被取代或被1-4个独立选自R30的基团所取代。R30具有其在通式III中的定义。
本发明还包括通式V-通式XXIV的化合物，其中R1和R4独立地选自氢，卤素，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基。
本发明包括通式I和通式II的化合物，其中下式的基团 代表咪唑基或吡咯基，其中的每一个在每一个碳原子上可为未取代或被R所取代，在每个氮上未被取代或能被R’所取代，其中R，R’和W定义如上。
此外本发明包括通式V-通式XXIV的化合物和其药学上可接受的盐，其中R1和R4独立地选自氢，卤素，C1-C2卤代烷基，C1-C2卤代烷氧基，C1-C6烷基，羟基C1-C6烷基，以及C1-C6烷氧基。优选R1和R4独立地选自氢，乙基，甲基，甲氧基，和1-羟基-乙基。在某些优选的实施方式中，本发明包括通式V-通式XXIV的化合物，其中R1和R4都为氢。
对于通式V-XXIV的化合物和其药学上可接受的盐，优选的R2包括氢，氰基，卤素，C1-C2卤代烷基，C1-C2卤代烷氧基，C1-C6烷基，羟基C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，以及杂环烷基。对于通式V-通式XXIV的化合物，特别优选的R2包括氢，氰基，溴，氯，甲基，乙基，甲氧基，三氟甲氧基，和吡咯烷基。
对于通式V-XXIV的化合物和其药学上可接受的盐，在某个实施方案中R3选自氢，氰基，卤素，C1-C2卤代烷基，C1-C2卤代烷氧基，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，被羟基取代的C2-C6链炔基，单-或二-C2-C6烷基氨基，C1-C3烷酰基，羟基C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，被羟基取代的C1-C6烷氧基，杂芳基，杂环烷基和任选被一个或多个卤素，C1-C2烷基，C1-C2烷氧基，和C1-C2卤代烷基所取代的苯基。本发明特别包括通式V-XXIV的化合物和其药学上可接受的盐，其中R3选自氢，氯，氟，溴，甲基，甲基氨基，二甲基氨基，1，3，4-噁二唑基，噻吩基，1，3-噻唑基，吡啶基，乙酰基，三氟甲基，3-羟基-3-甲基丁氧基，2-羟基-2-甲基-3-丁烯基，苯基，甲苯基，甲氧基苯基，和三氟甲基苯基。在某些优选的实施方式中，通式V-XXIV的化合物和其药学上可接受的盐中，R3选自氢，C1-C6烷基，乙酰基，氰基和三氟甲基。
本发明特别包括其中R5为乙基或丙基的通式V-XXIV的化合物和其盐。
对于通式V-通式XXIV的化合物和其盐，W优选包括苯基，噻唑基，吡啶基和嘧啶基，其中的每一个未被取代或被1或2个独立选自卤素，C1-C2烷基，C1-C2烷氧基和C1-C2卤代烷基的基团所取代。本发明特别包括其中W选自噻唑基，嘧啶基，苯基，2-吡啶基，3-氟苯基和3-氟-2-吡啶基的通式V-XXIV的化合物和其盐。
作为附加的实施方式，本发明包括通式II(如上所示)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C7环烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基，(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基，单-和二(C1-C6)烷基氨基，和氨基(C1-C6)烷基。
本发明的这一实施方式中，R5代表(i)氢，卤素，氰基，或卤代烷基；(ii)(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C4)烷基，其中的每一个包括0到3个双键和/或0到3个叁键，其中的每一个未被取代或被1，2或3个独立地选自R30的基团所取代；或(iii)芳基，芳基(C1-C4)烷基，3-到8-员的杂芳基，或3-到8-员的杂芳基(C1-C4)烷基，其中的每一个未被取代或被1，2或3个独立地选自下列的基团所取代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，氨基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，酰胺基，(R10)NH羰基，(R10)(R11)N羰基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷氧基，被氨基或单-或二(C1-C6)烷基氨基所取代的(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷氧基，杂环(C1-C4)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，氨基(C1-C6)烷基，以及单-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
Q代表-C(R6)(R7)，N(C1-C6)(烷基)或氧，其中R6和R7独立地代表氢，氟或(C1-C6)烷基；条件是当X2是氮时，Q不是氧。
R10和R11独立地选自(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基，芳基，芳基(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷酰基，以及单-或二-(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
每次出现的R30独立地选自卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，被氨基或单-或二(C1-C6)烷基氨基所取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷氧基，3-到8-员的杂环(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，以及单-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
每次出现的R独立地选自卤素，氨基，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，(C2-C6)链炔基，C1-C6烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C4)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代烷氧基，酰胺基，以及3-到7-员的碳环或杂环，其中的每一个未被取代或被1到4个独立选自卤素，氧基，羟基，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团所取代。
每次出现的R’独立地选自C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基(C1-C4烷基)，以及3-到7-员碳环或杂环，其中的每一个未被取代或被1到4个独立选自卤素，氧基，羟基，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团所取代。
W代表3-到8-员的芳基或杂芳基，其中的每一个未被取代或被1到4个独立选自R30，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NRE，-C(O)RE，-ORE和S(O)mRE的基团所取代，其中m是0，1或2。RE具有通式II中的定义。此类化合物被称为是通式XV的化合物。
本发明包括通式XVI的化合物和其药学上可接受的盐
通式XVI这种实施方式中，R5代表氢，卤素，或(C1-C6)烷基，以及R6和R7独立地代表氢或(C1-C6)烷基。通式XVI中的其它变量，如R1和R2具有其在通式XVI中的定义。
一些优选的通式XVI的化合物和其盐是那些化合物，这些化合物中的W代表苯基，2-噻唑基或2-吡啶基，每一个未被取代或被1到4个独立地选自R30的基团所取代。
其它优选的通式XVI的化合物和其盐为那些化合物，这些化合物中的W代表苯基，2-噻唑基或2-吡啶基，每一个未被取代或被1到4个独立选自R30的基团所取代，且R1和R2独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，杂环烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和单-或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
本发明涉及杂芳基取代的稠合双环杂芳基化合物，例如杂芳基取代的咪唑并吡啶，咪唑并哌嗪，咪唑并哒嗪(imidazopyridizine)，咪唑并嘧啶，以及咪唑并噻唑，其中优选的例子以高亲和力与GABAA受体，包括人类GABAA受体的苯并二氮卓位点相结合。可采用标准的GABAA受体放射性配体结合试验例如实施例17中给出的试验来测定通式I和通式II化合物对GABAA受体的亲和力。在GABAA受体放射性配体结合试验例如实施例17中给出的试验中，优选的通式I和/或通式II化合物所表现出的Ki值小于1微摩尔，或在此类试验中更优选小于100nM或最优选小于10nM。以高选择性与GABAA受体，包括人类GABAA受体相结合的优选苯并咪唑和吡啶并咪唑衍生物，也包含在本发明的范围内。不希望受限于任何特定的理论，相信通式I和通式II的化合物与苯并二氮卓位点的相互作用使得这些化合物具有药学效用。
本发明进一步包括对需要此类治疗的患者采用以足以改变CNS疾病症状本发明的化合物的量进行治疗的方法。对特定的受体亚型表现出激动剂或反向激动剂活性的通式I和/或通式II化合物对治疗某些CNS疾病特别有用。例如，在α2β3γ2和α3β3γ2受体亚型中用作激动剂的通式I和/或通式II化合物对治疗焦虑性疾病如恐慌病，强迫症和广义的焦虑症；压力症(stress disorder)包括创伤后压力症(post-traumatic stress)和急性压力症(acute stress disorders)是有用的。在α2β3γ2和α3β3γ2受体亚型激动剂的通式I和/或通式II化合物对治疗抑郁性或躁郁症(bipolar)，以及治疗睡眠失调也有作用。在α5β3γ2受体亚型或α1β2γ2和α5β3γ2受体亚型中用作反向激动剂的本发明化合物对，包括由唐氏综合症(Down Syndrome)引起的认知性疾病，神经退化疾病如阿尔茨海默氏疾病(Alzheimer’s disease)和帕金森氏疾病，以及与中风相关的痴呆症的治疗是有用的。在α5β3γ2受体亚型中用作反向激动剂的本发明化合物通过提高记忆力受损的患者的记忆力，特别是短期记忆力，从而对治疗认知性疾病特别有用。用作α1β2γ2受体亚型激动剂的本发明化合物对治疗痉挛性疾病如癫痫症是有用的。用作苯并二氮卓位点的激动剂的本发明化合物对逆转苯并二氮卓过量的作用以及对治疗毒瘾和酒瘾都是有用的。
采用本发明的化合物和组合物可治疗的疾病和/或病症包括抑郁症类疾病，如抑郁症，非典型抑郁症，躁郁症，躁郁症的抑郁阶段。
焦虑症类疾病，如普通的焦虑症(GAD)，广场恐怖症，恐慌症，+/-广场恐怖症，社交恐惧症，特定恐惧症，创伤后压力症，强迫症(OCD)，精神抑郁症，带有情绪紊乱和焦虑的适应障碍症，分离性焦虑障碍，预期焦虑急性压力症，适应症，躁郁循环性精神病。
睡眠失调类疾病，如睡眠失调，包括原发性失眠(primary insomnia)，昼夜节律睡眠失调，睡眠障碍NOS，包括梦魇症的深睡眠症，睡眠惊恐症，抑郁症和/或焦虑症或其它精神性疾病的继发性睡眠失调，物质诱导性睡眠失调(substance induced sleep disorder)。
智能损伤类疾病，如智能损伤，记忆力损伤，短期记忆力损伤，阿尔茨海默氏疾病，帕金森氏疾病，轻度智能损伤(MCI)，与年龄相关的智能功能减退(ARCD)，中风，创伤性脑损伤，与AIDS相关的痴呆症，以及与抑郁，焦虑或精神病相关的痴呆症。
注意力匮乏性紊乱类疾病，如注意力匮乏性紊乱(ADD)，以及注意力缺乏及多动症(ADHD)。
语言障碍类疾病，如口吃，包括肌群运动抽动(motor tic)，阵挛性口吃，流利障碍(dysfluency)，言谈阻滞(speech blockage)，构音障碍，妥瑞氏症候(Tourete′s dyndrome)或痉语(logospasm)。
精神病，如精神分裂症，幻想病。
本发明还提供了药物组合物，其包括本发明的一种或多种化合物和药学上可接受的载体或赋形剂，该药物组合物用于治疗与GABAA受体调节相关的疾病，如通过GABAA受体调节治疗焦虑症，抑郁症，睡眠失调或智能损伤。药物组合物包括包装的药物组合物，其包括装有治疗有效量的如前所述的至少一种GABAA受体调节子的包装盒，以及说明书(如标签)，该说明书说明了所装的GABAA受体配体用于治疗响应病人的GABAA受体调节的疾病。
在另一方面，本发明提供了增强其他CNS活性化合物作用的方法，包括采用有效量的本发明化合物和其它CNS活性化合物一起进行联合给药。此类CNS活性化合物包括但不限于以下化合物治疗焦虑症的血清素受体(如5-HT1A)激动剂和拮抗剂；治疗焦虑症和抑郁症的神经激肽受体拮抗剂或促肾上腺皮质激素释放因子受体(CRF1)拮抗剂；治疗睡眠失调的褪黑激素受体激动剂；以及治疗神经退化疾病如阿尔茨海默氏痴呆症的烟碱激动剂，毒蕈碱试剂，乙酰胆碱脂酶抑制剂和多巴胺受体激动剂。特别地，本发明提供了增强选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)的抗抑郁活性的方法，该方法通过采用有效量的本发明GABA激动剂化合物和SSRI一起联合给药，从而。
可采用类似于Da-Rocha等人，J.Psychopharmacology(1997)11(3)211-218；Smith，et al.，Am.J.Psychiatry(1998)155(10)1339-45；或Le等人，Alcohol and Alcoholism(1996)31 Suppl.127-132中所公开的方式联合给药。也可参见PCT国际公布号为WO99/47142，WO99/47171和WO99/47131的文献所讨论的，即采用GABAA受体配体3-(5-甲基异噁唑-3-基)-6-(1-甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基-1，2，4-三唑并[3，4-a]酞嗪(phthalzine)与烟碱激动剂，毒蕈碱激动剂，以及乙酰胆碱脂酶抑制剂一起联合给药。也请参见PCT国际公布号为WO99/37303的文献中的讨论，即采用一类GABAA受体配体1，2，4-三唑并[3，4-b]哒嗪与SSRIs一起联合给药。
本发明还涉及抑制苯并二氮卓化合物如Ro15-1788(氟马西尼(flumazenil))或GABA与GABAA受体相结合的方法，该方法包括使含有本发明化合物的溶液和表达GABAA受体的细胞相接触，其中化合物的浓度足以抑制苯并二氮卓或GABA在体外与GABAA受体相结合。该方法包括抑制苯并二氮卓化合物或GABA在体内与GABAA受体相结合，如对患者给与一定量的通式I或通式II的化合物，所述的量足以抑制苯并二氮卓化合物或GABA在体外与GABAA受体相结合。在一种实施方式中，此类方法用于治疗苯并二氮卓药物过量。通过实施例17所述的GABAA受体结合试验，可容易地确定足以抑制苯并二氮卓化合物与GABAA受体相结合的化合物的量。用于测定体外结合的GABAA受体可从多种来源得到，如从大鼠皮层制剂，或从表达克隆的人体GABAA受体的细胞中获得。
本发明还涉及改变信号-转换活性的方法，特别是GABAA受体的氯离子传导性的方法，所述的方法包括使表达此类受体的细胞曝露于有效量的本发明化合物中。该方法包括改变体内GABAA受体的信号转换活性，例如，对患者给予一定量的通式I或通式II的化合物，所述的量足以改变体外GABAA受体的信号转换活性。足以改变GABAA受体的信号转换活性的量可由GABAA受体信号转换试验确定，例如实施例18中所述的试验。在体内表达GABAA受体的细胞可以但不限于是神经细胞或脑细胞。通过与含有化合物的体液相接触，例如通过与脑脊髓液相接触，可使此类细胞与本发明的化合物相接触。当表达GABAA受体的细胞和本发明的化合物在GABA的存在下相接触时，体外GABAA受体的信号转换活性的变化可通过此类细胞的电生理学的可检测性改变来确定。
可采用细胞内记录法或膜片钳(patch-clamp)记录法对细胞的电生理学变化进行量化测量。进行本发明化合物给药后的动物在行为方面发生的可重现性变化，这表明表达GABAA受体的动物细胞的电生理学发生了变化。
本发明提供的GABAA受体和其受标记的衍生物也可用作测定有效药物与GABAA受体相结合能力的标准和试剂。本发明提供的GABAA受体配体的放射性标记衍生物也可用作正电子发射断层成像(PET)造影或单光子发射计算机断层成像(SPECT)的放射性示踪剂。
更特别的是，本发明的化合物可用于证明细胞或组织样品中存在GABAA受体。通过制备较多的比较(matched)细胞或组织样品，其中的至少一个制备成试验样品，至少一个制备成对照样品。在允许RO15-1788与GABAA受体相结合的条件下，使以前未与任何本发明的化合物或盐接触过的至少一个比较细胞或组织样品与第一个实测过的摩尔浓度下的试验溶液相接触，从而制备试验样品，所述的试验溶液包括所选化合物或盐的可检测性标记的制剂。对照样品采用与试验样品相同的方式制备，也包括摩尔浓度更大的、相同化合物或盐的未标记制剂。
然后洗涤试验样品和对照样品，以除去未结合的可检测性标记化合物。然后测定其余发生了结合的可检测性标记化合物的量，并比较试验样品和对照样品中可检测性标记化合物的量。比较结果表明在至少一个洗涤过的试验样品中检测到的可检测性标记量比任何对照组中的可检测性标记量大得多，这说明该试验样品中存在GABAA受体。
该方法中采用的可检测性标记化合物可通过放射性标记物进行标记，或是通过荧光标记物进行直接或间接的标记。当该方法中采用组织切片且对可检测性标记化合物进行放射性标记时，通过放射自显影产生放射自显影谱，可检测到结合的标记化合物。试验样品或对照样品中的可检测性标记可通过分析放射自显影谱并比较放射自显影谱的曝露密度而测定。
药物组合物通式I化合物可采用口服，局部，肠胃外，吸入或喷射或直肠方式以剂量单位制剂的形式给药，所述的制剂含有常规的无毒性、药学上可接受的载体，辅剂和赋形剂。特别优选药丸，胶囊，酏剂，糖浆，糖淀，锭剂等口服给药形式。本发明中的术语“肠胃外”包括皮下注射，真皮内，血管内(如静脉内)，肌内，脊柱，鞘内注射或类似的注射或输注技术。此外，本发明提供了包括通式I的化合物和/或通式II的化合物以及药学上可接受的载体的药物制剂。含有通式I或通式II的一种或多种化合物可与一种或多种无毒的药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或辅剂以及需要时与其他任何活性成分相联合。包括通式I和/或通式II的化合物的药物组合物可为适于口服的形式，如作为片剂，锭剂，糖淀，水性或油性的悬浮液，分散粉末或颗粒，硬或软胶囊，或糖浆或酏剂。
用于口服的组合物可根据本领域制备药物组合物的公知方法制备，且此类组合物可包括选自甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂的一种或多种试剂，以提供药学上优雅和美味的制剂。片剂包括活性成分，该活性成分与适合于制造片剂的药学上可接受的非毒性赋形剂相混合。这些赋形剂可为惰性稀释剂如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂如淀粉，明胶或阿拉伯树胶，以及润滑剂如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可不被包衣，也可采用现有技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并因此提供长时间的持续作用。例如，可采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服制剂也可为硬明胶胶囊，其中的活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙，磷酸钙或高岭土相混合；或为软明胶胶囊，其中的活性成分与水或油介质如花生油，液体石蜡或橄榄油相混合。
水性悬浮液包括活性物质，该活性物质与适于制造水性悬浮液的合适赋形剂预混。此类赋形剂为悬浮剂如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，氢化丙基甲基纤维素，褐藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄芪胶和阿拉伯树胶；分散剂和润湿剂可为天然存在的磷脂如卵磷脂，或氧化烯烃和脂肪酸的缩合产物如硬脂酸聚氧化乙烯酯，或氧化乙烯和长链脂肪族醇的缩合产物如十七碳乙烯氧化鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或氧化乙烯和从脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或氧化乙烯和脂肪酸与己糖醇酐的部分酯缩合产物，如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯。水性悬浮液也可包括一种或几种防腐剂如p-羟基苯甲酸乙酯或n-丙酯，一种或多种防腐剂，一种或多种调味剂，以及一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
可通过在植物油，如落花生油，橄榄油，芝麻油或棉籽油，或在矿物油如液体石蜡中悬浮活性成分，从而制备得到油性悬浮液。该油性悬浮液可包括增稠剂如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。也可添加如上所述的甜味剂和调味剂以获得美味的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存。
适于通过添加水而制备水性悬浮液的分散粉末和颗粒使活性成分与分散剂或润湿剂，悬浮剂和一种或多种防腐剂预混。合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂的举例如上所述。也可含有其他的赋形剂如甜味剂，调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可为水包油的乳液形式。油相可以为植物油，例如橄榄油或花生油；或者为矿物油，如液体石蜡；或者为它们的混合物。合适的乳化剂可为天然存在的树胶，如阿拉伯树胶或黄芪胶；天然存在的磷脂如大豆磷脂，卵磷脂；从脂肪酸和己糖醇，酸酐衍生的酯或部分酯，如山梨聚糖单油酸酯；以及所述部分酯和氧化乙烯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯。乳液还可包括甜味剂和调味剂。
可用甜味剂如甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖制成糖浆和酏剂。此类制剂也可包括缓和药，防腐剂和调味剂以及着色剂。药物组合物可为无菌注射水溶液或油质的悬浮液。该悬浮液可根据现有技术采用前述的合适分散剂或润湿剂和悬浮剂进行制备。无菌的注射制剂也可为存在于无毒、且肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如为1，3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受载体和溶剂例如有水，Ringer’s溶液和等压氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油也可方便地用作溶剂或悬浮介质。为此可采用任何刺激性小的不挥发性油，包括合成的单-或二甘油酯。此外，在注射剂的制备中也可采用脂肪酸如油酸。
通式I的化合物也可以栓剂的形式给药，例如采用药物的直肠给药形式。可通过在常温下混合药物和合适的非刺激性赋形剂制备得到该组合物，其中的赋形剂在常温下为固体而在直肠温度下为液体，并因此在直肠中融化而释放出药物。此类材料有可可脂和聚乙二醇。
通式I的化合物存在于无菌介质中并通过肠胃外形式给药。该药物可随着所采用的载体和浓度的不同而悬浮或溶解于载体中。有利的是，辅剂如局部麻醉剂，防腐剂和缓冲剂可溶解于载体中。
为对非人类的动物给药，可将组合物添加到动物饲料或饮用水中。制备这些饲料和饮用水组合物非常方便，使动物随着饮食一起摄入合适量的组合物。组合物作为添加到饲料和饮用水中的预混物存在也是很方便的。
采用从每天每公斤体重为约0.1mg到约140mg的剂量水平对上述的疾病进行治疗(每天每患者约0.5mg到约7g)。对于可与载体材料联合形成单一剂型的活性成分，活性成分的量随着被治疗的主体和给药的特定方式不同而有所变化。剂量单位形式中一般包含有约1mg到约500mg的活性成分。
剂量的给药频率可随着所采用的化合物和被治疗的特定疾病的不同而有所变化。然而，对于大多数疾病的治疗，优选每日4次或次数更少的剂量疗法。对于治疗焦虑、抑郁或智能损伤，特别优选每天给药1或2次。对于睡眠失调的治疗，采用快速达到有效浓度的单次剂量。
应该理解，对任何特殊患者的特定剂量水平取决于多种因素，包括所采用的特定化合物的活性，患者的年龄，体重，一般健康状况，性别，胃口，给药时间，给药方式，以及排泄速度，药物组合和进行治疗的特殊疾病的严重程度。
优选的本发明化合物具有某些药理学性质。此类性质包括但不限于水溶液中的高溶解性(优选500ng/ml或更大)，口服生物利用度，低毒性，低血清蛋白结合性，缺乏临床上相关的EKG效应，以及理想的体外和体内半衰期。渗透血脑屏障对用于治疗CNS疾病的化合物是必要的，而通常优选用于治疗外周(periphereal)疾病的低脑水平化合物。
可采用试验预测这些所期望的药理学性质。用于预测生物利用度的试验包括转运通过人类的肠细胞单层，包括Caco-2细胞单层。通过测定对培养肝细胞的毒性，可预测化合物的毒性。通过测定化合物以静脉内方式进行给药的试验动物中化合物的脑水平，可预测人体中化合物的血脑屏障渗透。
通过白蛋白结合试验，可预测血清蛋白的结合性。此类试验在Oravcova等的评论文章(Journal of Chromatography B(1996)volume 677，1-27页)中有所描述。
化合物半衰期与化合物的剂量频率成反比。化合物的体外半衰期可通过如Kuhnz和Gieschen(Drug Metabolism and Disposition，(1998)volume 26，pages 1120-1127)中所描述的微粒体半衰期试验进行预测。
实施例化合物的制备路线1-9中给出了本发明通式I到通式XXVI化合物制备方法的一般描述。随后的反应路线和实施例中使用了下列的缩写AIBN-2，2’-偶氮二异丁腈DIBAL-H-氢化二异丁基铝LDA-二异丙基氨基锂NBS-N-溴化琥珀酰胺NCS-N-氯化琥珀酰胺THF-四氢呋喃反应路线1 路线1展示了用于通式I的化合物制备中合成氯甲基或甲磺酰基甲基稠和的咪唑化合物的路线。步骤1涉及α-溴酮酯(bromoketoester)和2-氨基吡啶，2-氨基嘧啶，2-氨基吡嗪，4-氨基嘧啶，3-氨基吡嗪或其它合适的氨基杂芳基反应以形成咪唑酸酯。所需的α-溴酮酯是由相应的α-羟基酯和N-溴化琥珀酸酰亚胺(其中R”为烷基)在催化剂AIBN的存在下，于四氯化碳中反应制备而得。当Z1为氮时，从步骤1得到了同分异构体的混合物。在步骤2中，采用氢化二异丁基铝，氢化锂铝，或其它合适的还原剂将咪唑酸酯还原为相应的醇。当Z2或Z3是氮时，路线1中步骤2的产率通常较低。在稠和杂芳香环发生还原的情况下，通过水解咪唑酸酯，酸转化为酰氯，以及用硼氢化钠或其它合适的还原剂处理酰氯，完成咪唑酸酯到醇的转化。在步骤3中，通过与亚磺酰氯或甲基磺酰氯反应，醇转化为相应的甲磺酰酯或甲磺酰氯。R5为H的通式I化合物可通过如步骤2’所示的1，1’-二氯丙酮和合适的氨基杂芳基化合物的反应制备而得。本领域的技术人员应该认识到可改变路线1中的起始原料，试剂和反应，以容易地获得用于制备通式I化合物的多种中间体。
路线2 路线2说明了芳基和杂芳基咪唑的两种合成路线，这两种化合物是合成通式I和通式II的选择的化合物的中间体。
在第一种路线中，用乙二醛和氢氧化铵处理芳基或杂芳基醛，以形成相应的芳基或杂芳基咪唑。当芳基或杂芳基醛到芳基或杂芳基咪唑的转化率较低时，如在2-(1H-咪唑-2基)-噻唑的制备中，采用第二种路线，该路线涉及钯(O)催化交叉-偶联。在这种路线下，先用丁基锂然后用氯化三正丁基锡处理甲氧基甲基保护的咪唑，得到相应的2-(三-正丁基锡)-咪唑。对2-(三-正丁基锡)-咪唑的处理必须仔细，以避免发生分解。接下来与合适的芳基或杂芳基卤化物(路线2中称为ArX)进行钯(O)催化偶联反应，获得相应的2-芳基或2-杂芳基甲氧基甲基保护的咪唑。用酸除去甲氧基甲基保护基团，得到预期的芳基或杂芳基咪唑，其用于制备通式I和通式II的化合物。
路线3 路线3提供了通过合适的氯甲基稠合的咪唑化合物和芳基或杂芳基咪唑进行反应，制备通式I化合物的路线。在步骤1中，氯甲基稠合的咪唑化合物和芳基或杂芳基咪唑在合适的碱存在的条件下反应，得到通式I的化合物。合适的碱包括但不限于氢化钠，碳酸钾和碳酸铯。当路线3中R5为H时，可采用步骤1’生成其中R5为Br或Cl的氯甲基稠合的咪唑化合物。步骤2’中所获得的卤代咪唑化合物与芳基或杂芳基咪唑进行反应，得到R5为Br或Cl的通式I化合物。在步骤3’中，通过钯(O)存在下四甲基锡的作用，R5为Br的通式I化合物优选转化为R5为甲基的通式I化合物。步骤1’，2’和3’为制备其中Z2或Z3为氮，R5为甲基的通式I化合物提供了方便的方法。
路线4 Z2＝N或CHR3＝烷基，芳基或杂芳基路线4提供了其中Z3上发生取代的通式I化合物的制备方法。可采用相似的化学方法在Z1，Z2或Z4上引入取代基。在该路线中，在钯(O)催化剂的存在下，其中Z3为卤素(优选为Br)的通式I化合物与Z3为芳基或烷基锡试剂进行偶联，得到了Z3为芳基或烷基的通式I化合物。本领域的技术人员应该认识到在某些情况下可采用合适的芳基或烷基硼酸替代芳基或烷基锡试剂。当Z2为氮且Z3为Br或Cl时，可采用氮或氧的亲核试剂(NuH)取代Z3，从而获得Z2为氮或氧的通式I化合物。例如，Z2为N，且Z3为烷基氨基的通式I化合物很容易通过这一路线制备而得。
路线5 采用路线5制备其中R5为氰基的通式I化合物。在该路线中，咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯和甲醛在乙酸中反应，生成相应的羟甲基衍生物氧化伯醇，得到醛，其随后转化为肟，并脱水形成腈。对3-氰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯中的乙酯基团的选择性还原得到相应的醇，其转化为氯甲基衍生物，并按照路线3的方法与芳基或杂芳基咪唑反应。本领域的技术人员应该认识到可容易地改变该路线，采用不同的起始原料和试剂来合成许多其它的通式I化合物，其中R5为CN，而Z1，Z2，Z3和Z4是CR1，CR2，CR2和CR4。
路线6
采用路线6制备R5为三氟甲基的通式I化合物。在该路线中，通过咪唑并[1，2-a]吡啶-2-二羧酸乙基酯与N-溴化琥珀酰胺进行溴化反应，制备得到3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-二羧酸乙酯。将得到的3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-二羧酸乙基酯与三氟甲基乙基硅烷在氟化钾和氯化亚铜(I)的存在下反应，得到相应的3-三氟甲基衍生物。使该物质转化为路线1和3所述的通式I化合物。本领域的技术人员应该认识到可容易地改变该反应路线，采用不同的起始原料和试剂来合成许多其它的通式I化合物，其中R5为CF3，而Z1，Z2，Z3和Z4是CR1，CR2，CR2和CR4。
路线7 路线7是合成通式I的芳基和杂芳基吡唑化合物的方法。在该路线中，2-(2，2-二甲氧基乙基)-[1，3]二噻烷(J.Het.Chem.1987，1221)与正丁基锂反应，然后与氯甲基稠合的咪唑化合物反应，生成相应的烷基化产物。[1，3]二噻烷的移去生成了相应的酮缩醛(ketone acetal)衍生物。对该物质进行脱保护，得到酮醛(ketone aldehyde)，并在原位反应得到预期的通式I吡唑化合物。通过硅胶上进行的色谱法分离不希望的异构体吡唑。本领域的技术人员应该认识到可容易地改变该合成路线，采用不同的起始原料和试剂合成许多其它的通式I吡唑化合物，包括其中而Z1，Z2，Z3和Z4为N或CR1，CR2，CR2和CR4的化合物。
路线8 路线8是制备Z4和Z6是氮的通式I化合物的路线。在该路线中，烷基腈和草酸二乙酯缩合，得到相应的3-烷基-3-氰基-2-氧-丙酸乙基酯。用一水合肼处理3-烷基-3-氰基-2-氧-丙酸乙基酯，得到5-氨基-4-烷基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。然后将其与3-氧-丁酸乙酯或等同的试剂反应得到3-烷基-5-甲基-7-氧-4，7-二氢-吡唑并[1，5-a]-嘧啶-2-羧酸乙酯。采用氢化二异丁基铝在低温下对乙基酯进行还原，可获得相应的醇。如前面路线1和3中所述，进行进一步的合成转化，可获得其中Z4和Z6都为氮的通式I化合物。本领域的技术人员应该认识到可容易地改变该合成路线，采用不同的起始原料和试剂，合成多种其他Z4和Z6都是氮的通式I化合物。
路线9
路线9提供了从2-氨基噻唑出发制备通式II化合物的方法。所涉及的多种合成变化已经在路线1，3和8中有所描述。
本发明将通过以下的实施例进一步展开描述，这些实施例并不应该被曲解为将发明范围或精神限定到实施例中所描述的特殊方法。本领域的技术人员应该认识到可采用不同的起始原料和附加步骤制备本发明涵盖的化合物，正如以下的实施例所表明的。除非有相反说明，合成中所采用的起始原料和试剂都是标准的商业级。在某些情况下，对某些活性官能基进行保护对达到上述的某些转换是必要的。通常来说，这类对基团进行保护的需要，以及连接或去除该类基团的条件，对有机合成领域的技术人员来说是显而易见的。
实施例13-氟-(1H-咪唑-2-基)苯的合成 在环境温度下，将饱和氢氧化铵溶液(30ml)缓慢地加入溶于甲醇(100ml)的3-氟苯甲醛(12.4g，100mmol)和乙二醛(40wt％的水溶液17.5ml，120mmol)的溶液中。搅拌24小时后，减压除去大部分溶剂。加入苯并蒸发除去残留的水。通过色谱法在硅胶(2％MeOH/CH2Cl2)上纯化得到的深色油料，获得棕褐色的固体。用乙醚/己烷进行研磨，得到白色固体3-氟-(1H-咪唑-2-基)苯。LRMS m/s(M+1)163.2。
实施例23-氯-4-氟-(1H-咪唑-2-基)苯的合成 将溶于MeOH(60ml)的3-氯-4-氟-苯甲醛(0.032mol)，乙二醛(40％的水溶液，0.038mol)和氢氧化铵(28％的水溶液，0.16mol)的混合物在室温下搅拌过夜。真空下除去溶剂，并在水和CH2Cl2之间分配残留物。用盐水洗涤有机层，通过(NaSO4)干燥并浓缩。采用柱色谱法在以CH2Cl2/MeOH(95/5)洗脱的硅胶上纯化残留物，得到黄色固体3-氯-4-氟-(1H-咪唑-2-基)苯。1HNMR(CDCl3)δ7.88(dd，1H)，7.70(m，1H)，7.19(t，1H)7.17(s，2H)。LRMS m/z(M+1)197.0。
实施例32，3，4-三氟-(1H-咪唑-2-基)苯的合成 在环境温度下，将饱和的氢氧化铵溶液(26ml)缓慢地加入溶于甲醇(100ml)的2，3，4-三氟苯甲醛(5.0g，31.2mmol)和乙二醛(40wt％水溶液10.75ml，93.7mmol)的溶液中。搅拌24小时后，减压除去大部分溶剂。加入苯并蒸发除去残留的水。通过色谱法在硅胶(5％MeOH/CH2Cl2)上纯化得到的深色油料，获得棕褐色的固体。用乙醚/己烷进行研磨，得到白色固体2，3，4-三氟-(1H-咪唑-2-基)苯。LRMS m/s(M+1)199.10。
实施例41-乙氧基甲基-2-三丁基锡基-1H-咪唑的合成 在N2氛中，于-78℃下将1.6M n-BuLi(12.0ml，19.2mmol)缓慢地加入溶于THF(30ml)的1-乙氧基甲基-1H-咪唑[可通过Tang，C.C.；Davalian，D.；Huang，P.；Breslow，R.J.Am.Chem.Soc，1978，100，3918中概述的方法获得]的溶液中。在-78℃下搅拌反应混合物20分钟，随后缓慢加入氯化三丁基锡(5.7ml，20.9mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物达10分钟，然后升温到室温。在室温下搅拌1.5小时后，在真空下浓缩反应混合物。用己烷研磨残留物并过滤，然后在真空下浓缩滤液。再次用己烷研磨残留物并过滤，然后在真空下浓缩滤液。对得到的油状物进行1H NMR分析表明该油状物为1-乙氧基甲基-2-三丁基锡基-1H-咪唑∶1-乙氧基甲基-1H-咪唑为2∶1的混合物。无须进一步纯化，该材料即可用于下一步反应中(实施例5)。选择性1H NMR共振(400MHz，CDCl3)δ7.21(s，1H)，7.14(s，1H)，5.24(s，2H)ppm。
实施例52-(乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-噻唑的合成 将溶于甲苯(20ml)的粗1-乙氧基甲基-2-三丁基锡基-1H-咪唑(前一实施例)，2-溴噻唑(1.05ml，11.6mmol，基于粗1-乙氧基甲基-2-三丁基锡基-1H-咪唑的1H NMR积分的1.0当量)，以及Pd(PPh3)4(0.67g，0.58mmol)的溶液在80℃下搅拌18小时。冷却到室温后，将反应混合物倾入饱和NaHCO3水溶液中，并用CH2Cl2洗提两次。用Na2SO4干燥合并的洗提物，然后在真空中进行干燥。通过硅胶上以2∶1己烷“EtAc(+0.5％Et3N)洗脱的快速色谱法纯化残留物。浓缩含有产物的馏分，并再次通过硅胶上以2∶1己烷“EtAc(+0.5％Et3N)洗脱的快速色谱法进行纯化，得到浅黄色油状物2-(乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-噻唑(26％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝3.2Hz，1H)，7.33(d，J＝3.2Hz，1H)，7.20(d，J＝1.2Hz，1H)，7.15(d，J＝1.2Hz，1H)，6.03(s，2H)，3.56(q，J＝7.2Hz，2H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。
实施例62-(1H-咪唑-2-基)-噻唑的合成 将浓HCl(10ml)加入到溶于24ml 1∶1的EtOH-H2O的2-(1-乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-噻唑(940mg，4.49mmol)的溶液中。回流下搅拌该溶液达3小时。然后将反应混合物降温到0℃，加入约12ml 10N的NaOH水溶液，得到碱。用浓HCl滴定该混合物，使pH返回约为4。加入固体NaHCO3到达饱和点，且pH约为8。用THF和EtOAc的混合物对混合物进行两次洗提。合并洗提物，然后通过Na2SO4干燥并浓缩得到油状固体。用少量的CH2Cl2研磨该油状固体，通过过滤收集固体。浓缩滤液，再次用CH2Cl2研磨浓缩得到的油状固体。通过过滤收集第二次得到的固体，并和第一次得到的固体进行合并。获得的产物为浅灰白色固体2-(1H-咪唑-2-基)-噻唑。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.04(br，1H)，7.87(d，J＝3.2Hz，1H)，7.70(d，J＝3.2Hz，1H)，7.14(br，2H)ppm。
实施例7合成3-{1-[(3-丙基咪唑[1，2-A]吡啶-2-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}苯基氰步骤1.制备3-溴-2-氧-己酸乙酯 在对JCS Perkin Trans.I 1972，2584所描述方法的改进方法中，使溶于无水CCl4(60mL)的2-羟基-己酸乙酯(5g，31mmol)，N-溴琥珀酰亚胺(12g，67mmol)和催化剂AIBN的溶液进行回流。在加热约20分钟之后，伴随着红-棕色气体的演变，反应开始进行。回流4小时后，过滤得到的混合物，滤液在减压下蒸发得到深色液体3-溴-2-氧-己酸乙酯。
步骤2.制备3-(1-丙基)-咪唑并[1，2a]吡啶-2-羧酸酯 将溶于THF(5ml)的3-溴-2-氧-己酸乙基酯(2.4g，10mmol)溶液加入到溶于无水THF(5ml)的2-氨基吡啶(940mg，10mmol)溶液中。1小时后，加入乙醇(50ml)，并使溶液加热至回流，进行磁力搅拌达6小时。在减压下蒸发得到的深色混合物，用EtOAc(100ml)稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液(30ml)，水(30ml)，盐水(30ml)洗涤后，通过无水Na2SO4干燥并在减压下蒸发得到桔黄色的固体。在二乙醚中进行重结晶，得到纯的3-(1-丙基)-咪唑并[1，2a]吡啶-2-羧酸酯，其为米色的固体。TLC(10％MeOH/CH2Cl2)Rf＝0.60。
步骤3.制备2-羟甲基-3-(1-丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 在0℃下，于氮气氛和磁力搅拌的条件下将LiAlH4的溶液(溶于THF中浓度为1M的溶液，4.0ml，4.0mmol)加入到溶于无水THF(50ml)的3-(1-丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸酯(1g，4.3mmol)溶液中。在0℃搅拌得到的黄色溶液达4小时，然后加入75ml EtOAc和2ml饱和Na2SO4水溶液猝灭反应。在环境温度下搅拌得到的混合物1小时后，通过无水Na2SO4干燥并用硅藻土进行过滤，然后在减压下进行蒸馏得到无色的膜，即2-羟甲基-3-(1-丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶。TLC(10％MeOH/CH2Cl2)Rf＝0.15。
步骤4.2-氯甲基-3-(1-丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶的制备 在0℃下，于氮气氛和磁力搅拌的条件下将亚硫酰氯(125mg，1.06mmol)加入到溶于CH2Cl2(3ml)的2-羟甲基-3-(1-丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(100mg，0.53mmol)溶液中。1小时后，用EtOAc(20ml)稀释反应物，并依次用饱和NaHCO3水溶液(10ml)，水(10ml)和盐水(10ml)进行洗涤。然后，用无水硫酸钠干燥该溶液，过滤并在减压下蒸发得到无色的油状物2-氯甲基-3-(1-丙基)-咪唑并[1，2a]吡啶。TLC(10％MeOH/CH2Cl2)Rf＝0.60。
步骤5.制备3-{1-[(3-丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}苯基氰 将NaH(13.5mg 60wt％，0.34mmol)加入到溶于无水DMF(3.5ml)的3-氰基-(1H-咪唑-2-基)苯(57.2mg，0.34mmol)溶液中。15分钟后，加入2-氯甲基-3-(1-丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(70.5mg，0.34mmol)并使反应混合物在环境温度下搅拌18小时。在减压下进行浓缩，然后通过色谱法在硅凝胶上(5％MeOH/CHCl3)进行纯化，得到浅黄色固体3-{1-[(3-丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}苯基氰。TLC(10％MeOH/CHCl3)Rf＝0.50。1HNMR(CDCl3)8.13，s(1H)；8.07，d(1H)；7.90，d(1H)；7.71，d(1H)；7.60，d(1H)；7.58，d(1H)；7.20，dd(1H)；7.14，bs(1H)；6.85，t(1H)；5.32，s(2H)；2.70，t(2H)；1.50，p(2H)；0.90，t(3H)。LRMS m/z(M+1)342.30。
实施例8合成6-氯-2-{[2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3-丙基咪唑并[1，2-a]吡啶 将Kt-BuO(溶于THF中浓度为1M的0.69ml溶液，0.69mmol)加入到溶于无水DMA(1ml)的3-氟-(1H-咪唑-2-基)苯(88mg，0.58mmol)溶液中。15分钟后，加入2-氯甲基-6-氯-3-(1-丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(140mg，0.58mmol)并使反应混合物在60℃下搅拌达15分钟。用EtOAc(10ml)稀释反应物，并依次用水(3ml)和盐水(3ml)进行洗涤。通过Na2SO4干燥，过滤后在减压下进行蒸发得到黄色固体。通过在硅凝胶上以EtOAc，然后是5％MeOH/CH2Cl2洗脱的连续色谱法进行纯化，得到米黄色固体6-氯-2-{[2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3-丙基咪唑并[1，2-a]吡啶。TLC(10％MeOH/CH2Cl2)Rf＝0.35。
实施例9合成‘2-{[2-(6-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶步骤1.制备3-氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸酯 在派热克斯玻璃的密封试管中，于磁力搅拌的条件下在80℃下加热含有溶于无水DMF(4.1ml)的3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(1g，3.7mmol)和三乙基三氟-甲基硅烷(754mg，4.09mmol)，碘化亚铜(I)(779mg，4.09mmol)以及氟化钾(238mg，4.09mmol)的混合物。40小时后，将得到的深色混合物倾入到EtOAc(100ml)和水/饱和NH4Cl溶液(50ml，1∶1)的混合物中。搅拌1小时后，过滤混合物以除去固体。用EtOAc(20ml×3)洗涤该固体，合并滤液，并分离出有机层。用盐水(30ml)洗涤该有机层，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发得到深色的油状物粗产物。通过采用溶剂梯度(35％-45％EtOAc/己烷)的环形色谱法进行纯化，得到3-氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯。TLC(35％EtOAc/己烷)Rf＝0.28。
步骤2.制备2-羟甲基-3-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶 在0℃下，于氮气氛和磁力搅拌的条件下将LiAlH4的溶液(溶于THF中浓度为1M的溶液，4.0ml，4.0mmol)加入到溶于无水THF(3ml)的3-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸酯(110mg，0.5mmol)溶液中。在超过1小时的时间内将得到的浅黄色溶液升温到环境温度，然后加入0.35ml浓度为2M的KOH水溶液进行猝灭反应。用EtOAc(10ml×3)洗提得的混合物，合并有机层，并用无水硫酸钠进行干燥，过滤并在减压下蒸发得到黄色油状物，其在停滞后固化。通过环形色谱法(35-50％EtOAc/己烷)进行纯化，得到无色固体2-羟甲基-3-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶。TLC(5％MeOH/CH2Cl2/0.3％NH4OH)Rf＝0.24。
步骤3.制备2-氯甲基-3-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶 在0℃下，于氮气氛中和磁力搅拌的条件下向溶于CH2Cl2(30ml)的2-羟甲基-3-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(70mg，0.32mmol)和无水三乙基胺(72mg，0.71mmol)溶液中加入甲基磺酰氯(39mg，0.34mmol)。1小时后，用CH2Cl2(30ml)稀释反应物，并用水(10ml)进行洗涤，通过无水硫酸钠干燥后进行过滤，在减压下蒸发得到无色固体2-氯甲基-3-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶。TLC(5％MeOH/CH2Cl2/0.3％NH4OH)Rf＝0.75。LRMS m/z(M+1)235.1。
步骤4.制备‘2-{[2-(6-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶 在50℃下，于氮气氛中搅拌溶于DMF(3ml)的2-氯甲基-3-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(93.7mg，0.32mmol)，2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)吡啶(104mg，0.64mmol)和碳酸铯(211mg，0.64mmol)的混合物8小时，然后在室温下继续搅拌16小时。在EtOAc(30ml)和水(10ml)之间分配反应混合物，分离出有机层，然后用依次水(10ml)和盐水(10ml)洗涤该有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发得到浅黄色固体。通过环形色谱法(3％MeOH/CH2Cl2/0.1％NH4OH)进行纯化，得到无色固体’2-{[2-(6-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶。1H NMR(CDCl3)8.21(d，J＝6.9Hz，1H)，8.10(m，1H)，7.82(dd，J1＝15.9Hz，J2＝8.2Hz，1H)，7.62(d，J＝9.1Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.17(d，J＝1.1Hz，1H)，6.98(m，1H)，6.82(m，1H)，6.18(s，2H).LRMS m/z(M+1)362.2。
实施例10
6-氯-2-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基甲基]-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶的合成步骤1.制备6-氯-2-[2-(2，2-二甲氧基-乙基)-[1，3]二噻烷-2-基甲基]-3-甲基-咪唑[1，2-a]吡啶的制备 于-50℃下，将溶于己烷的n-BuLi溶液(1.6M，1.4ml)滴加到溶于THF的2-(2，2-二甲氧基-乙基)-[1，3]二噻烷(450mg，根据J.Het.Chem，1987，1221制备)溶液中。然后将混合物加热到-30℃下维持1小时。在冷却到-50℃后，滴加入溶于3ml THF的6-氯-2-氯甲基-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(300mg)的溶液。然后使反应混合物缓慢升温到室温。用NH4Cl水溶液猝灭反应后，用乙酸乙酯洗提混合物。用盐水洗涤提取物，通过Na2SO4干燥后在真空中浓缩。在以溶于CH2Cl2的5％MeOH溶液洗脱的快速色谱柱上纯化残留物，得到6-氯-2-[2-(2，2-二甲氧基-乙基)-[1，3]二噻烷-2-基甲基]-3-甲基-咪唑[1，2-a]吡啶。1H NMR(CDCl3，ppm)7.80(s，1H)；7.50(d 1H)；7.05(d，1H)；4.80(t，1H)；3.40(m，8H)；2.75-3.00(m 4H)；2.40-2.50(m，5H)；1.80-2.05(m，2H)。
步骤2.制备6-氯-2-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基甲基]-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶 使溶于混合溶剂(丙酮/CH2CN/H2O，5/5/5ml)的6-氯-2-[2-(2，2-二甲氧基-乙基)-[1，3]二噻烷-2-基甲基]-3-甲基-咪唑[1，2-a]吡啶(200mg)，HgCl2(200mg)和CaCO3(100mg)的混合物在室温下搅拌过夜。加入另外的HgCl2(200mg)和CaCO3(100mg)，然后在50℃下加热2小时。在真空下蒸发除去溶剂后，在CH2Cl2和水之间分配残留物。分离有机层，用水洗涤后在真空中进行浓缩。将残留物溶解在乙酸/H2O(10/1ml)中，然后将溶液在50℃下加热0.5小时。冷却后，加入20mg的(6-氟-吡啶-2-基)-肼，然后将反应混合物在80℃下加热过夜。在真空中蒸发得到的混合物，用NaHCO3水溶液进行碱化，然后用CH2Cl2洗提。用盐水洗涤提取物并浓缩。残留物在以10％MeOH/CH2Cl2洗脱的制备性TLC板上纯化，得到白色固体6-氯-2-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基甲基]-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶。1H NMR(CDCl3，ppm)7.80-7.90(m，3H)；7.58(s 1H)；7.50(d，1H)；7.11(dd，1H)；6.80(dd，1H)；6.08(s，1H)；4.70(s，2H)；2.44(s，3H)。
实施例111-[3-乙基-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)咪唑[1，2-b]哒嗪-6-基]乙基酮的合成 在密封的试管中于110℃下加热溶于无水甲苯(5ml)中的6-氯-3-乙基-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(100mg，0.26mmol)，1-乙氧基乙烯基三丁基锡(142mg，0.39mmol)和PdCl2(Ph3P)2(10mg)的混合物达5小时。冷却后，加入水(2ml)和浓HCl(2ml)，并在室温下搅拌得到的混合物达2小时。用碳酸钠溶液中和该混合物，并用二氯甲烷(3×15ml)进行洗提。合并有机层，干燥(Na2SO4)后除去溶剂。通过PTLC(溶于二氯甲烷中的5％甲醇)纯化残留物，得到固体1-[3-乙基-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)咪唑[1，2-b]哒嗪-6-基]乙基酮。1H NMR(CDCl3)7.95，d(1H)；7.86，d(1H)；7.70，d(1H)；7.36，d(1H)；7.25，d(1H)；7.11，d(1H)；6.18，s(2H)；3.10，q(2H)；2.75，s(3H)；1.18，t(3H)。
实施例124-[3-乙基-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氧代]-2-甲基-丁-2-醇
在N2氛中，于室温下向溶于THF(10ml)的3-甲基-1，3-丁二醇(92ml，0.88mmol)的溶液中加入tBuOK(溶于THF中浓度为1M的溶液0.88ml，0.88mmol)。5分钟后，加入6-氯-3-乙基-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(46mg，0.12mmol)。使混合物回流2.5小时。冷却后，在真空中除去溶剂。向残留物中加入饱和NH4Cl饱和水溶液(8ml)，然后用二氯甲烷(15×3ml)进行洗提。合并有机层，干燥(Na2SO4)并除去溶剂。通过PTLC(采用溶于二氯甲烷中的10％甲醇)纯化粗产物，得到4-[3-乙基-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氧代]-2-甲基-丁-2-醇。1HNMR(CDCl3)7.88，d(1H)；7.73，d(1H)；7.38，d(1H)；7.21，d(1H)；7.08，d(1H)，6.62，d(1H)；6.02，s(2H)；4.51，t(2H)；2.93，q(2H)；2.21，t(2H)；1.35，s(6H)；1.05，t(3H)。
实施例135-乙基-6-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-咪唑并[2，1-b]噻唑的合成步骤1.制备5-乙基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯 使溶于乙醇(40ml)的2-氨基噻唑(2g，20mmol)和3-溴-2-氧代-戊酸乙酯(4.4g，20mmol)的混合物回流20小时。在真空中除去溶剂直到干燥。通过柱色谱(采用溶于二氯甲烷中的5％甲醇)纯化残留物，得到油状物5-乙基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙基酯。
步骤2.制备5-乙基-6-羟甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑 将氢化二异丁基胺(溶于THF的1M溶液，11ml，11mmol)加入到溶于THF(20ml)的5-乙基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯(800mg，3.6mmol)溶液中。在室温下搅拌得到的混合物0.5小时。加入HCl(10％，2ml)后，继续搅拌5分钟。加入氢氧化钠(2N)中和混合物，至pH超过10，然后用乙酸乙酯(3×20ml)洗提。合并有机层，干燥并除去溶剂，得到固体5-乙基-6-羟甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑。
步骤3.制备6-氯甲基-5-乙基-咪唑并[2，1-b]噻唑 将亚硫酰氯(溶于二氯甲烷，浓度为2M的溶液，10ml)加入到5-乙基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)甲醇(700mg，3.8mmol)中。在室温下搅拌该混合物0.5小时。除去所有的挥发性物质至干燥，得到固体6-氯甲基-5-乙基-咪唑并[2，1-b]噻唑。
步骤4.制备5-乙基-6-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-咪唑并[2，1-b]噻唑 在室温下搅拌溶于DMF(6ml)的6-氯甲基-5-乙基-咪唑并[2，1-b]噻唑(120mg，0.6mmol)，2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)吡啶(82mg，0.6mmol)和碳酸钾(278mg，2.4mmol)的混合物达48小时。加入盐水(15ml)和二氯甲烷(20ml)。分离有机层，然后用二氯甲烷洗提水层(2×20ml)。用盐水(3×15ml)洗涤合并的有机层，并进行干燥。在真空下除去溶剂。通过制备性TLC纯化残留物，得到32mg油状物5-乙基-6-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-咪唑并[2，1-b]噻唑。1H NMR(CDCl3)8.10，dd(1H)；7.82，dd(1H)；7.35，d(1H)；7.26，d(1H)；7.12，d(1H)；6.83，dd(1H)；6.80，d(1H)；5.92，s(2H)；2.90，q(2H)；1.07，t(3H)。
实施例14本发明的其它化合物根据反应路线1-9中所给出的，且通过实施例1-13进一步阐释的方法制备表1-8中所示的化合物。表格单元中所示的“X”表明改表顶部所示的结构中基团的连接点。
表1











表2














表3
表4


表5









表6


表7

表8



实施例15制备本发明放射性标记的探针化合物采用包括至少一个放射性同位素原子的前体合成制备出本发明的作为放射性标记的探针化合物。优选放射性同位素选自于碳(优选为14C)，氢(优选为3H)，硫(优选为35S)，或碘(优选为125I)中的至少一种。通过专门研究放射性标记探针化合物的常规合成的放射性元素供应商，可方便地合成此类放射性标记的探针。此类供应商包括Amersham Corporation，ArlingtonHeights，IL；Cambridge Isotope Laboratories，Inc.Andover，MA；SRIInternational，Menlo Park，CA；Wizard Laboratories，West Sacramento，CA；ChemSyn Laboratories，Lexena，KS；American Radiolabeled Chemicals，Inc.，St，Louis，MO；以及Moravek Biochemicals Inc.，Brea，CA。
氚标记的探针化合物的催化制备，可方便地通过在氚化乙酸中进行铂-催化交换，在氚化三氟乙酸中进行酸-催化交换，或与氚气进行不均匀的催化交换而实现。任何前一段落中所列举的供应商采用本发明的化合物作为基质进行常规放射性标记，也可方便地完成此类制备。此外，某些前体可采用氚气进行氚-卤素交换，采用氚气进行不饱和键还原，或在合适时采用硼氚化钠还原。
实施例16受体放射自显影采用如前一实施例所述而制备的本发明放射性标记化合物，按照Kuhar在Current Protocols in Pharmacology(1998)John Wiley & Sons，New York的8.1.1节和8.1.9节中的所述方法，在体外进行受体放射自显影(受体显像)。
实施例17结合试验采用如Thomas和Tallman(J. Bio.Chem.1981；1569838-9842，和J.Neurosci.1983；3433-440)所述的结合试验，可以确定本发明优选的化合物对GABAA受体的苯并二氮卓位点具有高亲和力和高选择性。
分离大鼠的皮层组织，并在25体积(w/v)缓冲液A(4℃下浓度为0.05M的Tris HCl缓冲液，pH7.4)中匀化。于较冷温度(4℃)和20,000×g的条件下离心组织匀浆达20分钟。倒出上清液，使颗粒物在相同体积的缓冲液中再次匀化，并再次在20,000×g下离心。倒出本次离心步骤的上清液。得到的颗粒物在-20℃下储存过夜，然后被融化，并在25体积的缓冲液A(原wt/vol)中重悬浮，在20,000×g下离心后，倒出上清液。重复这一冲洗步骤一次。最后在50体积的缓冲液A中重悬浮该颗粒物。
向包含100μl组织匀浆，100μl放射性配体(0.5nM3H-Ro15-1788[3H-氟马西尼(Flumazenil)]，比活性为80Ci/mmol)，以及测试化合物或对照物(见下)的温育物中加入缓冲液A，使总体积达到500μl。在4℃下温育30分钟后快速滤过Whatman GFB过滤器，使游离的配体和结合的配体相分离。用新鲜的缓冲液A洗涤过滤器两次，并用液体闪烁计数器进行计数。用10μM苯甲二氮卓(Research Biochemicals International，Natick，MA)代替3H-Ro15-1788，可确定非特定结合(对照物)。收集三次数据并取其平均值，计算每个化合物的总特定结合的抑制百分比(总特异性结合＝总结合-非特定结合)。
通过上述确定抑制百分比的方法，可得到具有最多11个点的竞争结合曲线，每条曲线上的点跨越了范围为10-12M到10-5M的化合物浓度。根据Cheng-Prussof方程计算Ki值。以这种方式对表6-8中公开的每种化合物进行测试，结果发现每一种的Ki值都小于4μM。本发明优选化合物的Ki值小于100μM，更优选化合物的Ki值小于10μM。
实施例18电生理学可用以下的试验来确定本发明的化合物是否在GABAA受体的苯并二氮卓位点上起到激动剂，拮抗剂，或反向激动剂的作用。
按照White和Gurley(NeuroReport 61313-1316，1995)和White，Guiley，Hartnett，Stirling，和Gregory(Receptors and Channels 31-5，1995)中所述的方法进行试验，并进行修正。采用膜固定电压为-70mV的双电极电压钳制技术(voltage-clamp)进行电生理学记录。对非洲爪蟾(XenopusLaevis)的卵母细胞进行酶促分离，并注射入其中α，β和γ亚单元混合比例为4∶1∶1的非-多腺苷酸化(non-polyadenylated)的cRNA。在White等的出版文献中所描述的α，β和γ亚单元的九种组合中，优选的组合是α1β2γ2，α2β3γ2，α3β3γ2，以及α5β3γ2。优选每种组合中所有的亚单元cRNAs为人类无性繁殖系或为大鼠无性繁殖系。这些克隆亚单元中每一种的序列可从GENBANK中得到，如人α1，GENBANK编号为X14766，人α2，GENBANK编号为A28100，人α3，GENBANK编号为A28102，人α5，GENBANK编号为A28104，人β2，GENBANK编号为NM 021911，人β3，GENBANK编号为M82919和Z20136，人γ2，GENBANK编号为X15376；大鼠α1，GENBANK编号为L08490，大鼠α2，GENBANK编号为L08491，大鼠α3，GENBANK编号为L08492，大鼠α5，GENBANK编号为L08494，大鼠β2，GENBANK编号为X15467，大鼠β3，GENBANK编号为X15468，大鼠γ2，GENBANK编号为L08497。对于每种亚单元组合，注入每种组成的亚单元的充分信息，使采用1μM GABA时的电流振幅大于10nA。
评价化合物与GABA浓度的关系，该GABA的浓度引起的电流小于最大能引起的GABA电流的10％(如为1μM-9μM)。将每一个卵母细胞曝露于浓度增加的被评价化合物(测试化合物)中，以评价浓度/效果关系。测试化合物的效果以电流振幅的变化百分比来计算100*((Ic/I)-1)，其中Ic为测试化合物存在的条件下测得的GABA引起的电流振幅，I为测试化合物不存在的条件下测得的GABA引起的电流振幅。
测试化合物对苯并二氮卓位点的特异性可通过完成以下浓度/效果曲线而确定。充分洗涤卵母细胞除去前面添加的测试化合物之后，将卵母细胞曝露于GABA+1μM Ro15-1788中，然后再曝露于GABA+1μM Ro15-1788+测试化合物中。根据上述方法计算因化合物的加入而带来的百分比变化。从不存在1μM RO15-1788的条件下检测得到的电流幅度变化百分比中减去RO15-1788存在的条件下检测得到的任何百分比变化。通过标准方法，用这些余数计算平均效果和EC50值。对多个细胞取的浓度/效果数据取平均值，并带入到对数方程中，以计算平均效果和EC50值。
应该理解前面对本发明的优选实施方式进行了描述，可对其进行适度的修改而不偏离本发明后附权利要求中所限定的范围。
权利要求
1.通式化合物 或其药学上可接受的盐，其中Z1是氮或CR1；Z2是氮或CR2；Z3是氮或CR3；Z4是氮或CR4；Z5是氮或碳；Z6是氮或碳；条件是Z1，Z2，Z3，Z4，Z5和Z6中最多有两个是氮；R1，R2，R3和R4独立地选自(i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，卤代烷基和卤代烷氧基；(ii)烷基，烷氧基，环烷基，链烯基，链炔基，(环烷基)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，羟烷基，氨基烷基，(R10)NH烷基，(R10)(R11)N烷基，烷酰基，烷氧基羰基，烷基磺酰基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，烷硫基，单-和二烷基氨基羰基，杂环烷基，芳基，以及杂芳基，其中的每一个未被取代或被1，2，3或4个独立选自R20的基团所取代；(iii)下式的基团 其中G为烷基，-O-，-C(＝O)，或-CH2-C(＝O)，以及RA为环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的每一个未被取代或被1，2，3或4个R20所取代；(iv)下式的基团 其中J为N，CH或C-烷基，且RB和RC分别独立地选自下列基团氢，烷基，链烯基，链炔基，烷氧基，环烷基，(环烷基)烷基，杂环烷基，芳基，芳烷基，烷酰基，杂芳基，以及单和二烷基氨基烷基，其中的每一个未被取代或被1或2个独立选自卤素，羟基，氰基，氨基，硝基，烷氧基，卤代烷氧基，烷基和卤代烷基的取代基所取代；或RB和RC以及它们所连接的原子一起形成4-到10-员的单环或双环，环中包括a)0，1，2或3个双键；以及(b)0，1，2或3个氧基，O，S，SO，SO2，或N-RD，其中RD为(1)氢；或(2)Ar1，烷基，环烷基，杂环烷基，或Ar1烷基；其中Ar1为芳基或杂芳基，其中的每一个未被取代或被1或2个独立选自卤素，羟基，氰基，氨基，硝基，烷氧基和烷基的取代基所取代；以及(v)-OC(＝O)RE，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-S(O)nRE，-S(O)nNH2，-S(O)nNHRE，-S(O)nNRERF，-NHC(＝O)RE，-C(＝NRE)RF，HC＝N-OH，-HC＝N(烷氧基)，-HC＝N(烷基)，-NREC(＝O)RF，-NHS(O)nRE，以及-NRES(O)nRF，其中n为0，1或2；每次出现的RE和RF独立地选自烷基，环烷基，杂环烷基，烷氧基，单-和二烷基氨基，芳基，以及杂芳基，其中的每一个未被取代或被1，2或3个独立选自R30的基团所取代；R5代表(i)氢，卤素，氰基或卤代烷基；(ii)烷基，环烷基，(环烷基)烷基，其中的每一个包括0到3个双键和/或0到3个叁键，且未被取代或被1，2或3个独立选自R30的取代基所取代；或(iii)芳基，芳烷基，杂芳基，或杂芳基烷基，其中的每一个未被取代或被1，2或3个独立选自卤代烷基，氨基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，酰胺基，(R10)NH羰基，(R10)(R11)N羰基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，烷氧基，被氨基或单-或二烷基氨基所取代的烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，环烷基氧，杂环烷基，链烯基，链炔基，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基烷基，以及单-和二烷基氨基烷基的取代基所取代；R10和R11独立地选自下列基团烷基，链烯基，链炔基，烷氧基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，烷酰基，以及单和二烷基氨基烷基；Q代表-C(R6)(R7)，-N(烷基)-或氧原子，其中R6和R7独立地代表氢，氟原子或烷基；条件是当X2为氮时，Q不为氧；每次出现的R20独立地选自卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，烷氧基，被氨基或单-或二烷基氨基所取代的烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，环烷基氧，链烯基，链炔基，卤代烷基，卤代烷氧基，单-和二烷基氨基，氨基烷基，以及单-和二烷基氨基烷基；每次出现的R30独立地选自卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，烷氧基，被氨基或单-或二烷基氨基所取代的烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，环烷基氧，杂环烷基，链烯基，链炔基，卤代烷基，卤代烷氧基，单-和二烷基氨基，氨基烷基，以及单-和二烷基氨基烷基；以及基团 代表5到7员的杂芳基，其包括1到4个独立选自氮，硫和氧的杂原子，每个碳上未被取代或被R取代，且每个氮上未被取代或可被R’所取代，其中每次出现的上述基团中的R独立地选自卤素，氨基，烷基，链烯基，链炔基，烷氧基，环烷基，(环烷基)烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，酰胺基，以及3-到7-员的碳环或杂环，其中的每一个未被取代或被一个或多个独立选自卤素，氧基，羟基，烷基和烷氧基的基团所取代；每次出现的R’独立地选自烷基，环烷基，环烷基(烷基)，以及3-到7-员碳环或杂环，其中的每一个未被取代或被一个或多个独立选自卤素，氧基，羟基，烷基和烷氧基的基团所取代；X1和X2独立地代表氮，碳或CH；Y为氮，碳原子，-CH-，-CH2-，或不存在；以及W代表芳基或杂芳基，其中的每一个未被取代或被0到4个独立选自R30，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NRE，-C(O)RE，-ORE和S(O)mRE的基团所取代，其中m是0，1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1，R2，R3和R4独立地选自(i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基；(ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，羟(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷酰基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基硫基，单-和二(C1-C6)烷基氨基羰基，3-到8-元的杂环烷基，芳基，以及杂芳基，其中的每一个未被取代或被1，2，3或4个独立选自R20的基团所取代；(iii)下式的基团 其中G为(C1-C6)烷基，-O-，-C(＝O)，或-CH2-C(＝O)，以及RA为3-到8-员环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的每一个未被取代或被1，2，3或4个R20所取代；(iv)下式的基团 其中J为N，CH或C-(C1-C6)烷基，且RB和RC分别独立地选自下列基团氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C4)烷基，3-到8-员杂环烷基，芳基，芳基(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷酰基，3-到8-员杂芳基，以及单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，其中的每一个未被取代或被1或2个独立选自卤素，羟基，氰基，氨基，硝基，(C1-C6)烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，C1-C6烷基和卤代(C1-C6)烷基的取代基所取代；或RB和RC以及它们所连接的原子一起形成4-或10-员的单环或双环，环中包括a)0，1，2或3个双键；以及(b)0，1，2或3个氧基，O，S，SO，SO2，或N-RD，其中RD为(1)氢；或(2)Ar1，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，3-到8-员杂环烷基，或Ar1(C1-C6)烷基；Ar1为芳基或杂芳基，其中的每一个未被取代或被1或2个独立选自卤素，羟基，氰基，氨基，硝基，C1-C6烷氧基和C1-C6烷基的取代基所取代；以及(v)-OC(＝O)RE，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-S(O)nRE，-S(O)nNH2，-S(O)nNHRE，-S(O)n)NRERF，-NHC(＝O)RE，-C(＝NRE)RF，-HC＝N-OH，-HC＝N((C1-C6)烷氧基)，-HC＝N(C1-C6烷基)，-NREC(＝O)RF，-NHS(O)nRE，以及-NRES(O)nRF，其中n为0，1或2；每次出现的RE和RF独立地选自(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，3-到8-员杂环烷基，(C1-C6)烷氧基，单-和二(C1-C6)烷基氨基，芳基，以及3-到8-员杂芳基，其中的每一个未被取代或被1，2或3个独立选自R30的基团所取代；R5代表(i)氢，卤素或氰基；(ii)(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C4)烷基，或包括1到3个双键和/或1到3个叁键的前述基团的类似物，其中的每一个未被取代或被1，2或3个独立选自R30的取代基所取代；或(iii)3-到8-员的芳基，3-到8-员的芳基(C1-C4)烷基，3-到8-员的杂芳基，或3-到8-员的杂芳基(C1-C4)烷基，其中的每一个未被取代或被1，2或3个独立选自卤代(C1-C6)烷基，氨基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，酰胺基，(R10)NH羰基，(R10)(R11)N羰基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，被氨基或单-或二(C1-C6)烷基氨基所取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷氧基，杂环(C1-C4)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，氨基(C1-C6)烷基，以及单-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基所取代；R10和R11独立地选自下列基团(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷酰基，以及单和二(C1-C6)烷基氨基烷基。每次出现的R20独立地选自卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，被氨基或单-或二(C1-C6)烷基氨基所取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷氧基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，以及单-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；每次出现的R30独立地选自卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，被氨基或单-或二(C1-C6)烷基氨基所取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷氧基，3-到8-员的杂环烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，以及单-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；Q代表-C(R6)(R7)，-N((C1-C6)烷基)-或氧原子，其中R6和R7独立地代表氢，氟原子或(C1-C6)烷基；条件是当X2是氮时，Q不是氧；每次出现的R独立地选自卤素，氨基，C1-C6烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，C1-C6烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C4)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代烷氧基，酰胺基，以及3-到7-员的碳环或杂环，其中的每一个未被取代或被1到4个独立选自卤素，氧基，羟基，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团所取代；每次出现的R’独立地选自C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基(C1-C4烷基)，以及3-到7-员碳环或杂环，其中的每一个未被取代或被1到4个独立选自卤素，氧基，羟基，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团所取代；以及W代表3-到8-员的芳基或杂芳基，其中的每一个未被取代或被1到4个独立选自R30，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NRE，-C(O)RE，-ORE和S(O)mRE的基团所取代，其中m为0，1或2。
3.根据权利要求2所述的化合物或其盐，具有下列通式结构 其中X3和X4独立地选自CH，CR，N，O，S，NH，以及N(C1-C6)烷基，条件是X1，X2，X3和X4中的至少一个为CH或CR；且其中每次出现的R独立地选自卤素，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，酰氨基，以及3-到7-员的碳环或杂环基，其中的每一个未被取代或被1到4个独立选自卤素，氧基，羟基，(C1-C4)烷基和-O(C1-C4烷基)的基团所取代。
4.根据权利要求3所述的化合物或其盐，其中Z1是CR1；Z2为CR2；Z3为CR3；及Z4是氮。
5.根据权利要求3所述的化合物或其盐，其中Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为氮；及Z4为CR4。
6.根据权利要求3所述的化合物或其盐，其中Z1为CR1；Z2为氮；Z3为CR3；及Z4为CR4。
7.根据权利要求3所述的化合物或其盐，其中Z1为氮；Z2为CR2；Z3为CR3；及Z4为CR4。
8.根据权利要求3所述的化合物或其盐，其中X2为碳原子且Q为氧原子。
9.根据权利要求3所述的化合物或其盐，其中X2为碳原子且Q为-NH-或-N(C1-C6烷基)-。
10.根据权利要求3所述的化合物或其盐，具有下列通式结构
11.根据权利要求10所述的化合物或其盐，其中Q为C(R6)(R7)。
12.根据权利要求11所述的化合物或其盐，其中每个R独立地选自(i)氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基；以及(ii)苯基和吡啶基，其中的每一个未被取代或被1到3个独立选自卤素，羟基，(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基所取代；R1，R2，R3和R4独立地选自(i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基和氨基；(ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，(C1-C6)烷基醚，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，3-到8-员杂环烷基，3-到8-员杂芳基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，以及单-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，其中的每一个未被取代或被1或个独立选自羟基，卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；以及(iii)下式的基团 其中RA为5-到7-员环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的每一个未被取代或被1或2个独立选自羟基，卤素，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；R5代表氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，苯基，苄基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基或嘧啶基；R6和R7独立地代表氢，氟或C1-C6烷基；以及W代表苯基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，异噁唑基，或嘧啶基，其中的每一个未被取代或被1到4个独立选自R30的基团所取代。
13.根据权利要求3所述的化合物或其盐，具有下列通式结构
14.根据权利要求13所述的化合物或其盐，其中Q为C(R6)(R7)。
15.根据权利要求14所述的化合物或其盐，其中每个R独立地选自(i)氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基；以及(ii)苯基和吡啶基，其中的每一个未被取代或被1到3个独立选自卤素，羟基，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基所取代；R1，R2，R3和R4独立地选自(i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基和氨基；(ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，(C1-C6)烷基醚，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，3-到8-员杂环烷基，3-到8-员杂芳基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，以及单-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，其中的每一个未被取代或被1或个独立选自羟基，卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；以及(iii)下式的基团 其中RA为5-到7-员环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的每一个未被取代或被1或2个独立选自羟基，卤素，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；R5代表氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，苯基，苄基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基或嘧啶基；R6和R7独立地代表氢，氟原子或(C1-C6)烷基；以及W代表苯基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，异噁唑基，或嘧啶基，其中的每一个未被取代或被1到4个独立选自R30的基团所取代。
16.根据权利要求3所述的化合物或其盐，具有下列通式结构
17.根据权利要求16所述的化合物或其盐，其中Q为C(R6)(R7)。
18.根据权利要求3所述的化合物或其盐，具有下列通式结构
19.根据权利要求3所述的化合物或其盐，具有下列通式结构
20.根据权利要求3所述的化合物或其盐，具有下列通式结构
21.根据权利要求20所述的化合物或其盐，其中Q为C(R6)(R7)。
22.根据权利要求2所述的化合物或其盐，具有下列通式结构
23.根据权利要求22所述的化合物或其盐，其中Q为C(R6)(R7)。
24.根据权利要求3所述的化合物或其盐，具有下列通式结构
25.根据权利要求3所述的化合物或其盐，具有下列通式结构
26.根据权利要求3所述的化合物或其盐，具有下列通式结构
27.根据权利要求3所述的化合物或其盐，具有下列通式结构
28.根据权利要求27所述的化合物或其盐，其中Q为C(R6)(R7)。
29.根据权利要求28所述的化合物或其盐，其中每个R独立地选自(i)氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基；以及(ii)苯基和吡啶基，其中的每一个未被取代或被1到3个独立选自卤素，羟基，(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基所取代；R1，R2，R3和R4独立地选自(i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基和氨基；(ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，(C1-C6)烷基醚，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，3-到8-员杂环烷基，3-到8-员杂芳基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，以及单-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，其中的每一个未被取代或被1或？个独立选自羟基，卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；以及(iii)下式的基团 其中RA为5-到7-员环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的每一个未被取代或被1或2个独立选自羟基，卤素，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；R5代表氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，苯基，苄基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基或嘧啶基；R6和R7独立地代表氢，氟原子或(C1-C6)烷基；以及W代表苯基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，异噁唑基，或嘧啶基，其中的每一个未被取代或被1到4个独立选自R30的基团所取代。
30.根据权利要求29所述的化合物或其盐，其中R5代表氢，卤素或(C1-C6)烷基。
31.根据权利要求30所述的化合物或其盐，其中R5代表氢，卤素或(C1-C6)烷基；且W代表苯基，2-噻唑基或2-吡啶基，其中的每一个未被取代或被1到4个独立选自R30的基团所取代。
32.根据权利要求31所述的化合物或其盐，其中R1和R4独立地选自氢，卤素，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基。
33.根据权利要求3所述的化合物或其盐，具有下列通式结构
34.根据权利要求33所述的化合物或其盐，其中Q为C(R6)(R7)。
35.根据权利要求3所述的化合物或其盐，具有下列通式结构
36.根据权利要求35所述的化合物或其盐，其中Q是C(R6)(R7)。
37.根据权利要求36所述的化合物或其盐，其中每个R独立地选自(i)氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基；以及(ii)苯基和吡啶基，其中的每一个未被取代或被1到3个独立选自卤素，羟基，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基所取代；R1，R2和R3独立地选自(i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基和氨基；(ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，(C1-C6)烷基醚，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，3-到8-员杂环烷基，3-到8-员杂芳基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，以及单-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，其中的每一个未被取代或被1或 个独立选自羟基，卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；以及(iii)下式的基团 其中RA为5-到7-员环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的每一个未被取代或被1或2个独立选自羟基，卤素，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；R5代表氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，苯基，苄基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基或嘧啶基；R6和R7独立地代表氢，氟原子或(C1-C6)烷基；以及W代表苯基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，异噁唑基，或嘧啶基，其中的每一个未被取代或被1到4个独立选自R30的基团所取代。
38.根据权利要求37所述的化合物或其盐，其中R5代表氢，卤素或(C1-C6)烷基。
39.根据权利要求38所述的化合物或其盐，其中每个R独立地选自(i)氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基；以及(ii)苯基和吡啶基，其中的每一个未被取代或被1到3个独立选自卤素，羟基，(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基所取代；R1，R2和R3独立地选自(i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基和氨基；(ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，(C1-C6)烷基醚，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，3-到8-员杂环烷基，3-到8-员杂芳基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，以及单-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，其中的每一个未被取代或被1或个独立选自羟基，卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；以及(iii)下式的基团 其中RA为5-到7-员环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的每一个未被取代或被1或2个独立选自羟基，卤素，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；R5代表氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，苯基，苄基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基或嘧啶基；R6和R7独立地代表氢，氟原子或(C1-C6)烷基；以及W代表苯基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，异噁唑基，或嘧啶基，其中的每一个未被取代或被1到4个独立选自R30的基团所取代。
40.根据权利要求39所述的化合物或其盐，其中R5代表氢，卤素或(C1-C6)烷基。
41.根据权利要求40所述的化合物或其盐，其中W代表苯基，2-噻唑基或2-吡啶基，其中的每一个未被取代或被1到4个独立选自R30的基团所取代。
42.根据权利要求39所述的化合物或其盐，其中R1选自氢，卤素，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基。
43.根据权利要求3所述的化合物或其盐，具有下列通式结构
44.根据权利要求43所述的化合物或其盐，其中Q为C(R6)(R7)。
45.根据权利要求3所述的化合物或其盐，具有下列通式结构
46.根据权利要求45所述的化合物或其盐，其中Q为C(R6)(R7)。
47.根据权利要求46所述的化合物或其盐，其中每个R独立地选自(i)氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基；以及(ii)苯基和吡啶基，其中的每一个未被取代或被1到3个独立选自卤素，羟基，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基所取代；R2，R3和R4独立地选自(i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基和氨基；(ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，(C1-C6)烷基醚，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，3-到8-员杂环烷基，3-到8-员杂芳基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，以及单-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，其中的每一个未被取代或被1或 个独立选自羟基，卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；以及(iii)下式的基团 其中RA为5-到7-员环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的每一个未被取代或被1或2个独立选自羟基，卤素，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；R5代表氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，苯基，苄基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基或嘧啶基；R6和R7独立地代表氢，氟原子或(C1-C6)烷基；以及W代表苯基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，异噁唑基，或嘧啶基，其中的每一个未被取代或被1到4个独立选自R30的基团所取代。
48.根据权利要求47所述的化合物或其盐，其中R5代表氢，卤素或(C1-C6)烷基。
49.根据权利要求48所述的化合物或其盐，其中W代表苯基，2-噻唑基或2-吡啶基，其中的每一个未被取代或被1到4个独立选自R30的基团所取代。
50.根据权利要求47所述的化合物或其盐，其中R1选自氢，卤素，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基。
51.根据权利要求3所述的化合物或其盐，具有下列通式结构
52.根据权利要求51所述的化合物或其盐，其中Q为C(R6)(R7)。
53.根据权利要求3所述的化合物或其盐，具有下列通式结构
54.根据权利要求53所述的化合物或其盐，其中Q为C(R6)(R7)。
55.根据权利要求54所述的化合物或其盐，其中每个R独立地选自(i)氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基；以及(ii)苯基和吡啶基，其中的每一个未被取代或被1到3个独立选自卤素，羟基，(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基所取代；R1，R2和R4独立地选自(i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基和氨基；(ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，(C1-C6)烷基醚，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，3-到8-员杂环烷基，3-到8-员杂芳基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，以及单-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，其中的每一个未被取代或被1或个独立选自羟基，卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；以及(iii)下式的基团 其中RA为5-到7-员环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的每一个未被取代或被1或2个独立选自羟基，卤素，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；R5代表氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，苯基，苄基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基或嘧啶基；R6和R7独立地代表氢，氟原子或(C1-C6)烷基；以及W代表苯基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，异噁唑基，或嘧啶基，其中的每一个未被取代或被1到4个独立选自R30的基团所取代。
56.根据权利要求55所述的化合物或其盐，其中R5代表氢，卤素或(C1-C6)烷基。
57.根据权利要求56所述的化合物或其盐，其中W代表苯基，2-噻唑基或2-吡啶基，其中的每一个未被取代或被1到4个独立选自R30的基团所取代。
58.根据权利要求55所述的化合物或其盐，其中R1选自氢，卤素，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基。
59.根据权利要求3所述的化合物或其盐，具有下列通式结构
60.根据权利要求59所述的化合物或其盐，其中Q为C(R6)(R7)。
61.根据权利要求3所述的化合物或其盐，具有下列通式结构
62.根据权利要求61所述的化合物或其盐，其中Q为C(R6)(R7)。
63.根据权利要求62所述的化合物或其盐，其中每个R独立地选自(i)氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基；以及(ii)苯基和吡啶基，其中的每一个未被取代或被1到3个独立选自卤素，羟基，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基所取代；R1，R3和R4独立地选自(i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基和氨基；(ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，(C1-C6)烷基醚，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，3-到8-员杂环烷基，3-到8-员杂芳基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，以及单-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，其中的每一个未被取代或被1或个独立选自羟基，卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；以及(iii)下式的基团 其中RA为5-到7-员环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的每一个未被取代或被1或2个独立选自羟基，卤素，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；R5代表氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，苯基，苄基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基或嘧啶基；R6和R7独立地代表氢，氟原子或(C1-C6)烷基；以及W代表苯基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，异噁唑基，或嘧啶基，其中的每一个未被取代或被1到4个独立选自R30的基团所取代。
64.根据权利要求63所述的化合物或其盐，其中R5代表氢，卤素或(C1-C6)烷基。
65.根据权利要求64所述的化合物或其盐，其中W代表苯基，2-噻唑基或2-吡啶基，其中的每一个未被取代或被1到4个独立选自R30的基团所取代。
66.根据权利要求63所述的化合物或其盐，其中R1选自氢，卤素，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基。
67.根据权利要求3所述的化合物或其盐，具有下列通式结构
68.根据权利要求67所述的化合物或其盐，其中Q为C(R6)(R7)。
69.根据权利要求68所述的化合物或其盐，其中每个R独立地选自(i)氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基；以及(ii)苯基和吡啶基，其中的每一个未被取代或被1到3个独立选自卤素，羟基，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基所取代；R1，R2，R3和R4独立地选自(i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基和氨基；(ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，(C1-C6)烷基醚，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，3-到8-员杂环烷基，3-到8-员杂芳基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，以及单-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，其中的每一个未被取代或被1或 个独立选自羟基，卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；以及(iii)下式的基团 其中RA为5-到7-员环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的每一个未被取代或被1或2个独立选自羟基，卤素，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；R5代表氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，苯基，苄基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基或嘧啶基；R6和R7独立地代表氢，氟原子或(C1-C6)烷基；以及W代表苯基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，异噁唑基，或嘧啶基，其中的每一个未被取代或被1到4个独立选自R30的基团所取代。
70.根据权利要求69所述的化合物或其盐，其中R5代表氢，卤素或(C1-C6)烷基。
71.根据权利要求70所述的化合物或其盐，其中W代表苯基，2-噻唑基或2-吡啶基，其中的每一个未被取代或被1到4个独立选自R30的基团所取代。
72.根据权利要求69所述的化合物或其盐，其中R1选自氢，卤素，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基。
73.下列通式的化合物 或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基，烷氧基，环烷基，链烯基，链炔基，(环烷基)烷基，单和二烷基氨基，以及氨基烷基；R5代表(i)氢，卤素，氰基或卤代烷基；(ii)烷基，环烷基，(环烷基)烷基，其中的每一个包括0到3个双键和/或0到3个叁键，且未被取代或被1，2或3个独立选自R30的取代基所取代；或(iii)芳基，芳烷基，杂芳基，或杂芳基烷基，其中的每一个未被取代或被1，2或3个独立选自烷基，卤代烷基，氨基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，酰胺基，(R10)NH羰基，(R10)(R11)N羰基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷氧基，被氨基或单-或二烷基氨基所取代的烷氧基，环烷基，环烷基烷基，(环烷基)烷氧基，杂环烷基，链烯基，链炔基，氨基烷基，以及单-和二烷基氨基烷基的取代基所取代；Q代表-C(R6)(R7)，-N(烷基)-或氧原子，其中R6和R7独立地代表氢，氟或烷基；条件是当X2为氮时，Q不是氧；R10和R11独立地选自下列基团烷基，链烯基，链炔基，烷氧基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，烷酰基，以及单和二烷基氨基烷基；每次出现的R30独立地选自卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，烷氧基，被氨基或单-或二烷基氨基所取代的烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烷基烷基氧，环烷氧基，杂环烷基，链烯基，链炔基，卤代烷基，卤代烷氧基，单-和二烷基氨基，氨基烷基，以及单-和二烷基氨基烷基；以及基团 代表5到7员的杂芳基，其包括1到4个独立选自氮，硫原子和氧原子的杂原子，每个碳原子上未被取代或被R所取代，且每个氮上未被取代或可被R’所取代，其中每次出现的上述基团中的R独立地选自卤素，氨基，烷基，链烯基，链炔基，烷氧基，环烷基，(环烷基)烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，酰胺基，以及3-到7-员的碳环或杂环，其中的每一个未被取代或被一个或多个独立选自卤素，氧基，羟基，烷基和烷氧基的基团所取代；每次出现的R’独立地选自烷基，环烷基，环烷基(烷基)，以及3-到7-员碳环或杂环，其中的每一个未被取代或被一个或多个独立选自卤素，氧基，羟基，烷基和烷氧基的基团所取代；X1和X2独立地代表氮，碳原子或CH；Y为氮，碳原子，-CH-，-CH2-，或不存在；以及W代表芳基或杂芳基，其中的每一个未被取代或被0到4个独立选自R30，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NRE，-C(O)RE，-ORE和S(O)mRE的基团所取代，其中m为0，1或2。
74.根据权利要求73所述的化合物或其盐，其中R1和R2独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，卤代C1-C6烷基，卤代C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，(C3-C7)环烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基，(C3-C7环烷基)(C1-C4)烷基，单和二(C1-C6)烷基氨基，以及氨基(C1-C6)烷基；R5代表(i)氢，卤素，氰基或卤代烷基；(ii)(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C4)烷基，其中的每个包括0到3个双键和/或0到3个叁键，其中的每一个未被取代或被1，2或3个独立选自R30的取代基所取代；或(iii)芳基，芳基(C1-C4)烷基，3-到8-员的杂芳基，或3-到8-员的杂芳基(C1-C4)烷基，其中的每一个未被取代或被1，2或3个独立选自(C1-C4)烷基，卤代(C1-C6)烷基，氨基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，酰胺基，(R10)NH羰基，(R10)(R11)N羰基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷氧基，被氨基或单-或二(C1-C6)烷基氨基所取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷氧基，杂环(C1-C4)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，氨基(C1-C6)烷基，以及单-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基所取代；Q代表C(R6)(R7)，N(C1-C6烷基)-或氧原子，其中R6和R7独立地代表氢，氟或(C1-C6)烷基；条件是当X2为氮时，Q不是氧；R10和R11独立地选自下列基团(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基，芳基，芳基(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷酰基，以及单和二(C1-C6)烷基氨基烷基。每次出现的R30独立地选自卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，被氨基或单-或二(C1-C6)烷基氨基所取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷氧基，3-到8-员的杂环(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单-和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，以及单-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；每次出现的R独立地选自卤素，氨基，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，(C2-C6)链炔基，C1-C6烷氧基，(C3-C8环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C4)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代烷氧基，酰胺基，以及3-到7-员的碳环或杂环，其中的每一个未被取代或被1到4个独立选自卤素，氧基，羟基，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团所取代；每次出现的R’独立地选自C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基(C1-C4)烷基，以及3-到7-员碳环或杂环，其中的每一个未被取代或被1到4个独立选自卤素，氧基，羟基，(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基团所取代；以及W代表3-到8-员的芳基或杂芳基，其中的每一个未被取代或被1到4个独立选自R30，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NRE，-C(O)RE，-ORE和S(O)mRE的基团所取代，其中m为0，1或2。
75.根据权利要求74所述的化合物或其盐，具有下列通式结构 其中R5代表氢，卤素，或(C1-C6)烷基，且R6和R7独立地代表氢或(C1-C6)烷基。
76.根据权利要求75所述的化合物或其盐，其中W代表苯基，2-噻唑基，2-吡啶基，其中的每一个未被取代或被1到4个独立选自R30的基团所取代。
77.根据权利要求76所述的化合物或其盐，其中R1和R2独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，杂环烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，以及单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
78.药物组合物，包括权利要求1或73所述的化合物，其与药学上可接受的载体或赋形剂相联合。
79.改变GABAA受体的信号-转换活性的方法，所述的方法包括使表达GABAA受体的细胞和包括权利要求1或78所述的化合物或其盐的溶液，在足以可检测性地改变细胞的电生理学的浓度下相接触，其中细胞的电生理学的可检测性改变表明GABAA受体的信号-转换活性发生了变化。
80.改变GABAA受体的信号-转换活性的方法，所述的方法包括使表达GABAA受体的细胞和包括权利要求1或78所述的化合物或其盐的溶液，在足以可检测性地改变表达GABAA受体的细胞的体外氯化物传导性的浓度下相接触。
81.根据权利要求80所述的方法，其中所述的细胞对异种GABAA受体进行重组性表达，且所述细胞的电生理学的改变可通过细胞内记录法或膜片钳记录法检测到。
82.根据权利要求80所述的方法，其中所述的细胞为在动物体内进行接触的神经元细胞，所述的溶液为体液，且所述细胞的电生理学改变作为动物行为的可再现改变而被检测到。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述的动物为人，所述的细胞为脑细胞，且所述的液体为脑脊髓液。
84.改变GABAA受体的信号-转换活性的方法，所述的方法包括使表达GABAA受体的细胞曝露于权利要求1或78所述的化合物或其盐中，其浓度足以抑制Ro15-1788与表达克隆的人GABAA受体的细胞在体外相结合。
85.治疗焦虑症，抑郁症，睡眠失调，精神分裂症，注意力缺乏-多动症，或提高记忆力的方法，包括采用有效量的权利要求1或78所述的化合物或其盐向需要的患者进行给药。
86.证明细胞或组织样品中存在GABAA受体的方法，所述的方法包括使细胞或组织样品和标记的权利要求1或78所述的化合物或盐相接触；洗涤细胞或组织样品，以除去未结合的标记化合物或其盐；检测细胞或组织样品中存在的标记化合物或其盐。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述的细胞或组织为组织切片。
88.根据权利要求86所述的方法，其中所述的标记化合物或盐包含放射性活性标记或直接或不直接的荧光标记。
89.根据权利要求86所述的方法，其中通过观察放射自显影谱并比较放射自显影谱的曝光密度来测定样品中标记化合物或盐的量。
90.包装的药物组合物，包括装入包装盒中的权利要求1或78所述的药物组合物，并进一步包括下列的至少一种使用该组合物对患有焦虑症的病人进行治疗的说明书使用该组合物对患有抑郁症的病人进行治疗的说明书；或使用该组合物对患有睡眠失调的病人进行治疗的说明书；使用该组合物对患有精神分裂症的病人进行治疗的说明书；或使用该组合物对患有注意力缺乏-多动症的病人进行治疗的说明书。
91.包装的药物组合物，包括装入容器的权利要求1或78所述的药物组合物，并进一步包括下列的至少一种使用该组合物对患有遭受阿尔茨海默氏痴呆症的患者进行治疗的说明书；或使用该组合物提高患者的记忆力的说明书。
92.根据权利要求1或78所述的化合物或盐在制备治疗焦虑症，抑郁症，睡眠失调，精神分裂症，或注意力缺乏-多动症的药物中的应用。
93.根据权利要求1或78所述的化合物或盐在制备提高记忆力的药物中的应用。
94.根据权利要求1或78所述的化合物，其中在GABAA受体结合试验中，所述化合物的Ki值为1微摩尔或更小，所述的试验用于从4℃下存在于0.05M Tris HCl缓冲液中的大鼠皮层组织检测3H-氟马西尼的取代。
95.根据权利要求94所述的化合物，其中在GABAA受体结合试验中，所述化合物的Ki值为100毫微摩尔或更小。
96.根据权利要求94所述的化合物，其中在GABAA受体结合试验中，所述化合物的Ki值为10毫微摩尔或更小。
全文摘要
本发明涉及通式I或通式II表示的杂芳基取代的稠合双环杂芳基化合物，例如杂芳基取代的咪唑并吡啶，咪唑并哌嗪，咪唑并哒嗪(imidazopyridizine)，咪唑并嘧啶，以及咪唑并噻唑。本发明特别涉及以高选择性和高亲和力与GABA
文档编号A61K31/4355GK1553916SQ02816696
公开日2004年12月8日 申请日期2002年7月12日 优先权日2001年7月13日
发明者艾伦·哈奇森, 艾伦 哈奇森, 乔治·梅纳德, 梅纳德, 阿尔博, 帕梅拉·阿尔博, 米切尔, 谢玲红, 辛格, 袁军, 高希, 斯科特·米切尔, 维诺德·辛格, 马努卡·高希, 李桂英, 刘念 申请人:神经原公司