增加了溶解度的黄烷醇木脂体制备物的制作方法

专利名称：增加了溶解度的黄烷醇木脂体制备物的制作方法
背景技术：
发明领域本发明涉及从水飞蓟中制造含有黄烷醇木脂体的物质的组合物和方法，相对于纯的黄烷醇木脂体而言显示提高了的水溶解度。根据本发明方法所得物质可用于制造固体医药产品和饮食添加剂，具有所需的改善了的溶解特征。
相关技术概述水飞蓟(Silybum marianum(L.)Gaertn.)的果实含有若干通式C25H22O11的黄烷醇木脂体型异构化合物——水飞蓟宾A、水飞蓟宾B、异水飞蓟宾A、异水飞蓟宾B、水飞蓟宁和水飞蓟亭——总称为水飞蓟的黄烷醇木脂体类或水飞蓟素(silymarin)。水飞蓟素(silymarin)(一般为水飞蓟的干燥提取物)据报道具有许多药理活性，例如抗氧化效应、细胞膜的稳定化和蛋白质生物合成的刺激。已经发现水飞蓟宾(silybin)(水飞蓟宾A与水飞蓟宾B的混合物)特别适合作为保肝剂。水飞蓟素(silymarin)在肝疾病的治疗和预防中是有效的，包括由毒素(包括药物和各种醇，例如四氯化碳、半乳糖胺、对乙酰氨基酚、乙醇、鬼笔毒环肽和α-鹅膏毒环肽)导致的急性与慢性肝中毒。水飞蓟素(silymarin)是药物产品的活性组分(例如LEGALON，Madus AG，Koln，Germany；Hepamarin，Pharmasan GmbH，Freiburg，Germany；HEPADURAN，Zwinkscher GmbH，Karlsruhe，Germany或SILYHEXAL，Hexal Pharma AG，Wien，Austria)，用于治疗和预防肝疾病。关于水飞蓟素(silymarin)及其用途的更多信息可以参见Morazzoni et al.，Fitoterapia，LXVI，3-42，(1995)；Saller etal.，Drugs，612035-2063，(2001)；Wellington et al.，BioDrugs，15(7)465-489，(2001)。
用于制造药物制备物或食品添加剂的水飞蓟素(silymarin)制备物因而是纯化的提取物，按照标准应当包括特定的黄烷醇木脂体。Pharm.Forum 28418-420，(2002)提供了水飞蓟素(silymarin)含有不少于90％且不多于110％的水飞蓟素(silymarin)，在干燥的基础上以水飞蓟宾(silybin)计算，由不少于20.0％且不多于45.0％的水飞蓟宁与水飞蓟亭之和、不少于40％且不多于65％的水飞蓟素A与水飞蓟素B之和、和不少于10.0％且不多于20％的异水飞蓟素A与异水飞蓟素B之和组成；含有约40至80％的黄烷醇木脂体，由约40至65％的水飞蓟宾A与B之和、约20至45％的水飞蓟亭与水飞蓟宁之和、和约10至20％的异水飞蓟宾A与B之和组成。
不过，水飞蓟黄烷醇木脂体和水飞蓟素(silymarin)及其组分在药物产品制备中的用途一般因这些化合物在亲水性和亲脂性环境中的低溶解度而大为削弱，这大大减少它们在哺乳动物中的生物利用率和再吸收性。既然有巨大的治疗潜力，若干研究人员一直寻求解决溶解度/生物利用度问题的种种方法也就不足为奇，有大量文献为证，包括下文所讨论的若干专利。
一种方法在于利用二元羧酸制备水飞蓟宾(silybin)酯(水飞蓟宾A与B的混合物，可能还有异水飞蓟宾A与B)。例如，美国专利No.4,895,839和5,196,448描述了水飞蓟宾(silybin)的双-半琥珀酸酯的二钠盐。这种制备物目前掺入在LEGALONSIL注射剂中，后者是用于治疗严重的鹅膏蕈或其它肝毒性化合物中毒的药物产品，由Madaus & Co.上市销售。
另一种方法是水飞蓟宾(silybin)糖苷的制备，例如如捷克专利No.287 657所述。所述水飞蓟宾(silybin)糖苷比水飞蓟宾(silybin)更易溶于水，它们显示与水飞蓟素(silymarin)相似的效果。美国专利No.4,764,508和4,895,839还描述了水飞蓟素(silymarin)或水飞蓟宾(silybin)与磷脂的配位化合物。这些配合物是这样制备的，将各组分(1mol水飞蓟素(silymarin)或水飞蓟宾(silybin)和0.3至2.0mol磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸或磷脂酰乙醇胺)溶于非质子溶剂(二噁烷或丙酮)，借助加入脂族烃或冷冻干燥或喷雾干燥使配合物沉淀出来。所述配位化合物是被称为SILIPIDTM或SILYPHOSTM(由Indena制造)的物质基础，目前处于临床试用中(Comoglio A.，et al.，Biochem.Pharmacol.，50(8)1313-1316(1995)。
还有另一种方法是配制成环糊精配合物，它们因在增溶多种化合物中的作用而著名。美国专利No.5,198,430描述了水飞蓟宾与环糊精的包合配合物。其中描述了水飞蓟宾与α-、β-和γ-环糊精及其衍生物的配合物，分子比为1mol水飞蓟宾与1至4mol对应的环糊精。配合物是这样制备的，将两种组分溶于氨水，借助蒸发或者用盐酸中和除去氨，随后干燥或冷冻干燥。
WO 99/18985描述了水飞蓟素(silymarin)在单独的聚乙二醇或聚乙二醇与一些助溶剂和/或表面活性剂中的溶液。填充有这类溶液的明胶胶囊剂在溶解试验中显示比单独的水飞蓟素(silymarin)更高的溶解度。
另一种增加水飞蓟素(silymarin)生物利用率的专利方法在于制备黄烷醇木脂体与载体和洗涤剂的共沉淀(例如参见美国专利No.5,906,991和EP 722719)。按照这些方法，适合的载体包括水溶性糖、纤维素衍生物和聚乙烯吡咯烷酮，而采用脂肪酸的聚山梨醇酯作为洗涤剂。这些共沉淀据称与未经处理的水飞蓟素(silymarin)相比具有更高的溶解度特性。不过，按照这些专利，这些强制性载体和赋形剂有一些作为污染物而与黄烷醇木脂体共沉淀出来。不幸的是，这些污染物有一些是已知的毒性化合物，因而可能在患者中产生不利的反应，进而恶化已有的病症。
因而，目前可用的黄烷醇木脂体组合物的制备方法具有许多缺点。一般而言，常规的方法不能生产出充分可溶的制备物。而且，由于溶解度低，这类制备物不是充分生物可利用的。现有技术制剂的另一弊端是黄烷醇木脂体经常与一种化合物结合，后者能够在生理学上充当体内的外来物质，从而引起不良副反应，或者削弱黄烷醇木脂体的有效性。因此，仍然需要鉴定和开发改进了的方法和组合物。这类方法和组合物应当克服文献中传统方法的短处。本发明的目的是提供黄烷醇木脂体制备物，它们减少黄烷醇木脂体与外来化合物的结合，具有很高的释放率，其中该释放作用在物理上是借助其晶格的破坏而实现的(无定形物)。这些黄烷醇木脂体制备物应当维持它们的功效，同时限制它们与外来化合物的结合。
发明概述本发明人已经发明了黄烷醇木脂体组合物的新制备方法，提高了溶解度，并且基本上不含毒性污染物。这类新颖的方法是基于喷雾干燥或冷冻干燥的，使黄烷醇木脂体的稀制备物干燥。这些方法避免使用常用于使黄烷醇木脂体浓缩物沉淀的毒性赋形剂和/或载体，因而克服了现有方法和组合物的缺点。
该方法通过采用无毒的水溶性化合物和喷雾干燥或冷冻干燥技术而达到这一优点，经过选择和应用，生成无定形产物，显示在水性环境中具有更大的溶解度。本发明的组合物达到更大的溶解度(因而达到更高的生物利用率)，无需使用湿润剂或者具有生理活性的配合剂，后者可能导致不良副反应或者削弱黄烷醇木质素产物的有效性。
本文提到的专利和科技文献确立本领域技术人员的知识，全部结合在此作为参考，仿佛各自被具体和单独结合在此作为参考一样。本文所引用的任何参考文献与本说明书的具体教导之间的任何冲突应当以后者为准。同样，现有技术所理解的术语或措辞定义与本说明书所具体教导的术语或措辞定义之间的任何冲突应当以后者为准。
一方面，本发明涉及黄烷醇木脂体组合物的制备方法，该方法是制备一种或多种黄烷醇木脂体的有机溶液与至少一种水溶性化合物的溶液，然后将该溶液喷雾干燥或冷冻干燥，得到无定形产物。另一方面，本发明提供一种或多种黄烷醇木脂体与至少一种糖醇的干燥、无定形共沉淀。
本发明的这些和其它特征将在下面的详细说明中得到进一步的描述和例证。
发明的详细说明现已发现，并且构成本发明目的的是，采用喷雾干燥或冷冻干燥制备黄烷醇木脂体组合物，导致制备物完全适合于药理学与营养药学用途。本文所公开的方法和组合物体现了该发现的价值，提供了迫切需要的制备物，它们在水性环境中是可溶的，基本上不含潜在有毒的污染物。
本文所用的技术与科学术语具有本发明所属领域技术人员普遍理解的含义，另有定义除外。本文提到本领域技术人员已知的多种方法和材料。阐明一般药理学原理的权威参考著作包括Goodman andGilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics，10th Ed.，McGraw Hill Companies Inc.，New York(2001)。本领域技术人员已知的任何适合的材料和/或方法都能够用于实施本发明。不过，描述了优选的材料和方法。在下列说明和实施例中提到的材料、试剂等是可从商业来源获得的，另有注释除外。
下面详细论述本发明的具体实施方案。尽管将结合这些具体实施方案描述本发明，不过应当理解的是本发明并不打算仅限于这类具体实施方案。相反，打算覆盖替代方式、修正方式和等价方式，这些都可以包括在由随附权利要求所定义的发明精神与范围内。在下列说明中，阐明了大量具体细节，目的是提供对本发明的充分理解。没有这些具体细节的一些或全部也可以实施本发明。在其它场合中，没有详细描述熟知的过程操作，目的是不会不必要地使本发明晦涩难懂。
本发明的方法打算用于任何可以体验到本发明方法益处的哺乳动物。在这类有效性中最重要的是可应用于兽医用途，不过本发明不打算仅限于此。因而，按照本发明，“哺乳动物”包括人类以及非人类哺乳动物，特别是驯养的动物，非限制地包括马、牛、绵羊、狗、猫、山羊、驯鹿和大象。
应当理解的是，接受本发明化合物给药的哺乳动物不必患有具体的疾病状态。事实上，可以在症状的任何发展之前预防性地施用本发明的化合物。术语“治疗的”、“在治疗上”和这些术语的变换方式用于涵盖治疗的、减轻的以及预防的用途。因此，本文所用的“治疗或减轻症状”是指与没有接受这类给药的个体的症状相比，减轻、防止和/或逆转已经接受本发明化合物给药的个体的症状。
已经惊人地发现，通过将一种或多种黄烷醇木脂体的有机溶液与至少一种水溶性化合物的溶液喷雾干燥或冷冻干燥，得到无定形产物，与常规制备物相比提高了黄烷醇木脂体(例如下面例证的水飞蓟素(silymarin))的溶解度。X-射线粉末衍射分析已经显示，可溶性黄烷醇木脂体制备物趋于是无定形的，而弱溶性者是结晶性的。按照本发明方法所得制剂优选地是无定形产物的干粉形式，适合于药理学与营养药学用途。按照本发明尤其优选的黄烷醇木脂体包括水飞蓟宾(silybin)、水飞蓟宁或水飞蓟素(silymarin)。
通过将黄烷醇木脂体(例如水飞蓟素(silymarin))在乙醇、丙酮、甲醇、异丙醇或乙酸乙酯中的溶液喷雾干燥或冷冻干燥所制备的无定形产物具有非常低的堆密度，难以使用。本发明人已经发现，在喷雾干燥或冷冻干燥之前，向一种或多种黄烷醇木脂体的有机溶液(例如水飞蓟素(silymarin)的水-乙醇、水-丙酮、水-甲醇或水-异丙醇溶液)加入一种水溶性化合物的水溶液，抑制结晶作用，由此生成无定形产物，具有所需的溶解度特性，正如上面所讨论的。假定向一种或多种黄烷醇木脂体有机溶液加入水溶性化合物有助于提高溶解度，通过产生有利于水进入无定形黄烷醇木脂体的水溶性基质可观察到这一点。因此，将一种或多种黄烷醇木脂体基本上溶于有机溶剂，将该有机溶液与含有一种或多种水溶性化合物的水溶液混合。
在本发明的一些实施方案中，用于喷雾干燥的黄烷醇木脂体溶液包含约10重量份的一种或多种溶解在30-120重量份有机溶剂中的黄烷醇木脂体(以下称为“有机溶液”)。制备含有约0.5-10重量份的至少一种水溶性化合物的水溶液(以下称为“水溶液”)。然后将有机溶液与水溶液混合，以便黄烷醇木脂体与水溶性化合物在最终干燥产物中的比例在10∶0.5-10的范围内。根据本发明的有机溶剂是具有1-4个碳原子的直链与支链链烷醇或酮，例如包括乙醇、甲醇、异丙醇、水-叔丁醇、丙酮或其混合物。
本发明人还已发现了通过加入水溶性化合物能够减少黄烷醇木脂体从有机-水溶液(例如水飞蓟素(silymarin)的水-乙醇、水-丙酮、水-甲醇或水-异丙醇溶液)中结晶。预期的水溶性化合物包括糖醇，例如丁糖醇、戊糖醇或己糖醇(例如甘露糖醇、treitol、赤藓醇、阿糖醇、木糖醇、塔罗糖醇、麦芽糖醇或山梨糖醇)。根据本发明的黄烷醇木脂体组合物(例如水飞蓟宾(silybin)、水飞蓟宁或水飞蓟素(silymarin))将包括无定形共沉淀，本质上由一种或多种黄烷醇木脂体和至少一种糖醇组成。在有些组合物中，醇是丁糖醇、戊糖醇或己糖醇。根据本发明的制剂包括按照如上所讨论的方法和材料所得到的任何组合物。
本发明的方法不依赖于湿润剂或配合剂，它们可能引起不良副反应或者削弱最终含有黄烷醇木质素的产物的有效性。
由于它们的结晶结构，水飞蓟素(silymarin)、水飞蓟宾(silybin)(水飞蓟宾A与水飞蓟宾B的混合物)或水飞蓟宁的纯化组分在水中的溶解度(可能的话和生物利用率)是可忽略的。传统上这些纯化组分不被视为胜任于药理学与营养药学用途。技术人员将领会到，有可能利用这些发现制备这些纯化组分，其中已知在干燥过程中结晶的危险基本上高于黄烷醇木脂体溶液。
从实际观点来看，就其在重量基础上导致活性成分量的总体减少而言，较高浓度的无活性组分不是药理学与营养药学用途可取的。技术人员将认识到，本发明的重要优势在于这样一个事实，仅加入相对少量的无毒无活性成分即可达到较高的溶解度。
已经在实验中发现，为了增加黄烷醇木脂体溶液的溶解度，只需加入占最终产物5％w/w的水溶性化合物(例如本文所述的糖醇)即可。另一方面，为了增加纯黄烷醇木脂体(例如水飞蓟宾(silybin)和水飞蓟宁)的溶解度，有必要使用更高浓度的水溶性化合物(通常至少30％w/w)。
按照本发明制备的含有治疗有效量的任何水飞蓟提取物的组合物可用于治疗受到响应于黄烷醇木脂体治疗的任何病症(例如，糖尿病、结肠癌、低血糖，例如参见Marles et al.，Phytomedicine 2137-189，(1995)和Soto et al.，Clin.Pharmacology，Toxicology &Endocrinology，119125-129，(1998))影响的任何哺乳动物。最近，来自水飞蓟的黄烷醇木脂体的用途也已被授予专利权，用作肿瘤化疗中的佐剂(美国专利No.5,714,473)以及抗增殖药(美国专利No.5,912,265)。
另外，根据本发明的黄烷醇木脂体组合物可以掺入在食品添加剂中，例如单独的营养药物或者与其它活性成分的组合。例如，可以联合使用黄烷醇木脂体组合物与发挥协同作用的来自苋科植物的不溶性纤维和动物壳聚糖以及来自瓜尔豆(Cyamopsis tetragoraoglobulus)种子的可溶性纤维(瓜尔半乳甘露聚糖)。
利用本领域普通技术人员已知的制剂方法，可以在药学上可接受的载体中提供本发明的组合物。本发明的组合物可以借助标准途径给药。本发明的组合物包括适合于口服、吸入、直肠、眼(包括玻璃体内或房内)、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内和气管内)给药的那些。另外，按照本领域的标准方法可以加入聚合物，用于既定化合物的持续释放。
本发明组合物的制剂可以便利地呈现单位剂型，可以借助常规的药学技术制备，正如上面所讨论的。这类技术包括使本发明化合物与药学上可接受的载体缔合的步骤，载体例如稀释剂或赋形剂。一般而言，制剂是这样制备的，使活性成分与液体载体或微细粉碎的固体载体或这两者均匀、紧密地缔合，然后，如果必要的话，使产物成型。
适合于口服给药的包含本发明所有方面的化合物的药物组合物可以呈现离散的单元，例如胶囊剂、囊片、gelcap、扁囊剂、丸剂或片剂，各自含有预定量活性成分的粉末或颗粒；在水性液体或非水性液体中的溶液或混悬液；水包油型液体乳剂或油包水型乳剂；和快速浓注液等。作为替代选择，本发明所有方面组合物的给药可以借助液体溶液、混悬液或酏剂、粉剂、锭剂、微粉化颗粒剂和渗透释放系统进行。
片剂可以是压制的或模制的，可选地含有一种或多种辅助成分。压制片可以这样制备，在适合的机器中，压制自由流动形式的活性成分，例如粉末或颗粒，可选地混合有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。模制片可以这样制备，在适合的机器中，模制用惰性液体稀释剂湿润了的粉末状化合物的混合物。片剂可以可选地被包衣或刻痕，并且经过配制可以提供其中活性成分的缓慢或控制释放。
剂量将取决于所治疗的病症、所施用的特定本发明化合物和其它临床因素，例如哺乳动物的年龄、体重与状况和给药的途径。
术语“治疗有效量”用以表示有效达到所寻求的治疗结果的治疗剂量。此外，技术人员将领会到，通过微调和/或施用一种以上本发明化合物或者施用本发明化合物与其它治疗用药程式，可以降低或增加本发明化合物的治疗有效量。本发明因此提供一种方法，可定制对特异于既定哺乳动物的特定紧急事件的给药/治疗。治疗有效量可以容易地确定，例如凭经验开始于相对低的量，逐步增加，同时评价有益效果。
下列实施例打算进一步阐述本发明某些优选的实施方案，并不是限制性的。只是利用常规的实验，本领域的技术人员将认识到或者能够确定本文所述具体物质和方法的大量等价方式。这类等价方式被视为在本发明的范围之内，并且为下列权利要求所覆盖。
实施例实施例1中的原料水飞蓟素(silymarin)具有约40至80％黄烷醇木脂体，其中约40至65％为水飞蓟宾，约10至20％为异水飞蓟宾，约20至45％为水飞蓟宁和水飞蓟亭。
实施例1含有水飞蓟素(silymarin)的代表性黄烷醇木脂体组合物的制备样品1在沸腾条件下，将80g水飞蓟素(silymarin)溶于600ml无水乙醇。通过搅拌，将20g甘露糖醇溶于200ml水。将甘露糖醇溶液加热，随后通过搅拌加入到水飞蓟素(silymarin)溶液中。将所得溶液保持在最低75℃的温度下，在Buchi喷雾干燥器上、在热氮气流(130-135℃)下逐渐喷雾干燥，得到基本上干燥的产物。
样品2在沸腾条件下，将95g水飞蓟素(silymarin)溶于600ml丙酮。通过搅拌，向水飞蓟素(silymarin)溶液加入5g山梨糖醇在100ml水中的热溶液。将所得溶液保持在回流下，逐渐喷雾干燥(干燥器和条件同样品1)，得到基本上干燥的产物。
样品3在沸腾条件下，将90g水飞蓟素(silymarin)溶于900ml甲醇。通过搅拌，向水飞蓟素(silymarin)溶液加入10g甘露糖醇在100ml水中的热溶液。将所得溶液保持在回流下，逐渐喷雾干燥(干燥器和条件同样品1)，得到基本上干燥的产物。
样品4在沸腾条件下，将85g水飞蓟素(silymarin)溶于900ml异丙醇。通过搅拌，向水飞蓟素(silymarin)溶液加入15g木糖醇在100ml水中的热溶液。将所得溶液保持在最低80℃的温度下，逐渐喷雾干燥(干燥器和条件同样品1)，得到基本上干燥的产物。
溶解试验为了阐述本发明黄烷醇木脂体组合物的必要特征，通过常规溶解试验比较样品1至4和最初水飞蓟素(silymarin)制备物的相对溶解性。为此，将100mg的每份样品填充在硬明胶胶囊(00号)内。在100转数每分钟下，在2升溶解介质pH 7.5中，在符合Ph.Eur.2型的装置上测试各个胶囊。表1给出30和60分钟后从6粒胶囊的溶解所计算的算数平均值。
表1溶解数值
实施例2从纯黄烷醇木脂体制备另外的代表性黄烷醇木脂体组合物样品1将30g水飞蓟宾(silybin)溶于450ml乙醇，加热至沸腾。向水飞蓟宾(silybin)溶液加入10g山梨糖醇在100ml水中的热溶液。将所得溶液保持在最低75℃的温度下，在喷雾干燥器上逐渐干燥(干燥器和条件同实施例1)，得到基本上干燥的产物。
样品2将30g水飞蓟宾(silybin)溶于450ml乙醇，加热至沸腾。向水飞蓟宾(silybin)溶液加入20g山梨糖醇在100ml水中的热溶液。将所得溶液保持在最低75℃的温度下，在喷雾干燥器上逐渐干燥(干燥器和条件同实施例1)，得到基本上干燥的产物。
样品3将30g水飞蓟宾(silybin)溶于450ml乙醇，加热至沸腾。向水飞蓟宾(silybin)溶液加入30g山梨糖醇在100ml水中的热溶液。将所得溶液保持在最低75℃的温度下，在喷雾干燥器上逐渐干燥(干燥器和条件同实施例1)，得到基本上干燥的产物。
样品4将30g水飞蓟宾(silybin)溶于450ml乙醇，加热至沸腾。向水飞蓟宾(silybin)溶液加入10g甘露糖醇在100ml水中的热溶液。将所得溶液保持在最低75℃的温度下，在喷雾干燥器上逐渐干燥(干燥器和条件同实施例1)，得到基本上干燥的产物。
样品5将30g水飞蓟宁溶于350ml乙醇，加热至沸腾。向水飞蓟宁溶液加入10g山梨糖醇在100ml水中的热溶液。将所得溶液保持在最低75℃的温度下，在喷雾干燥器上逐渐干燥(干燥器和条件同实施例1)，得到基本上干燥的产物。
溶解试验如上实施例1所述，通过常规的溶解试验测试样品1至5和最初的水飞蓟宾(silybin)制备物。数据列在下表2中。
表2溶解数值
实施例3代表性药物制剂的制备本例阐述包含根据本发明的黄烷醇木脂体组合物(例如140mg水飞蓟素(silymarin)(通过HPLC测量的))的代表性硬明胶胶囊剂的制备。
1000粒胶囊的用量如下来自水飞蓟的粉末状提取物(按照实施例1，样品1) 255.00g微晶纤维素(Avicel PH 302) 45.00g滑石 9.00g硬脂酸镁 3.00g
每粒胶囊填充0.312g均匀混合物。
实施例4代表性营养药物制剂的制备本例阐述含有根据本发明的黄烷醇木脂体的代表性营养药物组合物的制备。以8g粒状水飞蓟素(silymarin)剂量和植物纤维为例。
来自水飞蓟的粉末状提取物0.5000g瓜尔半乳甘露聚糖2.0000g苋科纤维2.0000g壳聚糖 2.0000g酒石酸L-肉碱0.7360g乙酰舒泛钾盐0.0640g甘露糖醇，至8.0000g将由水飞蓟提取物、瓜尔半乳甘露聚糖、苋科纤维和壳聚糖构成的粉末混合物用酒石酸L-肉碱、乙酰舒泛钾盐与甘露糖醇的水溶液造粒。
权利要求
1.黄烷醇木脂体组合物的制备方法(a)提供一种或多种黄烷醇木脂体的有机溶液与至少一种水溶性化合物的溶液；和(b)干燥步骤(a)的溶液，得到产物；其中该干燥是喷雾干燥或冷冻干燥。
2.权利要求1的方法，其中将溶液喷雾干燥。
3.权利要求1的方法，其中该产物是无定形产物。
4.权利要求1的方法，其中提供有机溶液的步骤(a)包含将至少一种基本上溶解在有机溶剂中的黄烷醇木脂体与包含至少一种水溶性化合物的水溶液混合。
5.权利要求4的方法，其中该水溶性化合物是一种糖醇。
6.权利要求4的方法，其中该糖醇选自由丁糖醇、戊糖醇和己糖醇组成的组。
7.权利要求4的方法，其中该糖醇选自由木糖醇、甘露糖醇和山梨糖醇组成的组。
8.权利要求4的方法，其中该溶液包含一种或多种基本上溶解在30-120重量份有机溶剂中的黄烷醇木脂体的约10重量份的有机溶液，混合有含有约0.5-10重量份的至少一种水溶性化合物的水溶液，其中黄烷醇木脂体与水溶性化合物在最终干燥产物中的比例在10∶0.5-10的范围内。
9.权利要求4的方法，其中该有机溶剂选自由具有1-4个碳原子的直链与支链链烷醇或酮组成的组。
10.权利要求4的方法，其中该有机溶剂选自由乙醇、甲醇、异丙醇、水-叔丁醇、丙酮或其混合物组成的组。
11.权利要求4的方法，其中该黄烷醇木脂体包含水飞蓟宾(silybin)、水飞蓟宁或水飞蓟素(silymarin)。
12.黄烷醇木脂体组合物，包含干燥的、无定形共沉淀，本质上由一种或多种黄烷醇木脂体和至少一种糖醇组成。
13.权利要求12的组合物，其中该糖醇选自由丁糖醇、戊糖醇和己糖醇组成的组。
14.权利要求12的组合物，其中该黄烷醇木脂体是水飞蓟宾(silybin)、水飞蓟宁或水飞蓟素(silymarin)。
15.按照权利要求1的方法所制备的黄烷醇木脂体组合物。
全文摘要
本发明人已经发明了黄烷醇木脂体组合物的新制备方法，提高了溶解度，并且基本上不含毒性污染物。这类新颖的方法是基于喷雾干燥或冷冻干燥的，使黄烷醇木脂体的稀制备物干燥。这些方法避免使用常用于使黄烷醇木脂体浓缩物沉淀的毒性赋形剂和/或载体，因而解决现有方法和组合物的缺点。
文档编号A61P3/00GK1582159SQ02818826
公开日2005年2月16日 申请日期2002年8月30日 优先权日2001年8月30日
发明者K·贝内绍娃, L·茨瓦克, M·斯图赫利克 申请人:伊瓦克斯药物公司