专利名称：2－氨基－4－杂芳基乙基－二氢噻唑衍生物及其作为诱导型no－合酶抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及式(I)的2-氨基-4-杂芳基乙基-二氢噻唑衍生物或其药学上可接受的盐作为诱导型NO-合酶抑制剂的用途， 本发明的主题是式(I)的2-氨基-4-杂芳基乙基-二氢噻唑衍生物和其药学上可接受的盐在制备药物组合物中的用途，所述组合物用于预防及治疗其中涉及因诱发诱导型NO-合酶(NOS-2或iNOS)而导致一氧化氮(NO)异常产生的疾病；含有新型2-氨基-4-杂芳基乙基-二氢噻唑衍生物及其药学上可接受的盐的药物组合物；以及新型2-氨基-4-杂芳基乙基-二氢噻唑衍生物及其药学上可接受的盐。
一氧化氮(NO)是与多种生理和病理过程有关的扩散型基团，其通过氧化L-精氨酸而合成，此反应由称为一氧化氮合酶或NO-合酶(NOS)的一族酶催化，其国际酶类命名法编号为E.C.1.14.13.39。
已知三种NOS同工酶，其中两种为组成型，一种为诱导型-神经元型NOS(NOS-1或nNOS)最初自神经组织分离并复制，其在所述神经组织中为组成酶。NOS-1根据基于钙和钙调蛋白的机制对各种生理刺激如膜受体激活起反应而产生NO。
-诱导型NOS(NOS-2或iNOS)可对免疫刺激如例如各种细胞中的细胞因子或细菌抗原做出反应而被诱导，这些细胞如例如巨噬细胞、内皮细胞、肝细胞、神经胶质细胞，以及许多其它类型的细胞。此等同工酶的活性不受钙的调节，因此一经诱导，就会在延长的时间内产生大量的NO。
-内皮型NOS(NOS-3或eNOS)属于钙和钙调蛋白依赖性组成酶。这种NOS最初在血管内皮细胞中确认，其中，它对生理刺激如膜受体激活起反应而产生NO。
由神经元型和内皮型组成型同工酶(NOS-1和NOS-3)产生的NO通常与细胞间的信号传输功能有关。例如血管内壁上的内皮细胞通过产生NO而诱导下面的平滑肌细胞舒张，从而有助于调节动脉压。
由诱导型NOS-2同工酶大量产生的NO尤其涉及与多种组织和器官的急性和慢性炎症过程相关的病理现象。
由此，因诱导NOS-2而过多产生NO在神经系统变性病变中发挥一定的作用，这些病变如例如多发性硬化、局灶性或全脑缺血、脑或脊髓创伤、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、偏头痛、抑郁症、精神分裂症、焦虑症、癫痫病。与此类似，除中枢神经系统外，NOS-2的诱导也涉及多种具有炎性因素的病变，如例如糖尿病、动脉粥样硬化症、心肌炎、关节炎、关节病、哮喘、肠易激综合征、克罗恩氏病、腹膜炎、胃食管反流、葡萄膜炎、吉-巴综合征、肾小球肾炎、红斑狼疮和银屑病。NOS-2还涉及某些形式的肿瘤生长，如例如上皮瘤、腺癌或肉瘤，并涉及革兰氏阳性或革兰氏阴性细胞内或细胞外细菌感染。
过多产生NO的所有情况均是有害的，因此通过施用能够抑制NOS-2的物质来减少NO的产生应该是可取的。然而，鉴于组成型同工酶NOS-3所发挥的重要生理作用、特别是在调节动脉压方面的作用，抑制同工酶NOS-2时必须尽量减少对同工酶NOS-3的影响。事实上，已知施用非选择性NOS同工酶抑制剂会导致血管收缩和动脉压上升(Moncada，S.、Palmer，R.M.J.和Higgs，E.A.，“自L-精氨酸生物合成一氧化氮一种调节细胞功能和通讯的途径”，Biochem.Pharmacol.，1989，381709-1715)。这些对心血管系统的影响是有害的，因为会减少向组织的养分供应。因此，本发明涉及对NOS-2抑制作用显著高于对NOS-3抑制作用的化合物。
基于二氢噻唑的NOS抑制剂在专利申请WO94/12165、WO95/11231和WO96/14842中特别述及。
本发明涉及式(I)的2-氨基-4-杂芳基乙基-二氢噻唑衍生物在制备用于预防或治疗疾病的有用的药品中的用途，所述疾病涉及因诱发诱导型NO-合酶(NOS-2或iNOS)而导致的一氧化氮(NO)异常产生，其中Het代表2-噻吩基、3-噻吩基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
式(I)化合物含有一个或多个不对称碳，因此其可以是外消旋形式或对映异构体和非对映异构体形式，这些化合物及其混合物也构成本发明的一部分。
此外，式(I)化合物可以是互变异构形式(Ia) 这些互变异构体形式也构成本发明的一部分。
根据本发明有用的式(I)化合物中，可提及以下化合物4-(2-吡啶-2-基乙基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺，4-(2-吡啶-3-基乙基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺，4-(2-吡啶-4-基乙基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺，4-(2-噻吩-3-基乙基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺，其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体，以及其药学上可接受的盐，更特别地是以下化合物(+)-(4R)-4-(2-吡啶-2-基乙基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺，(+)-(4R)-4-(2-吡啶-3-基乙基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺，(+)-(4R)-4-(2-吡啶-4-基乙基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺，(4R)-4-(2-噻吩-3-基乙基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺，其互变异构体以及其药学上可接受的盐。
根据本发明有用的且特别优选的式(I)化合物中，可以提及以下化合物4-(2-噻吩-3-基乙基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺，其外消旋物、对映异构体、互变异构体，以及其药学上可接受的盐。
本发明还涉及药物组合物，其含有作为活性成分的式(I)衍生物，其中Het代表2-噻吩基、3-噻吩基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，以及其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体及其混合物、其互变异构体和其药学上可接受的盐。
式(I)化合物可通过将式(II)衍生物环化而制备， 其中Het具有与式(I)中相同的含义。
该环化通常在约100℃的温度下、在水介质中使用酸如盐酸进行。通常使用6N盐酸。
式(II)衍生物可根据以下反应方案获得 在这些通式中，Het具有与式(I)中相同的含义，Ra是胺功能保护基团，如那些T.W.GREENE，“有机合成中的保护基”，J.Wiley-IntersciencePublication(1991)中所述的保护基，且Rb是β-氨基醇功能保护基团，如那些T.W.GREENE，“有机合成中的保护基”，J.Wiley-IntersciencePublication(1991)中所述的保护基。优选地，胺功能保护基团为乙酰基或叔丁氧羰基，而β-氨基醇功能保护基团为异丙叉基或苄叉基。X代表卤原子，优选溴或碘，或全氟代烷基磺酸基。
反应a通常在10℃至反应介质沸点之间的温度下、在芳香族溶剂如甲苯或醚溶剂如THF中、在硼衍生物如9-硼二环壬烷或双(3-甲基-2-丁基)硼烷(disiamylborane)存在下进行。然后，在反应介质中加入碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液，然后加入过渡金属络合物如四(三苯基膦)钯或二苯基膦基二茂铁基二氯化钯，然后加入Het-X。在反应介质沸点温度下，加热所得混合物。
其中Ra是胺功能保护基团且Rb是β-氨基醇功能保护基团的化合物的脱保护反应b是通过任何本领域技术人员已知的脱保护方法进行，特别是那些T.W.GREENE，“有机合成中的保护基”，J.Wiley-IntersciencePublication(1991)中所述的方法。优选地，若胺功能保护基团是叔丁氧羰基且β-氨基醇功能保护基团是异丙叉基或苄叉基，则此反应在约25℃的温度下使用酸如盐酸在水性介质中进行。通常使用6N盐酸。若胺功能保护基团是乙酰基且β-氨基醇功能保护基团是异丙叉基或苄叉基，则此反应在约反应介质沸点温度下、使用酸如盐酸在水性介质中进行。通常使用6N盐酸。
反应c在20℃至反应介质沸点之间的温度下、在惰性溶剂如(C1-4)脂肪醇(优选甲醇或乙醇)中、在叔胺如三乙胺存在下，通过异硫氰酸叔丁酯的作用进行。
分离式(I)化合物，并可通过常规已知方法、例如结晶、层析或萃取进行纯化。
式(I)化合物的对映异构体可通过拆分外消旋混合物而获得，例如按照PIRCKLE W.H.等人，“不对称合成”，第1卷，Academic Press(1983)中的手性柱层析法进行，或者通过形成盐或自手性前体合成。其非对映异构体可按照已知的常规方法(结晶、层析或自手性前体)制备。
在有机溶剂如醇、酮、醚或氯化溶剂中通过无机酸或有机酸的作用可任选将式(I)化合物转化为无机酸或有机酸的加成盐。这些盐也构成本发明的一部分。
可提及的药学上可接受的盐的实例有苯磺酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、碘酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、亚甲基双-β-萘酚酸盐(methylenebis-β-oxynaphthoate)、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、茶碱乙酸盐(theophyllinacetate)和对甲苯磺酸盐。
式(I)化合物是诱导型NO-合酶或2型NO-合酶(NOS-2)的抑制剂，因此可用于预防及治疗与NO产生过多相关的疾病，如多发性硬化症、局灶性或全脑缺血、脑或脊髓创伤、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、偏头痛、抑郁症、精神分裂症、焦虑症、癫痫病、糖尿病、动脉粥样硬化症、心肌炎、关节炎、关节病、哮喘、肠易激综合征、克罗恩氏病、腹膜炎、胃食管反流、葡萄膜炎、吉-巴综合征、肾小球肾炎、红斑狼疮和银屑病，某些形式的肿瘤如例如上皮瘤、腺癌或肉瘤的生长，以及革兰氏阳性或革兰氏阴性细胞内或细胞外细菌感染。
这些化合物作为NOS-2和NOS-3抑制剂的活性是通过测定[3H]-L-精氨酸转化为[3H]-L-瓜氨酸的转化率来确定，分别采用自脂多糖预处理(在采集组织前6小时i.p.10mg/kg)的大鼠或小鼠肺中提取的NOS-2酶级分和重组牛NOS-3市售制剂。在37℃下将化合物于HEPES缓冲液(50mM，pH 6.7)中温育20至30分钟，所述缓冲液中存在5μM(当测量NOS-2活性时)或10μM(当测量NOS-3活性时)[3H]-L-精氨酸、1mM NADPH、15μM四氢生物蝶呤(tetrabiopterine)、1μM FAD、0.1mM DTT，当测定NOS-3活性时还含有10μg/ml钙调蛋白和1.25mM CaCl2。加入含有10mM EGTA的冷HEPES缓冲液(100mM，pH 5.5)中止温育，并加入500mg阳离子型离子交换树脂(AG50W-X8，反离子Na+)以从[3H]-L-瓜氨酸中分离[3H]-L-精氨酸。放置5分钟使各相分离后，用闪烁计数器在合适的闪烁液存在下测定液相中保持的放射性。使用L-[脲基-14C]-瓜氨酸作为外标，能够估算所形成的L-[3H]-瓜氨酸的回收率。
NOS-2或NOS-3的活性以反应介质中含有的每毫克蛋白每分钟所形成的[3H]-L-瓜氨酸的皮摩尔数表示。
在对NOS-2酶进行的该试验中，式(I)化合物的IC50值小于或等于10μM。
选择性是通过IC50NOS-3/IC50NOS-2的比值测定，化合物的选择性大于45。
式(I)化合物是低毒性的，其经皮途径于小鼠中测得的LD50大于40mg/kg。
下列例子说明了本发明，但并未包括全部内容。
实施例1(4R)-4-(2-噻吩-3-基-乙基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺盐酸盐 将0.72g N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羟基-1-(2-噻吩-3-基-乙基)乙基]-硫脲在20cm35N盐酸水溶液中的混合物在约100℃的温度兼磁搅拌条件下加热18小时，然后在约40℃的温度兼减压(2kPa)条件下蒸发反应介质，用20cm3乙醇处理所得残余物并根据上述条件再次浓缩。用5cm3乙醇处理所得蒸发残余物，过滤，用2cm3乙醇洗涤两次，再用5cm3乙醚洗涤两次。将产物在烘箱中于约20℃的温度兼真空(10Pa)条件下干燥。得到约0.28g(4R)-4-(2-噻吩-3-基乙基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺盐酸盐，为米黄色固体形式，溶点为150℃。[1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ(ppm))自1.85至2.10(mt2H)；2.70(mt2H)；自3.30至3.45(mt1H)；3.69(dd，J＝11和7.5Hz1H)；4.21(mt1H)；7.05(dd，J＝5和1.5Hz1H)；7.26(mt1H)；7.50(dd，J＝5和3Hz1H)；9.10(mf1H)；9.61(mf1H)；10.27(s大1H)]。
N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羟基-1-(2-噻吩-3-基乙基)乙基]-硫脲 在约20℃的温度下，将1.2g(2R)-2-氨基-4-(3-噻吩基)-1-丁醇盐酸盐的40cm3乙醇溶液、1.1cm3异硫氰酸叔丁酯和1cm3三乙胺在惰性气氛下磁力搅拌，然后在约50℃的温度下加热20小时。然后在约50℃的温度兼减压(2kPa)条件下浓缩反应介质。将蒸发残余物在氩压力(70kPa)下用硅胶柱(粒径60-200μm，直径3.6cm，高20cm)层析纯化，用环己烷/乙酸乙酯混合物(体积比为60/40)洗脱，得到30cm3级分。收集含有预期产物的级分并于约40℃的温度兼减压(2kPa)条件下蒸发。得到约0.73g N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羟基-1-(2-噻吩-3-基乙基)乙基]-硫脲，为无色油的形式。[1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ(ppm))1.42(s9H)；自1.60至1.95(mt2H)；2.60(t大，J＝8Hz2H)；3.38(mt1H)；3.50(mt1H)；4.26(mf1H)；4.80(mf1H)；7.01(dd，J＝5和1.5Hz1H)；自7.15至7.25(mt2H)；7.20(s1H)；7.46(dd，J＝5和3Hz1H)]。
(2R)-2-氨基-4-(3-噻吩基)-1-丁醇盐酸盐 在约20℃的温度下，将1.8g 2，2-二甲基-4-(2-噻吩-3-基-乙基)-唑烷-3-甲酸叔丁酯在5cm35N盐酸水溶液和5cm3二氧杂环己烷中的混悬液搅拌3小时。然后在约40℃的温度兼减压(2kPa)条件下浓缩反应混合物。得到约1.3g稠油状(2R)-2-氨基-4-(3-噻吩基)-1-丁醇盐酸盐。[1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ(ppm))自1.70至1.95(mt2H)；2.70(t大，J＝8Hz2H)；3.05(mt1H)；3.50(dd，J＝11和6Hz1H)；3.64(dd，J＝11和4Hz1H)；7.02(dd，J＝5和1.5Hz1H)；7.23(d大，J＝3Hz1H)；7.49(dd，J＝5和3Hz1H)；8.02(mf3H)]。
(4R)-2，2-二甲基-4-(2-噻吩-3-基-乙基)-唑烷-3-甲酸叔丁酯 在惰性气氛、搅拌下，将约26.4cm39-硼二环-[3.3.1]-壬烷溶液加入1.5g(4R)-2，2-二甲基-4-乙烯基-唑烷-3-甲酸叔丁酯在33cm3甲苯中的混悬液中。在约70℃的温度下将反应介质加热30分钟。暂停加热，加入5.3cm35N氢氧化钠水溶液和2cm3水，1分钟后，再加入0.23g四(三苯基膦)钯(0)和0.81cm33-溴噻吩。在约90℃的温度下继续加热22小时。在约20℃的温度下冷却反应混合物后，加入100cm3乙酸乙酯。放置有机相，经硫酸镁干燥，过滤，并在约40℃的温度兼减压(2kPa)条件下浓缩。蒸发残余物在氩压力(70kPa)下用硅胶柱(粒径60-200μm，直径3.6cm，高30cm)层析纯化，用环己烷/乙酸乙酯混合物(体积比为90/10)洗脱，得到60cm3级分。合并含有预期产物的级分并在约40℃的温度兼减压(2kPa)条件下浓缩。得到约1.8g黄色油状的(4R)-2，2-二甲基-4-(2-噻吩-3-基-乙基)-唑烷-3-甲酸叔丁酯。。
本发明的药物组合物由式(I)化合物或该化合物的异构体或互变异构体或盐以纯物质形式或以与任何其它药学相容的可为惰性或生理活性的产品混合的组合物形式组成。本发明的药品可经口服、经肠胃外、经直肠或局部使用。
可以使用的用于口服施用的固体组合物包括片剂、丸剂、粉剂(明胶胶囊剂、扁囊剂)或颗粒剂。在这些组合物中，本发明的有效成分在氩气流下与一种或多种惰性稀释剂如淀粉、纤维素、蔗糖、乳糖或二氧化硅混合。这些组合物还可包含除稀释剂外的物质，例如一种或多种润滑剂如硬脂酸镁或滑石粉、染料、包衣物(糖衣)或光泽剂。
可以使用的用于口服施用的液体组合物包括药学上可接受的溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂，含有惰性稀释剂如水、乙醇、甘油、植物油或液态石蜡。这些组合物还可包含除稀释剂外的物质，例如湿润产品、甜味剂、增稠剂、调味剂或稳定剂。
用于肠胃外施用的无菌组合物可优选是水性或非水性溶液剂、混悬剂或乳剂。可使用的溶剂或赋形剂包括水、丙二醇、聚乙二醇、植物油、特别是橄榄油、可注射有机酯例如油酸乙酯，或其它适宜的有机溶剂。这些组合物还可包含辅助剂，特别是润湿剂、等张剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。灭菌可以以几种方式进行，例如通过无菌过滤、在组合物中加入灭菌剂、通过辐射或通过加热进行。它们还可制成无菌固体组合物形式，其使用时可溶于无菌水或任何其它可注射的无菌介质中。
用于直肠施用的组合物为栓剂或直肠胶囊，其除了含有活性产物外，还含有赋形剂如可可油、半合成甘油酯或聚乙二醇。
用于局部施用的组合物可以是例如乳膏剂、洗剂、滴眼剂、漱口剂、滴鼻剂或气雾剂。
对人类疾病的治疗中，本发明的化合物特别可用于治疗和/或预防多发性硬化症、局灶性或全脑缺血、脑或脊髓创伤、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、偏头痛、抑郁症、精神分裂症、焦虑症、癫痫病、糖尿病、动脉粥样硬化症、心肌炎、关节炎、关节病、哮喘、肠易激综合征、克罗恩氏病、腹膜炎、胃食管反流、葡萄膜炎、吉-巴综合征、肾小球肾炎、红斑狼疮、银屑病、某些形式的肿瘤如例如上皮瘤、腺癌或肉瘤的生长，以及革兰氏阳性或革兰氏阴性细胞内或细胞外细菌感染。
剂量取决于所需的效果、治疗持续时间和所使用的施用途径；通常成人一天的口服量为1mg至100mg，单位剂量含0.5mg至50mg活性物质。
下列例子阐明了本发明的组合物实施例A根据常规技术制得含有50mg活性产物且具有以下组成的凝胶胶囊-式(I)化合物.............................50mg-纤维素..................................18mg-乳糖....................................55mg-胶态二氧化硅............................1mg-羧甲基淀粉钠............................10mg-滑石粉..................................10mg-硬脂酸镁................................1mg实施例B根据常规技术制得含有50mg活性产物且具有以下组成的片剂-式(I)化合物..................................50mg-乳糖.........................................104mg-纤维素.......................................40mg-聚维酮.......................................10mg-羧甲基淀粉钠.................................22mg-滑石粉.......................................10mg-硬脂酸镁.....................................2mg-胶态二氧化硅.................................2mg-羟甲基纤维素、甘油、二氧化钛混合物(72/3.5/24.5)适量1片薄膜包衣成品片剂的重量为245mg。
实施例C含有10mg活性产物且具有以下组成的注射液-式(I)化合物...................................10mg-苯甲酸........................................80mg-苄醇..........................................0.06ml-苯甲酸钠......................................80mg-95％乙醇......................................0.4ml-氢氧化钠......................................24mg-丙二醇........................................1.6ml-水............................................适量4ml本发明还涉及预防和治疗其中涉及因诱发诱导型NO-合酶(NOS-2或iNOS)而导致一氧化氮(NO)异常生成的疾病的方法，其通过施用式(I)化合物、其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体以及其混合物、其互变异构体和其药学上可接受的盐进行。
权利要求
1.式(I)化合物， 其中Het代表2-噻吩基、3-噻吩基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体及其混合物、其互变异构体和其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中式(I)化合物选自以下化合物4-(2-吡啶-2-基乙基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺，4-(2-吡啶-3-基乙基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺，4-(2-吡啶-4-基乙基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺，4-(2-噻吩-3-基乙基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺，其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体及其混合物、其互变异构体和其药学上可接受的盐。
3权利要求1至2的化合物，其中式(I)化合物选自以下化合物(+)-(4R)-4-(2-吡啶-2-基乙基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺，(+)-(4R)-4-(2-吡啶-3-基乙基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺，(+)-(4R)-4-(2-吡啶-4-基乙基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺，(4R)-4-(2-噻吩-3-基乙基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺，其互变异构体以及其药学上可接受的盐。
4.权利要求1至3的化合物，其用作药品。
5.药物组合物，其含有处于药学上可接受的介质中的权利要求1至3所定义的化合物。
6.权利要求4的药品，其含有至少一种权利要求1至3所定义的化合物，医治性应用于治疗其中涉及因诱发诱导型NO-合酶(NOS-2)而导致的一氧化氮(NO)异常生成的疾病。
7.权利要求4的药品，其含有至少一种权利要求1至3所定义的化合物，医治性应用于治疗帕金森氏病。
8.制备如权利要求1所定义的式(I)化合物的方法，其包括以下步骤将式(II)衍生物环化， 其中Het具有与权利要求1中相同的含义，并任选将产物转化为药学上可接受的盐。
9.权利要求8的制备方法，其中的环化在约100℃的温度下、在酸性介质中进行。
10.权利要求9的制备方法，其中的酸性介质优选为6N盐酸。
11.制备如权利要求8所定义的且其中Het具有与权利要求1中相同的含义的式(II)化合物的方法，其包括以下步骤在硼衍生物和X-Het的作用下使式(IIa)化合物反应， 其中Ra是胺功能保护基团且Rb是β-氨基醇功能保护基团，以便获得式(IIb)化合物， 使式(IIb)化合物受到脱保护剂的作用，以便获得式(IIc)化合物， 使式(IIc)化合物受到异硫氰酸叔丁酯的作用，以便获得式(II)化合物，
12.中间体化合物，其为化合物N-(叔丁基)-N’-[(1R)-2-羟基-1-(2-噻吩-3-基乙基)乙基]-硫脲、(2R)-2-氨基-4-(3-噻吩基)-1-丁醇盐酸盐、(4R)-2，2-二甲基-4-(2-噻吩-3-基-乙基)-唑烷-3-甲酸叔丁酯。
全文摘要
本发明涉及式(I)的2－氨基－4－杂芳基乙基－二氢噻唑衍生物或其药学上可接受的盐作为诱导型NO－合酶抑制剂的用途，其中Het代表噻吩基、嘧啶基、吡啶基或噻唑基。
文档编号A61K31/4439GK1871234SQ02824516
公开日2006年11月29日 申请日期2002年11月7日 优先权日2001年11月9日
发明者E·巴克, A·比戈, J-C·卡里, S·米尼亚尼 申请人:安万特医药股份有限公司