专利名称：左羟丙哌嗪缓释药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种外周性止咳药制剂范畴的缓释药物，具体地说是一种左羟丙哌嗪缓释药物组合物。
2、技术背景欧洲专利“0147847”中公开了外周性止咳药左羟丙哌嗪及其功能制剂，左羟丙哌嗪具有以下结构式 左羟丙哌嗪的化学名称为(S)-3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1，2-丙二醇。
左羟丙哌嗪主要用于呼吸系统疾病(如上呼吸道感染、支气管炎和哮喘)引起的咳嗽症状的治疗。该药物的镇咳效果与外消旋羟丙哌嗪相当，但其中枢镇静作用较小，不会形成药物依赖性，是一种理想的止咳药。
使用该药物制成的各种口服制剂在临床应用中所存在的不足是半衰期(T1/2)约为2.3小时，平均滞留时间(MRT)约为3小时，每天需给药3次才能维持较好疗效。另外健康人单次服用该药60mg后，其峰值血药浓度(Cmax)较高，约为1.0μg/ml，易于导致身体产生不良反应，因而在临床应用中受到限制。
3、发明内容本发明的目的是提供一种药效时间长、服药次数少(每天2次)、血液中峰值药物浓度(Cmax)小、耐受性好的左羟丙哌嗪药物组合物。
本发明的左羟丙哌嗪缓释药物组合物其原料是由左羟丙哌嗪、起缓释作用的辅料和普通功能辅料组成，各原料的重量配比(份)是左羟丙哌嗪10-80份、起缓释作用的辅料0.5-60份、普通功能辅料0.5-80份本发明的左羟丙哌嗪缓释药物组合物各原料的优化重量配比是左羟丙哌嗪30-60份、起缓释作用的辅料3-40份、普通功能辅料10-40份本发明的左羟丙哌嗪缓释药物组合物各原料的最佳重量配比是左羟丙哌嗪40份、起缓释作用的辅料10份、普通功能辅料50份起缓释作用的辅料是羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚丙烯树脂类、聚羟乙烯类、藻酸钠、卡波姆934和黄原胶的一种或两种以上的混合物；普通功能辅料是由粘合剂、致孔剂、润滑剂、润湿剂、膜材料和溶剂构成；粘合剂是羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(K30)、淀粉桨和糊精的一种或两种以上的混合物；致孔剂是乳糖、蔗糖、甘露醇、滑石粉、二氧化硅和聚乙烯吡咯烷酮的一种或两种以上的混合物；润滑剂是硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸和液体石蜡的一种或两种以上的混合物；润湿剂是水、乙醇和甘油的一种或两种以上的混合物；膜材料是聚丙烯酸树脂、乙基纤维素、聚乙烯醇、羟甲纤维素、羟乙纤维素、羟乙甲纤维素和甲基纤维素的一种或两种以上的混合物；溶剂是水、乙醇、无水乙醇的一种或两种以上的混合物。
4、实施方式实施例1原料配方如下左羟丙哌嗪12.4份起缓释作用的辅料羟丙甲基纤维素K4M 1.5份普通功能辅料淀粉 4.0份乳糖 12.4份微晶纤维素16.4份硬脂酸镁 0.5份溶剂为50％乙醇的水溶液2份处方中的羟丙甲基纤维素K4M为亲水性凝胶骨架，遇水或消化液即膨胀形成凝胶屏障，控制左羟丙哌嗪的扩散，达到释放目的。
制备方法是按常规片剂的制备方法制备颗粒，采用双层压片机压制成双层片。
实施例2原料配方如下左羟丙哌嗪 24.7份起缓释作用的辅料羟丙甲基纤维素K4M 8.2份普通功能辅料
乳糖16.4份硬脂酸镁0.5份溶剂为60％乙醇水溶液3份处方中的羟丙甲基纤维素K4M为亲水性凝胶骨架，遇水或消化液即膨胀形成凝胶屏障，控制左羟丙哌嗪的扩散，达到释放目的。
制备方法按常规片剂的制备方法制备颗粒，采用双层压片机压制成双层片。
实施例3原料配方如下左羟丙哌嗪 31.4份起缓释作用的辅料羟丙甲纤维素(K4M)14.0份普通功能辅料淀粉 17.4份乳糖 29.6份硬脂酸 2.6份硬脂酸镁 0.5份滑石粉 1.5份溶剂为60％乙醇水溶液 3份处方中羟丙甲基纤维素K4M为亲水性凝胶骨架，硬脂酸为生物溶蚀性骨架，遇水或消化液膨胀形成凝胶屏障及乳液，控制左羟丙哌嗪的扩散，达到释放目的。
制备方法按常规片剂的制备方法制备颗粒，采用双层压片机压制成双层片。
实施例4原料配方如下左羟丙哌嗪 73份起缓释作用的辅料乙基纤维素 15.6份普通功能辅料乳糖3.5份淀粉6.9份硬脂酸镁1份溶剂为60％乙醇水溶液3份处方中乙基纤维素为不溶性骨架材料，药物分散在不溶性骨架中，药物释放速度取决于扩散速度，药物在骨架里呈饱和溶液状态，从骨架中释放出来，达到释放目的。
制备方法按常规片剂的制备方法制备颗粒，采用双层压片机压制成双层片。
实施例5原料配方如下左羟丙哌嗪 75份起缓释作用的辅料卡波姆93416份普通功能辅料乳糖 8.5份硬脂酸镁 0.5份溶剂为60％乙醇水溶液 3份处方中卡波姆934(聚羧乙烯类)为亲水性辅料，遇水或消化液迅速膨胀成凝胶，左羟丙哌嗪从凝胶中缓慢释放。
制备方法按常规片剂的制备方法制备颗粒，采用双层压片机压制成双层片。
实施例6原料配方如下左羟丙哌嗪 71.83份起缓释作用的辅料黄原胶 1.82份藻酸钠 0.75份微晶纤维素 5.8份普通功能辅料乳糖 18.8份硬脂酸镁 1份溶剂为60％乙醇水溶液 3份处方中黄原胶、藻酸钠为亲水性辅料，遇水或消化液膨胀成凝胶，左羟丙哌嗪从凝胶中释放。
制备方法按常规片剂的制备方法制备颗粒，采用双层压片机压制成双层片。
实施例7原料配方如下采用制药工业上常用的粉末上药法制备包衣型制剂左羟丙哌嗪33.6份普通功能辅料糊精 17.2份淀粉 40份50％乙醇 42.8份滑石粉6.7份以1％聚乙烯吡咯烷酮(K30)乙醇溶液为溶剂22.4份起缓释作用的辅料乙基纤维素1.5份聚丙烯酸树脂 1.2份聚乙烯吡咯烷酮(K30) 0.8份滑石粉1.5份60％乙醇水溶液40.0份制备方法按常规方法和工艺将左羟丙哌嗪粉碎、过筛，再将普通功能辅料和左羟丙哌嗪药物分别在包衣锅中用粉末上药法制成空白小丸和含药小丸，含药小丸为核心，然后用乙基纤维素、聚丙烯酸树脂等原料制成不溶于水的外包薄膜，用聚乙烯吡咯烷酮(K30)为致孔剂。口服后药物从薄膜小孔中缓慢释放。
实施例8原料配方如下左羟丙哌嗪 40份起缓释作用的辅料醋酸纤维素(乙酰基值39.8％) 1份醋酸纤维素(乙酰基值32％) 2分羟丙基纤维素 1分普通功能辅料蔗糖 40份卡波姆934 3份10％聚乙烯吡咯烷酮(K30)乙醇溶液16份硬脂酸 1份乙醇60％水溶液 10份制备方法按常规方法和工艺先制成片芯，然后包衣，最后用激光打孔。口服后，水进入片芯将药物和蔗糖溶解，同时产生一定的渗透压，药物从孔中恒速释放，达到控释的作用。
本发明的左羟丙哌嗪缓释片与功能片经初步稳定性对比试验结果如下(1)经45001x光照10天，其外观、有关物质、含量及释放度无明显变化，结果均符合规定；(2)高温40℃、60℃放置10天，40℃10天其外观、有关物质、含量及释放度无明显变化，结果均符合规定，而60℃10天，其外观、含量及释放度无明显变化，但有关物质略有增加。
(3)高湿(RH92.5％)对有关物质、含量及释放度无明显变化，但对外观性状有影响。
(4)本品经加速试验(温度为40℃，相对湿度为75％)，于0、1、2、3及6月取样，结果外观性状、有关物质、含量及释放度均符合规定。
(5)室温留样考察一年后，其外观性状、有关物质、含量、释放度及卫生学检查均无明显变化，符合规定。
6只家犬自身交叉单次口服给予左羟丙哌嗪缓释片(180mg)和功能片(180mg)，应用高效液相色谱-荧光检测法测定给药后不同时间左羟丙哌嗪的血药浓度。结果左羟丙哌嗪缓释片单次给药后，左羟丙哌嗪药代动力学参数分别为t1/2＝2.4±0.6h、Cmax＝600.5±77.5ng/ml、Tmax＝3.3±0.5h、AUC＝3453.1±.433.0ng.h/ml，功能片单次给药后的主要药动学参数分别为t1/2＝2.3±07h、Cmax＝1388.4±205.9ng/ml、Tmax＝0.92±0.33h、AUC＝3369.1±418.2ng.h/ml。左羟丙哌嗪缓释片相对于左羟丙哌嗪功能片的相对生物利用度为102.8±10.6％。
本发明的左羟丙哌嗪缓释药物组合物为镇咳药，采用了起缓释作用的辅料，在较长时间内能保持有效血药浓度，降低了血药峰浓度提高疗效，降低毒副作用，减少了服药次数且携带方便。
权利要求
1.左羟丙哌嗪缓释药物组合物，原料包括左羟丙哌嗪、起缓释作用的辅料和普通功能辅料，其特征在于该药物组合物是由以下重量配比(份)的药物组成左羟丙哌嗪10-80份、起缓释作用的辅料0.5-60份、普通功能辅料0.5-80份
2.根据权利要求1所述的左羟丙哌嗪缓释药物组合物，其特征在于各原料的重量配比(份)是左羟丙哌嗪30-60份、起缓释作用的辅料3-40份、普通功能辅料10-40份
3.根据权利要求1所述的左羟丙哌嗪缓释药物组合物，其特征在于各原料的重量配比(份)是左羟丙哌嗪40份、起缓释作用的辅料10份、普通功能辅料50份
4.根据权利要求1所述的左羟丙哌嗪缓释药物组合物，其特征在于起缓释作用的辅料是羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羟乙烯类、藻酸钠、卡波姆934和黄原胶的一种或两种以上的混合物。
5.根据权利要求1所述的左羟丙哌嗪缓释药物组合物，其特征在于普通功能辅料由粘合剂、致孔剂、润滑剂、润湿剂、膜材料和溶剂构成。
6.根据权利要求5所述的左羟丙哌嗪缓释药物组合物，其特征在于a/致孔剂是乳糖、蔗糖、甘露醇、滑石粉、二氧化硅和聚乙烯吡咯烷酮的一种或两种以上的混合物。b/润滑剂是硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸和液体石蜡的一种或两种以上的混合物。c/润湿剂是水、乙醇、甘油的一种或两种以上的混合物。d/粘合剂是羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(K30)、淀粉桨和糊精的一种或两种以上的混合物。e/膜材料是聚丙烯酸树脂、乙基纤维素、聚乙烯醇、羟甲纤维素、羟乙纤维素、羟乙甲纤维素和甲基纤维素的一种或两种以上的混合物。f/溶剂是水、乙醇、无水乙醇的一种或两种以上的混合物。
7.根据权利要求1所述的左羟丙哌嗪缓释药物组合物，其制备方法是将左羟丙哌嗪粉碎、过筛并与辅料混合均匀后，按常规片剂或胶囊剂的制备方法和工艺制成片剂或胶囊剂。
全文摘要
本发明提供一种左羟丙哌嗪缓释药物组合物，由左羟丙哌嗪、起缓释作用的辅料和普通功能辅料构成，各原料的重量配比是左羟丙哌嗪10－80份、起缓释作用的辅料0.5－60份、普通功能辅料0.5－90份。本发明的左羟丙哌嗪缓释药物组合物为镇咳药，采用了起缓释作用的辅料，在较长时间内能保持有效血药浓度，降低了血药峰浓度并提高疗效，降低毒副作用，减少了服药次数且携带方便。
文档编号A61K9/52GK1520820SQ0311176
公开日2004年8月18日 申请日期2003年1月27日 优先权日2003年1月27日
发明者王志刚, 邓邵民 申请人:王志刚