专利名称：含有紫杉醇类物质的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及含有紫杉醇类物质的药物组合物，是关于可溶于水的固态药物组合物及其在含水溶剂中溶液的改进技术。
背景技术：
下列定义适用于整个说明书和权利要求书紫杉醇＝紫杉醇(taxoL)A；docetaxel＝〔N-脱苄基-N-叔-丁氧基羰基〕-10-脱乙酰基-紫杉醇；CD＝环糊精HP-β-CD＝羟丙基-β-环糊精(每个CD单位约有2～8个羟丙基基团)；G＝葡萄糖NaCI＝氯化钠紫杉醇类物质是已知的一类具有显著抗癌活性的化合物，其作用是加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏有丝分裂和细胞增殖。
已知这类物质具有极小的水溶解度，如紫杉醇在室温下水中溶解度0.0005mg/ml，Docetaxel在水中几乎不溶。因此，市售的紫杉醇制剂是药物在乙醇和Cremophor EL(多羟基化蓖麻油)1∶1的溶液；Docetaxel(半合成的紫杉醇类化合物)市售制剂是药物在吐温-80中的无菌溶液附带注射时使用的13％(w/w)乙醇水稀释液，可用最大药物浓度为0.3～0.9mg/ml。在临床使用将药物稀释到生理盐水(0.9％氯化钠)或葡萄糖注射液时，出现乳光现象，而且Cremophor EL和吐温-80在静脉注射中有一些副作用(过敏、释放组胺等)。
现已对紫杉醇类物质的制剂进行了广泛的研究，包括疏水特性的赋形剂和亲水性赋形剂环糊精等。据报道紫杉醇类物质与环糊精之间的作用非常微弱(国际药学杂志(Int.J.Pharm)1994.108.64-75)，使用不饱和环糊精和酶修饰的支链-β-环糊精能够适度增加紫杉醇类物质的溶解度(澳大利亚专利35544/93，645927)。
一些研究表明，虽然紫杉醇在40％乙酰-γ-环糊精溶液中可达到170ug/ml的平衡溶解浓度，但是该数值与治疗量紫杉醇所需值仍相差甚远，没有实用价值(国际药学杂志(Int.J.pharm)133.191-201.1966)，而使用高浓度的乙酰化-γ-环糊精与HP-β-CD并未发现对紫杉醇类物质具有有效的增溶效果。然而CN988110105专利披露了紫杉醇类物质与乙酰化-γ-环糊精和HP-β-CD却显示出确定的可延长紫杉醇和docetaxel的过饱和状态，其过饱和紫杉醇物质浓度可达0.5mg/ml～1mg/ml，其水溶液在室温下放置24小时未见有药物析出，有较好的物理稳定性。
但在本研究中发现，当紫杉醇类药物与环糊精比低于1∶50，药物浓度1mg/ml时，未得到该发明预期的稳定性结果，见表1。
表1
另外，即使在药物与环糊精比1∶70时，在35℃的条件下，用0.9％氯化钠或5％葡萄糖溶液制成0.5mg/ml的溶液时，虽然也未见有药物析出，但药物含量下降很快，其实际药物浓度远低于原标定浓度，结果见表2。
表2
这使该药物组合物在环境温度高于25℃时的应用带来问题。
发明内容
本发明的目的是进一步改进紫杉醇类物质在注射制剂中的稳定性，从而提高紫杉醇类物质在注射制剂中的有效药物浓度。
本发明的解决方案是基于紫杉醇类物质为有机酯类化合物，在偏酸性条件下较为稳定，因此在含紫杉醇类物质的药物组合物中加入了有机酸和(或)其缓冲对，控制其pH，提高水溶液的稳定性。所说的有机酸和其缓冲对，它选自柠檬酸、乳酸、富马酸、酒石酸、乙酸、葡萄糖酸、乳糖酸、山梨酸、琥珀酸、马来酸及其钠盐。
本发明所述的药物组合物，其组分含量(以重量份计)，相对于1份紫杉醇类物质，含环糊精60～400份，有机酸0.05～10份，有机酸盐0～10份。这里所说的紫杉醇类物质它选自紫杉醇或Docetaxel或它们的盐和水合物；所说的环糊精则选自乙酰-γ-环糊精或HP-β-CD。
当以紫杉醇为活性组分时，其药物组合物的优选组分含量(以重量份计)为相对于1份紫杉醇，含乙酰-γ-环糊精150～250份，柠檬酸0.1～5份，柠檬酸钠0～8份。
当以Docetaxel为活性组分时，该药物组合物的优选组分含量(以重量份计)为相对于1份Docetaxel，含HP-β-CD 70～100份，柠檬酸0.1～5份，柠檬酸钠0～8份。
本发明的药物组合物，通过以下方法制备先将环糊精溶于有机酸和有机酸钠的水溶液中，尔后将紫杉醇类物质直接溶于上述环糊精水溶液，它包括以下主要步骤1.将环糊精、有机酸和有机酸钠盐溶于水；2.加入紫杉醇类物质，使其溶解至澄清溶液；3.冷冻干燥得到固体组合物。
如此获得的固体药物组合物符合以下质量指标(1)组合物为疏松的块状物或粉末；(2)组合物可即刻溶于水或含水溶剂中，得到澄清的溶液；(3)组合物水溶液的pH在3～5之间；(4)组合物的含水溶液在35℃下存放6hr，紫杉醇类物质浓度变化小于10％。
使用时，将固体组合物溶于水溶剂中，得到可随时直接用于医疗的稳定的非肠道溶液。以下的任何一种溶剂均可以作为含水溶剂或稀释剂，它可以选自注射质量级的水，等渗添加剂如氯化钠、葡萄糖、甘露醇、右旋糖酐等的含水溶液。如此配制成的紫杉醇类物质水溶液，可防止紫杉醇类物质于水溶液中自聚集和过早析出，在环境温度不高于35℃的情况下能保持至少6小时的稳定性，以满足静脉治疗的需要。
本发明的一个重要特点是在组合物中加入了一种有机酸，提高了紫杉醇类物质在水溶液中的稳定性。为表明本发明的进步性，按照本发明制备的含紫杉醇类物质药物组合物的非肠道用溶液，在紫杉醇类物质浓度、紫杉醇类物质与环糊精重量比相同的情况下，与CN98811010.5公布的结果作了比较。CN98811010.5的制备方法为将紫杉醇类物质溶于乙醇，加入固态的环糊精，润湿后加入适量0.9％的氯化钠或5％葡萄糖水溶液，分别在室温(25℃以下)、30℃和35℃条件下存放，每隔几个小时用HPLC分析溶解的紫杉醇类物质浓度，结果如表3、4、5、6、7所示。
表3是Docetaxel终浓度为0.5mg/ml，Docetaxel与羟丙基-β-环糊精的比例为Docetaxel∶HP-β-CD＝1∶70，本发明组合物与CN98811010.5在室温下组合物稳定性比较。
表3 Docetaxel组合物室温下稳定性比较
从表3中可以看出，在25℃下放置21小时，按CN98811010.5制备的组合物溶液中Docetaxel浓度下降6％～10％，而本发明组合物其Docetaxel浓度没有变化。
表4是Docetaxel终浓度为0.5mg/ml，Docetaxel与HP-β-CD的比例为Docetaxel∶HP-β-CD＝1∶70，本发明组合物与CN98811010.5在35℃下组合物稳定性比较。
表5是Docetaxel终浓度为0.5mg/ml，Docetaxel与HP-β-CD的比例为1∶70，本发明组合物与CN98811010.5在30℃下组合物稳定性比较。
表6是紫杉醇与乙酰-β-环糊精比例为1∶150时，本发明组合物与CN98811010.5在35℃下组合物稳定性的比较。
表7是Docetaxel浓度分别为0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml和4mg/ml，Docetaxel与HP-β-CD的比例均为1∶70时，本发明组合物与CN98811010.5组合物稳定性比较，其结果如下表4 Docetaxel(1∶70)组合物在35℃稳定性比较
表5 Docetaxel(1∶70)组合物在30℃稳定性比较
表6 紫杉醇(1∶150)组合物在35℃稳定性比较
表7 不同浓度Docetaxel/5％G溶液稳定性比较
实验证明，CN98811010.5组合物在35℃下放置3小时，其溶液中Docetaxel浓度就下降了30％以上(见表4)，这使该组合物在环境温度高于25℃时的临床使用带来问题；而本发明组合物，在各种浓度下，在35℃下放置3小时，Docetaxel的浓度只下降2％左右，而放置6小时，其浓度变化也在10％以下，在环境温度不高于35℃的情况下，本发明组合物能保持至少6小时以上的稳定性，足以满足静脉点滴治疗的需要。
毒理试验还证明，在组合物中加入药剂学上可用的有机酸和(或其盐)所构成的紫杉醇类物质的非肠道用溶液的毒性未见增加。
具体实施例方式下面再以实施例方式对本发明作进一步说明，给出本发明的实施细节，但并不是旨在限定发明的保护范围。
实施例1干燥法制备可重新配制的、固态紫杉醇/乙酰-γ-环糊精组合物将500mg乙酰-γ-环糊精、3mg柠檬酸、1.5mg柠檬酸钠溶于2.5ml水中，加入3mg紫杉醇(或先将紫杉醇溶于0.25ml乙醇中)，搅拌至得到澄清溶液，冷冻干燥得固体物质。
该固体100mg很容易的溶于1ml 0.9％NaCl(或5％G)水溶液中，得到紫杉醇含量分别为0.99mg/ml的澄清溶液。重新配制的溶液盛放在密封的玻璃容器中于35℃贮放6hr，HPLC分析结果见表8。
表8
实施例2干燥法制备可重新配制的、固态紫杉醇/乙酰-γ-环糊精组合物将500mg乙酰-γ-环糊精、3mg酒石酸溶于2.5ml水中，加入3mg紫杉醇(或先将紫杉醇溶于0.25ml乙醇中)，搅拌至得到澄清溶液，冷冻干燥得固体物质。
该固体100mg很容易的溶于2ml 0.9％NaCl(或5％G)水溶液中，得到紫杉醇含量分别为0.49mg/ml的澄清溶液。重新配制的溶液盛放在密封的玻璃容器中于35℃贮放6hr，HPLC分析结果见表9。
表9
实施例3干燥法制备可重新配制的、固体Docetaxel/HP-β-CD组合物将420mg HP-β-CD、6mg乳酸、2mg乳酸钠溶于2.5ml水中，加入6mgDocetaxel(或先将Docetaxel溶于0.15ml乙醇中)，搅拌至得到澄清溶液，冷冻干燥得到固体物质。
该固体70mg很容易的溶于1ml 0.9％氯化钠(或5％葡萄糖)水溶液中，得到Docetaxel含量分别为1.00mg/ml的澄清溶液。重新配制的溶液盛放在密封的玻璃容器中于35℃贮放6hr，HPLC分析结果见表10。
表10
实施例4干燥法制备可重新配制的、固体Docetaxel/HP-β-CD组合物将420mg HP-β-CD、6mg乙酸、1.5mg乙酸钠溶于2.5ml水中，加入6mgDocetaxel(或先将Docetaxel溶于0.15ml乙醇中)，搅拌至得到澄清溶液，冷冻干燥得到固体物质。
该固体70mg很容易的溶于2ml 0.9％氯化钠(或5％葡萄糖)水溶液中，得到Docetaxel含量分别为0.5mg/ml的澄清溶液。重新配制的溶液盛放在密封的玻璃容器中于35℃贮放6hr，HPLC分析结果见表11。
表11
实施例5按上述实施例3的制备方法，分别以不同的有机酸和有机酸盐制备固体组合物，尔后重新配制成溶液，盛放在密封的玻璃容器中于35℃贮放6hr，每隔1小时用HPLC分析Docetaxel的浓度变化，结果见表12。Docetaxel终浓度为0.5mg/ml，Docetaxel∶有机酸∶有机酸盐＝1∶1∶1，Docetaxel∶HP-β-CD＝1∶70。
表12 不同有机酸和有机酸盐制备的Docetaxel组合物/5％G溶液稳定性
权利要求
1.一种含紫杉醇类物质的药物组合物，包括活性成分紫杉醇类物质、环糊精和任选地非肠道应用药物所使用的其它水溶性辅剂，其特征在于在组合物中还加入了有机酸及其盐。
2.按照权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该组合物的组分含量(以重量份计)，相对于1份紫杉醇类物质，含环糊精60～400份，有机酸0.05～10份，有机酸盐0～10份。
3.按照权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所说的紫杉醇类物质，它选自紫杉醇或Docetaxel，或它们的盐或水合物。
4.按照权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所说的环糊精它选自乙酰-γ-环糊精或羟基-丙基-β-环糊精。
5.按照权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所说的有机酸，它选自柠檬酸、乳酸、富马酸、酒石酸、乙酸、葡萄糖酸、乳糖酸、山梨酸、琥珀酸、马来酸及其钠盐。
6.按照权利要求1所述的药物组合物，其特征在于以紫杉醇为活性组分的药物组合物，其组份含量(以重量份计)，相对于1份紫杉醇，含乙酰-γ-环糊精150～250份，柠檬酸0.1～5份，柠檬酸钠0～8份。
7.按照权利要求1所述的药物组合物，其特征在于以Docetaxel为活性成分的药物组合物，其组分含量(以重量份计)，相对于1份Docetaxel，含羟基-丙基-β-环糊精70～100份，柠檬酸0.1～5份，柠檬酸钠0～8份。
8.按照权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于先将环糊精溶于有机酸和有机酸钠盐的水溶液中，尔后将紫杉醇类物质直接溶于上述环糊精水溶液中，它包括以下主要步骤8-1.将环糊精、有机酸和(或)有机酸钠盐溶于水；8-2.加入紫杉醇类物质溶解至澄清溶液；8-3.冷冻干燥得到固体组合物。
全文摘要
本发明是一种含紫杉醇类物质的药物组合物，它包括活性成分紫杉醇类物质、环糊精和有机酸及有机酸盐，有机酸或有机酸盐的含量是相对于1份(以重量份计)紫杉醇类物质，含有机酸0.05～10份，有机酸盐0～10份。组合物中加入少量药剂学上可用的有机酸和有机酸盐，在环境温度不高于35℃的情况下，本发明组合物能保持至少6小时以上的稳定性，足以满足静脉点滴治疗的需要。
文档编号A61P35/00GK1535679SQ0311208
公开日2004年10月13日 申请日期2003年4月4日 优先权日2003年4月4日
发明者杨清敏, 李霞, 边红, 唐伟, 徐先艳 申请人:齐鲁制药厂