专利名称：一种治疗癌症疼痛的栓剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗癌症疼痛的栓剂，特别涉及一种以中药生物总碱为原料制备的栓剂；本发明还涉及该栓剂的制备方法。
背景技术：
癌症是一种发病率和死亡率都很高的疾病，疼痛是癌症患者的主要症状之一，目前治疗癌症疼痛大多依照世界卫生组织推荐的三阶梯治疗方案，以口服药物为主，临床常用非甾体类抗炎止痛药和麻醉性止痛药物。非甾体类抗炎止痛药对中重度癌症性疼痛效果较差；对轻度癌性疼痛虽然具有止痛效果，但常因胃肠道刺激、过敏、出血或影响肝肾功能等毒副作用而不能长期使用。麻醉性止痛药物虽然止痛效果较好，但随着药物应用时间延长，剂量须不断增加，药物剂量越来越大，作用时间越来越短，并因呼吸抑制及胃肠道反应而不能长期使用，对有些癌症疼痛患者的治疗反应比较差。到目前为止，尚未出现止痛效果好、毒副作用小的治疗癌症疼痛的药物。
发明内容
本发明的目的是在于克服现有技术的不足，提供一种止痛效果好、毒副作用小的治疗癌症疼痛的栓剂；为实现上述目的，本发明采用了下述技术方案一种治疗癌症疼痛的栓剂，以混合脂肪酸甘油脂为基质，由以下配比的原料制备而成中药洋金花总碱 4-8份高乌头总碱 100-300份。
本发明栓剂的各原料优选下述配比中药洋金花总碱 6份高乌头总碱 200份。
本发明的高乌头生物总碱采用下述方法提取称取风干高乌头根，干燥，粉碎，95％的乙醇浸泡(高乌头的12倍)，2-3天，过滤，用8倍的95％乙醇浸泡2天，过滤，再用8倍量的95％的乙醇浸泡2天，合并三次乙醇提取液，减压浓缩至小体积，用1％HCL(乙醇提取液体积的2倍量)提取至酸液无生物碱反应，用氨水调节PH10以上。用氯仿提取至水液无生物碱反应，减压回收氯仿，至干浸膏，加入少量丙酮融解，加乙醚放置，析出结晶，过滤即得高乌头总碱。
称取洋金花，干燥，粉碎，95％的乙醇浸泡(洋金花的12倍)，2-3天，过滤，用8倍的95％乙醇浸泡2天，过滤，再用8倍量的95％的乙醇浸泡2天，合并三次乙醇提取液，减压浓缩至小体积，用1％HCL(乙醇提取液体积的2倍量)提取至酸液无生物碱反应，用氨水调节PH10以上。用氯仿提取至水液无生物碱反应，减压回收氯仿，至干浸膏，加入少量丙酮溶解，加乙醚放置，析出结晶，得洋金花总碱。
本发明的栓剂采用下述方法制备而成将高洋金花生物总碱和高乌头总碱按比例研细，混合均匀，溶解加入溶化的混合脂肪酸甘油脂中，搅拌混合均匀，灌入模子中，冷却后脱膜包装即可。
在临床应用时本发明的栓剂制成两种剂量低剂量10mg和高剂量30mg，前者用于II度疼痛患者，后者用于III度患者，均为肛塞为用，根据病情一日一次或一日两次。
相对于临床常用非甾体类抗炎止痛药和麻醉性止痛药物，本发明的栓剂具有下述有益效果本发明的栓剂能有效治疗癌症疼痛，避免了口服有毒中药引起的胃肠道副反应，增加患者对治疗的依从性；无成瘾性；其次有毒中药采用直肠给药时安全系数增大，毒副作用小，临床应用更为安全。经临床试验证实对II度、III度疼痛患者有效率达到90.48％。
图1是本发明实施例8制备获得的栓剂对醋酸所致疼痛镇痛作用的量-效关系图；图2是本发明实施例8制备获得的栓剂、吗啡、正常对照对辐射热致痛镇痛作用的时效关系图。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步叙述。
本发明以下实施例所用高乌头确定产地为甘肃省唐古拉山。高乌头(aconitum sinomontanun Nakai)为毛莨科乌头属植物，为乌草的一种。
本发明以下实施例所用洋金花确定产地为安徽省清阳县洋金花为茄科植物白曼佗罗(Datura metell或毛曼佗罗的干燥花，白曼佗罗花)。
实施例I(原料制备实施例)称取风干高乌头根5千克，干燥，粉碎，95％的乙醇浸泡(高乌头的12倍)，2-3天，过滤，用8倍的95％乙醇浸泡2天，过滤，再用8倍量的95％的乙醇浸泡2天，合并三次乙醇提取液，减压浓缩至小体积，用1％HCL(乙醇提取液体积的2倍量)提取至酸液无生物碱反应，用氨水调节PH10以上。用氯，提取至水液无生物碱反应，减压回收氯仿，至干浸膏，加入少量丙酮融解，加乙醚放置，析出结晶，过滤即得高乌头总碱0.02kg。用于实施例1-15。
实施例II(原料制备实施例)称取洋金花0.15千克，干燥，粉碎，95％的乙醇浸泡(洋金花的12倍)，2-3天，过滤，用8倍的95％乙醇浸泡2天，过滤，再用8倍量的95％的乙醇浸泡2天，合并三次乙醇提取液，减压浓缩至小体积，用1％HCL(乙醇提取液体积的2倍量)提取至酸液无生物碱反应，用氨水调节PH10以上。用氯仿提取至水液无生物碱反应，减压回收氯仿，至干浸膏，加入少量丙酮溶解，加乙醚放置，析出结晶，得洋金花总碱0.0006kg，用于实施例1-15。
实施例1称取洋金花总碱0.4克、高乌头总碱10克，以混合脂肪酸甘油脂为基质，混合均匀，研细，溶解加入溶化的混合脂肪酸甘油脂中，搅拌混合均匀，灌入模子中，冷却后脱膜包装制得成品白色栓剂。最后将成品白色栓剂加工成低剂量(10mg)、高剂量(30mg)两种不同的临床所需规格。
实施例2称取洋金花总碱0.4克、高乌头总碱15克，以混合脂肪酸甘油脂为基质，按照实施例1的方法制备获得成品白色栓剂。最后将成品白色栓剂加工成低剂量(10mg)、高剂量(30mg)两种不同的临床所需规格。
实施例3
称取洋金花总碱0.4克、高乌头总碱20克，以混合脂肪酸甘油脂为基质，按照实施例1的方法制备获得成品白色栓剂。最后将成品白色栓剂加工成低剂量(10mg)、高剂量(30mg)两种不同的临床所需规格。
实施例4称取洋金花总碱0.4克、高乌头总碱25克，以混合脂肪酸甘油脂为基质，按照实施例1的方法制备获得成品白色栓剂。最后将成品白色栓剂加工成低剂量(10mg)、高剂量(30mg)两种不同的临床所需规格。
实施例5称取洋金花总碱0.4克、高乌头总碱30克，以混合脂肪酸甘油脂为基质，按照实施例1的方法制备获得成品白色栓剂。最后将成品白色栓剂加工成低剂量(10mg)、高剂量(30mg)两种不同的临床所需规格。
实施例6称取洋金花总碱0.6克、高乌头总碱10克，以混合脂肪酸甘油脂为基质，按照实施例1的方法制备获得成品白色栓剂。最后将成品白色栓剂加工成低剂量(10mg)、高剂量(30mg)两种不同的临床所需规格。
实施例7称取洋金花总碱0.6克、高乌头总碱15克，以混合脂肪酸甘油脂为基质，按照实施例1的方法制备获得成品白色栓剂。最后将成品白色栓剂加工成低剂量(10mg)、高剂量(30mg)两种不同的临床所需规格。
实施例8称取洋金花总碱0.6克、高乌头总碱20克，以混合脂肪酸甘油脂为基质，按照实施例1的方法制备获得成品白色栓剂。最后将成品白色栓剂加工成低剂量(10mg)、高剂量(30mg)两种不同的临床所需规格。
实施例9称取洋金花总碱0.6克、高乌头总碱25克，以混合脂肪酸甘油脂为基质，按照实施例1的方法制备获得成品白色栓剂。最后将成品白色栓剂加工成低剂量(10mg)、高剂量(30mg)两种不同的临床所需规格。
实施例10称取洋金花总碱0.6克、高乌头总碱30克，以混合脂肪酸甘油脂为基质，按照实施例1的方法制备获得成品白色栓剂。最后将成品白色栓剂加工成低剂量(10mg)、高剂量(30mg)两种不同的临床所需规格。
实施例11称取洋金花总碱0.8克、高乌头总碱10克，以混合脂肪酸甘油脂为基质，按照实施例1的方法制备获得成品白色栓剂。最后将成品白色栓剂加工成低剂量(10mg)、高剂量(30mg)两种不同的临床所需规格。
实施例12称取洋金花总碱0.8克、高乌头总碱15克，以混合脂肪酸甘油脂为基质，按照实施例1的方法制备获得成品白色栓剂。最后将成品白色栓剂加工成低剂量(10mg)、高剂量(30mg)两种不同的临床所需规格。
实施例13称取洋金花总碱0.8克、高乌头总碱20克，以混合脂肪酸甘油脂为基质，按照实施例1的方法制备获得成品白色栓剂。最后将成品白色栓剂加工成低剂量(10mg)、高剂量(30mg)两种不同的临床所需规格。
实施例14
称取洋金花总碱0.8克、高乌头总碱25克，以混合脂肪酸甘油脂为基质，按照实施例1的方法制备获得成品白色栓剂。最后将成品白色栓剂加工成低剂量(10mg)、高剂量(30mg)两种不同的临床所需规格。
实施例15称取洋金花总碱0.8克、高乌头总碱30克，以混合脂肪酸甘油脂为基质，按照实施例1的方法制备获得成品白色栓剂。最后将成品白色栓剂加工成低剂量(10mg)、高剂量(30mg)两种不同的临床所需规格。
效果实施例一、本发明实施例8制备获得的栓剂经过动物实验表明对小鼠醋酸扭转法疼痛模型有明确的镇痛作用。如图1和表1所示，以高、中、低三个剂量对0.6％醋酸所致小鼠扭体反应有明显抑制作用，并呈剂量依赖性，高剂量栓剂与吗啡(2mg/kg)对小鼠醋酸所致疼痛的镇痛效力相等。
1.癌痛灵模拟栓剂对醋酸所致疼痛的镇痛作用研究1.1实验目的观察癌痛灵模拟栓剂对化学刺激所致疼痛的镇痛作用1.2动物品系昆明种小白鼠 清洁级性别雌雄各半体重20-22g来源中国科学院(上海)实验动物中心提供1.3实验样品名称癌痛灵栓剂来源上海医药工业研究院提供性状乳白色栓剂熔点30℃1.4对照样品名称注射用盐酸吗啡来源上海龙华医院药房提供配制取吗啡1ml加注射用水11.5ml配制成10mg/12.5ml1.5其他试剂a.赋形剂混合脂肪酸甘油脂来源上海中医药大学药厂提供b.0.6％醋酸配制60ul冰醋酸加蒸馏水10ml1.实验方法1.6.1动物分组小鼠50只，雌雄各半，按随机数字法将雌雄鼠分为5组，每组10只，雌雄各半。
第1组癌痛灵高剂量组癌痛灵栓剂熔液40ul/鼠(临床剂量的22倍)第2组癌痛灵中剂量组癌痛灵栓剂熔液20ul+20ul赋形剂熔液/鼠(临床剂量的11倍)第3组癌痛灵低计量组癌痛灵栓剂熔液10ul+30ul赋形剂熔液/鼠(临床剂量的5.5倍)第4组吗啡组吗啡50ul/鼠(临床剂量的5倍)
第5组正常对照组赋形剂熔液40ul/鼠1.6.2方法所有小鼠均于给受试物24小时前禁食(不禁水)12小时，随后恢复饮食。其目的是为了排空下消化道，使直肠给药吸收完全。
自开始禁食24小时后，第1、2、3、5组不同受试物水浴加热熔化后经肛门给予各组动物，第4组动物皮下注射吗啡50ul(2mg/kg)。给药前促使小鼠排尽其残留粪便，给药后迅速用夹子夹住肛门，并保留1小时，1小时后去掉夹子，并使小鼠稳定安静半小时。随后每只小鼠腹腔注射0.6％醋酸0.2ml，记录每只小鼠15分钟内的扭体次数。
数据以平均值±标准差(x±SD)表示，数据差异统计用SPSS 10.0软件包One-way ANOVA分析，组间差异以p＜0.05判断。
癌痛灵模拟栓剂高、中、低三个剂量对0.6％醋酸所致小鼠扭体反应有明显抑制作用，并呈剂量依赖性，高剂量癌痛灵模拟栓剂与吗啡(2mg/kg)对小鼠醋酸所致疼痛的镇痛效力相等。(表5，图1)表5.癌痛灵模拟栓剂、吗啡对小鼠醋酸所致疼痛的镇痛作用(x±SD)分组 扭体次数(15分钟)(n＝10)高剂量癌痛灵 1.8±1.2ac中剂量癌痛灵 9.8±1.8ab低剂量癌痛灵 18.9±3.1ab吗啡组 1.5±1.6a正常对照组 48.2±5.0
a.p＜0.01正常对照组与受试物组比b.p＜0.01吗啡组与中、低剂量癌痛灵组比c.p＞0.05吗啡组与高剂量癌痛灵组比二、本发明实施例8制备获得的栓剂对辐射热所致疼痛模型有明确的镇痛作用。如图2和表2所示，癌痛灵模拟栓剂对辐射热所致小鼠疼痛有明显的镇痛作用，延长痛阈，其镇痛作用于1.5小时达到高峰，3小时后逐渐减弱，高剂量本发明栓剂的镇痛效力与吗啡(2mg/kg)相当，其时效关系相似。(表6、图2)癌痛灵模拟栓剂对辐射热所致疼痛镇痛作用研究1.1实验目的观察癌痛灵模拟栓剂对物理刺激所致疼痛的镇痛作用2.2动物同1.2。
2.3实验样品同1.3。
2.4对照样品同1.4。
2.5其他试剂赋形剂同1.5。
2.6实验仪器名称TF-2光热测痛仪来源中国医学科学药物研究所电源220V±10V，50Hz光源卤素灯50w/12v(固定光源)
2.7实验方法1.7.1动物分组同1.6.1。
2.7.2方法动物给药方法同1.6.2，在给受试物前、给受试物1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0小时后用TF-2光热测痛仪测定自点光源开始照射距尾尖1.0-1.5CM处甩尾所需时间(痛阈潜伏期)，测量时限为20秒。
2.8结果癌痛灵对辐射热所致疼痛模型有明确的镇痛作用。癌痛灵模拟栓剂对辐射热所致小鼠疼痛有明显的镇痛作用，延长痛阈，其镇痛作用于1.5小时达到高峰，3小时后逐渐减弱，高剂量癌痛灵模拟栓剂的镇痛效力与吗啡(2mg/kg)相当，其时效关系相似。(表6，图2)表6.癌痛灵、吗啡对小鼠辐射热所致疼痛的镇痛作用(x±SD)分组 给药前 1.5H 2.0H 2.5H 3.0H 3.5H 4.0H(n＝10)高剂量 4.83± 16.73 14.67 12.13 9.95± 8.15± 8.82±癌痛灵 1.6 ±3.2 ±3.5 ±3.0 1.51.6 5.6组ac中剂量 5.02± 16.01 13.56 10.96 9.79± 7.6±5.84±
癌痛灵 1.2 ±3.3 ±3.0 ±2.8 1.5 1.2 1.6组bc低剂量 4.87± 9.89± 9.51± 8.96± 7.89± 6.46± 5.26±癌痛灵 1.1 2.3 1.9 1.1 0.6 0.8 0.7组bc吗啡组 4.79± 17.5± 16.89 13.15 9.96± 7.87± 7.47±c 1.4 3.1 ±1.5 ±2.5 2.0 1.3 4.5正常对 4.79± 4.96± 4.95± 4.63± 4.63± 4.62± 4.93±照组1.6 1.4 1.5 1.4 1.4 1.1 1.8a p＞0.05吗啡组与高剂量癌痛灵组比b.p＜0.01吗啡组与中、低剂量癌痛灵组比c.p＜0.01正常对照组与受试物组比三、本发明实施例9制备获得的栓剂对福尔马林导致疼痛模型有明确的镇痛作用。
3.1实验方法实验前，动物在同一环境(15-25℃室温，正常昼夜节律，避免强光和噪音刺激，足够的食物和饮水)饲养48h。
动物随机分为3组，每组3只。正常组予以生理盐水70ul，左侧前爪掌心皮下注射，刺激1小时后处理。模型组直肠给药赋形剂40ul，30分钟后，予以5％福尔马林70ul刺激，左侧前爪掌心皮下注射，刺激1小时后取材。癌痛灵组直肠给药癌痛灵40ul，30分钟后，予以5％福尔马林70ul刺激，刺激1小时后取材。
3.2判定指标大鼠异常行为的累积时间实验处理时，尽量避免额外刺激，轻提大鼠放到实验台上，使其自行进入玻璃罩中。观察并计算施加刺激后大鼠异常行为的时间包括跑动、舔爪反射、嘶叫、受刺激肢体回缩等。
3.3结果1)大鼠对福尔马林疼痛刺激的行为异常时间大鼠足部皮下无论注射生理盐水还是福尔马林，均可出现躁动不安，嘶叫，舔、咬注射足等痛反应。福尔马林注射后出现足红肿，范围从爪尖到膝关节左右，程度不一，而生理盐水组红肿程度普遍不如福尔马林组。
癌痛灵组疼痛累积时间比正常对照组长，但是无明显统计学意义(p＞0.05)，明显少于模型组(p＜0.05)，提示癌痛灵对福尔马林注射引起的疼痛有抑制作用。
表3福尔马林致痛大鼠行为异常累积时间组别剂 只数 行为异常时间量(分)正常组 0uL5 2.60±2.07★模型组 40uL 5 24.60±10.83*癌痛灵组40ul 5 6.20±3.83Δ注*与正常组相比p＜0.05；Δ与正常组相比p＞0.05如表3所示，栓剂组疼痛累计时间明显小于模型组(p＜0.05)，提示本发明栓剂对福尔马林注射引起的疼痛有一抑制作用。
四、本发明实施例9制备获得的栓剂直肠粘膜刺激试验受试兔子直肠、乙状结肠粘膜上皮光滑、皱折清楚、无任何充血、溃疡等异常情况。病理解剖表明结肠粘膜上皮完整、腺体排列整齐，无充血、无炎症细胞浸润，浆膜层无充血水肿。
癌痛灵直肠粘膜刺激试验观察癌痛灵栓剂对兔直肠粘膜局部的刺激作用。
4.1动物品系新西兰白兔性别雌雄各半体重2.5kg来源上海本墩实验兔场动物合格证号沪动合格字113号实验样品癌痛灵栓剂4.2实验方法动物分3组，每组4只，雌雄各半。
第一组空白对照组无受试物第二组赋形剂组0.225ml赋形剂。
第三组癌痛灵组0.225ml癌痛灵栓剂方法受试物水浴加热熔化后每日分别经肛门灌入赋形剂或癌痛灵0.225ml，使受试物与直肠接触4小时，每日1次，持续1周。于第八日处死动物，取肛门以上直肠10cm，观察直肠粘膜有否充血水肿等反应。
4.3结果所有兔子直肠粘膜肉眼外观正常，各组间无任何区别。直肠，乙状结肠粘膜肉眼观皱褶清晰，粘膜表面光滑，无任何充血，溃疡等异常现象。
病理解剖结肠粘膜上皮完整、腺体排列整齐，无充血、无炎症细胞浸润，浆膜层无充血水肿。
临床研究证实提示癌痛灵栓剂在治疗中重度癌症疼痛方面其与硫酸吗啡控释片(20mg)大致相当，用药安全，但起效时间较慢。
遵循对照、随机的原则，共观察30例伴有中重度癌症疼痛的恶性肿瘤患者。结果显示用药者在D2的T0.25、D3的T0.5、T1和D4的T0.5时点其疼痛强度差显示硫酸吗啡控释片组优于癌痛灵栓剂组(P＜0.05＝。在D1的T0.5、D2的T10、T12和D3的T0、T0.25、T10时点癌痛灵栓剂组的疼痛未缓解的人数所占比，较硫酸吗啡控释片组多(P＜0.05＝。在D1的T0.5、T12、D2的T10、T12和D3的T0.25和D4的T0、T0.25时点癌痛灵栓剂组的疼痛轻度缓解的人数所占比，较硫酸吗啡控释片组少(P＜0.05＝。在D4的T0.5时点的癌痛灵栓剂组中度缓解的人数所占比，较硫酸吗啡控释片组少(P＜0.05＝)。
提示癌痛灵栓剂在治疗中重度癌症疼痛方面其与硫酸吗啡控释片(20mg)大致相当，用药安全，但起效时间较慢。
以吗啡缓释剂美施康定为阳性对照药物，采用自身对照的方法观察癌痛灵对84例癌性疼痛的治疗疗效。按照WHO阶梯止痛方法药物分级，II度疼痛72例，III度疼痛12例。为避免体内残留药物影响评价。病人按照入组序号的单双数随机分为A、B两组。A组先用癌痛灵，B组先用美施康定，换用药物的以病人再次出现明显疼痛为标准，用药方法美施康定20mg/12h，癌痛灵以疼痛出现为用药标准。结果如下
两组疗效经统计学处理，无明显统计学差异(P＞0.005)。癌痛灵的止痛效果与美施康定每日40mg/24h相当。癌痛灵起效时间25分钟至40分钟，维持时间4-12小时。观察过程中，除极少数病人有头昏嗜睡外，无明显胃肠道反应、肛门不适以及成瘾性等副作用。
权利要求
1.一种治疗癌症疼痛的栓剂，以混合脂肪酸甘油脂为基质，由以下配比的原料制备而成中药洋金花总碱 4-8份高乌头总碱 100-300份。
2.根据权利要求1所述的栓剂，其中各原料的配比为中药洋金花总碱 6份高乌头总碱 200份。
3.一种治疗癌症疼痛的栓剂的制备方法，其步骤为将高洋金花生物总碱和高乌头总碱按比例研细，混合均匀，溶解加入溶化的混合脂肪酸甘油脂中，搅拌混合均匀，灌入模子中，冷却后脱膜包装。
全文摘要
本发明公开了一种治疗癌症疼痛的栓剂，以混合脂肪酸甘油脂为基质，由以下配比的原料制备而成中药洋金花总碱4－8份，高乌头总碱100－300份。本发明的栓剂能有效治疗癌症疼痛，避免了口服有毒中药引起的胃肠道副反应，增加患者对治疗的依从性；其次有毒中药采用直肠给药时安全系数增大，毒副作用小，临床应用更为安全。本发明还公开了制备上述栓剂的方法。
文档编号A61K9/02GK1589798SQ03150768
公开日2005年3月9日 申请日期2003年9月4日 优先权日2003年9月4日
发明者施志明, 蒋山好, 田建辉 申请人:上海中医药大学附属龙华医院