专利名称：含有水溶性纤维素衍生物的iressa药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物，更明确地，涉及含4-(3′-氯-4′-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉或其药学可接受的盐(下文称为“活性剂”)的口服组合物。
该活性剂公开于国际专利申请WO 96/33980(实施例1)中，是表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶诸如erbB1的强效抑制剂。该活性剂具有式I的结构 现被称为Iressa(注册商标)、gefitinib(美国采纳的名称)，其代号为ZD1839，化学文摘登记号为184475-35-2。
该活性剂具有诸如抗癌活性等抗增殖活性，相应的，可用于治疗增殖性疾病，诸如人类或动物体内的癌症。该活性剂有希望可用于治疗单独或部分由EGF(特别是erbB1)受体酪氨酸激酶介导的疾病或医学病症，特别是癌症，诸如肺癌(尤其是非小细胞肺癌)、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、胃癌、脑癌、头部与颈部癌症、膀胱癌、胰腺癌、食道癌、胃癌、肾癌、皮肤癌、妇科癌症和甲状腺癌；以及治疗多种白血病、淋巴恶性肿瘤、实体瘤诸如癌和肉瘤。该活性剂最近处于治疗非小细胞肺癌的三期临床阶段。
该活性剂是一种弱碱性化合物，含有两个碱性基团，其pKa分别为5.3和7.2。这些碱性基团的质子化作用和去质子化作用对于活性剂在水性介质中的溶解度有显著的影响。结果是，活性剂的溶解度与pH值高度相关。例如，游离碱形式的活性剂可溶于pH1的环境中(溶解1g活性剂需要10-30ml水性溶剂)，而在高于pH7下却不能溶解，溶解度在pH4至pH6之间(pH6时溶解1g活性剂需要≥10000ml的水性溶剂)急剧下降。
具有pH依赖性溶解度的化合物，特别是碱性化合物，可能会展现出不希望的药动学性质，诸如吸收上的问题，会在不同患者之间和不同剂量之间产生较低或不稳定的生物利用度问题。
一个影响口服给药药物吸收的因素是药物通过胃肠道时所经历的不断变化的pH值。典型地，在口服给药后，药物可沿着胃肠道在不同的位点吸收，例如，颊线、胃部、十二指肠、空肠、回肠和结肠。从胃部(pH1-3.5)至小肠(pH4-8)，在每一吸收位点的pH值有可能会不同。当药物的溶解度随着pH而变化时，在穿过胃肠道时，药物可能从溶液中沉淀出来。此可导致不同剂量之间和不同患者之间吸收程度和/或速率的变化，因为药物是需要形成溶液而后再被吸收的。
尽管该活性剂在胃的酸性环境中具有很高的溶解度，它在此区域的吸收也不十分显著。对于活性剂来说吸收最高的位点是肠的上部。然而，在胃肠道的该区域中，pH对于胃部来说相对要高，而活性剂在较高的pH值下溶解度降低。结果是，在活性剂从胃的酸性环境向较高pH环境的胃肠道上部(诸如小肠上部)穿越时，导致活性剂吸收降低和/或不稳定。进而，考虑到该活性剂特定的pH敏感性，即使局部pH值发生极小的变化也会对其药动学性质产生显著的影响。而胃肠道pH值也随着，例如患者的进食或禁食状态、胃排空速率的变化而变化。活性剂的pH敏感性溶解度与胃肠道pH值共同作用，将导致病人之间的活性剂的生物利用度和/或血浆浓度产生极大的差异，并且有可能使得一部分患者的治疗效果欠佳。因此，人们需要改进该活性剂的药动学性质。
US 4,344,934描述了一种药物组合物，其含有低水溶性药物和水溶性聚合物的湿润混合物，据称其能展现提高了的生物利用度。
GB 2,306,885描述了一种局部用组合物，其含有一种pH依赖型溶解度的药物，其中，随着pH的变化，当组合物施用到皮肤上时，药物在组合物中变得过饱和。该组合物优选地含有一种抗-成核活性剂以抑制药物从组合物中沉淀出来。
Usui等人(国际药学杂志Int.J.Pharmaceutics 154(1997)59-66)发现，某些水溶性的聚合物可抑制特定化合物RS-8359从过饱和的水性甲醇溶液中沉淀出来。
Loftsson等人(国际药学杂志Int.J.Pharmaceutics 127(1996)293-296)描述了水溶性聚合物对于乙酰唑胺、氢化可的松、普拉西泮和磺胺甲恶唑的药物溶解度的影响。
我们意外地发现，将活性剂与某种辅料掺在一起，或者一起给药的时候，此时当pH从与胃部相似的pH值上升至与胃肠道上端(诸如小肠上端)相似的pH值时，活性剂从溶液中沉淀出来的速率显著减慢。这样，有希望提供改进的药动学性质，例如，吸收增加和/或生物利用度增加，以及患者之间活性剂的生物利用度和/或血浆浓度差异降低；这是因为在胃肠道区域中，该活性剂保留在溶液中的时间较长，同时活性剂的内在吸收速率也最大。
根据本发明的第一方面，提供了一种药物组合物，含有活性剂以及一种水溶性的纤维素醚或水溶性纤维素醚的酯。
根据本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物，其含有活性剂以及一种水溶性纤维素醚。
根据本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物，其含有活性剂以及一种水溶性纤维素醚的酯。
“纤维素醚”指的是通过纤维素聚合物中一个或多个脱水葡萄糖重复单元上存在的一个或多个羟基的转变以在纤维素聚合物上提供一种或多种醚连接的基团，从而形成纤维素醚。通过示例，适宜的可在纤维素聚合物的脱水葡萄糖重复单元上出现的醚连接的基团包括(1-4C)烷基，任选地被一种或多种选自羟基、羧基的取代基取代；(1-4C)烷氧基；和羟基(1-4C)烷氧基。特别的醚连接基团包括，例如(1-4C)烷基，诸如甲基或乙基；羟基(1-4C)烷基，诸如2-羟乙基、2-羟丙基或3-羟丙基；(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，诸如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基或2-乙氧基乙基；羟基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基诸如2-(2-羟基乙氧基)乙基或2-(2-羟基丙氧基)丙基；羧基(1-4C)烷基，诸如羧甲基；或者通式为H-[O-(1-4C)烷基-]m的基团，其中，m＝1至5，例如，1、2或3，诸如H-[O-CH(CH3)CH2-]m或H-[O-CH2CH2-]m。为了避免引起任何怀疑，术语“醚-连接的基团”指的是一种或多种通过氧原子与纤维素聚合物相连接的上述基团。例如，当醚连接基团是甲基时，脱水葡萄糖的一个或多个羟基基团便转换成甲氧基。
水溶性纤维素醚可带有相同的醚连接基团，例如在甲基纤维素中带有甲基。另外，水溶性纤维素醚可带有多个不同的醚-连接基团。例如羟丙基甲基纤维素指的是同时带有甲基和羟丙基(例如2-羟丙基)醚连接基团的的纤维素。
“水溶性纤维素醚”指的是在低于30℃温度下(例如从10-20℃)溶于或分散于水中可得到胶体溶液或分散体的纤维素醚。通常，在10-20℃温度下，水溶性纤维素醚在水中的溶解度至少为20mg/ml，优选为至少30mg/ml(溶解度在非-缓冲蒸馏水中测定)。适宜的水溶性纤维素醚包括那些列于美国药学联合会编纂的《药物辅料手册》第三版(Handbook ofPharmaceutical Excipients，3rdEdition American Pharmaceutical Association)之中，例如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羧甲基纤维素的水溶性盐(例如羧甲基纤维素钠)以及羧甲基羟乙基纤维素的水溶性盐(例如羧甲基羟乙基纤维素钠)。更明确地，适宜的水溶性纤维素醚选自例如，羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素的水溶性盐(例如羧甲基纤维素钠)。
在本发明的一项具体实施方式
中，水溶性的纤维素醚是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。正如在上文中所提及的，HPMC的纤维素聚合物主链同时带有甲氧基和羟基丙氧基(特别是2-羟基丙氧基)基团。可以使用各种级别的HPMC，例如动态粘度＜60cP的，诸如为2-18，适宜的为5-7cP，其中，动态粘度在20℃下的2％w/v水性HPMC溶液中测定。适宜的HPMC具有的取代度为10-35％(适宜的从25-35％)的甲氧基基团和3-30％(适宜的为5-15％)的羟基丙氧基基团。除非另有说明，此处所使用的术语“％取代度”指的是基于水溶性纤维素醚(如HPMC)的干燥重量的甲氧基和羟基丙氧基基团的平均重量％。特别的HPMC级别包括如美国药学联合会编纂的《药物辅料手册》第三版第252页(Handbook of Pharmaceutical Excipients，3rdEdition 2000 American Pharmaceutical Association p 252.)中所描述的2910、1828、2208和2906(其中，前两个数字表示甲氧基取代基的平均水平，后两个数字表示羟基丙氧基取代基的平均水平)。更明确的，上述HPMC级别的动态粘度为2-18 cP(例如5-7cP)。更为明确的，2910级的HPMC的动态粘度为5-7cP，其中的动态粘度在20℃下的2％w/vHPMC水性溶液中测定。
除非另有说明，本文所使用的术语“动态粘度”指的是在饮用温度下使用适宜装置所测定的粘度，诸如，使用Brookfield粘度计，用#2针头，旋转速率为60rpm来测定。
在本发明的另一项具体实施方式
中，水溶性纤维素醚不是羟丙基甲基纤维素。
在本发明进一步的具体实施方式
中，水溶性的纤维素醚选自羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。当水溶性纤维素醚是羟丙基纤维素时，适宜的取代度为大于16％，例如20-40％。适宜的，羟丙基纤维素的动态粘度为100-600cP(例如150-450cP)，其中，粘度在25℃下，在2％w/v羟丙基纤维素水性溶液中测定。另外，羟丙基纤维素的取代度为约5-16％羟基丙氧基基团。所述羟丙基纤维素作为“低取代”羟丙基纤维素是商业可得的。尽管低取代羟丙基纤维素通常被描述为水不溶性的，我们还是意外地发现低取代的羟丙基纤维素足够的亲水从而能阻止活性剂从溶液中沉析出来，因此对于本发明的目标而言，低取代羟丙基纤维素被认为是水溶性的纤维素醚。当纤维素醚是羟乙基纤维素时，适宜的，是一种分子量为例如150,000至350,000，诸如约220,000至270,000的水溶性羟乙基纤维素。通常，适宜的水溶性羟乙基纤维素包括那些动态粘度在50-250cP，诸如80-125cP的化合物，其中，粘度是在25℃下的2％w/v羟乙基纤维素水性溶性中测定的。适宜的羟乙基纤维素的取代度约为0.8-2.5，诸如0.8-1.5，例如约为1，其中，此处的取代度指的是纤维素中每个脱水葡萄糖环上羟乙基基团的平均数量。
在进一步的具体实施方式
中，水溶性纤维素醚是甲基纤维素，特别是低粘度的甲基纤维素，例如动态粘度为5-100cP，诸如10-25cP(按照ASTMD2363使用Ubbelohde粘度计在20℃下的25w/v水溶液中测定)。适宜的，甲基纤维素的取代度为1-2，例如1.64-1.92，诸如约为1.8，其中，此处的取代度指的是纤维素中每个无水葡萄糖环上的甲氧基的平均数量。适宜的，甲基纤维素的分子量约为10,000-50,000，例如10,000-35,000。适宜的甲基纤维素是商业可得的，例如以商品名MethocelTM，诸如MethocelTMA和MethocelTMMC，Dow Inc出品。
在本发明的另一具体实施方式
中，水溶性纤维素醚是羧甲基纤维素的水溶性碱金属盐，特别是羧甲基纤维素钠。适宜的，羧甲基纤维素水溶性碱金属盐的平均取代度约为0.7-1.2，例如0.8-0.95，其中，此处的取代度指的是纤维素中每个脱水葡萄糖环上的羧甲基的平均数量。通常，羧甲基纤维素水溶性碱金属盐是低粘度的，动态粘度约为10-2500cP，例如10-1500cP，诸如10-15cP或900-1500cP，其中，粘度是在25℃下的1％w/v羧甲基纤维素水性溶液中测定的。
本文所使用的“水溶性纤维素醚的酯”指的是由水溶性纤维素中一个或多个羟基与一个或多个适宜的有机酸或其反应性衍生物之间形成的酯，由此形成位于水溶性纤维素醚上的酯连接基团。适宜的水溶性纤维素醚如上文中所定义的。适宜的有机羧酸包括脂肪族或芳香族羧酸。适宜的脂族羧酸可以是非环状的(直链或非直链的)或环状的，并可以是饱和或不饱和的。
特别的非环状脂肪族羧酸包括那些含有2-8个碳原子的诸如2-5个碳原子的化合物。适宜的饱和非环状脂肪族羧酸的例子包括醋酸、丙酸、丁酸或戊酸。非环状的脂肪酸可任选地被一个或多个(例如1、2或3个)基团取代，这些基团可以是相同或不同的，选自羧基和羟基。适宜的取代的非环状脂肪酸包括例如非环状脂肪族二羧酸，诸如丙二酸、丁二酸、戊二酸、富马酸或马来酸；非环状脂肪族羟基取代羧酸，例如乙醇酸或乳酸；以及非环状脂肪族羟基取代的二-或三-羧酸，例如羟基丙二酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸。
适宜的芳香族羧酸包括含有至多14个碳原子的芳香基羧酸。适宜的芳香基羧酸包括芳香基，例如带有一个或多个羧基(例如1，2或3个羧基)的苯基或萘基。芳香基任选地被一个或多个基团(例如1、2或3个基团)所取代，这些基团可以是相同或不同的，选自羟基、(1-4C)烷氧基(例如甲氧基)和磺酰基。适宜的芳香基羧酸的例子包括邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸或苯三酸(1，2，4-苯三羧酸)。
当有机酸携带超过一个羧酸基团时，适宜地，只用一个羧基来形成与水溶性纤维素醚相连的酯基。例如，在HPMC琥珀酸酯中，每一琥珀酸酯中只有一个羧基形成与纤维素相连的酯，另一个羧基则作为游离酸存在。当水溶性纤维素醚的酯含有游离酸基团，诸如羧基时，该酯可以游离酸形式或其药学可接受的盐的形式(例如钠盐)使用。
明确地说，水溶性纤维素醚中的酯连接可以通过纤维素或纤维素醚与适宜的上文所述的有机酸或有机酸的反应性衍生物发生反应而形成。适宜的反应性衍生物包括，例如酸酐诸如邻苯二甲酸酐。
水溶性纤维素的酯可以携带相同的酯连接的基团，例如HPMC醋酸酯中含有醋酸酯基团。另外的，水溶性纤维素醚的酯可以携带各种不同的酯连接基团(例如2个或多个基团，诸如丁二酸酯和邻苯二甲酸酯基团)。例如HPMC醋酸酯丁二酸酯指的是同时带有丁二酸酯和醋酸酯基团的HPMC的混合酯，而HPMC醋酸酯丁二酸酯1，2，4苯三酸酯是一种同时带有醋酸酯、丁二酸酯和1，2，4苯三酸酯基团的HPMC混合酯。
在本发明的一个特别的具体实施方式
中，水溶性纤维素醚的酯是HPMC或羟丙基纤维素(HPC)的酯，其带有一个或多个选自醋酸酯、丁二酸酯、邻苯二甲酸酯、间苯二甲酸酯、对苯二甲酸酯和苯三酸酯的基团。特别的水溶性纤维素醚的酯的例子包括但不限于HPMC醋酸酯、HMPC丁二酸酯、HPMC醋酸酯丁二酸酯、HPMC邻苯二甲酸酯(作为，例如HP-55和HP 55-S商业可得)、HPMC苯三酸酯、HPMC醋酸酯邻苯二甲酸酯、HPMC醋酸酯苯三酸酯、HPC醋酸酯邻苯二甲酸酯、HPC丁酸酯邻苯二甲酸酯、HPC醋酸酯邻苯二甲酸酯丁二酸酯和HPC醋酸酯苯三酸酯丁二酸酯。更特定的水溶性纤维素醚的酯选自HPMC醋酸酯丁二酸酯(作为Shin-Etsu Chemical Co.公司的商品Aqoat而商业可得，例如Aqoat AS-LG)。
在本发明的另一项具体实施方式
中，水溶性纤维素醚或水溶性纤维素醚的酯选自羟丙基纤维素、HPMC、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素水溶性碱金属盐以及HPMC或羟丙基纤维素的酯，它们带有一个或多个选自醋酸酯、丁二酸酯、邻苯二甲酸酯、间苯二甲酸酯、对苯二甲酸酯和1，2，4苯三酸酯的酯基团。在此具体实施方式
中，特定的水溶性纤维素醚和/或水溶性纤维素醚的酯选自羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和HPMC醋酸酯丁二酸酯。更特定的，本发明的药物组合物含有活性剂以及选自羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶性纤维素醚。一种特定的水溶性纤维素醚是羟丙基纤维素，更特别的是取代度超过16％的水溶性羟丙基纤维素。该具体实施方式
中，另一个特别适宜的水溶性纤维素醚是甲基纤维素。上述提及的水溶性纤维素醚的适宜级别如上文中所述。
本发明组合物可含有单个水溶性纤维素醚或水溶性纤维素醚的酯或两个或多个此类化合物。
水溶性纤维素醚或水溶性纤维素醚的酯以在溶液pH值增加时足以抑制活性剂从酸性水溶液中沉淀出来的速率的量存在于组合物中。特别是，水溶性纤维素醚或水溶性纤维素醚的酯以当活性剂穿过胃的酸性环境至胃肠道中较高pH值的区域(也是活性剂的吸收区域)诸如小肠上端之时能足以抑制活性剂从体内溶液中沉淀出来的速率存在于组合物中。适宜地，活性剂对水溶性纤维素醚或水溶性纤维素醚的酯的重量比为50∶1至1∶5，例如35∶1至1∶1，更特别的为40∶1至2∶1，更为特别的是33∶1至2∶1，诸如33∶1至10∶1。在进一步的具体实施方式
中，活性剂对纤维素醚或酯的重量比至多为32∶1，例如32∶1至1∶1，更特别的为30∶1至2∶1，更特别的是25∶1至3∶1。
在本发明的另一项具体实施方式
中，活性剂对水溶性纤维素醚、或水溶性纤维素醚的酯的重量比为40∶1至2.5∶1，特别是30∶1至3∶1，更特别是5∶1至3∶1。发明人发现，通常，增加纤维素醚或其酯的量以使活性剂对纤维素醚或其酯的重量比低于约3∶1(例如1∶1)不会对活性剂的沉淀速率产生任何显著的进一步的减慢，除非当重量比约为3∶1时才观察到减慢沉淀作用的明显变化。
适宜地，组合物含有以组合物总重量为基础的例如，0.05-85％，特别为0.5-50％，更特别的为1-30％，尤其是0.5-20％，最为特选的为1-10％(以重量计)的水溶性纤维素醚和水溶性纤维素醚的酯。
组合物可含有0.01mg-1g的活性剂。适宜地，组合物中含有的活性剂的每日剂量足以提供所需的治疗效果。活性剂的适宜量包括例如10、15、25、50、75、100、125、150、200、250、300、350、400、450、500或550mg，这取决于所需剂量和药物组合物的特定形式。在一具体实施方式
中，组合物含有100、150、250或500mg的活性剂，特别是250mg的活性剂。
活性剂可以游离碱形式或以药学可接受的盐的形式使用，诸如药学可接受的单-或二酸加成盐，例如，与无机或有机酸，例如盐酸加成的盐。在一项具体实施方式
中，活性剂以游离碱的形式，特别是晶状游离碱的形式存在。明确的说，术语“游离碱形式”指的是活性剂不是盐的形式。
典型地，活性剂可以组合物的1-99％，适宜的为1-70％，例如5-65％，特别的为10-60％(以重量计)的量存在。
在本发明的另一项具体实施方式
中，组合物进一步含有一种湿润剂。
在本发明的另一项具体实施方式
中，组合物含有(a)活性剂；(b)湿润剂；以及(c)水溶性纤维素醚。
我们发现，湿润剂和水溶性纤维素醚或水溶性纤维素醚的酯的结合存在于组合物中可进一步减慢活性剂从与胃肠道区域(通常认为活性剂在此区域中被吸收)诸如小肠上端相似的pH值的溶液中沉淀出来的速率。
适宜的湿润剂包括药学可接受的表面活性材料，例如药学可接受的表面活性剂，其可以是离子的或非离子型的。
适宜的药学可接受的非离子型的表面活性剂包括例如，聚乙二醇、聚氧乙烯酯和醚，例如聚乙氧化蓖麻油(例如Cremophor EL)、聚乙氧化氢化蓖麻油、衍生自蓖麻油的聚乙氧化脂肪酸、或衍生自氢化蓖麻油的聚乙氧化脂肪酸；乙氧基化硬脂酸、例如Solutol HS 15；以及氧化乙烯-氧化丙烯共聚物，例如氧化乙烯-氧化丙烯嵌段共聚物，诸如Pluronic或Tetronic表面活性剂。
适宜的药学可接受的离子型表面活性剂可以是阴离子型、阳离子型、或两性离子型。适宜的阴离子型表面活性剂包括(i)脂肪酸盐，诸如烷基和芳基磺酸盐、硫酸盐或羧酸盐，诸如(8-22C)烷基碱金属硫酸盐、磺酸盐或羧酸盐，特别是(8-20C)烷基碱金属硫酸盐、磺酸盐或羧酸盐，例如，十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)、豆蔻酸钾、月桂酸钠或月桂基磺酸钠；(ii)二-烷基磺基丁二酸盐，特别是二-(4-12C)烷基磺基丁二酸盐，特别是碱金属或碱土金属盐诸如钠、钾或钙盐形式的，特别是钠盐形式的。特别的例子包括十六烷基磺化丁二酸钠、钙或钾(例如，多库酯钠或AerosolOT)或二戊基磺化丁二酸钠(Aerosol AY)；(iii)胆酸盐，诸如去氧胆酸、牛磺胆酸或甘氨胆酸的盐，特别是胆酸的碱金属盐，例如胆酸钠盐，诸如牛磺胆酸钠、去氧胆酸钠或甘氨胆酸钠；以及(iv)阴离子型水分散性纤维素衍生物，诸如阴离子型水分散性纤维素醚，例如羧甲基纤维素及其盐类。
适宜的阳离子型表面活性剂包括例如季铵化合物，诸如(i)烷基铵化合物(例如(8-22C)烷基铵，特别是(8-20C)烷基铵化合物，诸如卤化物)，包括，例如，月桂基氯化铵。
(ii)烷基三甲铵化合物(例如(8-22C)烷基三甲铵，特别是(8-20C)烷基三甲铵化合物，诸如卤化物)例如溴化十六烷基三甲铵(Cetramide)、溴化十四烷基三甲铵(Myristamide)或溴化月桂基三甲铵(Lauramide)；(iii)苄烷铵卤化物(诸如(8-20C)烷基苄基二甲基铵卤化物，特别是(8-18C)烷基苄基二甲基铵卤化物和它们的混合物)，例如苄烷铵氯化物；以及(iv)烷基吡啶律化合物诸如(8-20C)烷基吡啶律化合物，例如氯化或溴化十六烷基吡啶律。组合物中可含有单一的湿润剂或两种或多种湿润剂。
在一项
具体实施例方式
种，湿润剂是药学可接受的阳离子型或阴离子型表面活性剂，例如季铵盐化合物或(8-22C)烷基碱金属硫酸盐。发明人发现，与单独使用水溶性纤维素醚或单独使用表面活性剂相比，阳离子型或阴离子型药学可接受的表面活性剂(特别是阳离子型表面活性剂)的存在可对减慢活性剂的沉淀速率产生出人意料的协同效果。
在进一步的具体实施方式
中，湿润剂是阳离子型表面活性剂，特别是季铵盐化合物，更特别的是卤化(8-18C)烷基苄基二甲基铵，例如苯扎氯铵。
在另一项具体实施方式
中，湿润剂选自阴离子型和非离子型表面活性剂，或它们的结合。适宜地，在此项具体实施方式
中，湿润剂是阴离子型表面活性剂，特别是(8-20C)烷基碱金属硫酸盐，更特别的是十二烷基碱金属硫酸盐。更特别的是，此项具体实施方式
中的湿润剂是十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)。
在本发明组合物中，湿润剂可以低于其临界胶束浓度(CMC)的水平存在。发明人发现，湿润剂能抑制活性剂从与胃肠道诸如小肠上端(活性剂在此处被吸收)的pH相似的溶液中沉淀出来。这是意想不到的，因为湿润剂在低于CMC浓度下需要通过形成胶束来保证活性剂的增溶性。
特定湿润剂的在水性环境中的CMC可以通过使用标准工艺来容易地确定，例如使用Wilhelmy平板法(参见例如S.A Hagan、A.G.ACoombes、M.C.Garnett、S.E.Dunn，M.C.Davies、L.Illum和S.S.Davis、Langmuir 1996，12，2153-2161)。
适宜的活性剂对湿润剂的重量比是1∶2-500∶1，特别是1∶1-300∶1，更特别的是100∶1-250∶1，更为特别的是150∶1-200∶1。
适宜地，组合物可含有0.01-10％，例如0.05-5％，特别为0.1-1％，更特别的是0.1-0.5％(以重量计)的湿润剂。
上文所述的含湿润剂的适宜水溶性纤维素醚和水溶性纤维素醚的酯以及它们在组合物中的使用量如上文所定义，并与本发明的第一方面有关。
考虑到上述内容，本发明的此项具体实施方式
中特定的组合物中含有(a)1-99(特别的是10-98)份的活性剂；(b)0.01-10(特别是0.05-5)份的湿润剂(特别是一种阴离子型表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠)；以及(c)0.1-90(特别是0.5-85)份的水溶性纤维素醚(特别是羟丙基甲基纤维素)；其中，所有的份数都以重量计，并且份数的总和(a)+(b)+(c)＝100。
本发明的另一组合物中含有(a)60-99(特别的是70-85)份的活性剂；(b)0-10(特别是0.05-5)份的湿润剂(特别是一种阴离子型表面活性剂(例如选自(8-20C)烷基碱金属硫酸盐，特别的是十二烷基硫酸钠)或一种阳离子型表面活性剂(例如季铵盐化合物诸如(8-18C)烷基卤化苄基二甲铵，例如氯化苄烷铵))；以及(c)0.1-40(特别是0.5-30)份的选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠(特别是选自羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠，尤其为水溶性羟丙基纤维素)的水溶性纤维素醚；其中，所有份数以重量计，且份数的总和(a)+(b)+(c)＝100；并且，当水溶性纤维素醚是HPMC时，活性剂对HPMC的重量比是32∶1或更低(例如32∶1-1∶1，诸如30∶1-2∶1)。
本发明组合物中存在的水溶性纤维素醚和/或水溶性纤维素醚的酯可以用作例如填充剂、粘合剂、崩解剂或薄膜包衣，例如，下文所描述的。
任选地，附加的赋型剂可以包括在本发明药物组合物中。可以使用的附加的赋型剂包括例如，一种或多种填充剂(稀释剂)、粘合剂、崩解剂或润滑剂。
相应地，本发明的进一步具体实施方式
提供了一种药物组合物，其含有活性剂、水溶性纤维素醚和/或水溶性纤维素醚的酯、湿润剂以及一种或多种填充剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂。本发明的另一具体实施方式
提供了一种用于口服给药的固态药物组合物，其含有活性剂、水溶性纤维素醚和/或水溶性纤维素醚的酯、湿润剂以及一种或多种填充剂、一种或多种粘合剂、一种或多种崩解剂以及一种或多种润滑剂。
适宜的填充剂包括，例如，乳糖(可以是无水或水化形式的，例如乳糖单水合物)、糖、淀粉(例如玉米、小麦、玉黍、土豆淀粉)、改性淀粉(例如可以是热、机械或化学改性的淀粉水解产物或预胶化淀粉)、微晶淀粉、甘露醇、山梨醇、海藻糖、麦芽糖、无机盐(例如，碳酸钙、碳酸镁、磷酸氢钙(无水/二水合物)、磷酸钙、纤维素、纤维素衍生物(例如，微晶纤维素)、硫酸钙、木糖醇和拉克替醇。
适宜的粘合剂包括，例如，聚乙烯吡咯烷酮(例如聚维酮K25-32，特别是K29-32，其中的“K值”是一种平均分子量范围的指征，由美国药学联合会编纂的《药学辅料手册》第三版2000第433页(Handbook ofPharmaceutical Excipients，3rd Edition 2000 American PharmaceuticalAssociation p 433)中记载的Fikentscher方程式计算而得)、乳糖(可以是无水或水合物形式的，例如乳糖单水合物)、淀粉、改性淀粉、糖、阿拉伯胶、西黄蓍胶、瓜儿胶、果胶、蜡质粘合剂、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素以及其盐类(例如羧甲基纤维素钠)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮(copolyvidone)、明胶和海藻酸盐(例如海藻酸钠)。
适宜的崩解剂包括例如，交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠、淀粉、微晶纤维素羧甲基纤维素及其盐(例如羧甲基纤维素钠或钙)、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素(特别是低取代的羟丙基纤维素，即羟丙基纤维素，含约5-16％(以重量计)的羟基丙氧基基团)或海藻酸。
适宜的润滑剂包括，例如，硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石、巴西棕榈蜡、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、月桂基硫酸钠和硬脂酰醇富马酸钠。
可以加入的进一步的附加赋型剂包括防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、硅石流动调节剂(silica flow conditioners)、抗粘着剂或助流剂。
其它可以使用的适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂以及附加的赋型剂都描述于《药学辅料手册》2000年第三版(Handbook ofPharmaceutical Excipients，3rdEdition 2000 American PharmaceuticalAssociation)；Lachman等人编纂的《工业药剂学理论和实践》1986年第三版(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，3rdEdition)；Lieberman、Hebert A.等人编纂的《药物剂型片剂卷》1989年第一、二版(Pharmaceutical Dosage FormsTablets Volume 1，2ndEdition，)；Banker、Gilbert和Rhodes、Christopher T编纂的《现代药剂学》(ModernPharmaceutics)1995年第三版；以及《雷鸣顿药物科学》2000年第二十版(Remington′s Pharmaceutical Sciences，20th Edition，2000)。
适宜地，一种或多种填充剂存在的量为10-90％(以重量计)，例如30-50％(以重量计)。
适宜地，一种或多种粘合剂存在的量为0.5-50％(以重量计)，例如0.5-10％(以重量计)。
适宜地，一种或多种崩解剂存在的量为0.5-20％，例如1-10％(以重量计)。
适宜地，一种或多种润滑剂存在的量为0.1-5％(以重量计)，例如0.5-3％(以重量计)。
可以理解，一种特定的赋型剂可以同时作为粘合剂和填充剂使用，或同时作为粘合剂、填充剂及崩解剂使用。典型地，填充剂、粘合剂和崩解剂的结合量占组合物的例如40-80％(以重量计)。
在进一步的具体实施方式
中，本发明组合物含有(a)10-80份的活性剂；(b)0.05-5份的选自阴离子型表面活性剂(特别是十二烷基硫酸钠)的湿润剂；
(c)10-60份的选自乳糖(特别是乳糖单水合物)、甘露醇和微晶纤维素的一种或多种填充剂；(d)1-10份的选自羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和淀粉羟乙酸钠的一种或多种崩解剂；(e)1-20份的选自聚乙烯吡咯烷酮(特别是聚维酮(更为特别的是K29-32)和羟丙基甲基纤维素(如前文所述，特别是1828、2208、2906级别，且更为特别是2910级别的，其动态粘度为2-18 cP)的粘合剂；以及(f)0-3份的润滑剂(诸如硬脂酸镁)；其中，所有的份数均以重量计，且份数的总和(a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)＝100，其中，至少一种选自(d)或(e)的组分含有水溶性纤维素醚，其选自羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。
在此项
具体实施例方式
中，优选地，组合物的组分(e)含有羟丙基甲基纤维素。
本发明药物组合物适宜地以含有活性剂和水溶性纤维素醚或水溶性纤维素醚的酯的物理混合物的形式制备。另选地，活性剂和水溶性纤维素醚或水溶性纤维素醚的酯可以分别或同时给予患者。当活性剂和水溶性纤维素醚或水溶性纤维素醚的酯是分别给予时，组合物的组分可以任意顺序给药，例如在给予纤维素后给予活性剂，或者相反。当采用分别给药时，组合物两个组分的给药间隔必须保证抑制活性剂沉淀的效果不被影响。典型地，少于20分钟，例如少于10分钟的给药是足够的。通常，然而，本发明组合物的组分基本上是同时给药的，便利地，作为一个单一的含有所有组合物成分的制剂给药，诸如片剂或胶囊。
在一优选的具体实施方式
中，本发明药物组合物制成口服剂型，例如作为粉末混合物或一种液体制剂，诸如一种在适宜液体介质中的溶液或混悬液。然而，药物组合物通常作为适于口服给药的固体制剂制备，特别是一种适于每日口服给药的固态单元剂型。适宜的固态剂型的例子包括片剂、小丸、颗粒或胶囊制剂。
当本发明药物组合物是固态剂型诸如片剂、小丸或颗粒时，任选地，该固态组合物进一步含有一种适宜的包衣，例如薄膜包衣。包衣可用于预防潮气的进入和光降解、并为制剂着色、或调整或控制活性剂从制剂中的释放。
适宜的包衣包括，诸如可用于本发明组合物的薄膜包衣，其含有一种薄膜-形成剂，例如糖，或者，更为特别是一种薄膜-形成聚合物。适宜的糖衣是公知的，并含有例如蔗糖或乳糖。适宜的薄膜-形成剂包括，例如薄膜-形成聚合物，诸如纤维素醚、酯以及混合的醚和酯，包括水溶性纤维素醚的酯，例如羟丙基甲基纤维素，羟丙基乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸酯丁二酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；薄膜-形成丙烯酸聚合物，例如甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物；以及，薄膜-形成烯基聚合物，例如聚乙烯醇或聚乙烯醋酸酯邻苯二甲酸酯。适宜地，薄膜-形成聚合物是水溶性的薄膜-形成聚合物，特别是水溶性纤维素醚，例如羟丙基甲基纤维素(特别是动态粘度为2-18cP的羟丙基甲基纤维素(在20C的2％w/v溶液中测定)，并且可选自，例如如前文所定义的1828、2208、2906级别的，尤其是2910级别的)。薄膜-形成剂的使用量根据所需的薄膜包衣的性质来确定。通常，薄膜形成剂的存在量为薄膜包衣的40-90％(以重量计)，例如薄膜包衣的50-80％。典型地，薄膜-形成剂的量为本发明制剂的0.5-5％，适宜的为1-3％(以重量计)。
任选地，薄膜包衣含有其它组分，诸如增塑剂、着色剂、分散助剂和遮光剂。增塑剂可用于改进薄膜包衣的薄膜弹性、耐受性和粘附性。适宜的增塑剂包括例如甘油、乙酰化甘油单酯、柠檬酸酯(例如柠檬酸三乙基酯)、丙二醇、聚乙二醇(例如分子量为200-500的，特别是300的聚乙二醇)、三醋汀(甘油三醋酸酯)、甘油三酯(例如蓖麻油)、或邻苯二甲酸酯(例如邻苯二甲酸二乙酯)。通常，当使用增塑剂时，其使用量为1-20％，例如5-15％(以重量计)，以薄膜包衣的重量为基础计。
适宜的遮光剂和着色剂是公知的，包括例如二氧化钛、三价氧化铁(例如三氧化二铁)。
适宜的分散助剂包括，例如滑石。
在本发明的一项具体实施方式
中，薄膜包衣包括(i)50-100(适宜地，50-80份)的水溶性纤维素醚(适宜地，选用羟丙基甲基纤维素，特别是动态粘度为2-18cP的羟丙基甲基纤维素(在20℃的2％w/v溶液中测定)，例如上文所定义的动态粘度为5-7cP的级别为2910、1828、2208或2906的化合物)；(ii)0-25(特别是5-20)份的增塑剂(适宜的是聚乙二醇、特别是分子量为200-500的聚乙二醇)；以及(iii)总量为0-50(特别是0-30)份的遮光剂(适宜的为二氧化钛)、着色剂(适宜的是三氧化二铁)以及分散助剂；其中，所有的份数都是以重量计的，且份数的总和(i)+(ii)+(iii)＝100。
包衣可占组合物的，例如，0.5-10％(以重量计)，特别是1-6％，优选2-3％。适宜的薄膜包衣可以浓缩物的形式商业可得，在掺入组合物之前可以用水以及任选的纤维素醚诸如HPMC和增塑剂诸如聚乙二醇进行稀释。所述浓缩物包括Colorcon出品的OpasprayTM包衣，例如OpasprayTMBrown M-1-25092和Opaspray Yellow M-1-22842。
在本发明的一项特别的具体实施方式
中，药物组合物包括固体药物组合物(诸如片剂、小丸或颗粒剂)，该组合物包括(i)含有活性剂的芯核；以及(ii)含水溶性纤维素醚的酯或(优选的)水溶性纤维素醚的包衣。
在此
具体实施例方式
中，适宜的水溶性纤维素醚如前文所描述的，尤其是羟丙基甲基纤维素(特别是级别为1828、2208、2906的物质，尤其是动态粘度为2-18cP的级别为2910的物质)。适宜的用于此具体实施方式
中的水溶性醚的酯是如前文所述的，与本发明的第一方面有关。适宜地，如本文所述的，包衣用作薄膜包衣。含活性剂的芯核可含有前文所述的任一项含水溶性纤维素醚或水溶性纤维素醚的酯(以及任选的，前文所述的赋型剂)的组合物。另外可选地，芯核可含有不含水溶性纤维素醚或水溶性纤维素醚的酯的活性剂。相应地，在此项具体实施方式
中，，水溶性纤维素醚、或水溶性纤维素醚的酯可全部存在于包衣中。另外可选地，水溶性纤维素醚或水溶性纤维素醚的酯可同时存在于芯核和包衣中。
在本发明的一项进一步的具体实施方式
中，提供了一种固态药物组合物(诸如片剂、小丸或颗粒剂)，其含有(i)含活性剂的芯核；以及(ii)包衣(特别是薄膜包衣)，其中，水溶性纤维素醚和/或水溶性纤维素醚的酯存在于芯核或包衣中的至少一项之中。在此具体实施方式
中，水溶性纤维素醚、或水溶性纤维素醚的酯可全部存在于包衣中、全部存在于芯核中，或同时存在于芯核或包衣中。
在另一项特定的具体实施方式
中，本发明组合物是用于口服给药的片剂、小丸或颗粒剂，它们含有用薄膜包衣的芯核，其中，芯核含有
45-55％的活性剂(特别是游离碱形式的)；25-40％乳糖(特别是乳糖单水合物)；5-15％微晶纤维素；2-6％崩解剂(特别是交联羧甲基纤维素钠)；1-5％聚维酮(特别是K29-32)；0.05-1％(特别是0.1-0.5％)十二烷基硫酸钠；以及0.1-4％润滑剂(特别是硬脂酸镁)；并且，其中薄膜包衣中含有0.5-3％水溶性纤维素醚(特别是羟丙基甲基纤维素，更为特别的是动态粘度在5-7cP的2910级别化合物)；0-0.5％(特别是0.05-0.5％)增塑剂(特别是聚乙二醇，更为特别是分子量为200-500，特别是300的聚乙二醇)；0-0.5％(特别是0.1-0.4％)分散助剂(适宜的是滑石)；0-0.5％(特别是0.1-0.4％)遮光剂(适宜的是二氧化钛)；以及0-0.5％，(特别是0.001-0.4％)着色剂(特别是三氧化二铁)；其中，所有的％都以重量计，以组合物的总重量为基础计。
本发明药物组合物可以通过本领域公知的标准工艺和制备方法来制备，诸如通过干燥混合组分，或者，特别是，湿法制粒工艺后通过压制成片剂，或者填充入适宜的胶囊中制得。适宜的湿法制粒工艺包括，例如，将以下组分一同混合在一起活性剂、一种或多种填充剂、所有或一部分的崩解剂；以及任选的水溶性纤维素醚和/或水溶性纤维素醚的酯、湿润剂和/或一种或多种粘合剂；以及，其它所需的附加赋型剂，例如颗粒剂。所得混合粉末然后用少量体积的纯净水制粒；任选地，纯净水中含有湿润剂和/或一种或多种粘合剂(其可以是水溶性纤维素醚)。将颗粒过筛，打碎结块颗粒，干燥并用磨处理。向研磨后的颗粒中加入剩下的崩解剂和润滑剂，并在混合后，将所得的均匀混合物压制成片剂。另外可选地，研磨颗粒可填充入适宜的胶囊中得到胶囊制剂。
适宜的干燥混合工艺包括例如，将以下物质一起混合活性剂、水溶性纤维素醚和/或水溶性纤维素醚的酯，以及任选的，湿润剂、一种或多种填充剂、一种或多种粘合剂和一种或多种崩解剂，以及其它所需的附加赋型剂。混合物组分在混合或自身混合之前，可先过筛，例如400-700μm的筛。也可对润滑剂进行过筛，并在之后加入到混合物中并继续混合直至获得均匀的混合物。然后将混合物压制成片剂。另外可选地，混合物可填充入适宜的胶囊中得到胶囊制剂。
可以理解，改进的干燥混合与湿法制粒工艺，包括组分加入的顺序以及压片之前过筛和混合顺序的改变，都可以根据本领域公知的准则而实施。
当组合物进行包衣，例如用薄膜包衣时，可以使用常规方法进行，例如使用薄膜包衣制剂，特别是以水为基础的薄膜包衣制剂来包衣。薄膜-包衣制剂可以通过例如，喷雾、包衣或流化床包衣技术应用到本发明组合物上。使用包含水溶性纤维素醚和/或水溶性纤维素醚的酯的薄膜包衣以方便地提供本发明组合物的水溶性纤维素醚或水溶性纤维素醚的酯。
当组合物以胶囊制剂的形式制备时，首先，将组合物制成粉末或颗粒，并将其填充到胶囊中以制得一种胶囊制剂，适宜的胶囊是本领域公知的。例如，硬明胶、水溶性纤维素醚(例如羟丙基甲基纤维素)和淀粉胶囊。当胶囊中含有水溶性纤维素醚时，胶囊可用于提供本发明组合物中的水溶性纤维素醚。
本发明进一步的方面提供了一种制备药物组合物的方法，该方法包括混合活性剂、水溶性纤维素醚和/或水溶性纤维素醚的酯以及任选的其它辅料，其中，活性剂、水溶性纤维素醚、水溶性纤维素醚的酯以及任选辅料如前文涉及本发明第一方面的内容中所述。适宜的混合组分的方法也如前文所述。
活性剂具有抗增殖活性，因此，本发明组合物用于治疗诸如描述于国际专利申请WO 96/33980中的病症。例如，本发明组合物用于治疗许多常见人类癌症，诸如肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、胃癌、脑癌(包括神经胶质瘤和垂体腺瘤)、头和颈部瘤、膀胱癌、胰腺癌、食道癌、胃癌、肾脏癌、皮肤癌(包括恶性黑色素瘤)、妇科癌(包括颈部癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌和子宫癌)以及甲状腺癌；还可以用于治疗白血病、淋巴恶性肿瘤和固体肿瘤，诸如癌症和肉瘤。我们期望，本发明组合物可进一步的用于治疗涉及到细胞过度增生诸如良性皮肤增生，例如牛皮癣、良性前列腺肥大(BPH)的其它疾病。
本发明的进一步的方面提供了前文所定义的用作药物的本发明药物组合物。
本发明组合物中的活性剂具有抗增殖性质，诸如抗-癌症性质，这被认为是源于其erbB1受体酪氨酸激酶抑制活性。因此，本发明组合物被期望用于治疗仅仅或者部分由受体酪氨酸激酶介导的疾病或医学病症，即本发明组合物可用于在需要此治疗的温血动物体内产生erbB1受体酪氨酸激酶抑制活性。由此，本发明组合物提供了一种特征为抑制erbB1受体酪氨酸激酶的治疗恶性细胞增殖的方法，即本发明组合物可用于产生一种单独或部分由对erbB1受体酪氨酸激酶的抑制所介导的抗增殖效果。相应地，本发明活性物质被期望可通过提供抗增殖效果来用于治疗牛皮癣和/或癌症，特别是用于治疗erbB1受体酪氨酸激酶敏感性疾病，诸如前文所描述的癌症。
在本发明的具体实施方式
中，提供了前文所定义的用于在温血动物(特别是人类)中产生抗增殖效果的本发明药物组合物。在另一项具体实施方式
中，提供了前文所定义的用于治疗癌症的药物组合物。在另一项具体实施方式
中，提供了用于预防或治疗对erbB1受体酪氨酸激酶的抑制敏感的肿瘤的本发明药物组合物。
本发明的进一步的方面提供了如前文所定义的本发明组合物在制备用于在温血动物(尤其是人类)体内产生抗增殖活性的药物中的用途。
本发明的进一步方面提供了如前文所定义的本发明组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
本发明的进一步方面提供了一种抑制活性剂从处于需要此活性剂的患者的胃肠道的溶液中沉淀速率方法，包括，向所述患者口服给予如前文所定义的本发明第一方面的组合物。
本发明的进一步方面提供了如前文所定义的本发明第一方面的组合物在制备用于抑制活性剂从处于温血动物(优选人类)胃肠道内的溶液中沉淀速率的药物中的用途。
本发明的进一步的方面提供了水溶性纤维素醚或水溶性纤维素醚的酯在制备含有活性剂的用于抑制活性剂从温血动物(优选人类)胃肠道内溶液中沉淀速率的药物中的用途。
本发明的进一步方面提供了一种减少对活性剂有所需要患者之间的活性剂生物利用度和/或血浆浓度差异的方法，该方法包括向所述患者口服给予如前文所述的本发明第一方面的药物组合物。
本发明的进一步方面提供了如前文所述的本发明第一方面的药物组合物在制备减少患者之间的活性剂生物利用度和/或血浆浓度差异的药物中的用途。
本发明的进一步的方面提供了水溶性纤维素醚或水溶性纤维素醚的酯在制备含活性剂的用于减少患者之间的活性剂生物利用度和/或血浆浓度差异的药物中的用途。
在本发明的上述方面，活性剂可以与水溶性纤维素醚或水溶性纤维素醚的酯一同给药，另外可选地，活性剂和纤维素醚或其酯可以作为各自含活性剂和纤维素的独立剂型分别给药。然而，活性剂和水溶性纤维素醚或水溶性纤维素醚的酯通常是一同以适宜的口服剂型，诸如片剂、颗粒剂或胶囊剂的形式作为一种物理混合物给药的。
根据本发明的进一步的方面，提供了一种药盒，其含有含活性剂的单元剂型和含水溶性纤维素醚或水溶性纤维素醚的酯的单元剂型，任选地，含有药盒使用的说明书。在药盒中的单元剂型可如上文所描述的，同时或连续向患者给药。
本发明的进一步的方面提供了使用水溶性纤维素醚或水溶性纤维素醚的酯以抑制活性剂从水性溶液中沉淀出来的应用。更特别地，与活性剂从相同但是不含水溶性纤维素醚或水溶性纤维素醚的酯的水性溶液中沉淀出来的速率相比，本发明此方面的应用减慢了由溶液pH变化，特别是pH的增加而导致的活性剂从水性溶液中沉淀出来的速率。同样更特别的是，当活性剂穿过患者的胃部达到胃肠道中pH较高的药物吸收区域(其主要位点被认为是小肠上端)时，本发明此方面的应用抑制了活性剂从体内水性溶液中的沉淀。如本文所述，适宜地，水溶性纤维素醚或水溶性纤维素醚的酯与活性剂相混合来提供本文所述的药物组合物。相应地，在本发明的具体实施方式
中，提供了水溶性纤维素醚或水溶性纤维素醚的酯在用于口服给药的药物组合物(适宜的是固体药物组合物诸如片剂或胶囊)中用以抑制向患者给药物组合物后活性剂从体内水性溶液中沉淀出来的应用。
用于治疗性或预防性处理特定的增殖性疾病的本发明组合物的所需剂量，可必要地根据，例如治疗对象、疾病严重度的来进行调整。优选地，活性剂的每日剂量例如0.5-15mg每kg体重是可接受的，更优选地，含活性剂的组合物的每日剂量1-10mg每kg体重是可接受的。含活性剂的组合物的单位剂量范围为例如，1-1000mg，合适的是100-750mg，更为合适的是200-600mg，优选的约为250mg是合理的。单元剂型中，活性剂对水溶性纤维素醚或水溶性纤维素醚的酯的适宜比例如前文所定义的。
通过随后的非限制性实施例在下文中举例阐述本发明，其中的活性剂是以式I的游离碱的形式存在。
在实施例中，使用以下缩写HPLC高效液相色谱ACN乙腈。
HPMC羟丙基甲基纤维素。
图1显示在含活性剂的薄膜包衣片剂溶出后，在酸性介质中，后来又将pH改变成6.5的介质中活性剂的沉淀速率。方形数据点指的是实施例1中描述的薄膜包衣片剂，三角形数据点指的是实施例2中的薄膜包衣片剂，而菱形数据点表示只有活性剂时的沉淀。
图2显示与单独的活性剂沉淀相比，在溶出后，随着pH的变化(i)含活性剂和甲基纤维素混合物的组合物(实施例3-菱形数据点)和(ii)含活性剂和羟丙基纤维素的混合物的组合物(实施例5-方形数据点)中活性剂从溶液沉淀出来的速率。
图3显示溶出后，随着pH变至6.5，HPMC对活性剂的量的增加对活性剂的沉淀速率的影响。菱形数据点表示实施例9的组合物(75mgHPMC)，方形数据点表示实施例7的组合物(8.16mg HPMC)，三角形数据点表示仅为活性剂的对照样品。在图3的每种情况中，均使用250mg活性剂。
图4显示在pH变成6.5后湿润剂与水溶性纤维素醚一起对活性剂的沉淀速率的影响。三角形数据点显示pH改变后，在含活性剂和HPMC(8.16mg)的组合物中，活性剂在溶液中的％。菱形数据点表示在pH改变后，含活性剂、HPMC(8.16mg)和苯扎氯铵(1.5mg)的组合物对活性剂的沉淀速率的影响。方形数据点表示仅含活性剂的对照样品。在图4的每一项中，组合物含有250mg活性剂。
实施例1包衣片剂片剂芯核活性剂250.0mg乳糖单水合物2163.5mg微晶纤维素450.0mg交联羧甲基纤维素钠520.0mg聚维酮310.0mg月桂基硫酸钠61.5mg硬脂酸镁75.0mg片剂包衣羟丙基甲基纤维素18.16mg聚乙二醇30081.60mg滑石91.18mg二氧化钛91.18mg黄色三氧化二铁90.04mg实施例制剂通过常规的湿法制粒、压片和薄膜包衣步骤来制备。活性剂、乳糖单水合物、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠在高速剪切制粒机中混合得到均匀的混合物。然后，将聚维酮和月桂基硫酸钠的水性溶液在搅拌条件下加入到粉末中直至获得适宜的湿物料。湿颗粒过筛以除去大颗粒，然后干燥。干燥的颗粒进一步过筛，并与预研磨的硬脂酸镁混合。所得颗粒压制成片剂芯核，然后使用常规的包衣锅包衣。薄膜包衣可通过在片剂芯核上喷雾含羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇300、滑石、二氧化钛和黄色三氧化二铁的水性混悬液来进行。
使用以下详细介绍的pH改变沉淀法来测定片剂。
实施例2包衣片剂片剂芯核活性剂250.0mg乳糖单水合物2163.5mg微晶纤维素450.0mg
交联羧甲基纤维素钠520.0mg聚维酮310.0mg月桂基硫酸钠61.5mg硬脂酸镁75.0mg片剂包衣羟丙基甲基纤维素17.65mg聚乙二醇30081.5mg二氧化钛100.50mg黄色三氧化二铁100.90mg红色三氧化二铁100.90mg脚注以下辅料用于实施例1和2之中[1]HPMC 606级别2910，6cP动态粘度(在20℃的2％w/v水中测定，Shin Etsu出品)。
乳糖单水合物-Pharmatose(DMV International出品，Veghel，荷兰)。
Plasdone聚维酮K29-K32(International Speciality Products，Wayne，新泽西，美国)。
Avicels微晶纤维素(FMC International出品，费城，宾夕法尼亚，美国)。
Ac-Di.Sols(FMC International，费城，宾夕法尼亚，美国)。
月桂基硫酸钠，Albright and Wilson，Oldbury，英国。
硬脂酸镁，Mallinckrodt出品，St Louis，Missouri，美国。
聚乙二醇300，Reagent Chemical Services Ltd(Runcorn英国)。
黄色三氧化二铁、二氧化钛、滑石和一部分HPMC 606由OpasprayYellow M-1-22842，Colorcon Ltd，Dartford，Kent，英国提供。
红色和黄色三氧化二铁、二氧化钛和一部分HPMC 606由Opaspray Brown M-1-25092，Colorcon Ltd，Dartford，Kent，英国提供。
上文所述的制剂使用实施例1中描述的类似的湿法制粒方法、压片和薄膜包衣方法来制备。薄膜包衣使用含红色三氧化二铁、黄色三氧化二铁和二氧化钛(Opaspray Brown M-1-25092，Colorcon出品)的浓缩液进行。浓缩液在含水、聚乙二醇300和HMPC的基质中稀释，以得到接下来在包衣锅中包覆在片剂芯核上的薄膜包衣。
片剂使用以下详述的pH变化沉淀方法进行测定。
pH变化的溶出方法在37℃下，将上述实施例中描述的制剂在含500ml 0.07N HCl(约pH1.5)和氯化钠(0.2％w/v)的介质中溶出1小时(搅拌器转速为100rpm)。在第60分钟取出5ml样品并改变介质。此样品的HPLC分析(在下文中详述)证实在溶液中的活性剂为100％。
然后，加入10ml的2.5M KH2PO4/16.72％(w/v)NaOH溶液以改变pH至6.5。在pH调节和介质改变后，在每一个取样点之后，在2、5、15、30、45和60分钟，用塑料注射器取出5ml样品。每一样品在室温下离心(14,000rpm)15分钟，并使用以下条件进行HPLC分析洗脱剂38％ACN/62％水/0.6％醋酸铵柱10cm×3mm(内径)INERTSIL ODS-311(with guard)检测波长247nm流速0.9ml/min注射体积20μl保留时间约6分钟脚注[11]柱Hichrom出品，含3μm珠子。
对照实施例1在单独使用250mg活性剂的时候，重复上文所述的pH改变沉淀方法。
结果图1显示了实施例1和2以及对比实施例1的制剂的pH变化沉淀情况。结果表明，在pH改变至6.5后，本发明组合物(实施例1和2)的活性剂的沉淀速率要慢于单独使用活性剂，显示，当活性剂掺入到本发明组合物中时，其过饱和状态可维持较长的时间。
pH变化沉淀测试模拟了活性剂从胃部酸性环境向小肠上端(通常认为是活性剂内部吸收最多的位点)碱性环境转移时，pH由低到高的变化效果。图1清楚地显示了当pH变化至5时，本发明组合物能显著的减慢活性剂从溶液中的沉淀速率。这可以被期望使药动学性质获得改善，例如，增加吸收和/或生物利用度、减少患者之间活性剂生物利用度和/或血浆浓度的差异。
实施例3至13以下描述的组合物是通过以下方法制备的，称取所需活性剂和赋型剂的量至研钵中，然后用研棒混合组分直至获得肉眼可见的均匀混合物。
实施例3活性剂250mg甲基纤维素8.16mg实施例4活性剂250mg羧甲基纤维素钠8.16mg实施例5活性剂250mg羟丙基纤维素8.16mg实施例6活性剂250mg羟乙基纤维素8.16mg实施例7活性剂250mg羟丙基甲基纤维素8.16mg实施例8活性剂250mg羟丙基甲基纤维素100mg实施例9活性剂250mg羟丙基甲基纤维素75mg实施例10活性剂250mg羟丙基甲基纤维素25mg实施例11活性剂250mg羟丙基甲基纤维素醋酸酯丁二酸酯8.16mg
实施例12活性剂250mg羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯8.16mg实施例13活性剂250mg羟丙基甲基纤维素8.16mg月桂基硫酸钠1.5mg实施例14一种含有以下组分的组合物活性剂250mg；羟丙基甲基纤维素8.16mg；以及苯扎氯铵1.5mg在pH改变的溶出测试(如上文实施例1和2所述的)的酸性介质中，通过使用上文实施例7所述的方法制备含活性剂(250mg)和羟丙基甲基纤维素(8.16mg)的组合物来原位制备本实施例的组合物。然后向pH溶出测试中的酸性溶出介质中加入组合物，并且，为了方便，向含活性剂和羟丙基甲基纤维素的溶出介质中加入苯扎氯铵。上文所述的组合物也可通过将苯扎氯铵直接加入到活性剂和羟丙基甲基纤维素的混合物中而制备。该方法特别是适于大批量的组合物的制备。
对照实施例2至4以下含活性剂的对照组合物作为混合物按照实施例3至13所描述的同样的方法制备。
对照实施例2活性剂250mg纤维素醋酸酯邻苯二甲酸酯8.16mg对照实施例3活性剂250mg乙基纤维素8.16mg对照实施例4活性剂250mg纤维素醋酸酯8.16mg
对照样品制备由250mg活性剂单独组成的对照样品用于与上述实施例3至13的组合物进行比较。
实施例3至14和对照实施例2至4中所使用的赋型剂都是商业可得的，且具有以下特性羟丙基甲基纤维素是Pharmacoat 606，Shin-Etsu出品，粘度6cP(通过USP方法(USP 24，NF 19，2000，p843-844和USP 24，NF 19，2000p2002-2003)在20℃下的2w/v％水性溶液中测定)。
苯扎氯铵是Fluka出品。
甲基纤维素是Methocel MC，粘度10-25cP(20℃的2％w/v水溶液中)，Fluka出品。
羟丙基纤维素是Aldrich出品，平均MW 370 000。粘度150-400cP(25℃的2％w/v水溶液中使用Brookfield#2号针头，60rpm测定)。
羧甲基纤维素钠是Luxara 1316PA(Arthur Branwell & Co Ltd出品)。取代度为0.8-0.95。粘度900-1500cP(1％w/v溶液)。
纤维素醋酸酯邻苯二甲酸酯由Aldrich出品，在25℃下粘度规格45-90cP，25℃下真实样品粘度66.20cP。
乙基纤维素由Fisher出品。
纤维素醋酸酯由Fisher出品，粘度75-100cP(25℃下6％w/v溶液溶于95％丙酮/水中测定)。
HPMC醋酸酯丁二酸酯是Aqoat AS-LG，Shin-Etsu出品。动力粘度2.4-3.6mm2/s(使用《日本药学赋型剂》(Japanese Pharmaceutical Excipients1993)中记载的方法测定)。
HPMC邻苯二甲酸酯是HP55，Shin-Etsu出品。粘度Viscosity 4x10-5m2s-1(在等重量的甲醇和二氯甲烷混合物中浓度为10wt％，采用USP24，NF 19，2000 p2002-2003中所描述的USP/NF方法测定)。
羟乙基纤维素由Aldrich出品。特性粘度80-125cP(25℃下2％w/v水溶液中)，实际粘度107cP。Mw约为250000。
实施例3至14和对照实施例2至4的组合物使用与实施例1和2中描述的相似pH改变溶出试验进行测试，以下除外(i)将每一组合物称量到烧瓶中，并加入450ml酸性溶出介质。然后用另外50ml新鲜酸性介质清洗烧瓶，并将洗涤物加入到主要溶出介质中以保证组合物转移完全(酸性介质总体积＝500m1)。
(ii)在实施例7和13中，实施例组合物溶于处于容量瓶中的50ml酸性介质中，所得溶液转移到含400ml酸性溶出介质的溶出容器中。容量瓶用另外的50ml酸性介质洗涤以保证组合物向溶出容器中转移完全。该方法还可用于测定仅含250mg活性剂的对照样品的pH变化溶出情况。
(iii)在实施例14中，为了方便，向含有溶于酸性溶出介质(参见实施例14说明)的活性剂和HPMC的溶出容器中加入苯扎氯铵。
(iv)对于实施例3、5、9和14以及对照样品(仅含活性剂)，在60分钟时从中取出溶出介质的样品(pH约为1.5的酸性介质，以确定在pH改变前活性剂在溶液中的量)。如实施例1、2所示，在pH调节后60分钟时，再取出进一步的样品。对于剩余的实施例和对照实施例，取样在pH从1.5改变至6.5后5分钟时结束。
结果水溶性纤维素醚的影响表1显示了上述含有活性剂(250mg)和8.16mg水溶性纤维素醚或水溶性纤维素醚的酯的实施例在pH改变溶出试验的结果。同样在表1中还显示了仅含活性剂的对照样品的结果以及对照实施例2、4的数据。在表1中，第三栏指示活性剂在酸性溶出介质中60分钟后溶出的％(其中指数＞100％是由与HPLC分析相关的试验误差造成的)。第4栏和第5栏显示了在pH改变成6.5后第2、5分钟时活性剂在溶液中的％。
表1
表1清楚地显示，与仅含活性剂的对照样品相比，在pH改变至6.5时，本发明实施例3-7抑制了活性剂从溶液中的沉淀。在实施例3(甲基纤维素+活性剂)中，在pH转变成6.5后5分钟时，71.3％活性剂仍留在溶液中，而对照样品中仅有6.9％留下。表1也显示，与仅含活性剂的对照样品相比，含水不溶性纤维素衍生物的实施例2至4对于抑制活性剂沉淀没有显著的影响。
图2阐述，与仅含活性剂的对照样品相比，实施例3和5对减少活性剂沉淀有显著效果。图2显示，与仅含活性剂相比，使用相对较小量的水溶性纤维素醚，即使在pH改变至6.5后60分钟时，仍可显著地减少活性剂沉淀。在pH改变成6.5后60分钟时，对于实施例3和5(含活性剂和甲基纤维素或羟丙基纤维素的组合物)而言，约15％的活性剂留在溶液中，而在仅含活性剂的样品中，留在溶液中的活性剂低于5％。
表2显示，在含活性剂的组合物中，增加水溶性纤维素醚、HPMC的量，在pH变成6.5时，对活性剂从溶液中沉淀速率的影响。
表2
表2显示，随着组合物中HPMC的量增加，可观察到活性剂的沉淀速率显著减慢。当采用实施例9(活性剂对HPMC的重量比约为3.3∶1)的组分时，活性剂沉淀特别显著地减少。
图3比较了实施例7、9和仅含活性剂的对照样品的pH变化溶出性质。图3清楚地显示，与仅含活性剂的对照样品相比，增加HPMC水平显著的抑制了活性剂的沉淀。
水溶性纤维素醚的酯的影响表3比较了仅含活性剂的对照与含活性剂和实施例11和12肠溶聚合物水溶性纤维素醚的酯的组合物的pH变化溶出数据。表3同样显示了从含水不溶性纤维素的比较实施例2和4中得到的数据。在表3的每一组合物中，活性剂含量为250mg，辅料为8.16mg。
表3
表3清楚地显示，与仅含活性剂的对照品和对照实施例的组合物相比，本发明含水溶性纤维素醚的酯的组合物显著地减慢活性剂的沉淀速率。
湿润剂的效果表4比较了含湿润剂和水溶性纤维素醚的实施例13、14的组合物以及组分相同只是不含湿润剂的组合物(实施例7)的pH变化溶出数据。表4还显示了仅含活性剂的对照品的数据。在表4的每一组合物中活性剂含量为250mg且羟丙基甲基纤维素含量为8.16mg，实施例13和14的湿润剂含量为1.5mg。
表4
图4显示，在pH改变成6.5后，组合物中同时含有湿润剂和水溶性纤维素醚可显著地减慢活性剂的沉淀速率。特别是在组合物中含有阳离子型表面活性剂诸如苯扎氯铵可导致意想不到地减慢活性剂的沉淀速率。
图4进一步阐明了在本发明组合物中加入湿润剂的效果。图4显示，与单独使用HPMC的组合物或仅含活性剂的对照样品相比，使用含有HPMC和阳离子型表面活性剂苯扎氯铵的实施例14的组合物可显著减少活性剂的沉淀。
权利要求
1.一种药物组合物，含有4-(3′-氯-4′-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉或其药学可接受的盐(“活性剂”)和一种水溶性纤维素醚或水溶性纤维素醚的酯。
2.权利要求1的含有活性剂和水溶性纤维素醚的药物组合物，其中，水溶性纤维素醚选自羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素的水溶性盐。
3.权利要求1的含有活性剂和水溶性纤维素醚的酯的药物组合物，其中，水溶性纤维素醚的酯是羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素的酯，其携带有一种或多种选自醋酸酯、丁二酸酯、邻苯二甲酸酯、间苯二甲酸酯、对苯二甲酸酯和苯三酸酯的酯基团。
4.权利要求1的药物组合物，其中，水溶性纤维素醚或水溶性纤维素醚的酯选自羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素醋酸酯丁二酸酯。
5.权利要求1的药物组合物，含有活性剂和羟丙基甲基纤维素。
6.权利要求1或2中任一项的药物组合物，其中，水溶性纤维素醚不是羟丙基甲基纤维素。
7.前述任一项权利要求中的药物组合物，其中，活性剂对水溶性纤维素醚和水溶性纤维素醚的酯的重量比是40∶1-2.5∶1。
8.前述任一项权利要求中的药物组合物，进一步含有湿润剂。
9.权利要求8的药物组合物，其中，湿润剂选自药学可接受的阳离子型或阴离子型表面活性剂。
10.权利要求8的药物组合物，其中，湿润剂是(8-20C)烷基碱金属硫酸盐。
11.前述任一项权利要求中的药物组合物，含有活性剂、水溶性纤维素醚和/或水溶性纤维素醚的酯、湿润剂和一种或多种填充剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂。
12.一种药物组合物，其含有(a)10-80份的4-(3′-氯-4′-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉或其药学可接受的盐(活性剂)；(b)0.05-5份的选自阴离子型表面活性剂的湿润剂；(c)10-60份的一种或多种选自乳糖、甘露醇和微晶纤维素的填充剂；(d)1-10份的一种或多种选自羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和淀粉羟乙酸钠的崩解剂；(e)1-20份的选自聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素的粘合剂；以及(f)0-3份的的润滑剂；其中，所有的份数以重量计，且份数的总和(a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)＝100，并且，其中，至少一项选自(d)或(e)的组分含有选自羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶性纤维素醚。
13.前述任一项权利要求中的药物组合物，其是一种适于口服给药的固态药物组合物。
14.一种固态药物组合物，含有(i)一种芯核，含有4-(3′-氯-4′-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉或其药学可接受的盐(活性剂)；以及(ii)一种包衣，含有水溶性纤维素醚的酯或水溶性纤维素醚。
15.权利要求14的固态药物组合物，其是适于口服给药的片剂、小丸或颗粒，并含有用薄膜包衣的芯核；其中，芯核含有45-55％的活性剂、25-40％的乳糖、5-15％的微晶纤维素、2-6％的崩解剂、1-5％的聚维酮、0.05-1％的十二烷基硫酸钠和0.1-4％的润滑剂；并且其中，薄膜包衣含有0.5-3％的水溶性纤维素醚、0-0.5％的增塑剂、0-0.5％的分散助剂、0-0.5％遮光剂和0-0.5％的着色剂；其中，所有的％都以重量计，并以组合物的总重量为基准。
16.前述任一项权利要求中的药物组合物，其中，活性剂是4-(3′-氯-4′-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉。
17.一种制备药物组合的方法，其包括混合4-(3′-氯-4′-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉或其药学可接受的盐和水溶性纤维素醚和/或水溶性纤维素醚的酯。
18.一种抑制活性剂从对活性剂有需要的患者的胃肠道的溶液中沉淀出来的速率的方法，包括，向所述患者口服给予权利要求1至16中任一项的组合物，其中，活性剂是如权利要求1所定义的。
19.一种减少对活性剂有需要的患者之间的活性剂生物利用度和/或血浆浓度差异的方法，包括，向所述患者口服给予权利要求1至16中任一项的组合物，其中，活性剂是如权利要求1所定义的。
20.水溶性纤维素醚或水溶性纤维素醚的酯抑制活性剂从水性溶液中沉淀出来的应用，其中，活性剂是如权利要求1所定义的。
全文摘要
一种含4－(3′－氯－4′－氟苯氨基)－7－甲氧基－6－(3－吗啉代丙氧基)喹啉唑或其药学可接受的盐(活性剂)和水溶性纤维素醚或水溶性纤维素醚的酯的药物组合物。水溶性纤维素醚或水溶性纤维素醚的酯存在于组合物中以抑制活性剂从溶液中沉淀出来的速率。
文档编号A61K9/10GK1638805SQ03804616
公开日2005年7月13日 申请日期2003年2月24日 优先权日2002年2月26日
发明者P·R·格勒尔特, M·D·帕克, M·德马塔斯 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司