专利名称：改善中枢神经功能的氨基酸组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及对中枢神经功能改善具有显著功能的氨基酸组合物和氨基酸溶液，更明确地涉及一种大黄蜂(Vespa属)幼虫分泌的唾液中所包含的氨基酸组合物和氨基酸溶液，可以施用用于恢复疲劳后中枢神经功能。
背景技术：
本发明人研究了一种大黄蜂幼虫分泌的唾液，考查了其应用，还阐明了其中所含氨基酸组合物的配方。
结果，发现在含于以上唾液中的大量氨基酸组合物中被命名为VAAM的氨基酸组合物具有加强运动功能的功能(日本专利，No.2518692)。加强运动功能的功能包括肌肉的耐力、营养和张力、以及疲劳恢复。
5-羟色胺，生理活性胺的一种，富含于脑、松果体、血小板和肠的肠嗜铬细胞(enterochromafin)中，在控制脑功能中起重要作用。脑内的5-羟色胺浓度与脑功能密切相关。已知较高浓度的5-羟色胺可诱导疲劳和催眠(hyprosis)产生，并通过与多巴胺或任何其它病态依赖的脑内胺类相互作用而剧烈减少。当然，5-羟色胺有强烈的控制情绪和身体的功能。
据认为在人运动中脑内5-羟色胺会随因运动而导致的色氨酸升高而升高。这也可由疲劳度增加、诱发瞌睡及不适感而推测。这种疲劳后中枢神经功能与肌肉疲劳一起被认为是妨碍运动成绩提高的一个主要因素。
发明内容
本发明的一个目的是提供氨基酸组合物或氨基酸溶液，所提供的氨酸酸组合物或氨基酸溶液恢复疲劳后的中枢神经功能并能实现中枢神经功能的改善。
本发明是改善中枢神经功能的氨基酸组合物，包含苏氨酸、脯氨酸、甘氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、谷氨酸、丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸、组氨酸和精氨酸。此外，还包括氨基酸溶液，特别是在液相中含有与以上组合物相同配方的水溶液。如下所述，液相中的各氨基酸有特定的和优选的混合比率。该氨基酸组合物及其溶液是自然导向的(nature-oriented)因而基本没有副作用，并有更高的降低5-羟色胺的功能，5-羟色胺是疲劳后中枢神经功能的指标，所以它们在改善中枢神经功能方面非常优秀。
尽管从上述氨基酸组合物中除去一种或多种氨基酸后其对中枢神经功能的改善几乎不能实现，但只除去了色氨酸的氨基酸组合物和氨基酸溶液是例外，并且其具有比上述氨基酸组合物或其溶液更为卓越的对中枢神经功能的改善。理想地，这种氨基酸组合物或其溶液也包含如后所述的优选混合比率。
本发明将在下文中详述。
如上所述，VAAM通过复杂机理而具有加强运动功能的作用。据推测VAAM增强运动功能是许多功能组合的结果，例如加强脂肪代谢、提高肾脏功能及肾功能和体温升高。
根据这个观点，认为中枢神经功能的提高是运动功能的提高所必不可少的。
另一方面，脑内5-羟色胺是疲劳后中枢神经功能的原因，并且认为瞌睡、不适感和疲劳是基于脑内5-羟色胺浓度的升高。
基于5-羟色胺量变化的对运动中中枢神经内VAAM功能的研究显示，作为VAAM的一个例子的上述氨基酸组合物很大程度上起到了恢复疲劳后神经功能的作用。
就是说，本发明人发现给因中枢神经疲劳而血液中5-羟色胺浓度升高的运动员施用具有上述指定配方的VAAM，通过降低5-羟色胺浓度去除了疲劳，从而获得了本发明。
依照本发明的第一氨基酸组合物(在下文中称为第一发明)包含，作为主要成分，17种氨基酸，当以指定配方比率含有它们时，各种氨基酸特别理想。就是说，包含各种氨基酸使得满足2到15摩尔苏氨酸、4到30摩尔脯氨酸、7到20摩尔甘氨酸、4到8摩尔缬氨酸、3到9摩尔异亮氨酸、2到12摩尔亮氨酸、1到9摩尔酪氨酸、0.5到5摩尔苯丙氨酸、5到11摩尔赖氨酸、0.1到5摩尔天冬氨酸、0.1到5摩尔丝氨酸、0.1到4摩尔谷氨酸、0.1到12摩尔丙氨酸、0.1到5摩尔蛋氨酸、0.1到5摩尔色氨酸、0.1到5摩尔组氨酸和0.1到5摩尔精氨酸。另外，可包含除以上以外的氨基酸、水溶性维生素、柠檬酸等酸或微量的其它添加剂。
依照本发明的第二氨基酸组合物(在下文中称为第二发明)包含，作为主要成分，除第一发明氨基酸组合物中色氨酸之外的16种氨基酸，所述16种氨基酸具有特定的混合比率，这种不包含色氨酸的氨基酸组合物具有和第一发明氨基酸组合物一样的或更好的改善中枢神经功能的作用。各氨基酸优选为L-氨基酸。
第一发明和第二发明中的氨基酸组合物可以粉剂的形式服用或溶解在水中后作为水溶液服用。给药可通过常用途径实施，如口服给药、直肠给药、注射或输注给药。
如果是口服给药，除了施用所述组合物本身外，所述组合物可作为粉状药物、粒剂、片剂、胶囊或锭剂，与医用载体、赋形剂(shaping agent)或稀释剂一起施用。然而，吸收固体粉剂和片剂可能需要更长的时间，因此优选口服施用所述组合物本身。如果是这样，给药可以溶液形式进行，所述溶液含有适当添加剂如包括氯化钠的盐、pH调节剂或螯合剂。加入适当缓冲液或等渗剂并溶解于无菌蒸馏水后，所述组合物可用作注射剂。
服用所述组合物的时间没有特别限制，所述组合物可在疲劳后中枢神经功能产生之前或之后的任意时间服用。特别地，作为可饮用制剂摄入(例如，冷饮、粉状可饮用饮料、以营养和张力和补充营养为目的的药物饮料)。
本发明的组合物毒性极低，可在非常宽的泛围内确定给药量。给药量依给药方法和用药目标而定，通常，一剂为0.5到5克并优选1到2克，日剂量为1到20克，优选4到10克。如以溶液形式给药或服用，可每剂给药或服用10到1000毫升重量含量约0.5到10％的所述组合物溶液，优选每剂给药或服用100到400毫升重量含量约1到4％的组合物溶液。
从后述实施例易知，第一发明和第二发明的氨基酸组合物通过降低5-羟色胺浓度而具有对疲劳后中枢神经功能的显著作用，而且所述氨基酸组合物是自然导向的并具有更低的毒性因而极其有效地改善了中枢神经的功能。
如前所述，希望以溶液的形式使用本发明的氨基酸组合物，特别是以水溶液的形式。如果是这样，第一发明或第二发明的组合物可按照原状溶于水中或各氨基酸分别溶于水中并在溶液中实现以上配方。
附图简述
图1是显示了VAAM、VAAM-TRP、CAAM或DW和5-羟色胺浓度之间关系的图表。
实施本发明的优选实施方案尽管关于检测本发明氨基酸组合物改善中枢神经功能的实施例和比较例将被描述，但本发明不限于此。
VAAM的制备含特定配方的17种氨基酸组合物的营养液显示于表1中实施例1栏内，所述营养液通过将商购氨基酸混合并将其溶于水中而制备。
运动检测12小时未向洁净房间内ddy-类雄性小鼠(SPF)(5周龄)(每组5只小鼠)供食后，按37.5μL/g-体重的比率口服给药1.8％的VAAM。口服给药后30分钟，从各小鼠组的5只小鼠内取血并取脑。
在其余小鼠的尾部各附加0.3g静负载。令其在35℃水池中游泳30分钟后立刻取血和手术除脑。
手术除脑及样品制备游泳(notation)之前和之后手术取出的脑立即称重，然后把这些脑用液氮冷冻。向冷冻的脑中加入比脑大九倍的量的6％PCA(高氯酸)和20μL BHT(二丁基羟基甲苯)。用Polytron匀浆器匀浆后，用日立高速离心机在4℃下以10,000rpm离心10分钟，取2ml上清液并冻干。向冻干后的样品中加入100μL 0.1M乙酸缓冲液(pH4.5)并完全溶解。
5-羟色胺分析用日立高速色谱仪(L-6200)得到的组分用日立吸光度监测器(L-4000UV-VIS)在280nm下测量吸光度并用岛津公司(Shimadzu Corporation)的色谱板(chromatography pad)记录。所用色谱柱为ODS-Silica(18c-5，4.6×250mm)，用含10％甲醇和1mmol EDTA(乙二胺四乙酸)的0.1摩尔乙酸缓冲液(pH4.5)作流动床，流速为1.0ml/cm。测量结果显示于图1中的图内。
代替实施例1中的VAAM，使用表1所示的CAAM(比较例1)或蒸馏水(比较例2，DW)。所述组合物在与实施例1相同的条件下施用于小鼠，并在与实施例1相同的条件下测定5-羟色胺的浓度。结果显示于图1中的图内。
表1
对实施例1和比较例1和2的研究实施例1中VAAM给药组在游泳前测量的5-羟色胺浓度最高，比较例1中CAAM给药组的较低，比较例2中DW给药组的最低(参见图1，图1中5-HT指5-羟色胺)。
比较例1中CAAM给药组的在游泳后测量的5-羟色胺浓度最高，比较例2中DW给药组的变得较高，实施例1中VAAM给药组的最低(参见图1)。
当比较游泳前后的5-羟色胺浓度时，实施例1中VAAM给药组的浓度降低最大，比较例1中CAAM给药组的变得较小，比较例2中DW给药组的反而升高了。
虽然据说脑中5-羟色胺的浓度与血中色氨酸浓度成比例，但图1中图示游泳前5-羟色胺的浓度最大。尽管VAAM中的色氨酸含量是CAAM中的2倍或更多，VAAM给药组在游泳后脑中的5-羟色胺浓度比CAAM给药组的浓度还低。
这些结果强烈提示VAAM给药组对大脑有特殊的作用。
由于以上实施方案只为举例而描述，因此本发明并不限于以上实施方案，本领域技术人员可容易地据此进行各种修改或变更而不背离本发明的范围。
权利要求
1.改善中枢神经功能的氨基酸组合物或氨基酸溶液，包含苏氨酸、脯氨酸、甘氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、谷氨酸、丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸、组氨酸和精氨酸。
2.权利要求1中定义的改善中枢神经功能的氨基酸组合物或氨基酸溶液，其中含有各种氨基酸以使满足2到15摩尔苏氨酸、4到30摩尔脯氨酸、7到20摩尔甘氨酸、4到8摩尔缬氨酸、3到9摩尔异亮氨酸、2到12摩尔亮氨酸、1到9摩尔酪氨酸、0.5到5摩尔苯丙氨酸、5到11摩尔赖氨酸、0.1到5摩尔天冬氨酸、0.1到5摩尔丝氨酸、0.1到4摩尔谷氨酸、0.1到12摩尔丙氨酸、0.1到5摩尔蛋氨酸、0.1到5摩尔色氨酸、0.1到5摩尔组氨酸和0.1到5摩尔精氨酸。
3.改善中枢神经功能的不含色氨酸的氨基酸组合物或氨基酸溶液，包含苏氨酸、脯氨酸、甘氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、谷氨酸、丙氨酸、蛋氨酸、组氨酸和精氨酸。
4.权利要求3中定义的改善中枢神经功能的不含色氨酸的氨基酸组合物或氨基酸溶液，其中含有各种氨基酸以使满足2到15摩尔苏氨酸、4到30摩尔脯氨酸、7到20摩尔甘氨酸、4到8摩尔缬氨酸、3到9摩尔异亮氨酸、2到12摩尔亮氨酸、1到9摩尔酪氨酸、0.5到5摩尔苯丙氨酸、5到11摩尔赖氨酸、0.1到5摩尔天冬氨酸、0.1到5摩尔丝氨酸、0.1到4摩尔谷氨酸、0.1到12摩尔丙氨酸、0.1到5摩尔蛋氨酸、0.1到5摩尔组氨酸和0.1到5摩尔精氨酸。
全文摘要
改善中枢神经功能的氨基酸组合物或氨基酸溶液，包含苏氨酸、脯氨酸、甘氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、谷氨酸、丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸、组氨酸和精氨酸，以及从以上组合物中除去色氨酸而衍生的氨基酸组合物或氨基酸溶液。这些氨基酸组合物具有如恢复中枢神经等改善中枢神经功能的作用，是自然导向的，基本没有副作用。
文档编号A61K31/401GK1703214SQ0382547
公开日2005年11月30日 申请日期2003年9月30日 优先权日2002年9月30日
发明者阿部岳, 土田博 申请人:独立行政法人理化学研究所, 明治乳业株式会社, 阿部岳