专利名称：羟基喜树碱吸入性粉雾剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗癌药物组合物制剂，确切地说是羟基喜树碱吸入性粉雾剂。
背景技术：
羟基喜树碱是从植物喜树(Camptotheca acuminata Decsne)的果实中提取的天然喜树碱通过半合成得到的一种作用于拓扑异构酶I(TOPO I)的抗癌药物。从70年代中期以来，喜树碱曾经用于多种癌症的治疗，因其毒副作用大而限制了其在临床的应用。
羟基喜树碱是在喜树碱的基础上进行结构修饰而得到的高效、低毒的抗癌药物，在临床上取得显著的疗效，近年来发现其对TOPO I的抑制作用，得到了国际上专家的重视，已成为抗癌药物研究的又一个热点。
羟基喜树碱能够抑制拓扑异构酶I(TOPO I)将DNA断链重新接合的正常功能，并进一步造成DNA单链的断裂，抑制DNA的复制，干扰细胞周期(抑制S期，处长G2期)，使染色体DNA断裂、降解，在机体多种调控蛋白的协同作用下，导致癌细胞的死亡。
羟基喜树碱在临床上对胃肠道癌、肝癌、膀胱癌、头颈部癌、肺癌具有良好的治疗作用，临床上受到欢迎和重视，具有广泛的前景，被列为国家基本药物。
目前，市场上羟基喜树碱的制剂主要有注射剂，包括注射液和冻干粉针，在用于癌症患者的治疗时，是通过全身给药获得局部抗癌作用，用药剂量大，毒副作用大。
粉雾剂是将超微粉或微粉化的有效成分和药用载体混合均匀，通过专门粉雾剂给药装置，由患者主动吸入将药物吸入肺部，起到治疗作用。
发明内容
本发明的技术方案是将羟基喜树碱加工成吸入性粉雾剂，使羟基喜树碱经过专用给药装置给药以干粉形式进入呼吸道，长时间存留肺部，达到靶向、高效、安全的治疗目的。
本发明所述的羟基喜树碱吸入性粉雾剂，含以下重量百分比的羟基喜树碱和可药用载体羟基喜树碱1～100％，载体0～99％。
上述的羟基喜树碱为符合国家有关标准的物质，载体为甘氨酸、门冬氨酸、丙氨酸、色氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、胱氨酸、脯氨酸、酪氨酸、甘露醇、右旋糖苷、葡萄糖、蔗糖、果糖、甘露糖中的一种或两种以上混合载体。
将微粉化的羟基喜树碱和载体混合均匀得到的组合物干粉即是羟基喜树碱吸入性粉雾剂。所述的微粉化用公知的流化床超音速气流粉碎、高速研磨、球磨机等机械粉碎方法制得，也可以通过溶媒重结晶的方式制得。
组合物干粉中羟基喜树碱平均粒径≤100um，通常1～50um，载体平均粒径≤300um，通常10～100um。
根据粉雾剂给药装置的不同，可以将本组合物干粉单剂量包装在胶囊内，将胶囊置于给药装置中，患者单剂量吸入干粉，或者多剂量包装，置于给药装置的储库中，由转动的分配盘单剂量给药。所述的单剂量即一次吸入量为有效成分羟基喜树碱1～5mg。
本吸入性粉雾剂可直接有效地将羟基喜树碱送达肺部癌肿部位，与全身给药相比，可降低给药剂量，降低全身药物浓度，降低毒副作用，真正做到高效、低毒。与气雾剂相比，粉雾剂具有较多的优点(1)患者主动吸入药粉；(2)无氟里昂等抛射剂，可避免对大气的污染和对呼吸道的刺激；(3)药物经胶囊形式给药，给药剂量准确；(4)不含防腐剂或乙醇的溶剂；(5)患者依从性好；(6)局部作用的药物，给药剂量降低，毒副作用低，安全性好。
本发明的粉雾剂的检测指标及方法1、干粉的粒径检测取本发明的干粉少许，用无水乙醇适量混悬，涂于载玻片上，置电镜下检测。
2、干粉的流动性检测采用固定漏斗法，将漏斗固定在适宜高度(H)，将本发明的干粉置漏斗中，自然漏下成堆，直到圆锥体的尖端将要接触到漏斗的出口为止，测量圆锥底的半径r，休止角＝arctg(H/r)。
3、干粉的吸湿性检测精密称取本发明的干粉3份，置20℃、相对温度75％和92.5％的密闭容器中24小时测定重量，计算吸湿性。
4、含量均匀度取本品测定含量，结果应符合规定(中国药典2000年版二部附录X E)。
5、排空率检测取本品10粒，照排空率测定法(中国药典2000年版二部附录附录IL)测定，每粒排空率应不低于90％。
6、有效部位药物沉积量测定照有效部位药物沉积量测定法(中国药典2000年版二部附录附录XH)测定，样品数为10粒，药物沉积量应不少于标示量的10％。
具体实施例方式
本发明所述的羟基喜树碱吸入性粉雾剂的制备工艺为按比例称取微粉化的原料和载体，采用逐步稀释法混匀，填充胶囊，即得。或者将羟基喜树碱加适量的溶剂溶解，加到载体中，混匀，40～100℃脱溶干燥，微粉化，粒度达到要求后填充胶囊，即得。每粒胶囊内含有效成分羟基喜树碱1～5mg。
非限定实施例，叙述如下1、微粉化的羟基喜树碱10g，装胶囊2000粒。
2、取微粉化的羟基喜树碱和甘氨酸各0.1g和9.9g，采用逐步稀释法混匀装胶囊100粒。
3、取微粉化的羟基喜树碱和甘露醇各3g和7g，采用逐步稀释法混匀装胶囊1000粒。
4、取微粉化的羟基喜树脂5g加适量溶剂溶解后同5g右旋糖苷-40混匀，真空脱溶、干燥后再微粉化，粒度达到要求后装胶囊2000粒。
成品检验结果1、干粉的粒径羟基喜树为5.1～5.6±1.1um，载体为50.3～67.3±24.3um。
2、干粉的流动性休止角53～56度。
3、含量均匀度9.4～12.2％。
4、排空率95.1～97.5％。
5、有效部位药物的沉积量15.7～17.8％。
其它指标均符合中国药典2000年版关于胶囊剂和和粉雾剂的有关规定。
权利要求
1.一种羟基喜树碱吸入性粉雾剂，其特征在于该粉雾剂含以下重量百分比的羟基喜树碱和可药用载体羟基喜树碱 1～100％载体0～99％，羟基喜树碱平均粒径≤100um，载体平均粒径≤300um，所述的载体为甘氨酸、门冬氨酸、丙氨酸、色氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、胱氨酸、脯氨酸、酪氨酸、甘露醇、右旋糖苷、葡萄糖、蔗糖、果糖、甘露糖中的一种或两种以上混合载体。
全文摘要
一种羟基喜树碱吸入性粉雾剂，含羟基喜树碱1～100％和可药用载体0～99％，羟基喜树碱平均粒径≤100um，载体平均粒径≤300um。本制剂可单剂量胶囊包装，通过专用的粉雾剂给药装置以干粉形式经呼吸道进入肺部肿瘤部位，可使药物发挥靶向、高效、速效、安全的治疗作用同时又具有使用、携带方便，患者依从性好，剂量准确，对粘膜无刺激等优点。
文档编号A61K9/72GK1543951SQ200310106370
公开日2004年11月10日 申请日期2003年11月17日 优先权日2003年11月17日
发明者李晓祥, 李德刚, 高翱, 张继稳 申请人:李晓祥