专利名称：叠氮螺化合物的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及叠氮螺化合物的制备方法。
背景技术：
本领域已经描述了许多治疗有用的螺化合物及其制备方法。
例如，美国专利5,852,029(Fisher等)描述了一些作用于胆碱能系统的偶氮螺化合物的用途和制备方法。美国专利5,633,247(Baldwin等)描述了一些可用作抗心律不齐药物的含氮螺环化合物。
美国专利6,277,991(Hohlweg等)描述三氮杂-螺化合物在治疗偏头痛、非胰岛素依赖性糖尿病(II型糖尿病)、败血症、炎症、失禁或血管舒缩紊乱，尤其是称为热潮红的外周血管舒缩作用中的用途和制备方法。
美国专利4,220,773(Wiezer等)描述了一些氮杂-螺癸烷的制备方法。
2002年4月18日提交的美国专利申请10/126,506揭示一些螺吡唑化合物，这些化合物对ORL1受体显示有亲和性，还公开了一些对ORL1受体和μ，δ和κ受体中的一种或多种具有亲和性的螺吡唑化合物。此专利申请中描述的化合物可用于治疗性疼痛或急性疼痛病人。此申请还描述了一些公开的螺吡唑化合物可用作镇痛药、消炎药、利尿药、麻药和神经保护剂、抗高血压药、抗焦虑药；食欲调控药剂；听力调节剂；止咳药、抗哮喘药、运动活力调节剂、学习和记忆力调节剂、神经递质和激素释放调节剂、肾功能调节剂、抗抑郁药、治疗阿尔茨海默病或其它痴呆病所致记忆力丧失的药剂、抗痫药、抗惊厥药、治疗酒精或成瘾药物脱瘾的药剂、控制水平衡(water balance)的药剂、控制钠排泄的药剂和控制动脉血压紊乱的药剂，以及给予这些药物的方法。
本领域需要制备叠氮螺化合物的改进方法。
发明的目的和概述因此本发明的某些实施方案的目的是提供叠氮螺化合物的制备方法。
本发明某些实施方案的目的是提供对ORL1受体具有亲和力的叠氮螺化合物的制备方法。
本发明某些实施方案的目的是提供对ORL1受体和μ，δ或κ受体中的一种或多种具有亲和力的叠氮螺化合物的制备方法。
本发明某些实施方案的目的是提供用于治疗患者慢性或急性疼痛的叠氮螺化合物的制备方法。
本发明某些实施方案的目的是提供可用作镇痛药、消炎药、利尿药、麻醉药和神经保护剂、抗高血压药、抗焦虑药；食欲调控剂；听力调节剂；止咳药、抗哮喘药、运动活力调节剂、学习和记忆力调节剂、神经递质和激素释放调控剂、肾功能调节剂、抗抑郁药、治疗阿尔茨海默病或其它痴呆病的记忆力丧失的药剂、抗癫痫药、抗惊厥药、治疗酒精或成瘾药物脱瘾的药剂、控制水平衡的药剂、控制钠排泄的药剂和控制动脉血压紊乱药剂的叠氮螺化合物的制备方法。
通过以下详细描述可明白本发明的其它目的和优点。
本发明涉及制备具有通式(IV)的化合物，其药学上可接受的盐和其溶剂化物的方法 此通式中，W是氢，C1-10烷基，C3-12环烷基，C3-12环烷基C1-4烷基-，C1-10烷氧基，C3-12环烷氧基-，被1-3个卤素取代的C1-10烷基，被1-3个卤素取代的C3-12环烷基，被1-3个卤素取代的C3-12环烷基C1-4烷基-，被1-3个卤素取代的C1-10烷氧基，被1-3个卤素取代的C3-12环烷氧基-，-COOV1，-C1-4COOV1，-CH2OH，-SO2N(V1)2，羟基C1-10烷基-，羟基C3-10环烷基-，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10环烷基-，-CON(V1)2，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，磺酰氨基C1-10烷基-，二氨基烷基-，-磺酰基C1-4烷基，6-元杂环，6-元杂芳环，6-元杂环C1-4烷基-，6-元杂芳C1-4烷基-，6-元芳环，6-元芳族C1-4烷基-，任选被氧或硫取代的5-元杂环，5-元杂芳环，任选被氧或硫取代的5-元杂环C1-4烷基-，5-元杂芳族C1-4烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5(＝NH)W1，-C1-5NHC(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，其中，W1是氢，C1-10烷基，C3-12环烷基，C1-10烷氧基，C3-12环烷氧基，-CH2OH，氨基，C1-4烷氨基-，二C1-4烷基氨基-，或任选被1-3个低级烷基取代的5-元杂芳环；其中，各V1独立选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，苄基和苯基；A、B和C各自是氢，C1-10烷基，C3-12环烷基，C1-10烷氧基，C3-12环烷氧基，-CH2OH，-NH2SO2，羟基C1-10烷基，氨基羰基-，C1-4烷氨基羰基-，二C1-4烷氨基羰基-，酰氨基，酰氨基烷基-，酰胺，磺酰氨基C1-10烷基-，或A-B一起形成C2-6桥，或B-C一起形成C3-7桥，或A-C一起形成C1-5桥；R是-Z-R2，其中Z选自一连接键，直链或支链C1-6亚烷基，-NH-，-CH2O-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝，-O-和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未被取代或被一个或多个低级烷基，羟基，卤素或烷氧基取代；R2选自氢，C1-10烷基，C3-12环烷基，C2-10链烯基，氨基，C1-10烷氨基-，C3-12环烷基氨基-，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10环烷基-，NH2SO2-，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，氨羰基-，C1-4烷氨基羰基-，二C1-4烷氨基羰基-，苄基，C3-12环烯基-，单环、二环或三环芳基或杂芳环，杂-单环，杂-二环体系和通式(V)的螺环体系 其中，X1和X2分别选自NH，O，S和CH2；且其中所述R1的烷基，环烷基，链烯基，C1-10烷氨基-，C3-12环烷基氨基-或苄基任选地被1-3个选自卤素，羟基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，氰基，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基C1-10烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，5-元杂芳族C0-4烷基-，苯基，苄基，苄氧基的取代基取代，所述苯基，苄基和苄氧基任选被1-3个选自卤素，C1-10烷基-，C1-10烷氧基-和氰基的取代基取代；其中所述C3-12环烷基，C3-12环烯基，单环、二环或三环芳基，杂芳环，杂-单环，杂-二环体系或通式(V)的螺环体系任选被1-3个选自卤素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，苯基，苄基，苯氧基和苄氧基的取代基取代，其中所述苯基，苄基，苯氧基或苄氧基任选被1-3个选自卤素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；R1选自C1-8烷基，5-8元环烷基，5-8元杂环基或6-元芳基或杂芳基；且R1可被(D)n取代，其中，n是0-3的整数，D选自氢，C1-10烷基，C3-12环烷基-和卤素，所述烷基或环烷基可任选被氧，氨基，烷氨基或二烷基氨基取代。
在某些优选实施方案中，R1是苯基或含1-3个氮原子的6-元杂芳基。
在某些优选实施方案中，R2烷基是甲基，乙基，丙基，丁基，戊基或己基。
在某些优选实施方案中，R2环烷基是环己基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基或降冰片基。
在其他优选实施方案中，R2二环体系是萘基。在其他优选实施方案中，R2二环体系是四氢萘基或十氢萘基，R2三环体系是二苯并环庚基。在其他优选实施方案中，R2是苯基或苄基。
在其他优选实施方案中，R2双环芳环是10-元环，较好是喹啉或萘基。
在其他优选实施方案中，R2双环芳环是9-元环，较好是茚基。
在某些优选实施方案中，Z是一连接键，甲基或乙基。
在某些优选实施方案中，Z基团被最大限度地取代，即在Z基团上没有任何氢取代基。例如，如果Z基团是-CH2-，用两个甲基进行取代便可从Z基团CH2-上除去氢。
在其它优选的的实施方案中，n是0。
在某些实施方案中，X1和X2都是O。
在某些实施方案中，W是-CH2C＝ONH2，-C(NH)NH2，吡啶基甲基，环戊基，环己基，呋喃基甲基，-C＝OCH3，-CH2CH2NHC＝OCH3，-SO2CH3，CH2CH2NHSO2CH3，呋喃基羰基-，甲基吡咯基羰基-，二唑羰基-，吡咯甲基-，三氟乙基-，羟乙基-，氰基甲基-，氧代-噁唑甲基-或二唑甲基-。
在某些实施方案中，R是环己基乙基-，环己基甲基-，环戊基甲基-，二甲基环己基甲基-，苯乙基-，吡咯基三氟乙基-，噻吩基三氟乙基-，吡啶基乙基-，环戊基-，环己基-，甲氧基环己基-，四氢吡喃基-，丙基哌啶基-，吲哚基甲基-，吡唑基戊基-，噻唑基乙基-，苯基三氟乙基-，羟基己基-，甲氧基己基-，异丙氧基丁基-，己基-或氧杂环辛基丙基(oxocanylpropyl)-。
在某些实施方案中，至少R或W其中之一是-CH2COOV1，四唑基甲基-，氰基甲基-，NH2SO2甲基-，NH2SO甲基-，氨羰基甲基-，C1-4烷氨基羰基甲基-或二C1-4烷氨基羰基甲基-。
在某些实施方案中，R是3，3二苯基丙基，任选其丙基的第3位碳被-COOV1，四唑基C0-4烷基-，氰基-，氨羰基-，C1-4烷氨基羰基-或二C1-4烷氨基羰基-取代。
在某些实施方案中，A是氢。在某些实施方案中，B是氢。在某些实施方案中，C是氢。在某些实施方案中，A和B是氢。在某些实施方案中，A和C是氢。在某些实施方案中，B和C是氢。在某些实施方案中，A，B和C是氢。
在某些实施方案中，A和B是氢，C选自C1-4烷基和羟基C1-4烷基。在某些实施方案中，A和C是氢，B选自C1-4烷基和羟基C1-4烷基。在某些实施方案中，B和C是氢，A选自C1-4烷基和羟基C1-4烷基。
在另一些实施方案中，R可以是 其中，Y1是R3-(C1-C12)烷基，R4-芳基，R5-杂芳基，R6-(C3-C12)环-烷基，R7-(C3-C7)杂环烷基，-CO2(C1-C6)烷基，CN或-C(O)NR8R9；Y2是氢或Y1；Y3是氢或(C1-C6)烷基；或Y1，Y2和Y3，和它们所接的碳原子一起形成以下结构之一
或 其中，r是0-3；w和u分别为0-3，条件是w和u之和是1-3；c和d分别是1或2；s是1-5；和环E是稠合的R4-苯基或R5-杂芳环；R10是独立选自H，(C1-C6)烷基，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-NR8R9和-(C1-C6)烷基-NR8R9的1-3个取代基；R11是独立选自R10，-CF3，-OCF3，NO2和卤素的1-3个取代基，或者相邻环碳原子上的R11取代基可以一起形成亚甲基二氧环或亚乙基二氧环；R8和R9分别选自氢，(C1-C6)烷基，(C3-C12)环烷基，芳基和芳基(C1-C6)烷基；R3是独立选自H，R4-芳基，R6-(C3-C12)环烷基，R5-杂芳基，R7-(C3-C7)杂环烷基，-NR8R9，-OR12和-S(O)0-2R12的1-3个取代基；R6是独立选自H，(C1-C6)烷基，R4-芳基，-NR8R9，-OR12和-SR12的1-3个取代基；R4是1-3个取代基，此取代基独立选自氢，卤素，(C1-C6)烷基，R13-芳基，(C3-C12)环烷基，-CN，-CF3，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-OCF3，-NR8R9，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-NHSO2R8，-SO2N(R14)2，-SO2R8，-SOR8，-SR8，-NO2，-CONR8R9，-NR9COR8，-COR8，-COCF3，-OCOR8，-OCO2R8，-COOR8，-(C1-C6)烷基-NHCOOC(CH3)3，-(C1-C6)烷基-NHCOCF3，-(C1-C6)烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷基-NHCONH-(C1-C6)-烷基和 其中，f是0-6；或者相邻环碳原子上的R4取代基可以一起形成亚甲基二氧环或亚乙基二氧环；R5是独立选自氢，卤素，(C1-C6)烷基，R13-芳基，(C3-C12)环烷基，-CN，-CF3，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-OCF3，-NR8R9，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-NHSO2R8，-SO2N(R14)2，-NO2，-CONR8R9，-NR9COR8，-COR8，-OCOR8，-OCO2R8和-COOR8的1-3个取代基；R7是H，(C1-C6)烷基，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-NR8R9或-(C1-C6)烷基-NR8R9；R12是H，(C1-C6)烷基，R4-芳基，-(C1-C6)烷基-OR8，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-(C1-C6)烷基-SR8，或芳基(C1-C6)烷基；R13是独立选自H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基和卤素的1-3个取代基；R14独立选自H，(C1-C6)烷基和R13-C6H4-CH2-。
本发明某些实施方案中，本发明方法制备的叠氮螺化合物显示对ORL1受体具有亲和力。
本发明某些实施方案中，本发明方法制备的叠氮螺化合物显示对ORL1受体和μ，δ或κ受体中的一种或多种具有亲和力。
本发明某些实施方案中，本发明方法制备的叠氮螺化合物可用于治疗患者性或急性疼痛。
本发明某些实施方案中，本发明方法制备的叠氮螺化合物可用作镇痛药、消炎药、利尿药、麻药和神经保护剂、抗高血压药、抗焦虑药；食欲调控剂；听力调节剂；止咳药、抗哮喘药、运动活力调节剂、学习和记忆力调节剂、神经递质和激素释放调控剂、肾功能调节剂、抗抑郁药、治疗阿尔茨海默病或其它痴呆病所致记忆力丧失的药剂、抗痫药、抗惊厥药、治疗酒精或成瘾药物脱瘾的药剂、控制水平衡的药剂、控制钠排泄的药剂和控制动脉血压紊乱的药剂。
某些实施方案，本发明涉及通式(IV)的化合物，其中R1是氢，A，B，C，R和W如上面所述；包含通式(IV)化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中R1是氢，A，B，C，R和W如上面所述；以及给予患者对ORL1受体具有亲合力的通式(IV)化合物的治疗方法，其中R1是氢，A，B，C，R和W如上面所述。
如本文所用，术语“烷基”指具有一个自由基和1-10个碳原子的直链或支链饱和脂族烃基。烷基的例子包括甲基，丙基，异丙基，丁基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基和戊基。支链烷基指一种或多种烷基，如甲基，乙基或丙基，取代直链烷基链中-CH2-基团上的一个或两个氢。术语“低级烷基”指具有1-3个碳原子的烷基。
术语“烷氧基”指与氧自由基连接的如上定义的“烷基”。
术语“环烷基”表示具有一个自由基和3-12个碳原子的非芳香性单环或多环烃环体系。单环环烷基环的例子包括环丙基，环戊基和环己基。多环环烷基环的例子包括金刚烷基和降冰片基。
术语“链烯基”表示含有一个自由基和2-10个碳原子的碳碳双键的直链或支链脂肪族烃基。
“支链”链烯基指一个或多个烷基，如甲基，乙基或丙基取代直链链烯基链中-CH2-或-CH＝上的一个或两个氢。链烯基的例子包括乙烯基，1-和2-丙烯基，1-，2-和3-丁烯基，3-甲基丁-2-烯基，2-丙烯基，庚烯基，辛烯基和癸烯基。
术语“环烯基”表示非芳香性含有一个自由基和3-12个碳原子的碳碳双键的单环或多环烃环体系。单环环烯基环的例子包括环丙烯基，环戊烯基，环己烯基或环庚烯基。多环环烯基环的例子有降冰片烯基。
术语“芳基”表示含有1、2或3个环并含有一个自由基的碳环芳环体系，这些环可以悬挂或稠合的方式连接在一起。芳基的例子包括苯基，萘基和苊基。
术语“杂环”指在环中有一个或多个杂原子(碳以外的原子)并含有一个自由基的环状化合物。环可以是饱和、部分饱和或不饱和的，所述杂原子可选自氮，硫和氧。饱和的杂环基的例子包括饱和的含有1-4个氮原子的3-6元杂-单环基团，如吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基；饱和的含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的3-6元杂-单环基团，如吗啉基；饱和的含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的3-6元杂-单环基团，如噻唑烷基。部分饱和的杂环基的例子包括二氢噻吩，二氢吡喃和二氢呋喃。其它杂环基团可以是被杂原子取代的7-10元碳环，如氧杂环辛基(oxocanyl)和硫氰基(thiocanyl)。当杂原子是硫时，硫可以是二氧化硫，如二氧硫氰(thiocanyldioxide)。
术语“杂芳基”指不饱和的杂环基，其中“杂环”如上所述。杂芳基的例子包括不饱和的含有1-4个氮原子的3-6元杂-单环基团，如吡咯基，吡啶基，嘧啶基和吡嗪基；不饱和的含有1-5个氮原子的稠合杂环基团，如吲哚基，喹啉基和异喹啉基；不饱和的含有一个氧原子的3-6元杂-单环基团，如呋喃基；不饱和的含有一个硫原子的3-6元杂-单环基团，如噻吩基；不饱和的含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的3-6元杂-单环基团，如噁唑基；不饱和的含有1-2个氧原子和1-3的氮原子的稠合的杂环基团，如苯并噁唑基；不饱和的含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的3-6元杂-单环基团，如噻唑基；以及不饱和的含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的稠合的杂环基团，如苯并噻唑基。术语“杂芳基”还包括不饱和的杂环基，其中，“杂环”如上所述，所述杂环基团与芳基稠合，芳基如上所述。稠合基的例子包括苯并呋喃，苯并间二氧杂环戊烯(benzdioxole)和苯并噻吩。
如本文所用，术语“杂环C1-4烷基”，“杂芳C1-4烷基”等是指与C1-4烷基键合的环结构。
本文所述的所有环状结构都可连接任何可能的连接点，这些连接点是该领域的技术人员已知的。
如本文所用，术语“患者”包括人或动物，如宠物或家畜。
如本文所用，术语“卤素”包括氟、溴、氯、或叔胺(alabamide)。
如本文所用，术语“取代的肼”是具有取代基的肼，当用于本文所述的反应C中时，其可生成本文所述的具有W取代基的能式IV化合物。
通式IV化合物螺环上的W取代基可以在本文所述反应c时被取代，例如，通过取代的肼取代或通过本领域技术人员已知的反应形成螺环后通过另一反应包含在螺环上。本领域技术人员知道W取代基可通过与取代的肼反应而加入，并可在形成螺环后通过另一反应加入。
本发明公开的所产生的化合物可形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括但不限于金属盐如钠盐，钾盐，铯盐等；碱土金属盐如钙盐，镁盐等；有机胺盐如三乙胺盐，吡啶盐，甲基吡啶盐，乙醇胺盐，三乙醇胺盐，二环己胺盐，N，N’-二苄基乙二胺盐等；无机盐如盐盐，氢溴盐，硫盐，磷盐等；有机盐如甲盐，乙盐，三氟乙盐，马来盐，富马盐，酒石盐等；磺盐如甲磺盐，苯磺盐，对-甲苯磺盐等；氨基盐如精氨盐，天冬氨盐，谷氨盐等。
本发明公开的所产生的化合物也可以进一步形成前药。前药指可在体内释放活性亲本药的任何共价结合的运载体。
本发明公开的所产生的化合物还包括同位素标记的所示化合物，标记是用有不同原子量或原子质量数的原子替代一个或多个原子。可掺入上述化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别是2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F和36Cl。本文所述的一些化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可产生对映体、非对映异构体和其它立体异构体形式。本发明还包括所有这种可能的形式以及它们的外消旋和拆分形式以及它们的混合物。当本文所述的化合物含有烯族双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，是包括E和Z几何异构体。所有的互变异构体也都包括在本发明内。如本文所用，术语“立体异构体”通常指各种分子所有的异构体，它们仅在原子的空间取向上不同。此术语包括对映体和相互不成镜像的具有一个以上手性中心的化合物的异构体(非对映异构体)。
术语“手性中心”指连接有四个不同基团的碳原子。
术语″对映异构体″或″对映体的″指与其镜像不能重叠因而具有光学活性的分子，其中，所述对映体在一个方向上绕偏振光平面旋转，其镜像在相反方向上绕偏振光平面旋转。
术语“外消旋的”指等量的对映体的混合物，它没有光学活性。
术语“拆分”指将一个分子两种对映形式之一分离或浓缩或除去。
术语“调节”本文用于ORL-1受体，指在受试者中通过(1)抑制或活化该受体，或(2)直接或间接影响该受体活性的正常调节，而介导药效动力学反应(如镇痛)。可调节该受体活性的化合物包括激动药，拮抗剂，激动药/拮抗剂的混合物以及能直接或间接影响该受体活性调节的化合物。
本发明某些优选的化合物包括8-(4-丙基环己基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；8-(5-甲基己-2-基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；8-降冰片基-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；8-(十氢-2-萘基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；8-(环辛基甲基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；8-(1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；8-[4-(2-丙基)-环己基]-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；8-(1，3-二氢茚-2-基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；8-[(萘-2-基-甲基)]-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；8-(对苯基苄基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；8-[4，4-二(4-氟代苯基)丁基]-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；
8-(苄基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；8-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]-环庚烯-5-基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；8-(3，3-二(苯基)丙基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；8-(对苄氧基苄基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；8-(环辛基甲基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
另一优选的化合物是8-(苊-9-基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明也提供任一上述化合物在制备用于治疗疼痛及通过阿片样物质受体例如ORL-1受体调节的其它疾病症状的药物中的用途。
发明详述根据本发明的某些实施方案，通式(IV)化合物一般通过下面反应式用式(III)化合物来制备 其中，R，R1，A，B，C和W具有和上述相同的含义。
其中，R，R1，A，B，C和W具有和上述相同的含义，G是O或S，R15选自直链或支链C1-10烷基，C3-12环烷基，C3-12环烷基C1-10烷基，芳基，杂芳基，芳基C1-10烷基或杂芳基C1-10烷基；反应c优选还原和环化反应。较好的，在反应C中，式(III)化合物与肼或取代肼(如水合肼)反应，形成式(IV)化合物。
在某些实施方案中，宜使用1摩尔或超过1摩尔的肼或取代肼对1摩尔通式(III)化合物。
在某些实施方案中，上述反应C在没有碱存在下进行。在另一些实施方案中，上述反应C在碱存在下进行。对反应C有用的一些碱包括但不限于，醇溶剂如甲醇，乙醇，异丙醇，乙醇或正丁醇；酮溶剂如环己酮或甲基异丁基酮；烃溶剂如苯、甲苯或二甲苯；卤代烃如氯苯或二氯甲烷或二甲基甲酰胺等。
在某些实施方案中，反应C中可使用催化剂。合适的催化剂包括，例如铂催化剂，如氯化铂、乙铂、氢氧化铂、氧化铂、铂碳、氢氧化铂碳、四(三苯基膦)铂(O)、二氯二(三苯基膦)铂(II)或苄基氯二(三苯基膦)铂(II)；或镍-膦催化剂。催化剂的量，以式(III)化合物为1重量份，优选为0.0001-0.5重量份。
反应温度一般在-20℃至150℃，较好0-100℃。
本发明的某些实施方案中，上述通式(IV)化合物可通过下面反应方案制备
本发明的这种方法包括使式(II)化合物进行酰化反应B。
在酰化反应中，宜使式(II)化合物与下式的酰基卤进行酰化反应， 其中，R1选自如上所述的基团；X是卤素，优选Br或Cl；宜形成上述式(III)化合物，其中R，R1，A，B和C选自如上所述基团。之后，式(III)化合物进行还原和环化反应(反应C)。较好的，在反应C中，式(III)化合物与肼或取代肼(如水合肼)反应，形成式(IV)化合物。
在某些实施方案中，当G是O且R15是乙基时，R1不是苯基。在某些实施方案中，当G是O且R15是乙基时，酰基卤不是苯甲酰氯。
在某些实施方案中，上述酰化反应B在没有碱存在下进行。
在某些实施方案中，上述酰化反应B在合适的非亲核碱存在下进行，如叔丁醇钾、氢化钠、二异丙酰胺锂(“LDA”)、六甲基二硅氮化锂(lithiumhexamethyldisilazide“LHMDS”)、六甲基二硅氮化钾(“KHMDS”)、四甲基哌啶钠或钾，或相关的强碱。
较好的，上述酰化反应B在合适溶剂存在下进行，例如，烃溶剂如苯、甲苯、二甲苯或环己烷；卤代烃如氯苯、二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；二硫化碳；二甲基甲酰胺；醚溶剂如四氢呋喃和二乙醚，或二噁烷等。
在某些实施方案中，宜使用1摩尔至超过1摩尔的上述碱对1摩尔通式(II)的化合物。
反应温度一般在-60℃至100℃，较好-40℃至80℃。
本发明的某些实施方案中，通式(IV)化合物可通过以下反应方案，用式(I)化合物制备 如上面表明的，式(I)化合物宜进行反应A，形成式(II)化合物，然后进行反应B，形成式(III)化合物，再进行反应C，形成式(IV)化合物。
在某些实施方案中，反应A是一种还原胺化反应。在另一些实施方案中，反应A是一种烷基化反应。在又一些实施方案中，反应A是酰化反应。
在某些实施方案中，反应A是还原胺化反应，式(I)化合物与下式化合物反应， 其中，Z1A和Z1B可以相同或不同，各自独立选自一连接键，直链或支链C1-6亚烷基，-NH-，-CH2O-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝，-O-和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未被取代或被一个或多个低级烷基，羟基，卤素或烷氧基取代；R1A和R2A可以相同或不同，各自独立选自氢，C1-10烷基，C3-12环烷基，C2-10链烯基，氨基，C1-10烷氨基，C3-12环烷氨基，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基，氰基C1-10烷基-，氰基C1-10环烷基-，NH2SO2，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，氨基羰基-，C1-4烷氨基羰基-，二C1-4烷氨基羰基-，苄基，C3-12环烯基-，单环、二环或三环芳基或杂芳环，杂-单环，杂-二环体系和式(V)的螺环体系 其中，X1和X2分别选自NH，O，S和CH2；且其中所述R1的烷基，环烷基，链烯基，C1-10烷氨基-，C3-12环烷基氨基-或苄基任选地被1-3个选自卤素，羟基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，氰基，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基C1-10烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，5-元杂芳族C0-4烷基-，苯基，苄基，苄氧基的取代基取代，所述苯基，苄基和苄氧基任选被1-3个选自卤素，C1-10烷基-，C1-10烷氧基-和氰基的取代基取代；且其中所述C3-12环烷基，C3-12环烯基，单环、二环或三环芳基，杂芳环，杂-单环，杂-二环体系或式(V)的螺环体系任选被1-3个选自卤素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，苯基，苄基，苯氧基和苄氧基的取代基取代，其中所述苯基，苄基，苯氧基或苄氧基任选被1-3个选自卤素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；在某些优选实施方案中，R1A烷基是甲基，乙基，丙基，丁基，戊基或己基。
在某些优选实施方案中，R1A环烷基是环己基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基或降冰片基。
在其他优选实施方案中，R1A二环体系是萘基。在其他优选实施方案中，R1A二环体系是四氢萘基或十氢萘基，R1A三环体系是二苯并环庚基。在其他优选实施方案中，R1A是苯基或苄基。
在其他优选实施方案中，R1A双环芳环是10-元环，较好是喹啉或萘基。
在其他优选实施方案中，R1A双环芳环是9-元环，较好是茚基。
在某些优选实施方案中，Z1A是一连接键，甲基或乙基。
在某些优选实施方案中，Z1A基团被最大限度地取代，即在Z1A基团上没有任何氢取代基。例如，如果Z1A基团是-CH2-，用两个甲基取代可从-CH2-Z1A基团上除去氢。
在某些实施方案中，X1和X2都是O。
在某些实施方案中，Z1AR1A是环己基乙基-，环己基甲基-，环戊基甲基-，二甲基环己基甲基-，苯乙基-，吡咯基三氟乙基-，噻吩基三氟乙基-，吡啶基乙基-，环戊基-，环己基-，甲氧基环己基-，四氢吡喃基-，丙基哌啶基-，吲哚基甲基-，吡唑基戊基-，噻唑基乙基-，苯基三氟乙基-，羟基己基-，甲氧基己基-，异丙氧基丁基-，己基-或氧杂环辛基丙基-。
在某些实施方案中，Z1AR1A是-CH2COOV1，四唑基甲基-，氰基甲基-，NH2SO2甲基-，NH2SO甲基-，氨基羰基甲基-，C1-4烷氨基羰基甲基-或二C1-4烷氨基羰基甲基-。
在某些实施方案中，Z1AR1A是3，3二苯基丙基，它任选在丙基的第3个碳上被-COOV1，四唑基C0-4烷基-，氰基-，氨基羰基-，C1-4烷氨基羰基-或二C1-4烷氨基羰基-取代。
在另一些实施方案中，Z1AR1A可以是 其中，Y1，Y2和Y3如上所定义。
在反应A是还原胺化反应的实施方案中，该反应宜在存在下进行。
合适的是所有的无机和有机质子和路易斯，以及所有聚合物。这些包括，例如，氯化氢、溴化氢、硫、甲、乙、三氟乙、甲磺、二氟甲磺、甲苯磺、三氟化硼、三溴化硼、三氯化铝、氯化锌、氯化铁(III)、五氯化锑、性离子交换剂、性氧化铝和性硅胶。
较好的，还原胺化反应A在合适的溶剂中进行，例如，水，有机溶剂或它们的混合物。有机溶剂例子包括，例如，醇如甲醇、乙醇、正或异丙醇、正-、异-、仲-或叔丁醇、乙二醇、丙-1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚，以及它们的混合物。这种情况下特别优选的溶剂是水或醇，如甲醇、乙醇、正或异丙醇、正-、异-、仲-或叔丁醇、乙二醇、丙-1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚，以及它们的混合物。
适合于该还原胺化反应的还原剂包括例如，硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、硼氢化四甲铵等。
在某些实施方案中，宜使用1摩尔至超过1摩尔的上述氧化剂对1摩尔通式(I)的化合物。
反应温度一般在-20℃至150℃，较好0℃至100℃。
较好的，该反应中形成式(II)的化合物。
其中，R，A，B，C，G和R15选自如上所述基团。
或者，其中反应A是一烷基化反应，式(I)化合物， 与式R-X化合物反应，其中R选自如上所述基团。X是卤素，较好X是Br或Cl。
在反应A是烷基化反应的实施方案中，反应宜在碱存在下进行。合适的碱是所有常规无机碱或有机碱。较好的包括碱土金属或碱金属的氢化物、氢氧化物、酰胺、醇盐、乙酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐，如氢化钠、酰胺钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、乙酸铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸铵；叔胺，如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基苄胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲基氨基哌啶、二重氮二环辛烷(DABCO)、二重氮二环壬烯(DBN)或二重氮二环癸烯(DBU)。特别优选的碱是甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵；以及叔胺如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基苄胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲基氨基哌啶、二重氮二环辛烷(DABCO)、二重氮二环壬烯(DBN)或二重氮二环癸烯(DBU)。
较好的，烷基化反应A在合适溶剂中进行，例如，包括醇溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；酮溶剂，如甲基异丁基酮和甲基乙基酮；烃溶剂，如苯、甲苯、二甲苯；卤代烃，如氯苯或二氯甲烷；或二甲基甲酰胺等。
反应温度一般在-20℃至150℃，或0℃至100℃。
反应压力可以是标准大气压，或在压力下如最高达45psi。
较好的，该反应中形成式(II)的化合物。
或者，其中反应A是一种酰化反应，式(I)化合物， 与下式化合物反应， 其中，R和X选自如上所述的基团。
上述反应可在碱存在下或没有碱存在下进行。对该反应有用的碱是上面列举的任一种碱。
适合于酰化反应A的溶剂包括例如，烃溶剂如苯、甲苯、二甲苯或环己烷；卤代烃如氯苯、二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；二硫化碳；二甲基甲酰胺；醚溶剂，如四氢呋喃和二乙醚，或二噁烷等。
反应温度一般在-60℃至100℃，或-40℃至80℃。
反应压力可以是标准大气压，或在压力下如最高达45psi。
较好的，该反应中形成式(II)的化合物。
反应A后，宜通过加入水和碱(如NaOH)使pH达到10，来淬灭产物。然后萃取混合物(如用Et2O，较好萃取两次)和干燥。
本发明方法还包括使式(II)化合物进行上述酰化反应B，形成式(III)化合物。
较好的，式(III)化合物然后进行上述反应C，使式(III)化合物与肼或取代肼(如水合肼)进行还原和环化反应，形成式(IV)化合物。
以下实施例说明本发明的各个方面内容，但不以任何方式限制权利要求。
实施例1 向1化合物(1当量)和三乙胺(1当量)的二甲基甲酰胺的溶液中一次加入1当量的氯乙烷。搅拌混合物并加热至80℃过夜，得到溶液2。TLC表明该反应完成。
向-40℃刚制备的LDA的THF(1.1当量)溶液中加入溶液2(1当量)。使反应混合物升温至室温，并搅拌1小时。冷却至-20℃之后，滴加苯甲酰氯(1.2当量)的THF中溶液。-20℃搅拌1小时室温搅拌16小时之后，将所述反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化铵、盐水洗涤有机萃取物，并用MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂，制得呈油状的粗产物3，无需纯化即可用于下一步。
往3(1当量)的乙醇溶液中加入水合肼(3当量)。回流12小时之后，将反应混合物冷却至室温，并过滤粗产物。从乙醇中重结晶固体，制得白色固体4。
本领域技术人员可进行其他反应，其中，化合物1具有上述的G和R15取代基，而不是实施例1的乙氧基。
实施例2制备实施方案的原料，其中，A，B和/或C不是氢，所述原料按照下面列出的反应式制备。
从Aldrich获得
权利要求
1.一种通式(IV)所示的化合物或者其在药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法，其特征在于 该通式中，W是氢、C1-10烷基、C3-12环烷基、C3-12环烷基C1-4烷基-、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基-、被1-3个卤原子取代的C1-10烷基、被1-3个卤原子取代的C3-12环烷基、被1-3个卤原子取代的C3-12环烷基C1-4烷基-、被1-3个卤原子取代的C1-10烷氧基、被1-3个卤原子取代的C3-12环烷氧基、-COOV1、-C1-4COOV1，-CH2OH，-SO2N(V1)2、羟基C1-10烷基-、羟基C3-10环烷基-，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10环烷基-、-CON(V1)2、NH2SO2C1-4烷基-、NH2SOC1-4烷基-、磺酰氨基C1-10烷基-，二氨基烷基-、-磺酰基C1-4烷基、6元杂环、6元杂芳环、6元杂环C1-4烷基-、6元杂芳族C1-4烷基-、6元芳环、6元芳族C1-4烷基-、任选地被氧或硫取代的5元杂环、5元杂芳环、任选地被氧或硫取代的5元杂环C1-4烷基-、5元杂芳族C1-4烷基-、-C1-5(＝O)W1、-C1-5(＝NH)W1、-C1-5NHC(＝O)W1、-C1-5NHS(＝O)2W1、-C1-5NHS(＝O)W1；其中，W1是氢、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、-CH2OH、氨基、C1-4烷基氨基-、二C1-4烷基氨基-、或任选被1-3个低级烷基取代的5元杂芳环；其中，各V1独立选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、苄基或苯基；A，B和C分别为氢、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、-CH2OH、-NHSO2、羟基C1-10烷基-、氨基羰基-、C1-4烷基氨基羰基-、二C1-4烷基氨基羰基-、酰氨基-、酰氨基烷基-、酰胺、磺酰氨基C1-10烷基-、或者A-B一起形成C2-6桥、或者B-C可一起形成C3-7桥、或者A-C可一起形成C1-5桥；R是-Z-R2；Z选自一连接键、直链或支链C1-6亚烷基、-NH-、-CH2O-、-CH2NH-、-CH2N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2CONH-、-NHCH2CO-、-CH2CO-、-COCH2-、-CH2COCH2-、-CH(CH3)-、-CH＝、-O-和-HC＝CH-，其中，所述碳原子和/或氮原子未被取代或者被一个或多个低级烷基、羟基、卤原子或烷氧基取代；R2选自氢、C1-10烷基、C3-12环烷基、C2-10链烯基、氨基、C1-10烷基氨基-、C3-12环烷基氨基-、-COOV1、-C1-4COOV1、氰基、氰基C1-10烷基-、氰基C3-10环烷基-、NH2SO2-、NH2SO2C1-4烷基-、NH2SOC1-4烷基-、氨基羰基-、C1-4烷基氨基羰基-、二C1-4烷基氨基羰基-、苄基、C3-12环烯基-、单环、双环或三环芳基或杂芳环、杂-单环、杂-双环体系和通式(II)所示的螺环体系 其中，X1和X2分别选自NH、O、S和CH2；其中，R1的所述烷基、环烷基、链烯基、C1-10烷基氨基-、C3-12环烷基氨基-或苄基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、硝基、三氟甲基-、氰基、-COOV1、-C1-4COOV1、氰基C1-10烷基、-C1-5(＝O)W1、-C1-5NHS(＝O)2W1、-C1-5NHS(＝O)W1、5元杂芳族C0-4烷基-、苯基、苄基、苄氧基；所述苯基、苄基和苄氧基任选地被1-3个选自卤原子、C1-10烷基-、C1-10烷氧基-和氰基的取代基取代；其中所述C3-12环烷基、C3-12环烯基、单环、双环或三环芳基、杂芳环、杂-单环、杂-双环体系、或通式(V)的螺环体系任选地被1-3个，选自卤原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、硝基、三氟甲基-、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基的取代基取代，其中所述苯基、苄基、苯氧基或苄氧基任选地被1-3个选自卤原子、C1-10烷基-、C1-10烷氧基-和氰基的取代基取代，；R1选自C1-8烷基，5-8元环烷基，5-8元杂环基或6-元芳基或杂芳基；且R1可被(D)n取代，其中，n是0-3的整数，D选自氢，C1-10烷基，C3-12环烷基-和卤素，所述烷基或环烷基任选被氧，氨基，烷氨基或二烷基氨基取代；所述方法包括提供式(III)化合物 其中，A，B，C，R和R1如上所定义，G是O或S，R15选自直链或支链C1-10烷基，C3-12环烷基，C3-12环烷基C1-10烷基，芳基，杂芳基，芳基C1-10烷基或杂芳基C1-10烷基；使所述式(III)化合物与肼、其水合物、取代肼或其水合物在能有效形成式(IV)化合物的条件下反应 其中，A，B，C，R，R1和W如上所定义。
2.如权利要求1所述的方法，该方法还包括由式(II)化合物形成式(III)化合物 其中，A，B，C，R，G和R15如上所定义；使所述式(II)化合物与下式化合物在能有效形成式(III)化合物的条件下反应，酰化所述(II)化合物， 其中，R1如上所述，X是卤素。
3.如权利要求2所述的方法，该方法还包括由式(I)化合物形成式(II)化合物 其中，A，B，C，G和R15如上所定义；使式(I)化合物与下式化合物在能有效形成式(II)化合物的条件下反应 其中，Z1A和Z1B可以相同或不同，各自独立选自一连接，直链或支链C1-6亚烷基，-NH-，-CH2O-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝，-O-和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未被取代或被一个或多个低级烷基，羟基，卤素或烷氧基取代；R1A和R2A可以相同或不同，各自独立选自氢，C1-10烷基，C3-12环烷基，C2-10链烯基，氨基，C1-10烷氨基，C3-12环烷氨基，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10环烷基-，NH2SO2，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，氨基羰基-，C1-4烷氨基羰基-，二C1-4烷氨基羰基-，苄基，C3-12环烯基-，单环、二环或三环芳基或杂芳环，杂-单环，杂-二环体系和式(V)的螺环体系 其中，X1和X2如上所定义。
4.如权利要求2所述的方法，该述方法还包括由式(I)化合物形成式(II)化合物 其中，A，B，C，G和R15如上所定义；使所述式(I)与下式化合物在能有效形成式(II)化合物的条件下反应R-X其中，R如上所定义，X是卤素。
5.如权利要求2所述的方法，该方法还包括由式(I)化合物形成式(II)化合物 其中，A，B，C，G和R15如上所定义；使所述式(I)与下式化合物在能有效形成式(II)化合物的条件下反应 其中，R如上所定义，X是卤素。
6.一种制备式(IV)化合物的方法，其特征在于 该式中，W是氢，C1-10烷基，C3-12环烷基，C3-12环烷基C1-4烷基-，C1-10烷氧基，C3-12环烷氧基-，被1-3个卤素取代的C1-10烷基，被1-3个卤素取代的C3-12环烷基，被1-3个卤素取代的C3-12环烷基C1-4烷基-，被1-3个卤素取代的C1-10烷氧基，被1-3个卤素取代的C3-12环烷氧基-，-COOV1，-C1-4COOV1，-CH2OH，-SO2N(V1)2，羟基C1-10烷基-，羟基C3-10环烷基-，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10环烷基-，-CON(V1)2，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，磺酰氨基C1-10烷基-，二氨基烷基-，-磺酰基C1-4烷基，6-元杂环，6-元杂芳环，6-元杂环C1-4烷基-，6-元杂芳C1-4烷基-，6-元芳环，6-元芳族C1-4烷基-，任选被氧或硫取代的5-元杂环，5-元杂芳环，任选被氧或硫取代的5-元杂环C1-4烷基-，5-元杂芳族C1-4烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5(＝NH)W1，-C1-5NHC(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，其中，W1是氢，C1-10烷基，C3-12环烷基，C1-10烷氧基，C3-12环烷氧基，-CH2OH，氨基，C1-4烷氨基-，二C1-4烷基氨基-，或任选被1-3个低级烷基取代的5-元杂芳环；其中，各V1独立选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，苄基和苯基；A、B和C各自是氢，C1-10烷基，C3-12环烷基，C1-10烷氧基，C3-12环烷氧基，-CH2OH，-NH2SO2，羟基C1-10烷基，氨基羰基-，C1-4烷氨基羰基-，二C1-4烷氨基羰基-，酰氨基，酰氨基烷基-，酰胺，磺酰氨基C1-10烷基-，或A-B一起形成C2-6桥，或B-C一起形成C3-7桥，或A-C一起形成C1-5桥；R是-Z-R2，其中Z选自一连接键，直链或支链C1-6亚烷基，-NH-，-CH2O-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝，-O-和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未被取代或被一个或多个低级烷基，羟基，卤素或烷氧基取代；当G是O，且R15是乙基时R不是未取代的苄基；R2选自氢，C1-10烷基，C3-12环烷基，C2-10链烯基，氨基，C1-10烷氨基-，C3-12环烷基氨基-，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10环烷基-，NH2SO2-，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，氨基羰基-，C1-4烷氨基羰基-，二C1-4烷氨基羰基-，苄基，C3-12环烯基-，单环、二环或三环芳基或杂芳环，杂-单环，杂-二环体系和式(V)的螺环体系 其中，X1和X2分别选自NH，O，S和CH2；且其中所述R1的烷基，环烷基，链烯基，C1-10烷氨基-，C3-12环烷基氨基-或苄基任选地被1-3个选自卤素，羟基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，氰基，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基C1-10烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，5-元杂芳族C0-4烷基-，苯基，苄基，苄氧基的取代基取代，所述苯基，苄基和苄氧基任选被1-3个选自卤素，C1-10烷基-，C1-10烷氧基-和氰基的取代基取代；其中所述C3-12环烷基，C3-12环烯基，单环、二环或三环芳基，杂芳环，杂-单环，杂-二环体系或通式(V)的螺环体系任选被1-3个选自卤素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，苯基，苄基，苯氧基和苄氧基的取代基取代，其中所述苯基，苄基，苯氧基或苄氧基任选被1-3个选自卤素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；R1选自C1-8烷基，5-8元环烷基，5-8元杂环基或6-元芳基或杂芳基；且R1可被(D)n取代，其中，n是0-3的整数，D选自氢，C1-10烷基，C3-12环烷基-和卤素，所述烷基或环烷基任选被氧代，氨基，烷氨基或二烷基氨基取代；所述方法包括提供式(III)化合物 其中，A，B，C，R和R1如上所定义，G是O或S，R15选自直链或支链C1-10烷基，C3-12环烷基，C3-12环烷基C1-10烷基，芳基，杂芳基，芳基C1-10烷基或杂芳基C1-10烷基；使所述式(III)化合物与肼、其水合物、取代肼或其水合物在能有效形成式(IV)化合物的条件下反应 其中，A，B，C，R，R1和W如上所定义。
7.如权利要求6所述的方法，该方法还包括由式(II)化合物形成式(III)化合物 其中，A，B，C，R，G和R15如上所定义；使所述式(II)化合物与下式化合物在能有效形成式(III)化合物的条件下反应，酰化所述(II)化合物， 其中，R1如上所定义，X是卤素。
8.如权利要求7所述的方法，该方法还包括由式(I)化合物形成式(II)化合物 其中，A，B，C，G和R15如上所定义；使式(I)化合物与下式化合物在能有效形成式(II)化合物条件下反应 其中，Z1A和Z1B可以相同或不同，各自独立选自一连接键，直链或支链C1-6亚烷基，-NH-，-CH2O-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝，-O-和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未被取代或被一个或多个低级烷基，羟基，卤素或烷氧基取代；R1A和R2A可以相同或不同，各自独立选自氢，C1-10烷基，C3-12环烷基，C2-10链烯基，氨基，C1-10烷氨基，C3-12环烷氨基，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10环烷基-，NH2SO2，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，氨基羰基-，C1-4烷氨基羰基-，二C1-4烷氨基羰基-，苄基，C3-12环烯基-，单环、二环或三环芳基或杂芳环，杂-单环，杂-二环体系和式(V)的螺环体系 其中，X1和X2如上所定义。
9.如权利要求7所述的方法，该方法还包括由式(I)化合物形成式(II)化合物 其中，A，B，C，G和R15如上所定义；使所述式(I)与下式化合物在能有效形成式(II)化合物的条件下反应R-X其中，R如上所定义，X是卤素。
10.如权利要求7所述的方法，该方法还包括由式(I)化合物形成式(II)化合物 其中，A，B，C，G和R15如上所定义；使所述式(I)与下式化合物在能有效形成式(II)化合物的条件下反应 其中，R如上所定义，X是卤素。
11.一种制备式(IV)化合物的方法，其特征在于 该式中，W是氢、C1-10烷基、C3-12环烷基、C3-12环烷基C1-4烷基-、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基-、被1-3个卤原子取代的C1-10烷基、被1-3个卤原子取代的C3-12环烷基、被1-3个卤原子取代的C3-12环烷基C1-4烷基-、被1-3个卤原子取代的C1-10烷氧基、被1-3个卤原子取代的C3-12环烷氧基、-COOV1、-C1-4COOV1，-CH2OH，-SO2N(V1)2、羟基C1-10烷基-、羟基C3-10环烷基-，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10环烷基-、-CON(V1)2、NH2SO2C1-4烷基-、NH2SOC1-4烷基-、磺酰氨基C1-10烷基-，二氨基烷基-、-磺酰基C1-4烷基、6元杂环、6元杂芳环、6元杂环C1-4烷基-、6元杂芳族C1-4烷基-、6元芳环、6元芳族C1-4烷基-、任选地被氧或硫取代的5元杂环、5元杂芳环、任选地被氧或硫取代的5元杂环C1-4烷基-、5元杂芳族C1-4烷基-、-C1-5(＝O)W1、-C1-5(＝NH)W1、-C1-5NHC(＝O)W1、-C1-5NHS(＝O)2W1、-C1-5NHS(＝O)W1；其中，W1是氢、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、-CH2OH、氨基、C1-4烷基氨基-、二C1-4烷基氨基-、或任选被1-3个低级烷基取代的5元杂芳环；其中，各V1独立选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、苄基或苯基；A，B和C分别为氢、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、-CH2OH、-NHSO2、羟基C1-10烷基-、氨基羰基-、C1-4烷基氨基羰基-、二C1-4烷基氨基羰基-、酰氨基-、酰氨基烷基-、酰胺、磺酰氨基C1-10烷基-、或者A-B一起形成C2-6桥、或者B-C可一起形成C3-7桥、或者A-C可一起形成C1-5桥；R是-Z-R2；Z选自一连接键、直链或支链C1-6亚烷基、-NH-、-CH2O-、-CH2NH-、-CH2N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2CONH-、-NHCH2CO-、-CH2CO-、-COCH2-、-CH2COCH2-、-CH(CH3)-、-CH＝、-O-和-HC＝CH-，其中，所述碳原子和/或氮原子未被取代或者被一个或多个低级烷基、羟基、卤原子或烷氧基取代；R2选自氢、C1-10烷基、C3-12环烷基、C2-10链烯基、氨基、C1-10烷基氨基-、C3-12环烷基氨基-、-COOV1、-C1-4COOV1、氰基、氰基C1-10烷基-、氰基C3-10环烷基-、NH2SO2-、NH2SO2C1-4烷基-、NH2SOC1-4烷基-、氨基羰基-、C1-4烷基氨基羰基-、二C1-4烷基氨基羰基-、苄基、C3-12环烯基-、单环、双环或三环芳基或杂芳环、杂-单环、杂-双环体系和通式(V)所示的螺环体系 其中，X1和X2分别选自NH、O、S和CH2；其中，R1的所述烷基、环烷基、链烯基、C1-10烷基氨基-、C3-12环烷基氨基-或苄基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、硝基、三氟甲基-、氰基、-COOV1、-C1-4COOV1、氰基C1-10烷基、-C1-5(＝O)W1、-C1-5NHS(＝O)2W1、-C1-5NHS(＝O)W1、5元杂芳族C0-4烷基-、苯基、苄基、苄氧基，所述苯基、苄基和苄氧基任选地被1-3个选自卤原子、C1-10烷基-、C1-10烷氧基-和氰基的取代基取代；其中所述C3-12环烷基、C3-12环烯基、单环、双环或三环芳基、杂芳环、杂-单环、杂-双环体系、或通式(V)的螺环体系任选地被1-3个，选自卤原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、硝基、三氟甲基-、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基的取代基取代，其中所述苯基、苄基、苯氧基或苄氧基任选地被1-3个选自卤原子、C1-10烷基-、C1-10烷氧基-和氰基的取代基取代；R1选自C1-8烷基，5-8元环烷基，5-8元杂环基或6-元芳基或杂芳基；且R1可被(D)n取代，其中，n是0-3的整数，D选自氢，C1-10烷基，C3-12环烷基-和卤素，所述烷基或环烷基任选被氧，氨基，烷氨基或二烷基氨基取代；所述方法包括提供式(II)化合物 其中，A，B，C和R如上所定义，G是O或S，R15选自直链或支链C1-10烷基，C3-12环烷基，C3-12环烷基C1-10烷基，芳基，杂芳基，芳基C1-10烷基或杂芳基C1-10烷基；当G是O且R15是乙基时使所述式(II)化合物与除苄基氯以外的下式 化合物在能有效形成式(III)化合物的条件下反应，式中R1如上所述，X是卤素 其中，A，B，C，R，R1，G和R15如上所定义；使所述式(III)化合物与肼、其水合物、取代肼或其水合物在能有效形成式(IV)化合物的条件下反应 其中，A，B，C，R，R1和W如上所定义。
12.如权利要求11所述的方法，该方法还包括由式(I)化合物形成式(II)化合物 其中，A，B，C，G和R15如上所定义；使式(I)化合物与下式化合物在能有效形成式(II)化合物条件下反应 其中，Z1A和Z1B可以相同或不同，各自独立选自一连接，直链或支链C1-6亚烷基，-NH-，-CH2O-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝，-O-和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未被取代或被一个或多个低级烷基，羟基，卤素或烷氧基取代；R1A和R2A可以相同或不同，各自独立选自氢，C1-10烷基，C3-12环烷基，C2-10链烯基，氨基，C1-10烷氨基，C3-12环烷氨基，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10环烷基-，NH2SO2，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，氨基羰基-，C1-4烷氨基羰基-，二C1-4烷氨基羰基-，苄基，C3-12环烯基-，单环、二环或三环芳基或杂芳环，杂-单环，杂-二环体系和式(V)的螺环体系 其中，X1和X2如上所定义。
13.如权利要求11所述的方法，该方法还包括由式(I)化合物形成式(II)化合物 其中，A，B，C，G和R15如上所定义；使所述式(I)与下式化合物在能有效形成式(II)化合物的条件下反应R-X其中，R如上所定义，X是卤素。
14.如权利要求11所述的方法，该方法还包括由式(I)化合物形成式(II)化合物 其中，A，B，C，G和R15如上所定义；使所述式(I)与下式化合物在能有效形成式(II)化合物的条件下反应 其中，R如上所定义，X是卤素。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其特征在于，所述A是氢。
16.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其特征在于，所述B是氢。
17.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其特征在于，所述C是氢。
18.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其特征在于，所述A和B是氢。
19.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其特征在于，所述A和C是氢。
20.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其特征在于，所述B和C是氢。
21.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其特征在于，所述A，B和C是氢。
22.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其特征在于，所述A和B是氢，所述C选自C1-4烷基和羟基C1-4烷基。
23.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其特征在于，所述A和C是氢，所述B选自C1-4烷基和羟基C1-4烷基。
24.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其特征在于，所述B和C是氢，所述A选自C1-4烷基和羟基C1-4烷基。
全文摘要
本发明涉及制备通式(IV)的叠氮螺化合物的方法，该通式中的A、B、C、R、R
文档编号A61K31/438GK1705481SQ200380101459
公开日2005年12月7日 申请日期2003年10月16日 优先权日2002年10月17日
发明者P·哈拉格兹罗, G·李, R·R·格希林 申请人:欧罗赛铁克股份有限公司