专利名称：作为单胺神经递质再摄取抑制剂的新的哌啶衍生物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为单胺神经递质再摄取抑制剂的新颖哌啶衍生物。
在另一方面，本发明涉及这些化合物在一种治疗方法中的用途以及包含本发明化合物的药物组合物。
背景技术：
Petukhov等人[Petukhov PA，Zhang J，Kozikowski A P，Wang C Z，Ye Y P，Johnson K Mt Tella S R]；J.Med.Chem.，2002年，第45期，第3161-3170页描述了可卡因的基于哌啶类似物的SAR研究。
WO 00/20390(乔治城大学)描述了单体和二聚体杂环及其治疗上的用途。
WO 98/51668(NeuroSearch A/S)描述了作为神经递质再摄取抑制剂的3-烷氧基亚胺基甲基哌啶衍生物。实施例1和实施例2描述了两种中间体混合物(±)-顺/反-1-甲基-3-甲氧基羰基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶和(±)-顺/反-1-甲基-3-羟基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶。这两种中间体混合物的药理学用途均未被揭示。
然而，就单胺神经递质5-羟色胺、多巴胺、肾上腺素再摄取活性而言，对发现具有最佳化生化特性(如5-羟色胺再摄取相对于肾上腺素和多巴胺活性的比率)的化合物仍有持续强烈的需求。
进一步地，对于发现在结构和合成方面与可卡因无关的有效化合物有强烈的需求。
发明简述在其第一方面，本发明提供式(I)的哌啶衍生物
或任何其异构体或其异构体的任何混合物、或其药学上可接受的盐类，其中R1、R3和R4定义如下。
在其第二方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物、或任何其异构体、或其异构体的任何混合物、或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在进一步的方面，本发明提供本发明化合物、或任何其异构体或其异构体的任何混合物、或其药学上可接受的盐用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物包括人的疾病或障碍或病症的药物组合物的用途，该疾病或障碍或病症对中枢神经系统中单胺神经递质再摄取抑制作用有应答。
在更进一步的一方面，本发明涉及治疗、预防或减轻活动物体包括人的疾病或障碍或病症的方法，该疾病或障碍或病神经系统中单胺神经递质再摄取抑制作用有应答，该方法包括对有此需要的活动物体施用治疗有效量的本发明化合物、或任何其异构体、或其异构体的任何混合物、或其药学上可接受的盐。
本发明的其它目的对于本领域技术人员而言将从以下的详细说明和实施例中更为显然。
发明详述哌啶衍生物在其第一方面，本发明提供式(I)的哌啶衍生物
或任何其异构体或其异构体的任何混合物、或其药学上可接受的盐类，其中R1代表氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基或2-羟基乙基；R3代表-C(＝O)-O-Rc或-CH2-O-RC；其中Rc代表氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基或环烷基烷基；R4代表 其中Ra和Rb彼此独立代表卤素或三氟甲基；条件是异构体的混合物不为(±)-顺/反-1-甲基-3-甲氧基羰基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶或(±)-顺/反-1-甲基-3-羟基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶。
在一个实施方案中，R1代表氢或烷基。
在第二个实施方案中，Ra和Rb彼此独立代表卤素。在一个具体的实施方案中，Ra代表氯。在进一步的实施方案中，Rb代表氯。在更进一步的实施方案中，Ra代表氯并且Rb代表氯。
在进一步的实施方案中，R3代表-C(＝O)-O-Rc。在进一步的实施方案中，R3代表-CH2-O-Rc。
在更进一步的实施方案中，Rc代表氢、烷基或环烷基烷基。在进一步的实施方案中，Rc代表氢或烷基。在更进一步的实施方案中，Rc代表烷基或环烷基烷基。在具体的实施方案中，Rc代表氢。在进一步的实施方案中，Rc代表烷基，如甲基或乙基。在更进一步的实施方案中，Rc代表环烷基烷基，如环丙基甲基。
在式(I)化合物的进一步的实施方案中，R1代表氢、烷基或环烷基；Rc代表氢或烷基；且Ra和Rb彼此独立代表卤素。
在式(I)化合物的更进一步的实施方案中，R1代表氢或烷基；Rc代表氢或烷基；且Ra和Rb彼此独立代表卤素。
在式(I)化合物的进一步的实施方案中，R1代表氢或烷基；R3代表-CH2-O-Rc；Rc代表烷基或环烷基；且Ra和Rb彼此独立代表卤素。
在具体的实施方案中，本发明的化合物为1-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶-3-羧酸甲酯；1-甲基-3-羟甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；1-甲基-3-环丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；1-甲基-3-异丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；3-环丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；或任何其异构体、或其异构体的任何混合物、或其药学上可接受的盐。
在进一步的具体实例中，本发明的化合物为(±)-顺-1-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶-3-羧酸甲酯；(±)-反-1-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶-3-羧酸甲酯；(±)-顺-1-甲基-3-羟甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(±)-反-1-甲基-3-羟甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-顺-1-甲基-3-羟甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-顺-1-甲基-3-羟甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-1-甲基-3-羟甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；
(-)-反-1-甲基-3-羟甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(±)-顺-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(±)-顺-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(±)-反-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(±)-反-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-顺-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-顺-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-顺-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-顺-1-甲基-3-环丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-顺-1-甲基-3-环丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-顺-1-甲基-3-异丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-1-甲基-3-环丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-1-甲基-3-异丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-顺-1-甲基-3-异丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-1-甲基-3-异丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-1-甲基-3-环丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-顺-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-顺-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-顺-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-顺-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-顺-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-顺-3-环丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-顺-3-环丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；
(+)-反-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-3-环丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-3-环丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-顺-3-异丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-顺-3-异丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-3-异丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-3-异丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；或其药学上可接受的盐。
任何两种或多种上述的具体实施方案的组合被认为在本发明的范围之中。
取代基的定义在本发明的下文中，卤素代表氟、氯、溴或碘。
在本发明的上下文中，烷基是指一个单价的饱和直链或支链的烃链。该烃链优选地是包含从1至6个碳原子(C1-6-烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、表戊基、己基和异己基。在一个优选的实施方案中，烷基代表C1-4-烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在另一个优选的实施方案中，本发明的烷基代表C1-3-烷基，其尤其可以为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明的上下文中，链烯基是指包含一个或多个双键的碳链，其包括二烯类、三烯类或多烯类。在一个优选的实施方案中，本发明的链烯基包含2至6个碳原子(C2-6-链烯基)，包括至少一个双键。在最优选的实施方案中，本发明的链烯基是乙烯基；1-或2-丙烯基；1-、2-或3-丁烯基，或1，3-丁二烯基；1-、2-、3-、4-或5-己烯基，或1，3-己二烯基或1，3，5-己三烯基。
在本发明的上下文中，炔基是指包含一个或多个参键的碳链，其包括二炔类、三炔类或多炔类。在一个优选实施方案中，本发明的炔基包含2至6个碳原子(C2-6-炔基)，包括至少一个参键。在最优选的实施方案中，本发明的炔基是乙炔基；1-或2-丙炔基；1-、2-或3-丁炔基，或1，3-丁二炔基；1-、2-、3-、4-戊炔基，或1，3-戊二炔基；1-、2-、3-、4-或5-己炔基，或1，3-己二炔基或1，3，5-己三炔基。
在本发明的上下文中，环烷基系指环状的烷基，优选的是包含3个至7个碳原子(C3-7-环烷基)，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
药学上可接受的盐本发明化合物可以适于打算施用的任何形式提供。适当的形式包括药学上(亦即生理上)可接受的盐，以及本发明化合物的前药形式。
药学可接受的加成盐的实例包括但不限于无毒的无机酸和有机酸加成盐，如衍生自盐酸的盐酸盐，衍生自氢溴酸的氢溴酸盐，衍生自硝酸的硝酸盐，衍生自高氯酸的高氯酸盐，衍生自磷酸的磷酸盐，衍生自硫酸的硫酸盐，衍生自甲酸的甲酸盐，衍生自乙酸的乙酸盐，衍生自乌头酸的乌头酸盐，衍生自抗坏血酸的抗坏血酸盐，衍生自苯磺酸的苯磺酸盐，衍生自苯甲酸的苯甲酸盐，衍生自肉桂酸的肉桂酸盐，衍生自柠檬酸的柠檬酸盐，衍生自双氢萘酸的双氢萘酸盐，衍生自庚酸的庚酸盐，衍生自富马酸的富马酸盐，衍生自谷氨酸的谷氨酸盐，衍生自乙醇酸的乙醇酸盐，衍生自乳酸的乳酸盐，衍生自马来酸的马来酸盐，衍生自丙二酸的丙二酸盐，衍生自扁桃酸的扁桃酸盐，衍生自甲磺酸的甲磺酸盐，衍生自萘-2-磺酸的萘-2-磺酸盐，衍生自邻苯二甲酸的邻苯二甲酸盐，衍生自水杨酸的水杨酸盐，衍生自山梨酸的山梨酸盐，衍生自硬脂酸的硬脂酸盐，衍生自琥珀酸的琥珀酸盐，衍生自酒石酸的酒石酸盐，衍生自对甲苯磺酸的对甲苯磺酸盐等。这种盐可通过本领域已知的和已描述过的方法形成。
其他酸如草酸，可能不被认为是药学可接受的，但也可以用来制备盐，所述盐可用作在获得本发明化合物及其药学可接受的酸加成盐过程中的中间体。
本发明化合物药学上可接受的阳离子盐的实例包括但不限于包含阴离子基团的本发明化合物的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐、锂盐、胆碱盐、赖氨酸盐和铵盐等。此种阳离子盐可借本领域中已熟知并且说明的方法来形成。
在本发明的上下中，含氮化合物的“鎓盐”预计也可作为药学上可接受的盐。优选的“鎓盐”包括烷基鎓盐、环烷基鎓盐和环烷基烷基鎓盐。
本发明化合物的药物前体形式的实例包括根据本发明物质的适当的前药，其包括在母体化合物的一个或多个活性或可衍生基团上修饰的化合物。特别令人感兴趣的是在羧基、羟基或胺基上修饰的化合物。适当的衍生物的实例是酯类或酰胺类。
本发明化合物可以可溶解或不溶解的形式与一种药学上可接受的溶剂如水、乙醇等一起提供。可溶解的形式还包括水合形式如单水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。通常，对本发明的目的来说，可溶解的形式被视为等同于不溶解的形式。
立体异构体本发明化合物可以(+)和(-)形式以及外消旋形式(±)存在。这些异构体的外消旋物和各异构体本身都在本发明的范围内。
通过已知方法和技术可将外消旋形式拆分为旋光对映体。一种分离非对映体盐的方法为，通过使用旋光活性的酸，并用碱处理而释放旋光活性的胺化合物。另一种将外消旋物拆分为旋光对映体的方法基于在旋光活性的基质上进行层析。这样本发明的外消旋化合物可被拆分为其旋光对映体，例如，通过分级结晶d-或1-(酒石酸，扁桃酸或樟脑磺酸)盐。
也可通过将本发明的化合物与如由(+)或(-)苯丙氨酸，(+)或(-)苯基甘氨酸，(+)或(-)樟脑酸衍生的旋光活性的活化羧酸反应形成非对映的酰胺，或者将本发明的化合物与旋光活性的氯甲酸酯等反应形成非对映的氨基甲酸酯来拆分本发明的化合物。
拆分旋光异构体的其他方法是本领域熟知的。这些方法包括由Jaques J，Collet A，和Wilen S在“Enantiomers，Racemates，andResolutions”，John Wiley and Sons，纽约(1981)中所描述的方法。也可由旋光活性的起始物来制备旋光活性的化合物。
而且，本发明化合物可以顺或反的构型及其混合物存在。式(I)的哌啶骨架的R3取代基和R4取代基尤其是以顺式或反式构型彼此相对。在本发明的一个实施方案中，R3和R4取代基呈反式构型。在本发明的另一个实施方案中，R3和R4取代基呈顺式构型。本发明包括所有这种异构体和任何其混合物，包括外消旋混合物。
标记的化合物本发明的化合物可以其经过标记的或未经标记的形式使用。在本发明的上下文中，“标记”代表将标记物结合到感兴趣的化合物上，从而可以很容易的定量检测出该化合物。
经标记的本发明化合物可以在许多诊断方法之中用作为诊断工具、放射性示踪物、或监视剂，并且用于体内受体成像。
本发明经标记的异构体优选包含至少一种放射性核素作为标记物。发射正子的放射性核素均为使用的候选者。在本发明的上下文中，放射性核素优选选自2H(氘)、3H(氘)、13C、14C、131I、125I、123I和18F。
用于检测本发明标记的异构体的物理方法可选自正子发射体层摄影(PET)、单光子发射成像计算机化体层摄影(SPECT)、核磁共振光谱(MRS)、核磁共振成像(MRI)和经计算轴向X-射线体层摄影(CAT)或其组合。
制备方法本发明化合物可通过常规的化学合成方法制备，例如在操作实例中所说明的。在本申请中所描述的方法的起始原料为已知或可通过常规方法从可购得的化学物质制备。
同时，本发明化合物可以利用常规方法转化为本发明的另一种化合物。
这里描述的反应终产物可通过常规的技术予以分离，例如萃取、结晶、蒸馏、层析等。
生物活性本发明的化合物可按照例如WO97/30997中的描述的方法测试其在突触体中抑制单胺类多巴胺、肾上腺素、5-羟色胺再摄取的能力。
因此在进一步的方面，根据这些试验所观察到的平衡活性，本发明化合物被认为可用于治疗、预防或减轻哺乳动物包括人类的疾病或障碍或病症，所述疾病或障碍或病症对中枢神经系统中单胺神经递质再摄取抑制有应答。
在
具体实施例方式
的中，本发明的化合物被认为可用于治疗、预防或减轻情绪障碍、抑郁症、非典型抑郁症、重度抑郁症、精神抑郁症、双极性障碍、I型双极性障碍、II型双极性障碍、躁郁循环性气质障碍、由于一般医学状况所造成的情绪障碍、物质诱发的情绪障碍、假性痴呆、甘塞氏综合征、强迫观念与行为障碍、恐慌症、不具广场恐怖症的恐慌症、具有广场恐怖症的恐慌症、不具恐慌症病史的广场恐怖症、恐慌性攻击、记忆减退、记忆丧失、注意力缺乏过动症、肥胖、焦虑症、一般性焦虑症、进食障碍、巴金森氏症、巴金森氏综合征、痴呆症、老化痴呆症、老年痴呆症、阿尔兹海默氏症、获得性免疫缺陷综合征痴呆并发症、老化记忆功能障碍、社交恐怖症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、药物成瘾、药物滥用、可卡因滥用、尼古丁滥用、烟草滥用、酒精成瘾、酒精中毒、疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛、偏头痛、紧张型头痛、慢性紧张型头痛、与抑郁症关联的疼痛、纤维肌痛、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、背部疼痛、癌症疼痛、应激性肠疼痛、应激性肠综合征、手术后疼痛、中风后疼痛、药物诱发的神经病变、糖尿病诱发的神经病变、交感神经维持疼痛、三叉神经痛、牙痛、肌筋膜疼痛、幻肢疼痛、暴食症、经前紧张综合征、晚黄体期综合征、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、尿失禁、压迫性尿失禁、急迫性尿失禁、夜间尿失禁、早泄、勃起困难、神经性食欲缺乏、睡眠障碍、自闭症、缄默症、拔毛症、发作性睡病、中风后抑郁症、中风诱发的脑部损伤、中风诱发的神经元损伤或图雷特氏症(Gilles de la Tourettes disease)。在优选的具体实施方式
中，该化合物被认为可用于治疗、预防或减轻抑郁症。
目前预期的活性医药成分(API)的适当剂量在大约0.1至大约1000毫克API/每日的范围内，更优选是大约10至大约500毫克API/每日，最优选是大约30至大约100毫克API/每日，然而取决于确切的施用方式、该API的施用剂型、针对的症状、施用对象且尤其是所涉及对象的体重，还有负责的医师或兽医的偏好与经验。
本发明优选的化合物在次微摩尔浓度和微摩尔浓度(μM)的范围内显示其生物活性，即从低于1至大约100μM。
药物组合物另一方面，本发明提供新颖的药物组合物，包含治疗有效量的本发明化合物。
尽管用于治疗的本发明化合物可以以化合物生品的形式给药，优选将活性成分(可选为生理学上可接受的盐的形式)与一种或多种辅助剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其他惯用药物助剂一起制成药物组合物。
在优选的实施方式中，本发明提供药物组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐或衍生物以及一种或多种药学上可接受的载体，以及可选的其他治疗性和/或预防性成分，这些都是本领域已知和已使用过的。载体在与制剂中的其他成分相容和对其接受者无害的意义上必须是″可接受的″。
本发明药物组合物可以是适合于口服、直肠、支气管、鼻、肺、局部(包括口腔和舌下)、透皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮下、肌内、腹膜内、静脉内、动脉内、脑内、眼内注射或输注)给药的那些，或者适合于吸入或吹入给药的那些，包括粉剂和液体气溶胶，或者借助持续释放系统给药。持续释放系统的适合实例包括含有本发明化合物的固体疏水性聚合物的半透性基质，该基质可以是成形品的形式，例如膜或微囊。
本发明化合物与常规助剂、载体或稀释剂因而可以被制成药物组合物及其单元剂量的形式。这类形式包括固体，特别是药片、填充胶囊、粉末和颗粒形式，和液体，特别是水性或非水性溶液、悬液、乳液、酏剂和填充有它们的胶囊，全部为口服使用；直肠给药用栓剂；和肠胃外用无菌可注射溶液。这类药物组合物及其单元剂型可以包含常规比例的常规成分，以及或者没有其他活性化合物或成分，这类单元剂型可以含有任意适合的有效量的活性成分，与所采用的每日剂量范围是相称的。
本发明化合物可以在广泛的口服和肠胃外剂型中给药。对本领域技术人员而言将显而易见的是，下列剂型可以包含本发明化合物或者本发明化合物的药学上可接受的盐作为活性组分。
就从本发明化合物制备药物组合物而言，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制备物包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它也可以充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。
在粉剂中，载体是微细粉碎的固体，它是与微细粉碎的活性组分的混合物。
在片剂中，将活性组分与具有必要粘合能力的载体按适合比例混合，再压制成所需形状和大小。
粉剂和片剂优选地含有百分之五或十至约七十的活性化合物。适合的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语″制备物″打算包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，得到一种胶囊，其中活性组分以及或者没有载体被一种载体包围，因而与之缔合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合于口服给药的固体剂型。
就制备栓剂而言，首先熔化低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂，再随着搅拌将活性组分均匀分散其中。然后将熔化了的均匀混合物倒入适宜大小的模具中，冷却，从而固化。
适合于阴道给药的药物组合物可以是阴道栓、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂，除了活性成分以外酌情含有本领域已知的载体。
液体制备物包括溶液、悬液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制备物可以被配制成在含水聚乙二醇溶液中的溶液。
根据本发明的化合物因而可以被配制成肠胃外给药(例如注射，例如大丸剂注射或连续输注)，可以是在安瓿、预填充注射器、小体积输注器或多剂量容器中的单元剂量形式，其中加入有防腐剂。组合物可以采取在油性或水性载体中的悬液、溶液或乳液形式，可以含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。作为替代选择，活性成分可以是粉末的形式，通过无菌固体的除菌分离或者溶液的冷冻干燥而得，在使用前用适合的载体再生，例如无菌无热原的水。
适合于口服使用的水溶液可以这样制备，将活性组分溶于水，根据需要加入适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。
适合于口服使用的水悬液可以这样制备，将微细粉碎的活性组分分散在水中，其中含有粘性材料，例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或者其他熟知的悬浮剂。
还包括固体形式的制备物，用于在使用前不久转化为口服给药用液体形式制备物。这类液体形式包括溶液、悬液和乳液。除了活性组分以外，这类制备物还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工与天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
就表皮局部给药而言，本发明化合物可以被配制成软膏剂、霜剂或洗剂，或者透皮贴剂。软膏剂和霜剂例如可以用水性或油性基质配制，其中加入适合的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水性或油性基质配制，一般也将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适合于口内局部给药的组合物包括锭剂，在经过矫味的基质中包含活性成分，基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；软锭剂，在惰性基质中包含活性成分，基质例如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶；和漱口剂，在适合的液体载体中包含活性成分。
借助常规装置将溶液或悬液直接施用于鼻腔，例如用滴管、吸移管或喷雾器。组合物可以被提供成单一或多重剂量形式。
对呼吸道给药也可以借助气溶胶来实现，其中活性成分被提供在加压包装中，其中含有适合的推进剂，例如氯氟碳化合物(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷或二氯四氟乙烷；二氧化碳；或者其他适合的气体。气溶胶也可以适宜含有表面活性剂，例如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀加以控制。
作为替代选择，活性成分可以被提供成干燥粉末的形式，例如化合物在适合粉末基质中的粉末混合物，基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(例如羟丙基甲基纤维素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。适宜地，粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以是单元剂量形式，例如在明胶胶囊或药筒中或者在发泡包装中，从中粉末可以借助吸入器给药。
在对呼吸道给药的组合物中，包括鼻内组合物，化合物一般将具有较小的粒径，例如5微米或以下的数量级。这样一种粒径可以借助本领域已知的手段来获得，例如微粉化。
在需要时，可以采用经过调整的组合物，以产生活性成分的持续释放。
药物制备物优选地是单元剂型。在这类剂型中，制备物被细分为含有适量活性组分的单元剂量。单元剂型可以是带包装的制备物，包装含有离散量的制备物，例如包装在小瓶或安瓿中的片剂、胶囊剂和粉剂。单元剂型也可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是适当数量任意这些的带包装形式。
口服给药用片剂或胶囊剂和静脉内给药与连续输注用液体是优选的组合物。
关于制剂和给药技术的进一步细节，可以参见最新版的Remington′s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)。
治疗学上的有效剂量表示活性成分改善症状或障碍的量。治疗功效和毒性、例如ED50和LD50，可以借助标准药理学工艺在细胞培养物或实验动物中加以测定。治疗效果与毒性效果之间的剂量比是治疗指数，可以表示为LD50/ED50之比。治疗指数大的药物组合物是优选的。
给药剂量当然必须谨慎地根据受治疗个体的年龄、体重与状况以及给药途径、剂型、制度和所需结果加以调整，精确的剂量当然应当取决于执业人员。
实际剂量依赖于所治疗疾病的属性和严重性，由医师来决定，可以根据本发明特定环境来调整剂量，以产生所需治疗效果。不过，目前所关注的是适合于治疗性处置的药物组合物含有约0.1至约500mg活性成分每单剂，优选约1至约100mg，最优选约1至约10mg。
活性成分可以每天分一剂或多剂给药。在某些情形中，在低达0.1μg/kg i.v.和1μg/kg p.o.的剂量下可以获得令人满意的结果。剂量范围的上限目前被视为约10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o.。优选的范围是约0.1μg/kg至约10mg/kg/天i.v.和约1μg/kg至约100mg/kg/天p.o.。
治疗方法另一方面，本发明提供治疗、预防或减轻活动物体包括人的疾病或障碍或病症的方法，所述疾病或障碍或病症对于中枢神经系统中单胺神经递质再摄取抑制有应答，该方法包括对需要此治疗的这样的活动物体、包括人施以有效量的本发明化合物。
目前预期适当的剂量范围是0.1至1000毫克/每日，10至500毫克/每日，特别为30至100毫克/每日，通常取决于确切的施用方式，施用的剂型、施用所针对的病症、涉及的对象及对象的体重，还有负责的医师和兽医的偏好与经验。
实施例本发明用以下实施例做进一步说明，所述实施例并非旨在以任何方式限制本发明的范围。
实施例1 (±)-顺-1-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶-3-羧酸甲酯(1)和(±)-反-1-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶-3-羧酸甲酯(1)
将1-溴-3，4-二氯苯(29克，130毫摩尔)溶于乙醚(150毫升)的溶液添加到镁屑(3.4克，142毫摩尔)溶于乙醚(20毫升)的搅拌的悬浮液中。将混合物加热回流20分钟，然后在-40℃冷却。缓缓添加arecoline(10克，65毫摩尔)溶于甲苯(100毫升)的溶液并保持内部温度介于-40℃和-30℃之间。将反应混合物在-20℃搅拌6小时然后添加4N HCl(50毫升)。然后把两相分开并在水相添加氨水直到成为碱性pH，并以二氯甲烷(4×100毫升)进行萃取，用硫酸镁使其干燥并蒸发成为油。用柱层析法(石油醚、乙醚、三乙胺70∶25∶5)将(1)和(2)的异构体分离，得到5.0克(25％)的(1)(熔点70-75℃)和2.0克(10％)的(2)(油)。
实施例2方法A1 (±)-顺-1-甲基-3-羟甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(3)在-50℃下，向(1)(5.0克，17毫摩尔)溶于四氢呋喃(50毫升)的溶液中添加LiAlH4(0.50克，13毫摩尔)。在-30℃搅拌三小时，然后添加水使反应终止并且蒸发至固体。把残留物溶解在二氯甲烷中，用硫酸镁干燥并且蒸发至干，得到4.6克的(3)(100％)。熔点127-129℃。
(±)-反-1-甲基-3-羟甲基-4-(3，4-二氯苯基)-六氟吡啶(4)根据方法(A1)将(2)(2.0克，6.6毫摩尔)的溶液还原产生1.9克(100％)的产物(4)。溶点109-111℃。
步骤(a)通过扁桃酸盐沉淀将外消旋体分离成单个的对映体。
(+)-顺-1-甲基-3-羟甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(5)将(3)(23.8克，86.8毫摩尔)和(-)扁桃酸的混合物(6.6克，43.3毫摩尔)溶于无水乙醇(60毫升)的混合物加热直到成为澄清的溶液。将反应混合物蒸发至干并从甲苯(100毫升)中重结晶一次，并从甲苯(100毫升)和无水乙醇(12毫升)中重结晶一次。将沉淀物分离并倾入水(75毫升)中。添加浓氨水直到成为碱性的pH并将混合物用乙酸乙酯(3×75毫升)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干，得到8.2克(69％)的(5)，熔点94.5-96.5℃，[α]D25＝+67°。
(+)-顺-1-甲基-3-羟甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富马酸盐，熔点147-149℃，[α]D25＝+68°。
步骤(b)(-)-顺-1-甲基-3-羟甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(6)向步骤(a)所提到的重结晶所得到的甲苯中添加水(75毫升)和浓氨水直到呈碱性pH。用乙酸乙酯(2×75毫升)对混合物进行萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残留物溶解在无水乙醇(60毫升)中并添加(+)扁桃酸(6.6克，43.3毫摩尔)。
然后步骤(b)遵照步骤(a)所提到的步骤，得到7.4克(62％)的(6)，熔点95-97℃，[α]D25＝-65°。
(-)-顺-1-甲基-3-羟甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富马酸盐，熔点148-150℃，[α]D25＝-67°。
方法A2纯的对映体(+)和(-)的反-1-甲基-3-羟甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶可通过(5)和(6)的异构化来制备。
(+)-反-1-甲基-3-羟甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(7)将(5)(10.0克，36毫摩尔)与叔丁醇钾(12.0克，1.08毫摩尔)溶于二甲基甲酰胺(75毫升)的溶液搅拌过夜。添加CaCl2(75毫升，3M)并将反应混合物用乙酸乙酯(2×200毫升)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并且蒸发至干。将残留物用乙酸乙酯(7毫升)重结晶，得到6.3克(63％)的(7)，熔点137-139℃，[α]D25＝+39°。
(-)-反-1-甲基-3-羟甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(8)(8)是根据方法(A2)从(6)(2.0克，7.3毫摩尔)合成的，得到1.4克(70％)的(8)，熔点137-139℃，[α]D25＝-38°。
(-)-反-1-甲基-3-羟甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富马酸盐，熔点138-140℃，[α]D25＝-25°。
实施例3方法B1 (±)-顺-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(9)向(3)(2.4克，8.6毫摩尔)的四氢呋喃(40毫升)溶液中添加60％NaH(0.69克，17毫摩尔)，并在室温下搅拌一小时。添加硫酸二乙酯(1.4毫升，11毫摩尔)并将反应混合物搅拌过夜。添加水并且将反应混合物用乙醚(3×40毫升)萃取。用硫酸镁使合并的有机相干燥且蒸发至干。使用二氯甲烷、甲醇和氨水(9∶1∶1％)的混合物进行柱层析，得到1.5克(56％)的产物(9)(油)。
以类似的方法制备以下物质通过用硫酸二甲酯对(3)进行甲基化作用制备(±)-顺-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(10)(油) (±)-反-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(11)
根据(B1)的方法从(4)(1.8克，6.6毫摩尔)合成(11)，得到0.83克(43％)的产物(11)(油)。
以类似的方法制备以下物质通过用硫酸二甲酯对(4)进行甲基化作用制备(±)-反-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(12)(油)方法B2 (+)-顺-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富马酸盐(13)向(5)(11.0克，40毫摩尔)溶于四氢呋喃(150毫升)的溶液中添加叔丁醇钾(13.3克，120毫摩尔)。将反应混合物搅拌一小时并且冷却至5℃。添加硫酸二甲酯(5.7毫升，44毫摩尔)和水(50毫升)，并将反应混合物用乙酸乙酯(2×80毫升)萃取，用硫酸钠干燥并且蒸发至干，得到12克(99％)的(13)。熔点72.5-74℃，[α]D25＝+65°。
以类似的方法制备以下物质用硫酸二甲酯对(5)进行烷基化作用制备(+)-顺-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(14)(油)。
用硫酸二甲酯对(6)进行烷基化作用制备(-)-顺-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(15)(油)。
用(溴甲基)环丙烷对(5)进行烷基化作用制备(+)-顺-1-甲基-3-环丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富马酸盐(16)。熔点187-188.5℃，[α]D25＝+63°。
用(溴甲基)环丙烷对(6)进行烷基化作用制备(-)-顺-1-甲基-3-环丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富马酸盐(17)。熔点184.5-187.6℃，[α]D25＝-66°。
用1-溴-2-甲基丙烷对(6)进行烷基化作用制备(-)-顺-1-甲基-3-异丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富马酸盐(18)。熔点181-183℃，[α]D25＝-64°。
用硫酸二乙酯对(7)进行烷基化作用制备(+)-反-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(19)，(油)。
用硫酸二乙酯对(8)进行烷基化作用制备(-)-反-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(20)，(油)。
用硫酸二甲酯对(7)进行烷基化作用制备(+)-反-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(21)，(油)。[α]D25＝+44°。
用硫酸二甲酯对(8)进行烷基化作用制备(-)-反-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富马酸盐(22)。熔点50-70℃(吸湿性的)，[α]D25＝-23°。
用(溴甲基)环丙烷对(8)进行烷基化作用制备(-)-反-1-甲基-3-环丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富马酸盐(23)。熔点180-182℃，[α]D25＝-31°。
用1-溴-2-甲基丙烷对(8)进行烷基化作用制备(-)-反-1-甲基-3-异丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富马酸盐(24)。熔点162-164℃，[α]D25＝-29°。
以类似的方法制备以下物质(+)-顺-1-甲基-3-异丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富马酸盐；(+)-反-1-甲基-3-异丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富马酸盐；(+)-反-1-甲基-3-环丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富马酸盐；实施例4方法C(±)-顺-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(9)的外消旋体可通过二苯甲酰基酒石酸盐拆分成单个的对映体。
步骤(a)(+)-顺-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶氢溴酸盐(13)将(±)-顺-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(9)(1.1克，3.7毫摩尔)和(-)-二苯甲酰基酒石酸(0.48克，1.3毫摩尔)溶解在99％的乙醇(10毫升)中并蒸发至干。将蒸发的残留物从甲苯(3毫升)中结晶。从甲苯(10毫升)和乙醇(10毫升)的混合物中重结晶。分离出沉淀物并且溶解在4N NaOH(5毫升)和乙醚(10毫升)的混合物中。将乙醚分离并且用硫酸镁干燥，产生0.25克(45％)的产物，为游离碱。添加氢溴酸(0.20毫升，1.7毫摩尔)并将混合物蒸发至干。把残留物从乙醇(2毫升)和乙醚(10毫升)中重结晶，得到0.20克(28％)的(13)，溶点183-185℃，[α]D25＝+62.8°。(c＝14毫克/毫升于99％的乙醇中)。
步骤(b)(-)-顺-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶氢溴酸盐(25)向步骤(a)所提到的来自重结晶的甲苯中添加4N NaOH(5毫升)并且用乙醚(3×25毫升)萃取，以硫酸镁干燥并且蒸发至干。将残留物溶解在99％的乙醇(10毫升)中，并添加(+)-二苯甲酰基酒石酸(0.67克，1.8毫摩尔)。然后依照步骤(a)中提到的步骤，得到0.14克(20％)的(25)，熔点183-185℃，[α]D25＝-66.1°。(c＝14毫克/毫升于99％的乙醇中)。
(+)-反-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶氢溴酸盐(19)和(-)-反-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶氢溴酸盐(20)根据方法C所使用的步骤从(11)(0.83克，2.8毫摩尔)解析出(19)和(20)，产生0.16克(30％)的(19)，熔点222-224℃℃，[α]D25＝+34.9°。(c＝10毫克/毫升于99％的乙醇中)；和0.14克(26％)的(20)，熔点219-221℃，[α]D25＝-32.7°。(c＝10毫克/毫升于99％的乙醇中)。
(+)-顺-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶氢溴酸盐(14)和(-)-顺-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶氢溴酸盐(15)根据方法C所使用的步骤从(10)解析出(14)和(15)。(14)的[α]D25＝+6.5°，熔点212-215℃，(15)的[α]D25＝-65°，熔点212-215℃。
实施例5(+)-顺-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(26)将(13)0.7克和氯甲酸1-氯乙酯(2.5毫升)的混合物于100℃下搅拌2天，然后添加4N NaOH(25毫升)。将该混合物回流搅拌过夜。冷却之后，将混合物用甲苯萃取。使有机相干燥并蒸发产生油液，将油液用柱层析处理(SiO2，二氯甲烷，MeOH，氨水9∶1∶1％)，得到灰白色的晶体产物。熔点68-70℃。
(+)-顺-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富马酸盐，熔点149-151℃，[α]D25＝+68°。
以类似的方法制备以下物质(-)-顺-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶氢溴酸盐(27)，熔点181-184℃，[α]D25＝-75°。
(+)-顺-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富马酸盐(28)，熔点154.5-156℃，[α]D25＝+66°。
(-)-顺-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富马酸盐(29)，熔点147-149℃，[α]D25＝-68°。
(+)-顺-3-环丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富马酸盐(30)，熔点172-173.5℃，[α]D25＝+63°。
(-)-顺-3-环丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富马酸盐(31)，熔点175-176.5℃，[α]D25＝-65°。
(+)-反-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(32)，(油)，[α]D25＝+46°。
(-)-反-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富马酸盐(33)，熔点140-142℃，[α]D25＝-37°。
(+)-反-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶(34)，(油)，[α]D25＝+44°。
(+)-反-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富马酸盐(35)，熔点140-142℃，[α]D25＝-31°。
(-)-反-3-环丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富马酸盐(36)，熔点153.5-155.5℃，[α]D25＝-37°。
以类似的方法制备以下物质(+)-反-3-环丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富马酸盐(-)-顺-3-异丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富马酸盐(-)-顺-3-异丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富马酸盐(+)-反-3-异丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富马酸盐(-)-反-3-异丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶富马酸盐
权利要求
1.式(I)的哌啶衍生物 或任何其异构体或其异构体的任何混合物、或其药学上可接受的盐类，其中R1代表氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基或2-羟基乙基；R3代表-C(＝O)-O-Rc或-CH2-O-RC；其中Rc代表氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基或环烷基烷基；R4代表 其中Ra和Rb彼此独立代表卤素或三氟甲基；条件是异构体的混合物不为(±)-顺/反-1-甲基-3-甲氧基羰基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶或(±)-顺/反-1-甲基-3-羟基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶。
2.权利要求1的化合物，其中R1代表氢或烷基。
3.权利要求1或2的化合物，其中Ra和Rb彼此独立代表卤素。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中R3代表-C(＝O)-O-Rc。
5.权利要求1-3任一项的化合物，其中R3代表-CH2-O-Rc。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中Rc代表氢、烷基或环烷基烷基。
7.权利要求1的化合物，其中R1代表氢或烷基；Rc代表氢、烷基或环烷基；且Ra和Rb彼此独立代表卤素。
8.权利要求1的化合物，其中R1代表氢或烷基；R3代表-CH2-O-Rc；Rc代表烷基或环烷基；且Ra和Rb彼此独立代表卤素。
9.权利要求1的化合物，其为1-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶-3-羧酸甲酯；1-甲基-3-羟甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；1-甲基-3-环丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；1-甲基-3-异丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；3-环丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；或任何其异构体、或其异构体的任何混合物、或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1的化合物，其为(±)-顺-1-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶-3-羧酸甲酯；(±)-反-1-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶-3-羧酸甲酯；(±)-顺-1-甲基-3-羟甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(±)-反-1-甲基-3-羟甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-顺-1-甲基-3-羟甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-顺-1-甲基-3-羟甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-1-甲基-3-羟甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-1-甲基-3-羟甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(±)-顺-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(±)-顺-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(±)-反-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(±)-反-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-顺-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-顺-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-顺-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-顺-1-甲基-3-环丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-顺-1-甲基-3-环丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-顺-1-甲基-3-异丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-1-甲基-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-1-甲基-3-环丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-1-甲基-3-异丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-顺-1-甲基-3-异丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-1-甲基-3-异丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-1-甲基-3-环丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-顺-1-甲基-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-顺-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-顺-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-顺-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-顺-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-顺-3-环丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-顺-3-环丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-3-乙氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-3-甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-3-环丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-3-环丙基甲氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-顺-3-异丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-顺-3-异丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(+)-反-3-异丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；(-)-反-3-异丁氧基甲基-4-(3，4-二氯苯基)-哌啶；或其药学上可接受的盐。
11.药物组合物，其包括治疗有效量的化合物、或任何其异构体或其异构体的任何混合物、或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
12.权利要求1-10任一项化合物、或任何其异构体或其异构体的任何混合物、或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途。
13.权利要求12的用途，用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物包括人的疾病或障碍或病症的药物组合物，所述疾病或障碍或病症对中枢神经系统中单胺神经递质再摄取的抑制有应答。
14.权利要求12的用途，其中所述的疾病、障碍或病症为情绪障碍、抑郁症、非典型抑郁症、重度抑郁症、精神抑郁症、双极性障碍、I型双极性障碍、II型双极性障碍、躁郁循环性气质障碍、由于一般医学状况所造成的情绪障碍、物质诱发的情绪障碍、假性痴呆、甘塞氏综合征、强迫观念与行为障碍、恐慌症、不具广场恐怖症的恐慌症、具有广场恐怖症的恐慌症、不具恐慌症病史的广场恐怖症、恐慌性攻击、记忆减退、记忆丧失、注意力缺乏过动症、肥胖、焦虑症、一般性焦虑症、进食障碍、巴金森氏症、巴金森氏综合征、痴呆症、老化痴呆症、老年痴呆症、阿尔兹海默氏症、获得性免疫缺陷综合征痴呆并发症、老化记忆功能障碍、社交恐怖症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、药物成瘾、药物滥用、可卡因滥用、尼古丁滥用、烟草滥用、酒精成瘾、酒精中毒、疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛、偏头痛、紧张型头痛、慢性紧张型头痛、与抑郁症关联的疼痛、纤维肌痛、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、背部疼痛、癌症疼痛、应激性肠疼痛、应激性肠综合征、手术后疼痛、中风后疼痛、药物诱发的神经病变、糖尿病诱发的神经病变、交感神经维持疼痛、三叉神经痛、牙痛、肌筋膜疼痛、幻肢疼痛、暴食症、经前紧张综合征、晚黄体期综合征、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、尿失禁、压迫性尿失禁、急迫性尿失禁、夜间尿失禁、早泄、勃起困难、神经性食欲缺乏、睡眠障碍、自闭症、缄默症、拔毛症、发作性睡病、中风后抑郁症、中风诱发的脑部损伤、中风诱发的神经元损伤或图雷特氏症。
15.治疗、预防或减轻活动物体包括人的疾病或障碍或病症的方法，该疾病或障碍或病症对中枢神经系统中单胺神经递质再摄取抑制作用有应答，该方法包括对有此需要的活动物体施用治疗有效量的权利要求1-10任一项的化合物、或任何其异构体、或其异构体的任何混合物、或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及新颖的哌啶衍生物，其可作用单胺神经递质再摄取抑制剂。本发明的其它方面涉及这些化合物在一种治疗方法中的用途以及包含本发明化合物的药物组合物。
文档编号A61P25/06GK1705644SQ200380101342
公开日2005年12月7日 申请日期2003年10月30日 优先权日2002年11月1日
发明者F·韦特詹 申请人:神经研究公司