一种盐酸维拉佐酮晶体、其制备方法、药物组合物和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学合成技术领域。具体地，本发明涉及一种新的晶体，特别涉及 一种新的盐酸维拉佐酮晶体、其制备方法、含有该盐酸维拉佐酮晶体的药物组合物及其用 途。
【背景技术】
[0002] 抑郁症是一种因脑生化改变所致的疾病，体征和症状包括：情绪低落、对寻常活动 丧失兴趣、体重或食欲显著变化、失眠或过度睡眠(嗜睡)、坐立不安/调步(精神运动性激 越)、疲乏增加、有罪恶感或自卑感、思维缓慢或注意力不集中等，严重者甚至有自伤和自杀 冲动。抑郁症严重地影响了人们的工作、睡眠、学习、饮食和享受愉快活动的能力。
[0003] 中枢去甲肾上腺素 （NE )、5-羟色胺（5-HT )、多巴胺（DA)等单胺类神经递质含量过 低及其受体功能低下等都被认为是引起抑郁的原因。最初对抑郁症的治疗是采用电刺激休 克疗法，但多次使用常会失去疗效。当前用于抑郁症治疗的药物主要有3类，一类是三环类 抗抑郁药（tricyclic antideprssant，TCA)，它可提高脑中NE和5-HT的浓度，已成为抑郁 症的标准治疗药，但它起效慢，伴有严重不良反应，如心脏毒性；另一类抗抑郁药为单胺氧 化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitor，MAOI )，她能延缓大脑中NE和5-HT的降解，延 长这些递质的作用时间。20世纪80年代，又开发出新一类抗抑郁药一选择性5-HT再摄 取抑制剂（selective serotoninreuptake inhibitor，SSRI)，它可抑制突触前膜对 5-HT 的 再摄取，增加突触前膜间隙5-HT的浓度，提高突触后膜5-HT1A受体的兴奋性，产生抗抑郁 作用，而它并不影响其他神经递质受体，因而较安全。但是SSRI在治疗严重抑郁症时疗效 不及TCA，而且由于它非选择地刺激5-HT受体的各种亚型，所以会产生一些相关的不良反 应。在同一年代，研究人员发现丁螺环酮对5-HT1A受体有很高的亲和性，这个发现推动了 选择性5-HT1A受体激动剂类抗抑郁药的发展。
[0004] 盐酸维拉佐酮（Vilazodone hydrochloride)，是由 Clinical Data 公司开发，其分 子式为C26H27N5O2. HCl，结构式为：
[0005]
[0006] 盐酸维拉佐酮具有5-HT1A受体部分激动和5-HT再摄取抑制双重作用的抗抑郁新 药。与临床现有抗抑郁药物比较，盐酸维拉佐酮具有起效快，对患者没有性功能障碍副作用 等特点。鉴于盐酸维拉佐酮的药学价值，获得具有其它确定晶型且适合工业化生产、纯度优 良的新的晶体也是重要的。
【发明内容】
[0007] 为此，本发明的一个目的在于提供一种新的盐酸维拉佐酮晶体，其质量高，稳定性 好，并具有对药物发挥疗效极其重要的大的溶解度。
[0008] 本发明的另一个目的是提供所述盐酸维拉佐酮晶体的制备方法。
[0009] 本发明的再一个目的是提供含有所述盐酸维拉佐酮晶体的药物组合物及其用途。
[0010] 本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的：
[0011] -方面，本发明提供一种盐酸维拉佐酮晶体，所述盐酸维拉佐酮晶体的X-射线粉 末衍射图谱中包括以下2 Θ角所示的X射线衍射峰：18. 76° ±0.2°和23. 68° ±0.2°。
[0012] 在本发明中，所述盐酸维拉佐酮晶体的X-射线粉末衍射图谱中还包括以下2 Θ 角所示的 X 射线衍射峰：13.12° ±0.2°、16·80±0·2°、17·86±0·2°、19·72±0·2°、 20·32±0·2°、24·54±0·2°、25·68±0·2° 和 27·16±0·2°。
[0013] 在本发明中，所述盐酸维拉佐酮晶体的χ-射线粉末衍射图谱如图1所示。
[0014] 另一方面，本发明提供一种制备所述盐酸维拉佐酮晶体的方法，该方法包括以下 步骤：
[0015] (1)将维拉佐酮游离碱溶解于四氢呋喃中，过滤，得到滤液；
[0016] (2)在搅拌和40~50°C温度下，向滤液中滴加稀盐酸和四氢呋喃的混合液，滴毕 停止加热，冷却至室温，继续搅拌〇. 5~1小时，析出晶体，过滤，过滤后在80~KKTC下干 燥。
[0017] 在本发明的方法中，所述维拉佐酮游离碱与稀盐酸的物质的量之比为1:1~1. 5 ; 优选地，所述稀盐酸的浓度为0. 1~lmol/L。
[0018] 在本发明的方法中，在所述稀盐酸和四氢呋喃的混合液中，稀盐酸与四氢呋喃的 重量之比为1:3~10。
[0019] 再一方面，本发明提供一种所述盐酸维拉佐酮晶体在制备抗抑郁症药物中的用 途。例如，可以治疗抑郁症、重症抑郁、焦虑症、还可用于治疗中枢神经系统的紊乱，如紧张， 抑郁和/或精神病，高血压(如用甲基多巴）引起的副作用。
[0020] 又一方面，本发明提供一种药物组合物，该药物组合物包含所述盐酸维拉佐酮晶 体；优选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料。
[0021 ] 在本发明中，所述药物组合物为片剂或胶囊。
[0022] 此外，本发明还提供一种所述药物组合物在制备抗抑郁症药物中的用途。例如，可 以治疗抑郁症、重症抑郁、焦虑症、还可用于治疗中枢神经系统的紊乱，如紧张，抑郁和/或 精神病，高血压(如用甲基多巴）引起的副作用。
[0023] 不受理论的限制，本发明中所述的辅料可以是药学上可接受的任意辅料，例如药 学上可接受的稀释剂、粘合剂或滑动剂等。其中，稀释剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、 聚乙二醇-1000、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠 或甘露醇等；所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、明胶、甲基纤维素、羟丙基甲 基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮等；所述滑动剂包括但不限于硬脂酸镁，硬脂 酸、硼酸、氯化钠、胶态二氧化硅、油酸钠等；
[0024] 在临床上应用本发明的盐酸维拉佐酮晶体和含其的药物组合物时，本领域的技术 人员可以容易地确定理想给药剂量，并且这些给药剂量将随着具体使用的盐酸维拉佐酮晶 体和含其的药物组合物的给药模式、制剂的浓度以及疾病病症的进展而改变。另外，所治疗 具体患者的年龄、体重、饮食和给药时间等因素也会导致剂量的适当调整。
[0025] 与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：
[0026] 1.本发明的盐酸维拉佐酮晶体为一种新的不含水及其它溶剂的晶体，其具有质量 高，溶解度好，利于吸收，长期储存对温度、光、湿度稳定等优点；
[0027] 2.本发明的制备方法工艺简单，纯度高（99%以上)，重现性好，适合工业化生产。
【附图说明】
[0028] 以下，结合附图来详细说明本发明的实施例，其中：
[0029] 图1是盐酸维拉佐酮晶体X-射线粉末衍射图谱；
[0030] 图2是盐酸维拉佐酮晶体DSC吸热转变图谱；
[0031] 图3是盐酸维拉佐酮晶体TG-DTA图谱。
【具体实施方式】
[0032] 下面结合【具体实施方式】对本发明进行进一步的详细说明，给出的实施例仅为了阐 明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
[0033] 在以下的实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的 常规方法。其中，室温是指20±5°C，维拉佐酮游离碱(粗品）的制备参见J. Med. Chem. 2004, 47, 4684-4692。
[0034] 实施例1 :盐酸维柃佐酮晶体的制各
[0035] 取Ig维拉佐酮游离碱粗品和20mL四氢呋喃加入IOOmL四口瓶中，加热溶解，趁热 过滤，在搅拌和40~50°C温度下，滴加稀盐酸（IN, 3. 5g)和四氢呋喃（35g)的混合液，约滴 加30分钟，滴毕停止加热，缓慢降至室温（即自然冷却至室温，下同），继续搅拌30分钟，析 出晶体，过滤后在80~KKTC下干燥，即得。经HPLC法测定，纯度大于99%。
[0036] 实施例2 :盐酸维柃佐酮晶体的制各
[0037] 取Ig维拉佐酮游离碱粗品和IOmL四氢呋喃加入IOOmL四口瓶中，加热回流溶解， 趁热过滤，保持回流温度并在搅拌下，滴加稀盐酸（〇. IN, 23g)和四氢呋喃（69g)的混合液， 约滴加45分钟，滴毕停