N-哌啶-4-基甲基-酰胺衍生物及其作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途的制作方法

专利名称：：N-哌啶-4-基甲基-酰胺衍生物及其作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及可用作单胺神经递质再摄取抑制剂的新的N-哌啶_4-基甲基酰胺衍生物。本发明的另一个方面涉及这些化合物在治疗方法中的应用，以及包含本发明化合物的药物组合物。
背景技术：
：目前，五羟色胺选择性再摄取抑制剂(SSRI)对于治疗若干CNS疾病，包括抑郁症和恐慌症都有效果。如精神病医师和初级保健医师通常所观察到的，SSRI有效、耐受性良好并且易于给药。然而，其与许多不希望的特性有关。因此，仍然非常需要就下述活性而言具有最佳药理学特征的化合物单胺神经递质五羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取活性，例如五羟色胺再摄取与去甲肾上腺素和多巴胺再摄取活性的比值。US5，885，999中描述了中间体N-苯基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺(中间体8)的合成。但是，并未公开所述化合物的药物用途。WO2007/093603的实施例10中描述了八个中间体，所有N_哌啶_4_基甲基-酰胺衍生物的合成。并未公开这些化合物的药物用途。发明概述本发明的一个目的是提供显示出单胺神经递质再摄取抑制剂活性的新的化合物。在另一个方面中，本发明提供式I的化合物，其任意的立体异构体或其立体异构体的任意混合物，或其药学上可接受的盐；其中If、Rb和RE如下述定义。在另一个方面中，本发明提供药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的式I化合物、其任意的立体异构体或其立体异构体的任意混合物，或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。在另一个方面中，本发明提供式I化合物、其任意的立体异构体或其立体异构体的任意混合物，或其药学上可接受的盐用于制备用以治疗、预防或者缓解哺乳动物，包括人的疾病或障碍或病症的药物组合物的用途，其中所述疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有应答。5在另一个方面中，本发明涉及治疗、预防或缓解活的动物体，包括人的疾病或障碍或病症的方法，其中所述障碍、疾病或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有应答，所述方法包括向有需要的活的动物体，包括人给予治疗有效量的式I化合物、其任意的立体异构体或其立体异构体的任意混合物，或其药学上可接受的盐的步骤。通过下列详述和实施例，本发明的其它目的对于所属领域熟练技术人员而言也将是显而易见的。发明详述在一个方面中，本发明提供式I化合物，-N,〇、/RR(i)其任意的立体异构体或其立体异构体的任意混合物，或其药学上可接受的盐；其中Ra代表氢或烷基；该烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代卤代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基和炔基；Rb代表芳基或杂芳基；该芳基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代卣代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、烷氧基、环烷氧基、苯基氧基、苄氧基、烷氧基烷基、环烷氧基烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基、硫烷基、硫代烷氧基、-NR'R"、-(C=0)NR'R〃或-NR'(C二0)R";其中R'和R〃彼此独立地为氢或烷基；Re代表氢或烷基；条件是所述化合物不为N-(4-氯_苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-节基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苯基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(3-甲氧基-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-N-哌啶_4_基甲基-丙酰胺；N-(4-甲氧基-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(4-氟_苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；或者N-苯基-N-哌啶-4-基甲基-乙酰胺。在本发明的一个实施方案中，Ra代表烷基。在另一个实施方案中，Ra代表甲基或乙基。在另一个实施方案中，Ra代表被烷氧基取代的烷基。在本发明的另一个实施方案中，Rb代表任选取代的芳基，例如任选取代的苯基。在另一个实施方案中，Rb代表苯基。在另一个实施方案中，Rb代表卤代苯基，例如氟代苯基、氯代苯基、4-卤代苯基或3-卤代苯基，例如4-氯苯基、4_氟苯基或3-氟苯基。在另一个实施方案中，Rb代表二卤代苯基，例如二氯苯基或氯氟苯基，例如3，4-二氯苯基、4_氯-3-氟苯基或3-氯-4-氟苯基。在另一个实施方案中，Rb代表烷氧基苯基，例如4-烷氧基苯基、3-烷氧基苯基或甲氧基苯基，例如4-甲氧基苯基或3-甲氧基苯基。在另一个实施方案中，Rb代表被亚甲二氧基取代的苯基，例如苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基。在本发明的另一个实施方案中，Rb代表任选取代的萘基。在另一个实施方案中，Rb代表羟基萘基，例如羟基萘_2-基，例如6-羟基萘-2-基。在另一个实施方案中，Rb代表烷氧基萘基，例如甲氧基萘基，例如甲氧基萘-2-基，例如6-甲氧基萘-2-基。在另一个实施方案中，Rb代表苄氧基萘基，例如苄氧基萘_2-基，例如6-苄氧基萘-2-基。在本发明的另一个实施方案中，Rb代表任选取代的吡啶基。在另一个实施方案中，Rb代表吡啶基。在另一个实施方案中，Rb代表卤代吡啶基、氯代吡啶基，例如氯代-吡啶_2-基，例如5-氯-吡啶-2-基。在本发明的另一个实施方案中，Re代表氢。在另一个实施方案中，『代表烷基，例如甲基。在另一个实施方案中，本发明的化合物为N-(3-氯_苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苯基-N-哌啶-4-基甲基_丙酰胺；N-哌啶-4-基甲基-N-吡啶-2-基-丙酰胺；N-(3，4-二氯-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(6-甲氧基_萘-2-基)-N-哌啶_4_基甲基-丙酰胺；N-(5-氯-吡啶-2-基)-N-哌啶_4_基甲基-丙酰胺；N-(6-节氧基_萘-2-基)-N-哌啶_4_基甲基-丙酰胺；N-(6-羟基_萘-2-基)-N-哌啶_4_基甲基-丙酰胺；或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明的化合物为N-(3，4-二氯-苯基)-N-哌啶_4_基甲基-乙酰胺；N_(3，4-二氯-苯基)_2-甲氧基_N_哌啶_4_基甲基-乙酰胺；^(3，4-二氯-苯基)-^(1_甲基-哌啶-4-基甲基)-丙酰胺；或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，用于本发明的用途的化合物为N-(4-氯_苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-节基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苯基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(3-甲氧基-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-N-哌啶_4_基甲基-丙酰胺；N-(4-甲氧基-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(4-氟_苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苯基-N-哌啶-4-基甲基-乙酰胺；或其药学上可接受的盐。本文中描述的实施方案的两个或三个的任意组合也被认为落入本发明的范围之内。取代基的定义在本发明的上下文中，卤代代表氟代、氯代、溴代或碘代。在本发明的上下文中，烷基指单价饱和的直链或支链烃链。所述烃链可以含有l-6个碳原子((V6-烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基和异己基。在另一个实施方案中，烷基代表C卜4_烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在本发明的另一个实施方案中，烷基代表C卜3_烷基，其可以为甲基、乙基、丙基或异丙基。在本发明的上下文中，烯基指含有一个或多个双键的碳链，包括二烯、三烯和多烯。在另一个实施方案中，本发明的烯基包含2-6个碳原子(C2—e-烯基)，包括至少一个双键。在另一个实施方案中，本发明的烯基为乙烯基；l-或2-丙烯基；l-、2-或3-丁烯基，或者1，3-丁二烯基；1-、2-、3-、4-或5-己烯基，或者1，3-己二烯基，或者1，3，5-己三烯基。在本发明的上下文中，炔基指含有一个或多个三键的碳链，包括二炔、三炔和多炔。在优选实施方案中，本发明的炔基包含2-6个碳原子(C2—e-炔基)，包括至少一个三键。在另一个实施方案中，本发明的炔基为乙炔基；1-或2-丙炔基；1-、2-或3-丁炔基或1，3-丁二炔基；l-、2-、3-、4-戊炔基或1，3-戊二炔基；1-、2-、3-、4-或5-己炔基或1，3_己二炔基或1，3，5-己三炔基。在本发明的上下文中，环烷基指例如含有3-7个碳原子的环状烷基(C3—7_环烷基)，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。烷氧基是-O-烷基，其中烷基如上述定义。环烷氧基意指-0-环烷基，其中环烷基如上述定义。环烷基烷基意指上述的环烷基和上述的烷基，意指例如环丙基甲基。硫代烷氧基为-S-烷基，其中烷基如上述定义。氨基为NH2或NH-烷基或N_(烷基)2，其中烷基如上述定义。在本发明的上下文中，芳基指碳环芳族环系，例如苯基、萘基(1-萘基或2-萘基)或荷基。本发明的单环杂芳基的例子包括芳族5-和6-员杂环单环基团，包括但不限于例如噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、咪唑基、妣咯基、妣唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基。本发明的双环杂芳基的例子包括但不限于，例如喷嗪基、喷哚基、异喷哚基、喷唑基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并[d]异噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、邻二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、l，8-萘啶基、蝶啶基和茚基。药学上可接受的盐可以任何适于给药意图的形式提供本发明的化合物。适当的形式包括本发明的化合物的药学上(即，生理学上)可接受的盐，和预制-或前体药物形式。药学上可接受的加成盐的例子包括但不限于无毒的无机和有机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、拧檬酸盐、双羟萘酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等。这种盐可以通过所属领域公知和已描述的步骤来形成。本发明化合物的药学上可接受的阳离子盐例如包括但不限于含有阴离子基团的本发明化合物的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐、锂盐、胆碱盐、赖氨酸盐和铵盐等。这种阳离子盐可以通过所属领域公知和已描述的步骤来形成。在本发明的上下文中，含N化合物的"鎗盐"同样被视为药学上可接受的盐。优选的"鎗盐"包括烷基_鎗盐、环烷基_鎗盐和环烷基烷基_鎗盐。本发明化合物的预制_或前体药物形式例如包括本发明物质的适当的前体药物的例子，其中本发明的物质包括在母体化合物的一个或多个反应性或可衍生基团上进行改性的化合物。尤其有利的是在羧基、羟基或氨基上改性的化合物。适当的衍生物的例子为酯或酰胺。本发明的化合物可以为可溶或不溶形式，并结合药学上可接受的溶剂，例如水、乙醇等。可溶形式还可以包括水合形式，例如单水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。通常认为可溶形式与用于本发明目的的不溶形式是等价的。立体异构体所属领域技术人员可以理解，本发明的化合物可以以不同的立体异构形式存在_包括对映异构体、非对映异构体或顺_反_异构体。本发明包括所有这些立体异构体及其任何混合物，包括外消旋混合物。可以采用已知的方法和技术将外消旋形式拆分为光学对映异构体。分离对映异构化合物(包括对映异构中间体)的一种方式是-在所述化合物为手性酸的情况下-使用光学活性胺，和用酸处理以释放非对映异构的、拆分后的盐。将外消旋物拆分为光学对映异构体的另一种方法基于采用光学活性基质的色谱法。因此，本发明的外消旋化合物还可以通过例如对本发明的D-或L-(酒石酸、扁桃酸或樟脑磺酸)盐进行分级结晶而将其拆分为其光学对映异构体。还可以采用下述方式拆分本发明的化合物使本发明的化合物与光学活性的活化羧酸，例如衍生自(+)或(_)苯丙氨酸、(+)或(_)苯基甘氨酸、(+)或(_)樟脑酸的羧酸反应形成非对映异构的酰胺，或者使本发明的化合物与光学活性的氯甲酸酯等反应形成非对映异构的氨基甲酸酯。拆分光学异构体的其他方法是所属领域已知的。这种方法包括J叫uesJ，ColletA，&WilenS在"Enantiomers,Racemates，andResolutions，，，JohnWileyandSons,NewYork(1981)中描述的那些方法。还可以用光学活性原料或中间体制备光学活性化合物。标记化合物本发明的化合物还可以使用其标记或未标记形式。在本发明的上下文中，标记化合物的一个或多个原子被原子质量或质量数与天然常规存在的原子质量或质量数不同的原子所取代。经过标记之后则很容易定量检测所述化合物。本发明的标记化合物可以在各种诊断方法中用作诊断工具、放射性示踪物或监测试剂，并且可以用于体内受体成像。9本发明的标记异构体优选含有至少一个作为标记的放射性核素。发射正电子的放射性核素均为可用的候选物。在本发明的上下文中，放射性核素优选选自2H(氖)、3H(氚)、13C14C131I125I123I禾口18F检测本发明的标记异构体的物理方法可以选自正电子发射断层显像法(PositionEmissionTomography)(PET)、单光子成像计算机断层显像法(SinglePhotonImagingComputedTomography)(SPECT)、磁共振光谱(MRS)、磁共振成像(MRI)和计算机轴向X-射线断层显像法(ComputedAxialX-rayTomography)(CAT)或其组合。制备方法本发明的化合物可以采用化学合成中的常规方法，例如在工作实施例中描述的那些方法来合成。本申请中描述的方法所采用的原料是已知的，或者其可以通过常规方法由可商购获得的化学物质容易地制备。同样，还可以使用常规方法将本发明的一个化合物转化为另一个化合物。还可以采用常规技术，例如萃取、结晶、蒸馏、色谱等方法分离本文中描述的反应终产物。生物活性可以例如，按照WO97/30997(NeuroSearchA/S)中描述的方法试验本发明的化合物，试验其对单胺多巴胺、去甲肾上腺素和五羟色胺在突触体中的再摄取的抑制能力。基于在这些试验中所观察到的平衡活性，认为本发明的化合物能够用于治疗、预防或缓解哺乳动物，包括人的疾病或障碍或病症，所述疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有应答。在一个特殊实施方案中，认为本发明的化合物可以用于治疗、预防或缓解情感障碍、抑郁症、非典型性抑郁症、继发于疼痛的抑郁症、严重抑郁障碍、心境恶劣障碍、双相情感障碍、I型双相情感障碍、II型双相情感障碍、循环性情感障碍、一般医学病症引起的情感障碍、物质诱发的情感障碍、假性痴呆、甘塞尔综合征(Ganser'ssyndrome)、强迫症、恐慌症、无广场恐怖症的恐慌症、有广场恐怖症的恐慌症、无恐慌症病史的广场恐怖症、恐慌发作、记忆缺陷、记忆丧失、注意缺陷多动障碍、肥胖症、焦虑症、广泛性焦虑症、进食障石寻、巾白金森病(Parkinson'sdisease)、帕金森症(parkinsonism)、痴呆、老化性痴呆(dementiaofageing)、老年性痴呆(seniledementia)、阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease)、唐氏综合征(Down'ssyndrome)、获得性免疫缺陷综合征痴呆复合征、老化性记忆功能障碍、特异恐怖症、社交恐怖症、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍、药物成瘾、药物滥用、药物滥用易感性、可卡因滥用、尼古丁滥用、烟草滥用、酒精成瘾、酒精中毒、偷窃癖、停止使用成瘾性物质而引起的戒断症状、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、偏头痛、紧张型头痛、慢性紧张型头痛、与抑郁症有关的疼痛、纤维肌痛、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、背部疼痛、癌症性疼痛、肠易激性疼痛、肠易激综合征、术后疼痛、乳腺切除术后疼痛综合征(PMPS)、中风后疼痛、药物诱导的神经病、糖尿病性神经病、交感神经维持性疼痛、三叉神经痛、牙痛、面肌疼痛、幻肢疼痛、贪食症、经前期综合征、经前期焦虑障碍、晚黄体期综合征、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、持续性植物人状态、尿失禁、压力性尿失禁、急迫性尿失禁、夜间尿失禁、性功能障碍、早泻、勃起困难、勃起功能障碍、过早的女性性高潮(prematurefemaleorgasm)、多动腿综合征、周期性肢体运动障碍、进食障碍、神经性厌食、睡眠障碍、全身性发育迟缓、孤独症、阿斯伯格障碍(Asperger'sdisorder)、雷特障碍(Rett'sdisorder)、童年瓦解性障碍、学习能力缺失、运动技能障碍、缄默症、拔毛癖、发作性睡病、中风后抑郁症、中风诱导的脑损伤、中风诱导的神经元损伤、吉勒德拉图雷特病(GillesdelaTourettesdisease)、耳鸣、抽动障碍、躯体变形障碍、对立违抗障碍和中风后失能。在优选的实施方案中，认为所述化合物可用于治疗、预防或缓解抑郁症。目前预期活性药物成分(API)的适宜剂量为约0.1至约1000mgAPI/日，例如约10至约500mgAPI/日，例如约30至约lOOmgAPI/日，但还要取决于确切的给药方式、其给药形式、所要考虑的适应症、患者及尤其地所涉及的患者的体重，以及进一步地主治医师或兽医的选择和经验。本发明的化合物表现出亚微摩尔/升和微摩尔/升范围内，即低于1至约100M的生物活性。药物组合物在另一个方面中，本发明提供新的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的本发明的化合物。虽然用于治疗的本发明化合物可以原始化合物的形式给药，但是优选将活性成分，任选地以生理上可接受的盐的形式，与一种或多种助剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其他常规的药物助剂一起引入到药物组合物中。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，所述组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，以及一种或多种药学上可接受的载体，和任选地所属领域已知和使用的其它治疗和/或预防成分。从与制剂的其它成分的相容性和对其受体没有毒性的意义上来说，所述载体必须是"可接受的"。本发明的药物组合物可以任何方便的、适用于希望的疗法的途径给药。给药途径包括口服给药，尤其是片剂、胶囊剂、锭剂(drag6)、粉末剂，或者以液体形式和经肠道外给药，特别是经皮、皮下、肌内或静脉内注射给药。所属领域的任何熟练技术人员采用适用于希望的制剂的标准方法和常规技术即可制备本发明的药物组合物。如果希望，还可以使用适合使活性成分持续释放的组合物。在Remington'sPharmaceuticalSciences(MaackPublishingCo.，Easton，PA)的最新版本中可以找到制剂和给药技术的进一步的详细描述。实际剂量取决于所治疗的疾病的性质和严重性，其在医生的判断范围之内，并且在将所述剂量滴定至本发明的特定情况下时可以对其进行变化以产生所需的治疗效果。然而，目前预期含有约0.1至约500mg活性成分/单位剂量，优选约1至约100mg，最优选约1至约10mg的药物组合物适用于治疗性处理。活性成分可以以每日一次或多次的剂量给药。在某些情况下，以低至O.lyg/kg(静脉内)和lPg/kg(口服)的剂量也可以获得令人满意的结果。目前认为剂量范围的上限为约10mg/kg(静脉内)和100mg/kg(口服)。优选的范围为约0.1yg/kg至约10mg/kg/日(静脉内)，和约1yg/kg至约100mg/kg/日(口月艮)。治疗方法在另一个方面中，本发明提供一种治疗、预防或缓解活的动物体，包括人的疾病或障碍或病症的方法，其中所述疾病、障碍或病症对于抑制中枢神经系统中单胺神经递质的11再摄取有应答，所述方法包括向有需要的活的动物体，包括人给予有效量的本发明的化合物。目前预期，适当的剂量范围为O.1至1000毫克/日、10至500毫克/日，和例如30至100毫克/日，但通常取决于确切的给药方式、给药形式、给药所针对的适应症、所涉及的患者以及所涉及的患者的体重，以及进一步地，主治医师或兽医的选择和经验。实施例参照下列实施例进一步说明本发明，但是这些实施例并不意图以任何方式限制所要求的发明范围。制备例实施例l2-节氧基-6-溴-萘(la)将6-溴萘酚(25.2g，113mmo1)和节基氯(39.0mL，339mmo1)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(125mL)中。加入碳酸钾(46.9g，399mmo1)和碘化钠(1.69g，11.3mmo1)，在80。C下将混合物搅拌过夜。真空浓縮反应混合物。加入水和乙酸乙酯并分离各相。水相用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机相、在硫酸钠上干燥、过滤并真空浓縮。从乙醇中重结晶，得到为白色结晶化合物的2-苄氧基-6-溴-萘(27.8g，78%)。实施例24-[(3-氯-苯基氨基)-甲基]_哌啶-1-甲酸叔丁酯(2a)将4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g，14.0mmol)、3-溴氯苯(2.OmL，16.8mmo1)和叔丁醇钠(2.06g，21.Ommol)溶解在甲苯(150mL)中并鼓泡通过氩气。加入4，5_双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(Xanthphos)(251mg，0.42,1)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(Pd2(dba)3)(128mg，0.14,1)并在ll(TC下搅拌混合物3小时。加入碳酸氢钠水溶液并过滤混合物。用盐水洗涤有机层，在结合了活性炭的硫酸钠上干燥。经硅藻土垫过滤混合物并真空浓縮，得到为橙色粘稠油的粗产物。从乙酸乙酯/庚烷中结晶出4_[(3-氯-苯基氨基)_甲基]_哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.95g，65%)，得到白色固体。类似于化合物2a，由4-氨基-甲基-哌啶_1_甲酸叔丁酯和各种芳基卤化物制备化合物2b-2f，如下表所示。H,N、Y、0、02b-2f12<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>实施例34-(吡啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1_甲酸叔丁酯(3a)将4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.69g，12.53mmo1)与吡啶(0.61mL，7.52,1)混合。加入2-溴吡啶(0.60mL，6.27mmo1)并在125"下将混合物搅拌过夜。加入二氯甲烷和碳酸氢钠并分离各相。水相用二氯甲烷萃取。在硫酸钠上干燥合并的有机相、过滤并真空浓縮。用快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷作为洗脱液)纯化粗产物，得到为白色固体的4-(吡啶_2-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.82g，45%)。实施例44-{[(3-氯-苯基)-丙酰基-氨基]_甲基)-哌啶-l-甲酸叔丁酯(4a)将4-[(3-氯-苯基氨基)_甲基]-哌啶-l-甲酸叔丁酯(2.92g，9.0mmo1)和三乙胺d.91mL，13.5mmo1)溶解在二氯甲烷(80mL)中并冷却至0。C。滴加丙酰氯(0.88mL，9.89mmo1)，在室温下将反应混合物搅拌2小时。加入水，用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层、过滤并真空浓縮，得到为黄色油的4-{[(3-氯-苯基)-丙酰基-氨基]-甲基卜哌啶-l-甲酸叔丁酯(3.0g，88%)。类似于化合物4a，制备了化合物4b-4g，其如下表所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>实施例5N-(3-氯-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺(5a)将4-{[(3-氯-苯基)-丙酰基_氨基]_甲基}_哌啶-1-甲酸叔丁酯(4a)(3.0g，7.88mmo1)溶解在二氯甲烷(80mL)中并冷却至0t:。滴加混于二氯甲烷(20mL)中的三氟乙酸(8.OmL，107mmo1)，在室温下将混合物搅拌1小时。浓縮反应混合物并用甲苯、乙酸乙酯和乙醚进行研磨。过滤所得的固体并用乙醚洗涤，得到N-(3-氯-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺(3.lg，100%)，其为三氟乙酸盐，Mp.=94-96°C。LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示281.1431道尔顿，计算值281.142066道尔顿，偏差3.7ppm。类似于化合物5a，制备了化合物5b-5g，其如下表所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>N-苯基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺三氟乙酸盐(5b)Mp.=98-100°CLC-ESI-HRMS的[M+H]+显示247.1802道尔顿，计算值247.181038道尔顿，偏差_3.4ppm。N-哌啶-4-基甲基-N-吡啶-2-基-丙酰胺三氟乙酸盐(5d)Mp.=108-110°CLC-ESI-HRMS的[M+H]+显示248.1762道尔顿，计算值248.176287道尔顿，偏差-0.4。N-(3，4-二氯-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺三氟甲酸盐(5c)Mp.=123-125°CLC-ESI-HRMS的[M+H]+显示315.1015道尔顿，计算值315.103094道尔顿，偏差_5.lppm。N-(6-甲氧基-萘-2-基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺三氟乙酸盐(5f)Mp.=168-170°CLC-ESI-HRMS的[M+H]+显示327.2077道尔顿，计算值327.207253道尔顿，偏差1.4ppm。N_(5-氯-吡啶-2-基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺三氟乙酸盐(5e)Mp.=134-136°CLC-ESI-HRMS的[M+H]+显示282.137道尔顿，计算值282.137315道尔顿，偏差_1.lppm。N-(6-苄氧基-萘-2-基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺三氟乙酸盐(5g)Mp.=15H53。CLC-ESI-HRMS的[M+H]+显示403.2369道尔顿，计算值403.238553道尔顿，偏差_4.lppm。^(3，4-二氯-苯基)-^哌啶-4-基甲基-乙酰胺三氟乙酸盐(5h)Mp.=172—174°CLC-ESI-HRMS的[M+H]+显示301.0887道尔顿，计算值301.087444道尔顿，偏差4.2ppm。N_(3，4-二氯-苯基)_2-甲氧基-N-哌啶_4_基甲基-乙酰胺三氟乙酸盐(5i)Mp.=115-117°CLC-ESI-HRMS的[M+H]+显示331.0987道尔顿，计算值331.098009道尔顿，偏差2.lppm。实施例6N_(6-羟基-萘-2-基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺三氟乙酸盐(6a)将N-(6-苄氧基-萘-2-基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺(312mg，0.60mmo1)溶解在甲醇(5mL)中，加入钯碳，在氢气氛下搅拌反应混合物3小时。过滤反应混合物并真空浓縮，得到为白色固体的N_(6-羟基-萘-2-基)-N-哌啶_4-基甲基-丙酰胺(177mg，69%)，其为三氟乙酸盐。Mp.=10H03°CLC-ESI-HRMS的[M+H]+显示313.1932道尔顿，计算值313.191603道尔顿，偏差5.lppm。实施例7N_(3，4-二氯-苯基)-N-(l-甲基-哌啶_4-基甲基)_丙酰胺富马酸盐(7a)将N-(3，4-二氯-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺(500mg，1.16mmol)溶解在二氯乙烷(5mL)中，加入低聚甲醛(paraformaldehyde)(0.13mL，1.51mmol)，在室温下搅拌混合物1小时。逐份加入三乙酰氧基硼氢化钠(509mg，2.33mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。用二氯甲烷进行萃取，之后加入碳酸氢钠水溶液。在硫酸钠上干燥合并的有机相、过滤并真空浓縮。将橙色的油溶解在二氯甲烷/甲醇中并加入富马酸。真空浓縮混合物并用乙醚进行共蒸发。将白色固体悬浮在乙酸乙酯和庚烷的混合物中并过滤收集，得到N-(3，4_二氯-苯基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-丙酰胺富马酸盐(343mg，66%)LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示329.1172道尔顿，计算值329.118744道尔顿，偏差_4.7ppm。试验例体外抑制活性按照WO97/16451中的描述，试验了许多化合物抑制突触体中单胺递质多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NA)和五羟色胺(5-HT)的再摄取能力。试验值以IC5。(对3H-DA、3H-NA或3H_5_HT的特异性结合产生50%的抑制时，试验物质的浓度(pM))值给出。从下表中可见对所选的本发明化合物进行试验所得的试验结果表l<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>权利要求式I化合物其任意的立体异构体或其立体异构体的任意混合物，或其药学上可接受的盐；其中Ra代表氢或烷基；该烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代卤代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基和炔基；Rb代表芳基或杂芳基；该芳基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代卤代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、烷氧基、环烷氧基、苯氧基、苄氧基、烷氧基烷基、环烷氧基烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基、硫烷基、硫代烷氧基、-NR′R″、-(C＝O)NR′R″或-NR′(C＝O)R″；其中R′和R″彼此独立地为氢或烷基；Rc代表氢或烷基；条件是所述化合物不为N-(4-氯-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苄基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苯基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(3-甲氧基-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(4-甲氧基-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(4-氟-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；或者N-苯基-N-哌啶-4-基甲基-乙酰胺。FPA00001011307000011.tif2.根据权利要求1的化合物，其中Ra代表烷基。3.根据权利要求1或2的化合物，其中Rb代表任选取代的苯基。4.根据权利要求1或2的化合物，其中Rb代表任选取代的萘基。5.根据权利要求1或2的化合物，其中Rb代表任选取代的吡啶基。6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中RE代表氢。7.根据权利要求1的化合物，所述化合物为N-(3-氯-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苯基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-哌啶-4-基甲基-N-吡啶-2-基-丙酰胺；N-(3，4-二氯-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(6-甲氧基-萘-2-基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(5-氯-吡啶-2-基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(6-苄氧基-萘-2-基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(6-羟基-萘-2-基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；或其药学上可接受的盐。8.根据权利要求1的化合物，所述化合物为N-(3，4-二氯-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-乙酰胺；N-(3，4-二氯-苯基)-2-甲氧基-N-哌啶-4-基甲基-乙酰胺；N-(3，4-二氯-苯基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-丙酰胺；或其药学上可接受的盐。9.药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的根据权利要求1-8中任一项的化合物，或者下述化合物N-(4-氯-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苄基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苯基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(3-甲氧基-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(4-甲氧基-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(4-氟-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苯基-N-哌啶-4-基甲基-乙酰胺，或其任意的立体异构体或其立体异构体的任意混合物，或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。10.根据权利要求1-8中任一项的化合物或下述化合物N-(4-氯-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苄基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苯基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(3-甲氧基-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(4-甲氧基-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N_(4-氟-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；或N-苯基-N-哌啶-4-基甲基-乙酰胺，其任意的立体异构体或其立体异构体的任意混合物，或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途。11.根据权利要求10的用途，用于制备药物组合物，所述药物组合物用于治疗、预防或缓解哺乳动物，包括人的疾病或障碍或病症，其中所述疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有应答。12.根据权利要求ll的用途，其中所述疾病、障碍或病症为情感障碍、抑郁症、非典型性抑郁症、继发于疼痛的抑郁症、严重抑郁障碍、心境恶劣障碍、双相情感障碍、I型双相情感障碍、II型双相情感障碍、循环性情感障碍、一般医学病症引起的情感障碍、物质诱发的情感障碍、假性痴呆、甘塞尔综合征、强迫症、恐慌症、无广场恐怖症的恐慌症、有广场恐怖症的恐慌症、无恐慌症病史的广场恐怖症、恐慌发作、记忆缺陷、记忆丧失、注意缺陷多动障碍、肥胖症、焦虑症、广泛性焦虑症、进食障碍、帕金森病、帕金森症、痴呆、老化性痴呆、老年性痴呆、阿尔茨海默病、唐氏综合征、获得性免疫缺陷综合征痴呆复合征、老化性记忆功能障碍、特异恐怖症、社交恐怖症、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍、药物成瘾、药物滥用、药物滥用易感性、可卡因滥用、尼古丁滥用、烟草滥用、酒精成瘾、酒精中毒、偷窃癖、停止使用成瘾性物质而引起的戒断症状、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、偏头痛、紧张型头痛、慢性紧张型头痛、与抑郁症有关的疼痛、纤维肌痛、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、背部疼痛、癌症性疼痛、肠易激性疼痛、肠易激综合征、术后疼痛、乳腺切除术后疼痛综合征(PMPS)、中风后疼痛、药物诱导的神经病、糖尿病性神经病、交感神经维持性疼痛、三叉神经痛、牙痛、面肌疼痛、幻肢疼痛、贪食症、经前期综合征、经前期焦虑障碍、晚黄体期综合征、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、持续性植物人状态、尿失禁、压力性尿失禁、急迫性尿失禁、夜间尿失禁、性功能障碍、早泻、勃起困难、勃起功能障碍、过早的女性性高潮、多动腿综合征、周期性肢体运动障碍、进食障碍、神经性厌食、睡眠障碍、全身性发育迟缓、孤独症、阿斯伯格障碍、雷特障碍、童年瓦解性障碍、学习能力缺失、运动技能障碍、缄默症、拔毛癖、发作性睡病、中风后抑郁症、中风诱导的脑损伤、中风诱导的神经元损伤、吉勒德拉图雷特病、耳鸣、抽动障碍、躯体变形障碍、对立违抗障碍或中风后失能。13.治疗、预防或缓解活的动物体，包括人的疾病或障碍或病症的方法，其中所述障碍、疾病或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有应答，所述方法包括向有需要的活的动物体给予治疗有效量的根据权利要求1-8中任一项的化合物或下述化合物的步骤N-(4-氯-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苄基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苯基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(3-甲氧基-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N-(4-甲氧基-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；N_(4-氟-苯基)-N-哌啶-4-基甲基-丙酰胺；或N-苯基-N-哌啶-4-基甲基-乙酰胺，或其任意的立体异构体或其立体异构体的任意混合物，或其药学上可接受的盐。全文摘要本发明涉及可用作单胺神经递质再摄取抑制剂的新的N-哌啶-4-基甲基-酰胺。在另一个方面中，本发明涉及这些化合物在治疗方法中的用途，以及包含本发明的化合物的药物组合物。文档编号C07D401/12GK101796027SQ200880101663公开日2010年8月4日申请日期2008年7月31日优先权日2007年8月2日发明者B·L·艾里克森,D·彼特斯,E·O·尼尔森,G·曼罗,J·P·瑞德罗比申请人:神经研究公司