专利名称：光学活性的n-(卤代丙基)氨基酸衍生物的制造方法
技术领域：
本发明涉及光学活性的N-(卤代丙基)氨基酸衍生物的制造方法。
背景技术：
光学活性的N-(卤代丙基)氨基酸衍生物，例如用于合成作为医药、农药等的合成中间体有用的光学活性环状氨基酸。 作为这样的光学活性的N-(卤代丙基)氨基酸衍生物的合成方法，在日本特开2005-82572号公报及T. Kawabata等，夕^ 一 * A 才7" 夕 7 乂 'J力> 少S力A 乂"工"(J.Am. Chem.Soc.)， 2003年，125巻，13012-13013页中记载了如下方法使光学活性的氨基酸衍生物与卤代醇(具体而言为溴丙醇)反应，得到光学活性的N-(羟基丙基)氨基酸衍生物，通过引入保护基保护所得化合物的氮原子，然后，将羟基取代为卤原子。
在0. V. Bykhovskaya等，Russian Chemical Bulletin, InternationalEdition，2005年11月，54巻，2642-2647页中记载了由溴代乙酸乙酯和3-氯丙胺盐酸盐合成外消旋体的N-(3-氯丙基)丙氨酸乙酯的方法，使用该物质可以衍生出N-(卤代丙基)氨基酸衍生物。 但是，日本特开2005-82572号公报及T. Kawabata等，- ^ 一 * A 才7" - 7少'J力> 少S力A 乂寸4工于4 (J. Am. Chem. Soc.) ， 2003年，125巻，13012—13013页的方法中，作为原料的溴丙醇价格昂贵，且需要将羟基取代为卤原子的步骤。而且，在将得到的N-(羟基丙基)氨基酸衍生物作为中间体用于之后的步骤时，还需要通过柱色谱等进行的纯化步骤。另夕卜，由0. V. Bykhovsk，等，Russian ChemicalBulletin， InternationalEdition, 2005年11月，54巻，2642-2647页中记载的方法得到的N-(3-氯丙基)丙氨酸乙酯为外消旋体，因此，为了得到其光学活性体，需要光学拆分步骤。另外，即使将作为起始物质的乙酸酯预先制成光学活性，在与胺盐反应后能否维持光学活性也尚不明确。
发明内容
本发明的目的在于提供光学活性的N-(卤代丙基)氨基酸衍生物的高效制造方法。 本发明提供一种光学活性的N-(卤代丙基)氨基酸衍生物的制造方法，该方法包括使下式(I)表示的光学活性的丙氨酸酯类或其盐与下式(II)表示的卤代丙烷反应而得到下式(III)表示的化合物的步骤；和在下式(III)表示的化合物的氮原子上引入保护基而得到下式(IV)表示的光学活性的N-(卤代丙基)氨基酸衍生物的步骤，
3<formula>formula see original document page 4</formula>
该式a)、式(id、式an)和式(iv)表示的化合物中，^和^相互不同，并且为
选自由氯原子、溴原子和碘原子组成的组中的原子，x2是原子序数比f大的原子，W为可由
苯基取代的直链或支链的碳原子数1 4的烷基、或对硝基苯基，R2为苯基、甲基、叔丁基、
叔丁氧基、苄氧基、甲氧基或9-芴基甲氧基，并且，*表示不对称碳原子。 在一个实施方式中，上述式(II)、式(III)和式(IV)表示的化合物中，f为氯原
子，且^为溴原子。 在一个实施方式中，上述式(II)表示的卤代丙烷，相对于上述式(I)表示的光学
活性的丙氨酸酯类或其盐的使用量，以1. 5当量 4. 5当量的比例使用。 在一个实施方式中，上述式(I)表示的光学活性的丙氨酸酯类中，W为未取代的直
链的碳原子数1 4的烷基。 根据本发明的方法，通过使用式(II)表示的卤代丙烷作为起始物质，不需要以往那样的将来自作为起始物质使用的溴丙醇的羟基取代为卤原子的步骤，可以廉价并且高效地制造光学活性的N-(卤代丙基)氨基酸衍生物。
具体实施例方式
本发明的光学活性的N-(卤代丙基)氨基酸衍生物的制造方法，包括使式(I)表示的光学活性的丙氨酸酯类或其盐(以下有时仅称为"丙氨酸酯类")与式(II)表示的卤代丙烷反应而得到式(III)表示的化合物的步骤；和在该式(III)表示的化合物的氮原子上引入保护基而得到式(IV)表示的光学活性的N-(卤代丙基)氨基酸衍生物的步骤。以下，对本发明进行详细说明。
本发明的制造方法中使用的光学活性的丙氨酸酯类由式(I)表示。
h2nZ*\co2r1 式(I)中，R1为可由苯基取代的直链或支链的碳原子数1 4的烷基、或对硝基苯基。优选R1为未取代的直链或支链的碳原子数1 4的烷基，更优选为未取代的直链的碳原子数1 4的烷基。作为可由苯基取代的直链或支链的碳原子数1 4的烷基的具体例，可以列举甲基、乙基、节基、异丙基、叔丁基等。
作为式(I)表示的光学活性的丙氨酸酯类的盐，没有特别的限定，可以列举例如
盐酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)等。 这些丙氨酸酯类可以使用市售品(例如，盐酸盐和甲苯磺酸盐由Bachem公司销
售)，也可以进行合成来使用。另外，可以是L体和D体中的任一种。另外，本发明中使用的
光学活性的丙氨酸酯类具有优选95% ee以上、更优选98% ee以上、进一步优选99% ee以
上的光学纯度。在光学活性的丙氨酸酯类或其盐中，从容易获得的观点出发，优选使用光学
活性的丙氨酸酯类的盐酸盐及甲苯磺酸盐，更优选使用光学活性的丙氨酸乙酯的盐酸盐。 本发明的制造方法中使用的卤代丙烷由式(II)表示。 式(II)中，^和f相互不同，并且为选自由氯原子、溴原子和碘原子组成的组中的原子。另外，X2是原子序数大比X1的原子，即，X2是与X1相比对上述丙氨酸酯类的反应性更优良的原子。作为这样的X1与X2的组合，可以列举溴原子(X2 ;原子序数35)与氯原子
(X1 ;原子序数17)碘原子(X2 ;原子序数53)与溴原子(X1 ;原子序数35);以及碘原子(X2 ;
原子序数53)与氯原子(X1 ;原子序数17)。这些组合中，优选溴原子(X2 ;原子序数35)与
氯原子(X1 ;原子序数17)的组合。这是由于该组合中，由上述丙氨酸酯类与式(II)表示的卤代丙烷得到的式(III)表示的化合物通过末端的卤原子f引起副反应的可能性显著降低。 作为式(II)表示的卤代丙烷，可以列举1-溴-3-氯丙烷U-氯-3-碘丙烷和1-溴-3-碘丙烷。它们之中，优选使用l-溴-3-氯丙烷(S卩，溴原子(X2)与氯原子(X1)的组合)。 本发明的制造方法中，上述丙氨酸酯类和式(II)表示的卤代丙烷的使用量，没有特别的限定。相对于上述丙氨酸酯类的使用量，通常以0. 5当量 10当量、优选以0. 8当量 7当量、更优选以1. 5当量 4. 5当量的比例使用式(II)表示的卤代丙烷。特别是式(II)表示的卤代丙烷的X^PX2为溴原子(X2)与氯原子(X1)的组合(S卩，l-溴-3-氯丙烷)时，优选以1. 5当量 4. 5当量的比例使用。 通常，反应在惰性溶剂(S卩，对于本发明中使用的式(I)表示的光学活性的丙氨酸酯类或其盐和式(II)表示的卤代丙烷而言为惰性的溶剂)中进行。惰性溶剂没有特别的 限定。作为这样的溶剂，可以优选列举苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烃；乙醚、异丙 醚、四氢呋喃、二噁烷、环戊基甲基醚、甲基叔丁基醚等醚类；乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯类； 乙腈、氯乙腈等腈类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等非质子极性溶剂；二氯甲烷、二氯乙 烷等卤素类溶剂等。更优选使用乙腈、二甲基甲酰胺、甲苯等。 反应温度和反应时间可以根据使用的卤代丙烷、溶剂的种类等适当确定。反应温 度可以优选为0°C 15(TC，更优选为20 IO(TC。反应时间可以优选为0. 5小时 36小 时，更优选为1小时 18小时。 另外，反应可以在碱存在下进行。使用的碱没有特别的限定，可以列举例如三乙
胺、二异丙基乙基胺等有机碱；碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠等无机碱等。另外，为了进一步促
进反应，可以添加碘化钠、碘化钾等碘化合物作为添加剂。
由此得到式(III)表示的化合物 式(III)中，*表示不对称碳原子，X1为氯原子或溴原子。X1与式(II)表示的卤 代丙烷中的^相同。 作为式(III)表示的化合物，可以列举例如N-(3-氯丙基)丙氨酸乙酯的R体 或S体、N-(3-溴丙基)丙氨酸乙酯的R体或S体、N-(3-氯丙基)丙氨酸甲酯的R体或 S体、N-(3-溴丙基)丙氨酸甲酯的R体或S体、N-(3-氯丙基)丙氨酸异丙酯的R体或S 体、N-(3-溴丙基)丙氨酸异丙酯的R体或S体、N-(3-氯丙基)丙氨酸叔丁酯的R体或S 体、N-(3-溴丙基)丙氨酸叔丁酯的R体或S体、N-(3-氯丙基)丙氨酸苄酯的R体或S体、 N-(3-溴丙基)丙氨酸苄酯的R体或S体、N-(3-氯丙基)丙氨酸对硝基苯酯的R体或S 体、N-(3-溴丙基)丙氨酸对硝基苯酯的R体或S体等。本发明的方法中，可以在维持上述 光学活性的丙氨酸酯类的不对称性的状态下，即保持上述光学活性的丙氨酸酯类中的不对 称碳原子与键合在该不对称碳原子上的周围的原子或原子团的空间配置的状态下，得到式
(III) 表示的化合物。 然后，通过在上述式(III)表示的化合物的氮原子上引入保护基，可以得到下式
(IV) 表示的光学活性的N-(卤代丙基)氨基酸衍生物(以下有时仅称为"氨基酸衍生物")。 在此，保护基是指在需要使分子内存在的氨基(-叫、-NH-等)等反应性高的基团不反应 而在分子内的其它部分进行反应的情况下，用于暂时对这种反应性高的基团进行保护的基 团。该保护基在反应结束后为了恢复为原来的氨基(_NH2、 -NH-等)等反应性高的基团而
脱离。
<formula>formula see original document page 7</formula>
(IV) 式(IV)中3表示不对称碳原子，X1为氯原子或溴原子。X1与上述式(II)表示的 卤代丙烷中的^相同。 式(IV)中，R2C(0)表示保护基，^为苯基、甲基、叔丁基、叔丁氧基、苄氧基、甲氧 基或9-荷基甲氧基。 式(III)表示的化合物可以直接引入保护基，或者也可以先制成盐的形式并纯化 后，再引入保护基。制成盐的形式时，作为使用的酸，可以列举例如盐酸、硫酸、氢溴酸、醋 酸、甲苯磺酸、草酸等。 本发明的制造方法中，引入保护基的方法没有特别的限定。例如，在式(III)表示 的化合物中加入乙酸乙酯等溶剂，并在三乙胺、二异丙基乙基胺等有机碱的存在下使过量 的酰基氯或酸酐反应。另外，例如在式(III)表示的化合物的盐酸盐中引入保护基的情况 下，在该化合物的盐酸盐中加入乙酸乙酯等溶剂，并在碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠等无机碱 水溶液的存在下使过量的酰基氯或酸酐反应。 作为用于引入保护基的酰基氯，可以列举苯甲酰氯、苄氧基碳酰氯、乙酰氯等。作 为酸酐，可以列举二碳酸二叔丁酯、乙酸酐等。 用于引入保护基的反应温度和反应时间由本领域技术人员适当确定。反应温度可 以优选为0°C 5(TC，更优选为5 30°C。反应时间取决于式(III)表示的化合物与酰基 氯或酸酐的量(即，反应比例)，因此未必是限定的，可以优选为0. 5小时 48小时，更优选 为1小时 24小时。 由此，得到引入保护基后的式(IV)表示的化合物。作为式(IV)表示的氨基酸衍生 物，可以列举例如N-(3-氯丙基)-N-(叔丁氧基羰基)丙氨酸乙酯的R体或S体、N-(3-氯 丙基)-N-(新戊酰基)丙氨酸乙酯的R体或S体、N-(3-氯丙基)-N-(苄氧基羰基)丙氨 酸乙酯的R体或S体、N-(3-氯丙基)-N-(苯甲酰基)丙氨酸乙酯的R体或S体、N-(3-氯 丙基)-N-(甲氧基羰基)丙氨酸乙酯的R体或S体、N-(3-氯丙基)-N-(9-芴基甲氧基羰 基)丙氨酸乙酯的R体或S体、N-(3-氯丙基)-N-(乙酰基)丙氨酸乙酯的R体或S体、 N- (3-溴丙基)-N-(叔丁氧基羰基)丙氨酸乙酯的R体或S体、N- (3-氯丙基)-N-(叔丁氧 基羰基)丙氨酸甲酯的R体或S体、N-(3-氯丙基)-N-(叔丁氧基羰基)丙氨酸异丙酯的 R体或S体、N- (3-氯丙基)-N-(叔丁氧基羰基)丙氨酸叔丁酯的R体或S体、N- (3-氯丙 基)-N-(叔丁氧基羰基)丙氨酸苄酯的R体或S体、N-(3-氯丙基)-N-(叔丁氧基羰基)丙 氨酸对硝基苯酯的R体或S体等。在本发明的方法中，可以在维持上述光学活性的丙氨酸酯 类的不对称性的状态下，即保持上述光学活性的丙氨酸酯类中的不对称碳原子与键合在该 不对称碳原子上的周围的原子或原子团的空间配置的状态下，得到式(IV)表示的化合物。
由本发明得到的N-(卤代丙基)氨基酸衍生物的光学纯度，优选为95% ee以上、 更优选为98% ee以上、进一步优选为99% ee以上。
式(IV)表示的氨基酸衍生物可以用于光学活性的环状氨基酸的合成。 实施例 以下，通过实施例对本发明进行具体说明。但是，本发明并不限于这些实施例。 另外，本实施例中使用的气相色谱法(GC)的分析条件如下。 (GC的条件) 色谱柱Shimadzu(CBPlM-25) (25mX0. 25mm①) 柱温从50 °C (8分钟)以15 °C /分钟升温至290 °C 、并在290 °C保持3分钟 进样器温度250。C 检测器温度270。C 载气He、 1. 3mL/分钟 分流比1 : 100 进样器模式分流(Split) 进样量1.0uL 检测器FID(实施例1 : (R)-N_(3-氯丙基)丙氨酸乙酯的盐酸盐的合成) 通过以下的反应，由D-丙氨酸乙酯盐酸盐1和1-溴-3-氯丙烷2得到
(R)-N-(3-氯丙基)丙氨酸乙酯的盐酸盐3(以下有时仅称为"盐酸盐3")。
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1 2(32虽) 5DCC,9小时 72% 在D-丙氨酸乙酯盐酸盐1(58. 54g ;0.381摩尔)中加入乙腈(380mL)、碳酸钾 (59. 91g ;0. 419摩尔)和l-溴-3-氯丙烷2(180g ;1. 14摩尔)。在5(TC下搅拌9小时进 行反应。对反应液取样，并在其中加入乙酸乙酯和水，回收的有机层用GC进行分析，确认 D-丙氨酸乙酯的峰消失后结束反应(GC中的各峰为l-溴-3-氯丙烷2:7.2分钟、D-丙氨 酸乙酉旨:7.4分钟、(R)-N-(3-氯丙基)丙氨酸乙酯16. l分钟)。 然后，在5(TC、60mmHg减压下蒸馏除去溶剂(乙腈)，在所得残渣中加入乙酸乙酯
180mL和水180mL，并回收乙酸乙酯层。在残留的水层中进一步加入乙酸乙酯180mL，并回收
乙酸乙酯层。然后，将乙酸乙酯层合并，用90mL饱和食盐水洗涤2次。 洗涤后，在乙酸乙酯层中加入含有4. 8M氯化氢气体的乙酸乙酯溶液85mL和2_丙
醇53mL，并在6(TC下搅拌30分钟。自然冷却后，在5t:下搅拌1小时，过滤取出析出的固
体，用150mL乙酸乙酯洗涤，得到(R)-N-(3-氯丙基)丙氨酸乙酯的盐酸盐3 (62. 80g ;收率
72% )。 所得盐酸盐3的化学纯度用GC分析的结果为97. 1面积％ (使盐酸盐游离进行分 析)。光学纯度用液相色谱(HPLC)分析的结果为100% ee。 HPLC的条件如下。另外，HPLC 分析是使盐酸盐3游离后利用与后述的实施例3同样的方法使其苯甲酰化来进行。
(HPLC的条件)
8
色谱柱CHIRALCEL 0D-H(4. 6mm①X 25cm) 流动相己烷/2_丙醇/ 二乙胺=97/3/0. 1 (v/v/v) 流速0. 5mL/分钟 温度40。C 检测器UV225nm 33分钟(R)、43分钟(S) 所得盐酸盐3的分析结果如下。 熔点162。C 力-NMR(D20， 400MHz) S4.41(2H，q，J = 7. 2Hz) 、4. 32—4. 18 (1H， m) 、3. 85—3. 75 (2H， m) 、3. 45-3. 30 (2H， m) 、2. 35-2. 20 (2H， m) 、 1. 75-1. 65 (3H， m) 、 1. 40 (3H， t， J = 7. 2Hz)。
(实施例2 :盐酸盐3的叔丁氧基羰基化(Boc化)) 通过以下的反应，将上述实施例1中得到的盐酸盐3进行Boc化，在氮原子上引入
保护基。
<formula>formula see original document page 9</formula> 在盐酸盐3(62. 5g ;0. 272摩尔)中加入乙酸乙酯(200mL)和碳酸钾(22. 5g ;0. 163 摩尔)的水溶液(220mL)。 然后，用5分钟滴加二碳酸二叔丁酯(Boc20) (59. 4g ;0. 272摩尔)的乙酸乙酯溶 液(70mL)，并在室温下搅拌7小时。对反应液中的乙酸乙酯层取样，用GC进行分析，确认 (R)-N-(3-氯丙基)丙氨酸乙酯的峰消失后结束反应(GC中的各峰为(R)-N-(3-氯丙基) 丙氨酸乙酯16. 1分钟、(R)-N-(3-氯丙基)-N-(叔丁氧基羰基)丙氨酸乙酯4 :20. 0分 钟)。 反应结束后，将乙酸乙酯层用100mL 10% (w/v)柠檬酸水溶液洗涤，再用200mL 饱和食盐水洗涤。然后，在5(TC、60mmHg减压下蒸馏除去乙酸乙酯，得到无色油状物形式 的粗制(R)-N-(3-氯丙基)-N-(叔丁氧基羰基)丙氨酸乙酯4(78.7g;收率98X)。所得 (R)-N-(3-氯丙基)-N-(叔丁氧基羰基)丙氨酸乙酯4的分析结果如下。
力-NMR(CDCl3，400MHz) S 4. 36-3. 90(1H，m) 、4. 17-4. 09(2H，m) 、3. 70-3. 35(3H，m)、 3. 30-3. 10 (1H， m) 、2. 15-1. 90 (2H， m) 、 1. 53-1. 26 (12H， m) 、 1. 30-1. 20 (3H， m)
比旋光度[a ]d20 = 40. O(c 1. 01， CH3OH)。
(实施例3) 通过以下的反应，将上述实施例1中得到的盐酸盐3进行苯甲酰化，在氮原子上引 入保护基。
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鬼逾<formula>formula see original document page 10</formula>
:HCI 势:,.氛i经節 3 曙奪温 鹏 将盐酸盐3(4g ;17. 4毫摩尔)、乙酸乙酯(20mL)和碳酸氢钠(3. 65g ;43. 5毫摩 尔)的水溶液(20mL)混合，回收乙酸乙酯层。接着，在残留的水层中加入乙酸乙酯20mL，再 回收乙酸乙酯层。然后，将所得的乙酸乙酯层合并，在5(TC、60mmHg减压下蒸馏除去乙酸乙 酯，得到3. 39g游离的(R)-N-(3-氯丙基)丙氨酸乙酯。 然后，在得到的游离的(R)-N-(3-氯丙基)丙氨酸乙酯(3.39g)中加入乙酸乙酯 (20mL)和三乙胺(2. 64g ;26. 1毫摩尔)。接着，用15分钟滴加苯甲酰氯(BzCl) (2. 69g ;19. 1 毫摩尔)的乙酸乙酯溶液(20mL)。滴加BzCl时，固体析出，因此再加入乙酸乙酯20mL，使 固体分散，并在室温下搅拌O. 5小时。对反应液中的乙酸乙酯层取样，用GC进行分析，确认 (R)-N-(3-氯丙基)丙氨酸乙酯的峰消失后结束反应(GC中的各峰为(R)-N-(3-氯丙基) 丙氨酸乙酯16. 1分钟、(R)-N-(3-氯丙基)-N-苯甲酰基丙氨酸乙酯5 :23. 2分钟)。
反应结束后，再加入乙酸乙酯20mL。然后，将乙酸乙酯层用25mL饱和碳酸氢钠水 溶液洗涤，再用25mL饱和食盐水洗涤。接着，在5(TC、60mmHg减压下蒸馏除去乙酸乙酯，得 到无色油状的粗生成物(4.92g)。将所得的粗生成物用硅胶柱色谱法进行纯化(硅胶40g、 展开溶剂乙酸乙酯/己烷=5/1 (v/v))，得到无色油状的(R) -N- (3-氯丙基)-N-苯甲酰 基丙氨酸乙酯5(4.55g、收率89X )。所得(R)-N-(3-氯丙基)-N-苯甲酰基丙氨酸乙酯5 的分析结果如下。另外，该(R)-N-(3-氯丙基)-N-苯甲酰基丙氨酸乙酯5的光学纯度为 100% ee。 力-NMR(CDCl3，400MHz) S 7. 50-7. 30 (5H， m) 、4. 55-4. 40(1H，m) 、4. 20-4. 00(2H，m)、
3. 80-3. 60 (2H， m) 、3. 55-3. 30 (2H， m) 、2. 33-2. 00 (2H， m) 、 1. 60-1. 40 (3H， m) 、 1. 30-1. 20 (3H， m) 比旋光度[a ]d20 = 70. 6 (c 1. 02， CH3OH)。
(实施例4) 通过以下的反应，将上述实施例1中得到的盐酸盐3进行节氧基羰基化(Cbz化)，
在氮原子上引入保护基。
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短戴 将盐酸盐3(lg;4. 35毫摩尔)溶解在水(10mL)中。接着，加入碳酸钾(0. 66g ;
4. 78毫摩尔)和乙酸乙酯(5mL)。 然后，冷却至l(TC以下，用10分钟滴加节氧基碳酰氯(CbzCl) (0. 74g ;4. 35毫摩 尔)的乙酸乙酯溶液(3mL)，并在5t:下搅拌1小时。对反应液中的乙酸乙酯层取样，用
10GC进行分析，确认(R)-N-(3-氯丙基)丙氨酸乙酯的峰消失后结束反应(GC中的各峰为 (R)-N-(3-氯丙基)丙氨酸乙酯16. l分钟、(R)-N-(3-氯丙基)-N-(苄氧基羰基)丙氨酸 乙酯6 :23.6分钟)。 反应结束后，将乙酸乙酯层用10mL 10% (w/v)碳酸钾水溶液、10mL 1N盐酸、10mL 水和10mL饱和食盐水依次洗涤。接着，在5(TC、60mmHg减压下蒸馏除去乙酸乙酯，得到无 色油状的(R)-N-(3-氯丙基)-N-(苄氧基羰基)丙氨酸乙酯6(1.43g、收率基本定量)。所 得(R)-N-(3-氯丙基)-N-(苄氧基羰基)丙氨酸乙酯6的分析结果如下。
力-NMR(CDCl3，400MHz) S 7. 45-7. 30 (5H， m) 、5. 22-5. 10(2H，m) 、4. 60-4. 30(1H，m)、 4. 20-3. 90 (2H， m) 、3. 80-3. 52 (3H， m) 、3. 32-3. 20 (1H， m) 、2. 20-1. 90 (2H， m) 、 1. 60-1. 45 (3H， m) 、1. 30-1. 10(3H， m) 比旋光度[a ]D20 = 19. 8(c 1. 01， CH3OH)。
产业上的利用可能性 根据本发明，可以在工业上廉价且高效地制造光学活性的N-(卤代丙基)氨基酸 衍生物。由此得到的光学活性的N-(卤代丙基)氨基酸衍生物可以用于光学活性的环状氨 基酸的合成等。
权利要求
一种光学活性的N-(卤代丙基)氨基酸衍生物的制造方法，其中，包括使下式I表示的光学活性的丙氨酸酯类或其盐与下式II表示的卤代丙烷反应而得到下式III表示的化合物的步骤；和在下式III表示的化合物的氮原子上引入保护基而得到下式IV表示的光学活性的N-(卤代丙基)氨基酸衍生物的步骤，该式I、式II、式III和式IV表示的化合物中，X1和X2相互不同，并且为选自由氯原子、溴原子和碘原子组成的组中的原子，X2是原子序数比X1大的原子，R1为可由苯基取代的直链或支链的碳原子数1～4的烷基、或对硝基苯基，R2为苯基、甲基、叔丁基、叔丁氧基、苄氧基、甲氧基或9-芴基甲氧基，并且*表示不对称碳原子。FPA00001010825500011.tif
2. 如权利要求i所述的方法，其中，所述式n、式in和式iv表示的化合物中，x1为氯原子，且f为溴原子。
3. 如权利要求1或2所述的方法，其中，所述式II表示的卤代丙烷，相对于所述式I表示的光学活性的丙氨酸酯类或其盐的使用量，以1. 5当量 4. 5当量的比例使用。
4. 如权利要求1 3中任一项所述的方法，其中，所述式I表示的光学活性的丙氨酸酯类中，R1为未取代的直链的碳原子数1 4的烷基。
全文摘要
本发明提供一种光学活性的N-(卤代丙基)氨基酸衍生物的制造方法，该方法包括使式(I)表示的光学活性的丙氨酸酯类或其盐(以下有时仅称为“丙氨酸酯类”)与式(II)表示的卤代丙烷反应而得到式(III)表示的化合物的步骤；和在该式(III)表示的化合物的氮原子上引入保护基而得到式(IV)表示的光学活性的N-(卤代丙基)氨基酸衍生物的步骤。本发明提供光学活性的N-(卤代丙基)氨基酸衍生物的高效制造方法。
文档编号C07C227/14GK101778815SQ20088010146
公开日2010年7月14日 申请日期2008年5月19日 优先权日2007年8月1日
发明者井上徹, 松本淳 申请人:长濑产业株式会社