专利名称：含盐酸苯并咪唑类药物的兽用粉针注射剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种兽用驱虫注射剂，具体的说本发明是将丙硫咪唑、丙硫咪唑亚砜、芬苯哒唑或奥芬哒唑制备成盐酸盐，进一步制备成粉针注射剂或兽用复方抗寄生虫粉针注射剂。
背景技术：
盐酸丙硫咪唑亚砜水针剂，一般只能制备成10％的浓度，如浓度过高，存放期间易析出；并且水针剂pH值太低，约0.6～0.9，pH过高时，存放一定时间，活性成份会析出。pH在0.6～0.9时，已超出了动物机体可接受的pH范围，因此水针剂刺激性较大。
粉针剂现用现配制，不存在存放期制剂不稳定问题，并且可以制备出高浓度溶液，浓度可达30％或更高。从而大大减少了注射体积，因此减轻了因注射低浓度的丙硫咪唑亚砜注射液需向注射部位注入较大体积而带来的疼痛和不方便。这一点对于大动物(如牛、马)使用无疑是十分有意义的。用时现配，可不必将溶液的pH值调的太低，pH在1.5～3.0都可以，因此，部分的克服了水针剂这方面的不足。本剂用于猪、牛、羊等大动物驱虫最适用。
盐酸丙硫咪唑亚砜与大环内酯类驱虫药物无法组合成液体复方制剂，因为盐酸丙硫咪唑亚砜的存在使制剂pH太低(小于1.5)，已超出了大环内酯类驱虫药物的pH稳定范围。将盐酸丙硫咪唑亚砜与大环内酯类驱虫药物组合成复方粉针剂，制剂稳定，保存期可达2年以上，并且使用方便，效果优秀。
本发明所用的盐酸苯并咪唑类药物的制备方法如下将丙硫咪唑(Albendazole)或丙硫咪唑亚砜(Albendazole oxide)或苯硫咪唑(Fenbendazole)或奥芬哒唑(Oxfendazole)与含盐酸的溶液混合(盐酸的加入量与苯并咪唑类药物等摩尔或略多)，一定时间后加入晶种或减压(35℃)除去多余HCl，结晶，即得苯并咪唑类药物的盐酸盐，在本发明中称之为盐酸苯并咪唑类药物。
优选的制备方法为将上述四种苯并咪唑类药物按1∶1.2～1.4(W/V)加入盐酸/乙醇(3∶7)液，搅拌混匀，反应10分钟左右，即可大量析晶，过滤，得固体物，滤液减压蒸去溶媒，剩余的盐酸苯并咪唑类药物从母液中析出，取出，干燥，与第一次得到的固体物合并，干燥，粉碎，过60目筛，密封存放，即得。
上述所得的盐酸苯并咪唑类药物如果用于制备注射用粉剂(粉针剂)，必要时需用冷乙醇洗2～3次，进行纯化处理，必要时，需用活性碳处理。
盐酸丙硫咪唑亚砜或盐酸奥芬哒唑还可分别以丙硫咪唑或芬苯哒唑为原料，分散于含盐酸的液体中，加过氧化氢液或其它氧化剂，氧化制得。
本发明的特征在于将盐酸苯并咪唑类抗寄生虫药物用特定容器密封包装，用时加入溶剂溶解或部分溶解或制备成均匀的混悬液，用于防治动物寄生虫病，可经皮下注射给药，也可经口灌药。本剂使用方便，运输方便，存放方便，稳定性好，可根据不同动物、不同用途来改变给药方式和给药剂量。
发明内容
本发明的含盐酸苯并咪唑类抗寄生虫药物的粉剂或粉针剂，其特征在于将盐酸苯并咪唑类药物微粉在使用时加入溶剂溶解或分散，用于动物寄生虫防治，可采用皮下注射，也可肌肉注射，也可口服使用。
所述的盐酸苯并咪唑类药物包括盐酸丙硫咪唑、盐酸丙硫咪唑亚砜、盐酸芬苯哒唑、盐酸奥芬哒唑。
含盐酸丙硫咪唑亚砜的粉针剂组成为盐酸丙硫咪唑亚砜20～100％(W/W)，其余为填充剂、助剂、局部止痛剂或丙硫咪唑亚砜微粉(细度小于100μm)；含盐酸丙硫咪唑亚砜的粉针剂适用于动物线虫病、吸虫病和绦虫病防治，使用时将含盐酸丙硫咪唑亚砜的粉针剂与液体分散介质混合，待粉针剂溶解或部分溶解后，经动物皮下或肌肉注射，也可经口给药，给药剂量为1～30mg丙硫咪唑亚砜/公斤体重。
所述的用于分散盐酸丙硫咪唑亚砜粉针剂的液体分散介质包括水、含0.5～3％的利多卡因或丁卡因或普鲁卡因溶液、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、甲醛缩甘油，它们可一种以上一起使用，也可与N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺一起使用；用于分散含盐酸丙硫咪唑亚砜粉针剂的液体还可以是植物油或油酸或油醇或油酸乙酯或其它由丙二醇或丙三醇形成的酯类。
所述的局部止痛剂包括盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因或盐酸丁卡因或三氯叔丁醇等固体状态的局部止痛剂；优选盐酸普鲁卡因、利多卡因，在粉针剂中其加入量为1～20％(W/W)。
优选的用于分散盐酸丙硫咪唑亚砜粉针剂的液体分散介质包括水、含2％利多卡因或普鲁卡因溶液、1，2-丙二醇、甲醛缩甘油，或它们一种以上一起使用。
含盐酸丙硫咪唑或盐酸奥芬哒唑粉针剂的组成为盐酸丙硫咪唑或盐酸奥芬哒唑20～100％(W/W)，其余为填充剂、助剂；本剂适用于动物线虫病、吸虫和绦虫病防治，使用时将含盐酸丙硫咪唑或盐酸奥芬哒唑的粉针剂与液体分散介质混合，制备成液体，经动物皮下或肌肉注射，或经口给药，给药剂量为1～30mg活性成份量/公斤体重。
所述的用于分散盐酸丙硫咪唑或盐酸奥芬哒唑粉针剂的液体分散介质包括1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇200～600、甲醛缩甘油，它们可一种以上一起使用，也可与N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺一起使用。
优选的用于分散盐酸丙硫咪唑或盐酸奥芬哒唑粉针剂的液体分散介质为1，2-丙二醇、甲醛缩甘油或它们联合使用。
含盐酸苯并咪唑类药物的粉针剂的制备方法与应用方法为将含盐酸苯并咪唑类药物的粉针剂分装于容器A中，将溶解或分散盐酸苯并咪唑类药物粉针剂的液体分散介质分装于容器B中，使用时将容器B中的液体分散介质注入到容器A中，摇动，使之固体物溶解或部分溶解并分散均匀后，即可给动物注射或经口给药，给药剂量(按活性成份计算)为0.5～30mg/kg b.w.。
本发明特别选择盐酸丙硫咪唑亚砜和丙硫咪唑亚砜微粉制备粉剂或粉针剂，使用时加入水或其它溶剂溶解制备成1～35％(W/V)的盐酸丙硫咪唑亚砜溶液或含丙硫咪唑亚砜20-40％的溶悬液，特别选择水、1，2-丙二醇、甲醛缩甘油或1，2-丙二醇/甲醛缩甘油溶解盐酸丙硫咪唑亚砜。该液体用于动物寄生虫防治，可注射使用，可直接口服，也可兑水后灌服或饮用，也可混在饲料中喂饲。所述的溶悬液，即液体中一部分丙硫咪唑亚砜是以溶解状态存在，一部分丙硫咪唑亚砜是以微粒状态存在，溶解状态的丙硫咪唑亚砜起速效作用，微粒状态的丙硫咪唑亚砜起缓释作用，组成制剂的速释部分为盐酸丙硫咪唑亚砜，组成制剂的缓释部分为丙硫咪唑亚砜，制剂中可加入聚乙二醇1000～20000(PEG1000～20000)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或羧甲基纤维素(CMC)，它们在制剂中主要起分散、助悬作用。
在本发明的含盐酸苯并咪唑类驱虫药物的制剂中，还可加入大环内酯类驱虫药物(包括阿维菌素abamectin、伊维菌素ivermectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin、爱普瑞菌素eprinomectin、爱玛菌素emamectin)，组成复方粉针剂或口服粉剂，它们在制剂中的含量为0.2～15％(W/V)。优选将大环内酯类驱虫药与水溶性载体(如分子量大于1000的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、糖醇类等)制成固体分散体后，在与盐酸苯并咪唑类驱虫药物混合一起，制备成粉剂或粉针剂，使用时，加入分散介质，使之分散成混悬液，经口或皮下注射给药。
盐酸丙硫咪唑亚砜还可与盐酸左旋咪唑组合成复方制剂，或与盐酸左旋咪唑/大环内酯类驱虫药物组合成三元复方粉针剂，该制剂可皮下注射给药，也可口服使用。使用时，加水或其它液体分散后再给动物注射或口服。该复方制剂对抗药性线虫的驱杀作用十分优秀。
所述的大环内酯类驱虫药物在以上所述的制剂中优选以固体分散体状态或微囊或微球状态存在，组成含大环内酯类驱虫药物的固体分散体或微囊或微球的载体材料包括聚乙烯吡咯烷酮、分子量大于1000的聚乙二醇、乙基纤维素、聚乳酸、乙交酯/丙交酯、明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、蛋白类(如白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白、小牛酪蛋白)、淀粉类(如羟乙基淀粉、羧甲基淀粉、马来酸酯化淀粉-丙烯酸共聚物)、羧甲基纤维素盐、邻苯二甲基醋酸纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚酯、聚合物酸酐。以上这些载体材料均是市售商品，它们的理化特性及生物学特性在一般的药剂学书中都有记载。
具体实施例方式
下面用实例说明本发明粉针剂，但实例不限制本发明权利要求范围。
实例1、制备含20％盐酸丙硫咪唑亚砜注射液的粉针剂取盐酸丙硫咪唑亚砜100g，装入容积为500ml的具胶塞塑料袋中，密封存放。使用时，向塑料袋中注入无菌水或生理盐水或2％利多卡因溶液450ml，摇动至盐酸丙硫咪唑亚砜完全溶解，即可使用(不易久放)。用于牛肝片吸虫、线虫、绦虫病防治，一次注射本剂1-1.5ml/40～60kg.b.w。如应用本剂口服给药，用温开水溶解盐酸丙硫咪唑亚砜即可。
实例2、制备含20％盐酸奥芬哒唑注射液的粉针剂取盐酸奥芬哒唑100g，装入500ml的具胶塞塑料袋中，密封存放。另取450ml 1，2-丙二醇/甲醛缩甘油(1∶1)共溶剂装入另一塑料袋(可按装上注射针头)中，密封存放。
使用方法使用时，将450ml 1，2-丙二醇/甲醛缩甘油(1∶1)共溶剂全部注入到装盐酸奥芬哒唑塑料袋中，摇动，使盐酸奥芬哒唑全部溶解。之后与连续注射器连通，即可使用。用于牛、羊或猪寄生蠕虫防治，50～70公斤体重注射本剂1-1.2ml即可。
实例3、制备含30％盐酸丙硫咪唑亚砜注射液的粉针剂将30g盐酸丙硫咪唑亚砜分装于100ml塑料瓶中，用胶塞封口，即得可配制30％盐酸丙硫咪唑亚砜溶液的粉针剂。另取76ml 1，2-丙二醇/甲醛缩甘油(2∶1)溶剂装入到80ml塑料袋中(袋体具有与注射针头连接的接口)。使用时，将装溶剂的塑料袋接口剪开，连接上针头，将袋中的1，2-丙二醇/甲醛缩甘油全部注入到装盐酸丙硫咪唑亚砜的塑料瓶中，摇动，使之溶解，即可使用。用于牛、羊或猪寄生蠕虫防治，60公斤体重注射本液体1ml。
实例4、制备含丙硫咪唑亚砜40％溶悬液的粉针剂按1∶1比例将盐酸丙硫咪唑亚砜与丙硫咪唑亚砜微粉混匀，100ml瓶分装40g，使用时加入70ml水，摇动，待完全浸润时，即可使用，皮下注射，50公斤体重注射本剂1ml，本剂即具有速效作用，又具有缓释作用。
实例5、制备含丙硫咪唑亚砜和伊维菌素的粉剂或粉针剂将伊维菌素与聚乙二醇1000～20000或与聚乙烯吡咯烷酮或与其它水溶性载体材料制备成固体分散体，之后与盐酸丙硫咪唑亚砜混合一起制备成粉剂或粉针剂，或其它状态的固体制剂，使用时将粉针剂兑水或注射用水，制备成一定浓度的混悬液，注射或经口给药。
实例6、制备含丙硫咪唑亚砜、伊维菌素和盐酸左旋咪唑的粉剂或粉针剂将伊维菌素与聚乙二醇1000～20000或与聚乙烯吡咯烷酮或与其它水溶性载体材料制备成固体分散体，之后与盐酸丙硫咪唑亚砜和盐酸左旋咪唑混合一起，制备成粉剂或粉针剂或其它状态的固体制剂，使用时将制剂兑水或注射用水，制备成一定浓度的混悬液，注射或经口给药。
实例7、含90％盐酸丙硫咪唑亚砜的粉针剂取18g盐酸丙硫咪唑亚砜(过80目筛)，加入2g盐酸普鲁卡因粉，混匀，分装于100ml的西林瓶中，用胶塞密封瓶口。用途与使用方法本剂用于动物线虫病、吸虫病、绦虫病的防治。使用时，向瓶中加入82ml无菌注射用水，摇荡，待固体药物基本溶解后即可使用，用于猪、牛、羊寄生蠕虫病时，皮下或肌肉注射7mg盐酸丙硫咪唑亚砜/公斤体重。
实例8、实例7的药代动力学试验本实例是实例7的药代动力学试验。实验分两组第1组、实验动物为绵羊共5只，皮下注射实例7制剂，给药剂量为7mg/kg b.w.，给药后静脉采血，测定血浆中丙硫咪唑亚砜含量(mg/ml)；第2组、口服10％丙硫咪唑混悬液，实验动物为5只绵羊，给药剂量为7mg/kg b.w.，给药后静脉采血，测定血浆中丙硫咪唑亚砜含量(mg/ml)结果如下表
※ 表中数字为5只绵羊的平均值实例9、含伊维菌素和盐酸丙硫咪唑亚砜的粉针剂(1)、制剂组成盐酸丙硫咪唑亚砜微粉(小于75μm)61.5％(W/W)，伊维菌素/聚乙二醇10000(1∶3)组合的固体分散体35％(W/W)，盐酸普鲁卡因3.5％(W/W)。每瓶分装该粉针剂50g。
(2)、使用方法使用时，向含以上组分的粉针剂的西林瓶中注入注射用水80ml，制备成含盐酸丙硫咪唑亚砜25％(W/V)，伊维菌素3.65％(W/V)的混悬液给羊、或牛皮下注射本剂1ml/40～50kg.b.w.，对羊、牛寄生线虫、肝片吸虫、部分绦虫和外寄生虫(螨、蜱、吸血虱、蝇蛆)等寄生虫有95％以上驱杀效果，并且一次用药，对外寄生虫和线虫的驱杀活性可维持40天以上(伊维菌素的效果)。
实例10、(1)制剂组成盐酸丙硫咪唑亚砜70％(W/W)，大环内酯类驱虫药物3％，其余为可溶性淀粉或/和聚乙二醇1000～20000，在制剂中，大环内酯类驱虫药物与可溶性淀粉或聚乙二醇组成固体分散体状态存在；(2)使用方法使用时，将水与该粉剂混合，制备成含大环内酯类驱虫药物0.2～0.4％(W/V)，含盐酸丙硫咪唑亚砜5～9％(W/V)的混悬液，该混悬液用于动物寄生蠕虫病和外寄生虫病防治，经口灌服，给药剂量为盐酸丙硫咪唑亚砜5～9mg/kg b.w.，大环内酯类驱虫药0.2～0.4mg/kg b.w.。
权利要求
1.一种含盐酸苯并咪唑类抗寄生虫药物的粉剂或粉针剂，其特征在于将盐酸苯并咪唑类药物在使用时加入溶剂溶解或分散，用于动物寄生虫病防治，可采用皮下注射，也可肌肉注射，也可口服使用。
2.按权利要求1所述的粉剂或粉针剂，其特征在于所述的盐酸苯并咪唑类药物包括盐酸丙硫咪唑、盐酸丙硫咪唑亚砜、盐酸芬苯哒唑、盐酸奥芬哒唑。
3.按权利要求1和2所述，其特征在于(1)将所述的盐酸丙硫咪唑亚砜制备成粉针剂，在粉针剂中盐酸丙硫咪唑亚砜的含量为20～100％(W/W)，其余为填充剂、助剂、局部止痛剂或丙硫咪唑亚砜微粉(细度小于100μm)；(2)本剂适用于动物线虫病、吸虫病和绦虫病防治，使用时将含盐酸丙硫咪唑亚砜的粉针剂与液体分散介质混合，待粉针剂溶解或均匀分散后，经动物皮下注射或肌肉注射给药，也可经口给药，给药剂量为1～30mg丙硫咪唑亚砜/公斤体重。
4.按权利要求3所述的粉针剂，其特征在于所述的用于分散盐酸丙硫咪唑亚砜粉针剂的液体分散介质包括水、含0.5～3％的利多卡因或丁卡因或普鲁卡因溶液、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇200～600、甲醛缩甘油，它们可一种以上一起使用，也可与二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮一起使用；用于分散含盐酸丙硫咪唑亚砜粉针剂的液体还可以是植物油或油酸或油醇或油酸乙酯或其它由丙二醇或丙三醇形成的酯类。
5.按权利要求1和2所述，其特征在于(1)将所述的盐酸丙硫咪唑或盐酸奥芬哒唑制备成粉针剂，在粉针剂中盐酸丙硫咪唑或盐酸奥芬哒唑的含量为20～100％(W/W)，其余为填充剂、助剂；(2)本剂适用于动物线虫病、吸虫病和绦虫病防治，使用时将含盐酸丙硫咪唑或盐酸奥芬哒唑的粉针剂与液体分散介质(如1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇200～600、甲醛缩甘油，它们可一种以上一起使用，也可与N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺一起使用)混合，制备成液体，经动物皮下或肌肉注射给药，或经口给药，给药剂量为1～30mg活性成份量/公斤体重。
6.按权利要求1～5所述，其特征在于所述的含盐酸苯并咪唑类驱虫药物的粉针剂或粉剂中，还可加入大环内酯类驱虫药物(包括阿维菌素abamectin、伊维菌素ivermectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin、爱普瑞菌素eprinomectin、爱玛菌素emamectin)或盐酸左旋咪唑或大环内酯类驱虫药物和盐酸左旋咪唑，组成二元或三元复方粉针剂或口服粉剂，在复方制剂中大环内酯类驱虫药物的含量为0～15％(W/W)，盐酸左旋咪唑在制剂中的含量为0～60％(W/W)，盐酸丙硫咪唑亚砜30～70％，其余为载体材料、局部止痛剂等助剂。
7.按权利要求6所述的制剂，其特征在于所述的复方粉针剂或口服粉剂组成及使用方法为(1)制剂组成a、盐酸丙硫咪唑亚砜40～70％(W/W)；b、大环内酯类驱虫药物3～15％(W/W)；c、盐酸普鲁卡因0～8％(W/W)；d、盐酸左旋咪唑0～50％(W/W)；e、分子量大于1000的聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮至100％(W/W)。(2)使用方法使用时将该粉针剂或粉剂与水或注射用水混合，制备或混悬液，口服或注射给药，用于动物蠕虫病和外寄生虫病的防治，给药剂量为丙硫咪唑亚砜1～30mg/kg b.w，伊维菌素0.2～2mg/kg b.w，盐酸左旋咪唑2～15mg/kgb.w.。
8.按权利要求6或7或所述的制剂，其特征在于所述的大环内酯类驱虫药物在所述的制剂中可以固体分散体或微囊或微球状态存在，组成含大环内酯类驱虫药物的固体分散体或微囊或微球的载体材料包括聚乙烯吡咯烷酮、分子量大于1000的聚乙二醇、乙基纤维素、聚乳酸、乙交酯/丙交酯、明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、蛋白类(如白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白、小牛酪蛋白)、淀粉类(如羟乙基淀粉、羧甲基淀粉、马来酸酯化淀粉-丙烯酸共聚物)、羧甲基纤维素盐、邻苯二甲基醋酸纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚酯、聚合物酸酐。
9.按权利要求6或7所述的制剂，其特征在于所述的复方制剂组成及使用方法如下(1)制剂组成a、盐酸丙硫咪唑亚砜微粉57～65％(W/W)，b、大环内酯类驱虫药物/分子量大于1000的聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮(1∶2～4)组合的固体分散体20～40％(W/W)，c、盐酸普鲁卡因3～6％(W/W)；(2)使用方法使用时，将注射用水与粉针剂混合，制备成含盐酸丙硫咪唑亚砜20～35％(W/V)、含大环内酯类驱虫药物1～5％(W/V)的液体，皮下注射，用于动物寄生蠕虫病和外寄生虫病的防治，给药剂量为盐酸丙硫咪唑亚砜5～15mg/kg b.w.，大环内酯类驱虫药物0.4～1.5mg/kg b.w.。
10.按权利要求6或7所述的制剂，其特征在于所述的复方制剂组成及使用方法如下(1)制剂组成盐酸丙硫咪唑亚砜70％(W/W)、大环内酯类驱虫药物3％、其余为可溶性淀粉或/和聚乙二醇1000～20000；在制剂中，大环内酯类驱虫药物可与可溶性淀粉或聚乙二醇组成固体分散体状态存在；(2)使用方法使用时，将水与该粉剂混合，制备成含大环内酯类驱虫药物0.2～0.4％(W/V)、含盐酸丙硫咪唑亚砜5～9％(W/V)的混悬液，该混悬液用于动物寄生蠕虫病和外寄生虫病防治，经口灌服，给药剂量为盐酸丙硫咪唑亚砜5～9mg/kg b.w.，大环内酯类驱虫药0.2～0.4mg/kg b.w.。
全文摘要
一种含盐酸苯并咪唑类抗寄生虫药物的粉针注射剂。本剂特征是使用时，在用溶剂将盐酸丙硫咪唑亚砜或其它盐酸苯并咪唑类药物溶解或分散，注射给药。优选溶解盐酸丙硫咪唑亚砜的溶剂为水或水/1，2－丙二醇或1，2－丙二醇/甲醛缩甘油；溶解盐酸奥芬哒唑的适宜溶媒为1，2－丙二醇或1，2－丙二醇/甲醛缩甘油。应用粉针剂可制备高浓度药液，优于已市售的水针剂，因此用于大动物(如牛、马、鹿、骆驼等)寄生虫病防治时十分方便；本剂运输、贮存都方便，且可依据不同用途调整药液浓度和给药方式(如灌服或注射)，本剂还可与大环内酯类驱虫药物或/和盐酸左旋咪唑组成复方粉针剂，注射或口服给药。
文档编号A61K31/7048GK1582925SQ200410006428
公开日2005年2月23日 申请日期2004年3月4日 优先权日2003年8月19日
发明者王玉万, 潘贞德, 戴晓曦 申请人:王玉万