专利名称：比索洛尔非肠道给药制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物剂型的改进，具体地指药物比索洛尔及其生理可接受的盐的非肠道给药制剂。包括注射用比索洛尔及比索洛尔注射液。
背景技术：
比索洛尔(Bisoprolol，结构式见下图)，化学名1-[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]-苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)胺基]-2-丙醇。
比索洛尔是选择性β1-肾上腺素能受体阻滞剂。无内在拟交感活性和膜稳定作用。比索洛尔可抑制肾素的基础分泌和刺激后分泌，同时也可使血浆中的肾素活性减低。一次剂量可导致肾素的基础活性和刺激后活性显著下降，且此效应可持续7天。对心肌还具有保护作用，对冠心病者既具有抗心肌缺血，又有对心肌梗塞的良好预防作用。
比索洛尔的亲水性和亲脂性相等，对中枢神经系统的副作用较亲脂性的美托洛尔轻，对肾功能的影响较亲水性的阿替洛尔小。它具有两个等效的清除途径，一半在肝脏代谢为非活性物质，另一半以原形在肾脏排泄。比索洛尔具有超高亲和与高亲和两个β受体结合部位，药物作用极为强大，比阿替洛尔和美托洛尔强7～10倍。它具有高度的β1受体选择性，模型复合体β1/β2的选择性研究发现普萘洛尔为1/3，阿替洛尔为20/1，比索洛尔为60/1。另有研究比较了美托洛尔和比索洛尔β1/β2的选择性，结果前者为74/1，后者为119/1。同其它β受体阻断剂一样，比索洛尔通过阻断心脏β1受体、抑制肾素—血管紧张素系统等，从而发挥对高血压、心绞痛、心律失常的治疗作用。最近的研究表明，P物质具有扩张血管降低外周阻力作用，高血压患者血浆P物质含量显著下降，经比索洛尔治疗后在血压下降的同时P物质显著回升，这也是其可能的降压机制之一。另有研究表明，比索洛尔在降压的同时还可改善心脏舒张功能；对血糖、血脂无不良影响，在糖尿病患者的研究结论也是如此。
目前上市的比索洛尔为口服途径给药，制剂为片剂或胶囊。未见将比索洛尔制成供注射途径给药的注射剂。注射剂具有剂量小、副作用少、起效更快、更安全的优点。
发明内容
本发明目的是研究比索洛尔注射给药剂型及其制备方法。包括注射用比索洛尔及比索洛尔注射液。
本发明研究比索洛尔注射给药，主要用于原发性高血压、心绞痛的治疗，效果十分显著，副作用小。
所谓注射用的比索洛尔是根据《中国药典》2000年版二部附录IB中的定义，指密封于容器中的无菌固体，该容器可以是玻璃安瓿，更合适的是玻璃小瓶加胶塞再加铝盖密封，使用时加适宜的注射用溶剂溶解后供非肠道给药，即肌肉、皮下、静脉或动脉注射的制剂。
本发明采用冷冻干燥工艺制成注射用粉末，也可采用无菌条件下微粉化，具体就是气流粉碎或称流能磨、震动、球磨等微粉化方法，加工成粉末后无菌分装，制成注射用粉末。上述注射用粉末在临用前加注射用水、生理盐水或5％葡萄糖溶液等合适的溶剂溶解稀释后静脉推注或滴注。比索洛尔也可以采用常规冷冻干燥工艺或无菌粉末分装工艺制备成注射用的比索洛尔。
在冷冻干燥法制备比索洛尔的注射用粉末时，必须添加水溶性的填充剂和pH调节剂。冷冻干燥法制备比索洛尔的注射用粉末时，可以添加水溶性的填充剂和pH调节剂，也可以不加任何辅料，仅以水溶解，然后冷冻干燥除去水分，成为易溶的块状或粉末。
水溶性填充剂为下列成分之一或之二或之三甘露醇、山梨醇、乳糖、麦芽糖、明胶、聚维酮、右旋糖酐、葡萄糖、枸橼酸、氯化钾、氯化钠、磷酸氢二钠、碳酸钠。水溶性填充剂用量为每瓶5mg到500mg。较为合适的用量为50mg至200mg。最合适的用量为100mg左右。按重量百分比计，上述水溶性填充剂占处方总量的50.0％～99.9％，较为合适的比例为70％～99％，最佳为90％～99％。
这里适合用于调节溶液pH值用的药用辅料可以是富马酸、枸橼酸、苹果酸、磷酸、硫酸、亚硫酸等非挥发性的酸，以及氢氧化钠或钾或铵、碳酸钠或钾或铵盐、碳酸氢钠或钾或铵盐、磷酸钠或钾或铵盐、磷酸一氢钠或钾或铵盐、磷酸二氢钠或钾或铵盐等生理或接受的有机或无机酸和碱及盐。pH调节剂的用量以调节冻干前溶液的pH至规定要求所需的量。
无菌粉末分装法制备注射用比索洛尔时，也需要上述水溶性填充剂和pH调节剂。可以一起粉碎，也可以分别粉碎后混合。
注射用比索洛尔的规格通常为每单元制剂(每安瓿或每瓶)含比索洛尔0.5mg～20mg，更合适的是1mg～10mg，最适合的是1mg。按重量百分比计，比索洛尔占处方总量(不计溶剂)的0.1％～50％，较为合适的比例为1％～30％，最佳比例为1％～30％。
注射用比索洛尔的规格为每瓶含比索洛尔0.5mg～20mg，更合适的规格可以是每单元制剂含比索洛尔0.5mg～5.0mg，最合适为1.0mg。
因比索洛尔常温下为油状液体，故适合制造注射用比索洛尔不能是其上所述的游离型，必须是比索洛尔的生理可接受的盐，例如富马酸盐、盐酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、烟酸盐、泛酸盐、甘草酸盐等有机酸盐和无机酸盐。其单元制剂规格及临床剂量按分子量，根据上述游离型比索洛尔的量换算。
适合制造注射用比索洛尔还可以是比索洛尔的钾盐、钠盐、铵盐、甲胺盐、乙胺盐、乙醇胺盐、苦参碱盐等。其单元制剂规格及临床剂量按分子量，根据上述游离型比索洛尔的量换算。
研究发现在pH4～9的范围内，比索洛尔及其生理可接受的盐易溶于水，其水溶液室温贮存至少2年稳定。因此比索洛尔及其生理可接受的盐可以直接配成灭菌的水溶液，分装于玻璃安瓿(0.5ml、1ml、1.5ml、2ml、5ml、10ml、20ml)、玻璃小瓶(5ml、10ml、20ml)、输液瓶或塑料输液袋(50ml、100ml、200ml、250ml、500ml、)中，制备成无菌无热源的注射液，供肌肉注射(2ml及以下的单元制剂)，直接静脉推注(50ml及以下的单元制剂)，静脉滴注(50ml到100ml的单元制剂)，或注射用生理盐水、注射用葡萄糖溶液稀释后静脉滴注(0.5ml～50ml的单元制剂)。
上述比索洛尔注射液的制造采用常规的注射液制造工艺进行。
注射用溶剂为符合中国2000年版二部规定的注射用水。以该注射用水溶解比索洛尔成溶液，溶液的pH值在4～9之间，更佳的pH值范围为5～7之间的任意值。也即人体生理可接受的值。
用于调节pH值的试剂为前文已经提及的pH调节剂及相应用量。
供直接静脉推注的比索洛尔注射液还要求与人体血液具有相等和略高的渗透压，可加氯化钠(常用量为0.9％w/v)、葡萄糖(常用量为5％w/v)等渗透压调节剂，使比索洛尔注射液符合上述要求。
比索洛尔注射液的规格为每单元制剂(每个安瓿或每瓶或每袋)含比索洛尔0.5mg～20mg，更合适的规格可以是每单元制剂含比索洛尔0.5mg～5.0mg，最合适为1.0mg。
因比索洛尔常温下为油状液体，故制造比索洛尔注射液不能用比索洛尔的游离型，必须用比索洛尔的生理所接受的盐，例如富马酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、硝酸盐、萘磺酸盐、(S)-樟脑磺酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐等有机酸盐和无机酸盐。还可以是比索洛尔的钾盐、钠盐、铵盐、甲胺盐、乙胺盐、乙醇胺盐、苦参碱盐等。其单元制剂规格及临床剂量按分子量，根据上述游离型比索洛尔的量换算。
具体实施例方式
以下实施例是对本发明的进一步诠释，而非对本发明的限制。
实施例1冷冻干燥法制备注射用比索洛尔处方富马酸比索洛尔1g甘露醇100g注射用水加至 1000ml共制成1000瓶制备工艺量取总体积80％的注射用水，加入处方量的甘露醇，搅拌至溶解，如不易溶解加热至溶解，加入0.01％(m/v)针用活性炭搅拌均匀，再取处方量的富马酸比索洛尔，与上述甘露醇混匀；补加注射用水至全量，搅拌至完全溶解，吸附20分钟，经粗滤脱炭后检测，必要时用pH调节剂调节pH至5～7，经0.22μm微孔滤膜正压除菌过滤；半成品检验合格后，无菌分装于清洗灭菌后的玻璃小瓶中，每瓶装量1ml；经低温冷冻干燥约40小时，封口即得。成品检验合格后包装。
实施例2富马酸比索洛尔注射液，供肌肉注射。
处方富马酸比索洛尔1g注射用水 加至1000ml共制成1000瓶制备工艺称取处方量的富马酸比索洛尔，加注射用水900ml，加热至80℃使溶解，必要时用pH调节剂调节pH至5～7，加注射用水至全量，加针用活性炭0.01％(w/v)搅拌30分钟，测定中间含量，合格后，先通过砂棒粗滤，再经0.45μm微孔滤膜精滤，滤液灌装于2ml安瓿瓶中，每瓶装量1ml，封口，100℃流通蒸气灭菌30分钟，灯检、印字、包装即得。
实施例3富马酸比索洛尔注射液，供静脉注射。
处方富马酸比索洛尔1g氯化钠9.0g注射用水 加至1000ml共制成1000瓶制备工艺称取处方量的富马酸比索洛尔、氯化钠，加注射用水900ml，加热至80℃0.1mol/L盐酸溶解，必要时用pH调节剂调节pH值至5～7，加注射用水至全量，加活性炭0.01％w/v，搅拌15min，通过砂棒脱碳，再经0.45μm微孔滤膜过滤，检验合格后滤液灌装于100ml玻璃输液瓶中，放上涤纶薄膜，盖上胶塞，压盖，115℃流通蒸气灭菌30分钟，灯检、包装即得。
权利要求
1.一种比索洛尔和它的生理可接受的盐非肠道给药制剂，由比索洛尔和它的生理可接受的盐、水溶性填充剂、pH调节剂、注射用水、渗透压调节剂配制而成或比索洛尔及它们可接受的盐、水溶性填充剂、pH调节剂配制而成。
2.根据权利要求1所述非肠道给药制剂，其特征在于比索洛尔粉针剂的配方(重量百分比)为比索洛尔及它们可接受的盐0.1％～50.0％水溶性填充剂50.0％～99.9％pH调节剂适量
3.根据权利要求1所述非肠道给药制剂，其特征在于比索洛尔注射剂的配方(重量百分比)为比索洛尔及它们可接受的盐0.1％～50.0％注射用水50.0％～99.9％渗透压调节剂适量pH调节剂适量
4.根据权利要求1所述非肠道给药制剂，其特征在于比索洛尔的生理可接受的盐为富马酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、硝酸盐、萘磺酸盐、(S)-樟脑磺酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐等有机酸盐和无机酸盐。还可以是比索洛尔的钾盐、钠盐、铵盐、甲胺盐、乙胺盐、乙醇胺盐、苦参碱盐等。
5.根据权利要求1所述非肠道给药制剂，其特征在于比索洛尔注射液的pH值在pH值在4～9之间，最佳pH值在5～7之间。
6.根据权利要求1所述非肠道给药制剂，其特征在于所述的水溶性填充剂为下列成分之一或之二或之三甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、明胶、聚维酮、枸橼酸、氯化钾、氯化钠、磷酸氢二钠、碳酸钠等填充剂。
7.根据权利要求1所述非肠道给药制剂，其特征在于所述的pH调节剂为下列成分盐酸、冰乙酸、富马酸、枸橼酸、苹果酸、磷酸、硫酸、亚硫酸等非挥发性的酸，以及氢氧化钠或钾或铵、碳酸钠或钾或铵盐、碳酸氢钠或钾或铵盐、磷酸钠或钾或铵盐、磷酸一氢钠或钾或铵盐、磷酸二氢钠或钾或铵盐、枸橼酸三钠盐、乙酸钠或铵盐等生理可接受的有机或无机酸和碱及盐。
8.根据权利要求2所述非肠道给药制剂，其特征在于比索洛尔粉针剂配方(重量百分比)中比索洛尔的较合适比例为0.5％～30％，最佳比例为1％～10％。
9.根据权利要求2所述非肠道给药制剂，其特征在于制备高血压和心绞痛药物中应用时，比索洛尔每单元(每安瓿或每瓶)的用量为0.5mg～20mg，更合适的用量为1mg～10mg，最适合的用量为1mg。
10.根据权利要求3所述非肠道给药制剂，其特征在于比索洛尔注射剂配方(重量百分比)中比索洛尔的较合适比例为0.5％～30％，最佳比例为1％～10％。
11.根据权利要求3所述非肠道给药制剂，其特征在于制备高血压和心绞痛药物中应用时，比索洛尔每单元(每袋或每瓶)的用量为0.5mg～20mg，更合适的用量为1mg～10mg，最适合的用量为1mg。
全文摘要
本发明是比索洛尔的非肠道给药制剂。因比索洛尔常温下为油状液体，故前所述比索洛尔指的是比索洛尔的生理可接受的盐而非游离型的比索洛尔。该类制剂主要包括比索洛尔的生理可接受的盐与附加剂配制而成的粉针剂和注射液。现有的比索洛尔剂型仅有经口服给药的片剂和胶囊。本发明将比索洛尔制成供注射途径给药的注射剂，用于原发性高血压、心绞痛的治疗，提高了它的生物利用度，能迅速且较长时间内维持有效的血药浓度，具有起效快、副作用小的特点。
文档编号A61P9/00GK1650849SQ20041010255
公开日2005年8月10日 申请日期2004年12月27日 优先权日2004年12月27日
发明者尚宝虎, 崔东冬 申请人:尚宝虎, 崔东冬