专利名称：一种稳定的头孢硫脒药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种稳定的头孢硫脒药物组合物，具体说，本发明涉及一种质量好、色泽稳定的头孢硫脒药物组合物，及提高头孢硫脒稳定性的方法。
背景技术：
头孢硫脒(仙力素)是目前世界上研制成功且进行临床研究和应用的第一代头孢菌素类抗菌药物，其抗菌特点是对G+球菌作用较强，尤其是对葡萄球菌和肠球菌具有很强的抗菌活性，除此之外，它对草绿色链球菌、溶血性链球菌、非溶血性链球菌、表皮葡萄球菌、脑炎球菌、白喉杆菌、产气夹膜杆菌、破伤风杆菌和炭疽杆菌、流感杆菌、卡他布兰汉氏菌均有良好的抗菌作用，而且不良反应发生率较低。
近年来，人们对其进行了各种临床研究，证明了仙力素在临床上用于治疗各种革兰氏阳性球菌(包括耐药球菌)感染具有良好的临床疗效，临床总有效率高达93.61％，与临床上其它常用抗菌药相比，疗效更优而不良反应更少，这使仙力素在临床应用中牢牢地确立了它的地位，已成为目前临床上治疗各种革兰氏阳性球菌感染的首选药物。
头孢硫脒结构独特，为具有两性离子的内盐结构，化学名称为(6R，7R)-3[(乙酰基)甲基]-7-[a-(N，N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，分子式为C19H18N406S，结构式如下
由于结构的特点，头孢硫脒易受外界环境条件的影响而发生质量的变化，特别是色泽受温度、湿度、光照和空气的条件影响变化较大，包装、运输和储存过程中不小心易导致色泽变深，影响产品的质量。此现象已成为该优秀品种发展的瓶颈制约问题。由于头孢硫脒对温度、水分及光照比较敏感，在温度及水分偏高、强光照射时，随着时间的延长，产品质量容易变差，甚至失去药用价值。
目前市场上对头孢硫脒色泽、稳定性的问题并没有好的解决办法，而临床上更需要质量好的、色泽稳定的头孢硫脒制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种质量好、色泽稳定的头孢硫脒药物组合物。
本发明的另一目的是提供一种提高头孢硫脒药物组合物稳定性的方法。
本发明人发现通过在头孢硫脒中加入特定的一类抗氧化剂，大大改善了头孢硫脒的质量，得到了色泽稳定的头孢硫脒制剂，从而解决了现有技术头孢硫脒色泽易变的问题。
本发明的技术方案如下一种稳定的头孢硫脒药物组合物，其包含头孢硫脒和选自L-半胱氨酸、亚硫酸氢钠、维生素C和硫代硫酸钠中的一种或其混合物的抗氧化剂，其中头孢硫脒与抗氧化剂的重量比为1∶0.0001-1。
本发明头孢硫脒药物组合物的制备方法是采用常规的无菌药物生产方法，使头孢硫脒以及抗氧化剂在上述比例范围内均匀混合或混和而成。其中常规粉针生产工艺程序为将目标化合物用水或醇或醇水混合溶解后，无菌过滤，加入醇类、酮类、酯类、醚类、烃类等有机溶剂中的一种或两种或两种以上混合溶剂析出固体，洗涤、干燥得干品；或将目标化合物用水或醇或醇水混合溶解后，无菌过滤，挥发溶剂而析出固体；或将目标化合物固体经研磨过筛混和。
本发明还提供了一种提高头孢硫脒稳定性的方法，包括向头孢硫脒药物中加入选自L-半胱氨酸、亚硫酸氢钠、维生素C和硫代硫酸钠中的一种或其混合物的抗氧化剂，其中头孢硫脒与抗氧化剂的重量比为1∶0.0001-1。
分析本发明头孢硫脒色泽变化和不稳定的主要原因可能是头孢硫脒结构易被氧化，大气中的氧是引起药物氧化的重要原因，制剂中的氧一般来源为水和空气。温度升高，一般加快氧化反应速度；光作为一种辐射能，也能激发氧化反应，加速药物的分解，微量金属离子对自动氧化反应有显著催化作用；湿度和水分也加速药物的氧化和分解。但头孢硫脒色泽变化和不稳定的确切机理目前并不清楚。本发明人选择加入抗氧化剂的办法来解决头孢硫脒色泽变化和不稳定问题，但本发明人发现并不是任何抗氧化剂都能解决这个问题。适宜本发明的抗氧化剂包括L-半胱氨酸、亚硫酸氢钠、维生素C或硫代硫酸钠或它们的混合物，优选L-半胱氨酸、维生素C或亚硫酸氢钠或它们的混合物，更优选L-半胱氨酸或维生素C或它们的混合物。所说的抗氧化剂混合物可以是L-半胱氨酸、亚硫酸氢钠、维生素C或硫代硫酸钠中的任意两种或多种以任意重量比的混合物。该抗氧化剂与头孢硫脒的重量比适宜为0.0001-1∶1，优选为0.001-0.5∶1，更优选0.01-0.5∶1。
本发明人发现通过加入本发明中所述的抗氧化剂明显改善了头孢硫脒的稳定性，特别是在光照和高湿的条件下，色泽稳定，高温条件亦有改善。而未加入抗氧化剂的样品，其同样条件下色泽变化非常显著。
以下通过实施例进一步说明本发明的头孢硫脒药物组合物及其稳定性，但这些实施例并不限制本发明的保护范围。
具体实施例方式实施例1将10克头孢硫脒、0.1克L-半胱氨酸分别研磨，过60目筛后混和均匀，即得本发明的药物组合物。
实施例210克头孢硫脒、0.01克亚硫酸氢钠分别研磨，过60目筛后混和均匀，即得本发明的药物组合物。
实施例310克头孢硫脒、0.1克维生素C分别研磨，过60目筛后混和均匀，即得本发明的药物组合物。
实施例410克头孢硫脒，0.05克硫代硫酸钠分别研磨，过60目筛后混和均匀，即得本发明的药物组合物。
实施例510克头孢硫脒，0.05克维生素C和0.05克L-半胱氨酸分别研磨，过60目筛后混和均匀，即得本发明的药物组合物。
实施例610克头孢硫脒，0.05克亚硫酸氢钠和0.05克L-半胱氨酸分别研磨，过60目筛后混和均匀，即得本发明的药物组合物。
实施例710克头孢硫脒，0.005克L-半胱氨酸分别研磨，过60目筛后混和均匀，即得本发明的药物组合物。
实施例810克头孢硫脒，0.5克维生素C分别研磨，过60目筛后混和均匀，即得本发明的药物组合物。
采用《中华人民共和国药典》2000年版二部附录药物稳定性试验指导原则的要求测定纯头孢硫脒与上述实施例1-8的药物组合物的稳定性，其中高温试验为60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样检测；高湿度试验在25℃相对湿度90％±5％条件下放置10天，于第5天和第10天取样检测；强光照射试验在照度为45001x±5001x的条件下放置10天，于第5天和第10天取样检测。试验结果如下表所示
表中字母Y表示色泽为黄色，YG表示色泽为黄绿色，数值越高，色泽越深，产品越不稳定。本试验结果表明，头孢硫脒与本发明选择的抗氧化剂按一定比例的混合物在高湿、光照条件下稳定性明显优于纯头孢硫脒，在高温条件下优于纯头孢硫脒。
权利要求
1.一种稳定的头孢硫脒药物组合物，其包含头孢硫脒和选自L-半胱氨酸、亚硫酸氢钠、维生素C和硫代硫酸钠中的一种或其混合物的抗氧化剂，其中头孢硫脒与抗氧化剂的重量比例为1∶0.0001-1。
2.根据权利要求1所述的稳定的头孢硫脒药物组合物，其中所述的抗氧化剂为L-半胱氨酸、亚硫酸氢钠或维生素C或它们的混合物。
3.根据权利要求2所述的稳定的头孢硫脒药物组合物，其中所述的抗氧化剂为L-半胱氨酸或维生素C或它们的混合物。
4.根据权利要求1，3所述的稳定的头孢硫脒药物组合物，其中头孢硫脒与抗氧化剂的重量比例为1∶0.001-0.5。
5.根据权利要求4所述的稳定的头孢硫脒药物组合物，其中头孢硫脒与抗氧化剂的重量比例为1∶0.01-0.5。
全文摘要
本发明涉及一种质量好、色泽稳定的头孢硫脒药物组合物，及提高头孢硫脒稳定性的方法。本发明的稳定的头孢硫脒药物组合物，其包含头孢硫脒和选自L－半胱氨酸、亚硫酸氢钠、维生素C或硫代硫酸钠的抗氧化剂，其中头孢硫脒与抗氧化剂的重量比例为1∶0.0001－1。本发明的头孢硫脒在光照和高湿的条件下，色泽稳定，即使在高温条件色泽亦有改善。
文档编号A61P31/04GK1795864SQ20041010245
公开日2006年7月5日 申请日期2004年12月27日 优先权日2004年12月27日
发明者周可祥, 于沛, 白梅 申请人:广州白云山制药股份有限公司