新组合物的制作方法

专利名称：新组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及芬太尼的制剂，特别是适合舌下输送的泵喷雾制剂。
芬太尼是一种麻醉性生物碱，它作为麻醉剂和止痛剂，特别是在中等到剧烈疼痛的治疗中已经使用多年。尽管对缓解疼痛，并且特别在对其它治疗难治的(refractive)疼痛治疗中确实有效，但在治疗中存在与使用芬太尼相关的临床管理的许多问题。
在这些问题中首要的是伴随芬太尼的严重副作用的可能性。它比通常已知的麻醉剂具有更强的效力，因此有必要保证在已制定的治疗有效的范围内使用并监测患者以大于推荐的量自我给药的证据。过量的芬太尼能导致许多非期望的而且确实危及生命的副作用，主要是肺换气不足和呼吸抑制。
由于被处理的状况的特性，非常期望在剂量与安全性参数相适应后就产生痛觉丧失的开始。此外，作用开始的延迟可能促使患者服用另一剂量而随后发生如上文已经解释的过量用药的危险。
许多药物的施用途径可能与快速起作用有关。例如，国际专利申请WO90/07333(RikerLabs)描述了芬太尼的适于吸入的气溶胶制剂。然而，Riker的制剂存在缺点例如它们使用氢碳氟化合物(hydrof luorocarbon)推进剂和由定量吸入器实现输送。在前一情况下，缺点包括在施用到口腔前部时导致“反弹”的高速度、施用时冷感觉、吸入危险，而对于后者，包括由患者仔细地进行呼吸和促动的协调。当使用定量吸入器时，输送剂量的显著部分趋于撞击吞咽它的咽喉的后面而不是寻找其通往支气管的通道。因此，该药物的药理学在口服施用后由于差的生物利用度可能是不可预知的或可能具有双相特性(作为吸入剂量结果的快速初始作用和由于口服吸收芬太尼较慢的延迟效应)的特征。此外，大体积制剂的生产包括制备大量加压的含有强力麻醉性镇痛剂的挥发性推进剂。因此，保证安全生产需要的预防措施是繁重和昂贵的。
WO95/31182(Aradigm Corp)描述了在气溶胶推进剂中芬太尼的溶液制剂，打算通过肺途径给患者施用。
WO01/97780(Pharmasol Ltd)描述了在推进剂，代表性的为HFA134a中的芬太尼游离碱的溶液制剂，用于舌下气溶胶施用。
WO00/47203(MQS Inc)描述了使用口腔吸收增强剂的口内施用的芬太尼柠檬酸盐的制剂。
这些现有技术的芬太尼制剂使用推进剂并同样具有上述缺点。
已描述了用于鼻内施用的某些芬太尼水制剂，其使用水和磷酸盐缓冲液，(Paech，M.J.，Lim，C.B.，Banks，S.L.，Rucklidge，M.W.M.& Doherty，D.A.(2003)麻醉58(8)，740-744和Lim等(2003)药学实践研究杂志(J Pharm Practice Research)33，59-63)，但这样的制剂可能存在不期望的与通过该途径中至长期使用有关的鼻刺激的问题。Weinberg等(1988)临床药理治疗(Clin Pharmacol Therap)44 335-342公开了舌下施用的使用水和磷酸盐缓冲液的芬太尼制剂，然而不提倡这些制剂用作喷雾剂。
众所周知，仔细选择的对舌下粘膜的药物应用提供了能导致非常快速传送药物到血流随后快速起效的施用途径。已经知道许多舌下施用组合物的方式。例如，片剂或液体在吞咽前可以保存在舌下。另一种方法为喷雾输送。在这些舌下施用的不同类型中，喷雾输送为优选，因为它不涉及在舌下保存该组合物延长的时间段，如例如锭剂，并且它减少了被吞咽材料的量(并且可以通过胃肠道以延迟的方式进入血流)。药物组合物，例如芬太尼锭剂引起唾液分泌增多，使得不需要的药物物质的吞咽更容易。喷雾输送，具有低容量和以舌下粘膜为目标的能力，在很大程度上减轻了这种现象。适于舌下施用的没有推进剂的芬太尼喷雾制剂，还没有被描述过。
本发明的目的是提供一种制剂，它避免或减轻了上面提到的缺点的一些或全部。
因此根据本发明的第一个方面，提供了一种药物组合物，该组合物为部分加压的液体喷雾制剂，它包含(a)芬太尼或其药学上可接受的盐；(b)作为载体的水；以及(c)充足量的极性有机溶剂以增加芬太尼或其药学上可接受的盐在水中的溶解度。
本发明的制剂优选作为喷雾剂舌下施用。当对敏感的舌下粘膜施用时，能很好地耐受该制剂并且舌下喷雾施用会导致芬太尼治疗作用的快速起效。
本发明的制剂同样优选地没有任何推进剂。
在这些制剂的优点之中，事实是通过基于水，它们避免了与使用上面提到的加压的氢碳氟化合物推进剂有关的问题。该制剂部分地加压而且无推进剂例如挥发性含氯氟烃(举例来说推进剂12)，挥发性氢氟代烷类(举例来说1，1，1，2-四氟乙烷和1，1，1，2，3，3，3-七氟-正-丙烷)和挥发性烷类(举例来说丙烷，丁烷)和其它在室温和压力下具有显著蒸汽压力的物质。
在本发明的一个实施方案中，所述制剂为溶液，而不是混悬液。尽管喷雾混悬液是可能的，多数混悬液沉降的事实意味着包含于分配剂量中的活性剂的量将是易变的，而这可能是非常不希望的。虽然混悬液沉降的影响可以通过在喷雾前摇动组合物降低到一定程度，但一些混悬液可以非常快地沉降，以致在剂量之间的活性剂含量变化仍然存在可能。
此外，本发明的制剂以好的长期物理和化学稳定性为特征。
芬太尼可以以生理学上可接受盐的形式使用，它与极性有机溶剂一起可溶于水。合适的盐的例子包括盐酸盐、氯化物、硫酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐。优选地，芬太尼以游离碱的形式被使用。
优选地，芬太尼或其生理学上可接受的盐在制剂中将以0.1mg/ml到10mg/ml的浓度使用，优选地0.5mg/ml到4.4mg/ml(其中重量表达为芬太尼游离碱的重量)。
可以用于增加芬太尼或其生理学上可接受的盐在水中溶解度的极性有机溶剂的例子包括低级醇类(举例来说C2-4醇类)例如乙醇；低级多元醇类(举例来说C2-4多元醇类)例如丙三醇和丙二醇；和聚乙二醇类例如PEG200和PEG400。
可以使用上面物质的混合物。优选的极性有机溶剂为乙醇。
在本发明的另一个实施方案中，制剂不包括乙醇。事实上，制剂可以实质上无任何醇，或完全地无醇。
当组合物不含醇时，使用的载体优选为多元醇。优选的多元醇类包括丙二醇和丙三醇。
一般地说，将期望使用为充分溶解芬太尼或其生理学上可接受的盐必要(或适度超过必要)的最小量的极性有机溶剂，以便芬太尼在可能使用或暴露的条件下保持于溶液中。
极性有机溶剂的浓度优选地在6和50％之间范围内，更优选地20-45％特别地35-42％。
优选地水满足USP(美国药典)，EP(欧洲药典)“纯化水”标准。
同样发现，要求保护的制剂的特性可以通过在其中包括许多附加制剂成分得到改善。
因此，在本发明的一个实施方案中，制剂中的水以水性缓冲液的形式存在。缓冲液优选地适于稳定制剂pH于pH7.4到8.5，优选在pH8.0到8.5，更优选在8.1到8.3，或大约8.2。在更高的pH值下我们已经发现证据，相对于更低的pH值(举例来说更接近pH6)，制剂的生物利用度提高。实例缓冲系统包括乙酸钠/乙酸、醋酸铵/乙二胺四乙酸二钠、硼酸/氢氧化钠、正磷酸/氢氧化钠、碳酸氢钠/碳酸钠、正磷酸氢二钠/柠檬酸(取自英国药典)。优选为使用柠檬酸盐缓冲液，举例来说包含柠檬酸、柠檬酸钠和氢氧化钠的缓冲液。
本发明制剂的水性成分(水或更优选水性缓冲液)的浓度优选为50-94％，更优选地55-80％，并特别地58-65％。
可能期望在制剂中包含一种或多种以下成分。
(1)甜味剂，调味剂或味道掩盖剂(来改善患者可接受性)例如香草、菠萝提取物、薄荷醇、糖精和糖精钠。
(2)增湿剂(来改善患者舒适性并克服乙醇和其它极性有机溶剂的干燥趋势)，例如菠萝提取物、羊毛脂、聚丙二醇和聚乙二醇。
(3)穿透增强剂(来提高治疗效果)，例如薄荷醇。
(4)粘膜附着剂(Mucoadherents)(为了增加在粘膜上的驻留时间)，例如羧乙烯基聚合物、脱乙酰壳多糖、聚丙烯酸、明胶和聚乙烯吡咯烷酮。
(5)防腐剂(来提高对微生物污染的长期抵抗力)，例如乙醇、偏亚硫酸氢钠、苯扎氯铵和Nipas。
(6)抗氧化剂，例如烷基没食子酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、去甲二氢愈创木酸、生育酚、抗坏血酸和偏亚硫酸氢钠。
(7)阴离子型表面活性剂，例如硬脂酸镁、十六十八烷基(cetostearyl)硫酸钠、十二烷基硫酸钠、硫酸盐化蓖麻油、油酸钠、硬脂酰富马酸钠和十四烷基硫酸钠。
(8)非离子型表面活性剂，例如单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇十六十八烷基醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚山梨酯、失水山梨糖醇酯、蔗糖酯、泰洛沙泊、丙二醇单硬脂酸酯、肥皂树属(Quillaia)、聚氧乙烯蓖麻油、壬苯醇醚、卵磷脂及衍生物，油酸及衍生物、油醇及衍生物。
(9)发泡剂，例如海藻酸及盐类、藻酸丙二醇酯、十二烷基硫酸钠、十六十八烷基硫酸钠，卡波姆、羟乙基纤维素。
上面提到的一些成分可能已经包含于本发明的组合物中用于其它的目的。合适的增湿剂包括，举例来说，极性有机溶剂例如二醇类，特别是丙二醇和液体聚乙二醇类、甘油、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素和许多其它取代的纤维素。
一种改进制剂的可接受性和其它特性的通用成分是薄荷醇。薄荷醇，既调味制剂也具有增湿作用。它可能也具有穿透增强剂的作用。优选地薄荷醇在0.25％到7.5％的浓度范围内使用。
薄荷醇的一种特别的优势为它在喷雾制剂中与芬太尼相容，不象薄荷油(薄荷醇为其中一种成分)，它引起芬太尼降解。
在本发明的一个实施方案中，制剂包含甜味剂。优选的甜味剂为糖精或其生理学上可接受的盐例如糖精钠。优选地糖精钠或其生理学上可接受的盐的浓度为大约0.1-0.5％，举例来说大约0.28％。
优选地制剂包含糖精。令人惊讶地，我们已经发现包含糖精的制剂的长期稳定性比那些包含糖精钠的稳定性更好。
已经发现当乙醇存在时，由于它的防腐特性，在制剂中含有防腐剂通常是不必需的。
本发明的制剂在痛觉丧失和疼痛的治疗中是有用的。在本发明的进一步方面，提供了根据本发明第一方面的制剂，用于治疗中等到剧烈疼痛。在本发明的还进一步方面，提供了根据本发明的制剂在生产用于痛觉丧失或用于疼痛治疗的药物中的用途。在一个实施方案中，使用了根据本发明用于疼痛治疗的治疗有效量的制剂。
根据本发明的制剂，优选地被包装为在泵喷雾系统中含有多重剂量的大体积溶液，该系统包含配备有计量泵的密封容器。因而，作为本发明的一个方面，我们提供了含有根据本发明的多个剂量的制剂的密封容器。该容器将优选地包含20到200剂量。实例容器为用塑料、玻璃和金属(举例来说铝)制造的那些，然而优选玻璃容器。玻璃容器具有容器的内容物可被看到(也就是在视觉上确定何时内容物将要用完是可能的)。此外玻璃容器较少受损害，这对麻醉性物质来说是重要的考虑事项。
在另一个实施方案中，设想了包含单一或多重剂量的本发明的制剂的单一或多重使用装置。
优选地将在玻璃容器外部涂上适当的模制塑料薄膜来保护对抗破碎。例如薄膜可以是聚丙烯。材料可以着色并包含UV吸收剂。任选地，容器的内部可以涂层来增加产品的稳定性。涂料包括聚合物和漆而且可以使用二氧化硅填塞具有无反应性涂层的容器内部。
本发明的另一个方面是定量分配系统，该系统包含一个含有本发明制剂，配备有计量泵、促动器和沟流装置的容器。定量分配系统优选地适合于舌下施用。
适当的计量泵包括适于容器在垂直或倒转方向分配的那些。优选地，计量室适合用于容器在竖立定向的分配，因为这便于在舌下施用。因此，计量室将与大体积制剂通过汲取管联系。
实例计量泵是由Valois生产并在国际专利申请WO01/66089中阐明的那些。
计量泵优选地为带有汲取管的无排气口类型。这样的无排气口计量泵可能有，例如100μl计量室容量。构造材料包括聚丙烯和聚乙烯。合适的密封材料，举例来说将使用适于该目的的热塑性卷曲密封垫。另外，可以适当地使用特意为玻璃容器上的卷边设计的合适的铝套圈。将优选采用适当等级的不锈钢弹簧。
优选地，将促动器设计为输送舌下有效量。包装可以通过装配闭锁定系统来提升患者的适应性得到进一步加强。
有代表性地，患者通过1到4个促动的舌下施用进行治疗，举例来说从喷雾泵1或2个促动。舌下喷雾输送的另一个优势是通过如单一促动所需要的1或2个剂量容易地滴定患者的能力。用其它形式的药物输送(贴剂、锭剂、片剂、栓剂)就不是这种情况。
为说明目的，在图中显示了制备根据本发明的某些制剂和填充容器的可能的方法之一。


图1为显示制备包含400μg芬太尼制剂的方法第一阶段的流程图。
图2为显示所述方法第二阶段的流程图。
本发明的其它制剂可以通过相似的方法，或技术人员已知的方法制备。
将在此给出的重量百分比值表示为w/w。
本发明的制剂和产品相对于现有技术的制剂和产品具有更好的物理和化学稳定性，更加环境友好，对患者施用更加方便或安全，更方便或安全地生产，生产更加经济，或者具有其它优势。
现在将参考下列实施例说明本发明通用的使用的柠檬酸盐缓冲液包含柠檬酸 2.0％
柠檬酸钠 1.0％氢氧化钠 1.0％水达到100％pH8.2(用NaOH调节)实施例1制剂(每个容器)芬太尼碱 0.0280g糖精 0.0177g无水乙醇 2.8336g薄荷醇0.0531g柠檬酸盐缓冲液4.1516g目标剂量为每促动 400μg。
实施例2制剂(每个容器)芬太尼碱 0.0280g糖精钠0.0198g(相当于0.0177g糖精)无水乙醇 2.8336g薄荷醇0.0531g柠檬酸盐缓冲液4.1516g目标剂量为每100μl的促动400μg。
实施例3制剂(每个容器)芬太尼碱 0.0280g糖精 0.0177g无水乙醇 2.8336g柠檬酸盐缓冲液4.2047g
目标剂量为每100μl的促动400μg。
实施例4制剂(每个容器)芬太尼碱 0.0280g糖精钠0.0198g(相当于0.0177g糖精)无水乙醇 2.8336g水4.2026g目标剂量为每100μl的促动400μg。
实施例5制剂(每个容器)芬太尼碱 0.0140g糖精钠0.0198g(相当于0.0177g糖精)无水乙醇 2.8336g薄荷醇0.0531g柠檬酸盐缓冲液4.1656g目标剂量为每100μl的促动200μg。
制剂的包装可以将实例制剂包装到适当涂层的玻璃容器中并配备适当的无排气口的定量泵。可以装配适于舌下输送的促动器。
试验数据将实施例1的制剂经受下列试验。
对单元储存于5℃，25℃/60％RH，30℃/65％RH和40℃/75％RH的稳定性进行评定。对每项测试重复3次进行评估。
a)外观(包括透明度)。
进行观察并记录结果。
b)排出剂量(Expelled Dose)的平均重量(射击重量)在试验喷雾之前和之后称重每个单元。由这些度量通过差异计算来计算平均射击重量。
c)pH在每个时间点，在每一条件下对单个单元测量pH。在控制的条件下打开所述单元并且通过使用pH计测量pH。
d)降解产物从每个单元中取出制剂的样品并通过HPLC分析检查降解产物。结果记录为‘无’，＜0.1％(没有鉴定)或鉴定的降解物的百分比。
结果如下
实施例2的制剂进行相同试验，结果如下
条件A2-8℃，环境湿度条件B25℃，60％相对湿度条件C30℃，60％相对湿度条件D40℃，75％相对湿度外观所有样品清澈、无色没有颗粒射击重量所有样品在目标内pH稳定(8.2-8.3)水份含量可接受降解产物A和B未检测到。
从试验结果得出结论，测试的本发明的制剂证明了优良的物理和化学稳定性。
权利要求
1.一种药物液体喷雾制剂，它包含(a)芬太尼或其药学上可接受的盐；(b)作为载体的水；以及(c)充足量的极性有机溶剂以增加芬太尼或其药学上可接受的盐在水中的溶解度。
2.根据权利要求1的制剂，其中芬太尼以游离碱的形式存在。
3.根据权利要求1或权利要求2的制剂，其中所述制剂被部分加压。
4.根据任一前述权利要求的制剂，其中芬太尼，或其药学上可接受的盐，以0.1-10mg/ml的浓度存在。
5.根据任一前述权利要求的制剂，其中所述极性有机溶剂选自乙醇、丙二醇、甘油或聚乙二醇及其混合物。
6.根据权利要求5的制剂，其中所述极性有机溶剂为乙醇。
7.根据任一前述权利要求的制剂，其中所述极性有机溶剂以6-50％w/w的量存在。
8.根据权利要求7的制剂，其中所述极性有机溶剂以35-42％w/w的量存在。
9.根据任一前述权利要求的制剂，其中所述制剂被缓冲。
10.根据权利要求9的制剂，其中所述制剂用柠檬酸盐缓冲液缓冲。
11.根据任一前述权利要求的制剂，其中所述制剂pH在7.4和8.5之间。
12.根据权利要求11的制剂，其中所述制剂pH大约8.2。
13.根据任一前述权利要求的制剂，它包含甜味剂。
14.根据权利要求13的制剂，其中所述甜味剂为糖精。
15.根据权利要求13的制剂，其中所述甜味剂为糖精钠。
16.根据任一前述权利要求的制剂，它包含薄荷醇。
17.根据任一前述权利要求的制剂，它作为喷雾剂用于舌下施用。
18.根据任一前述权利要求的制剂，它用于治疗疼痛或作为痛觉丧失的方法。
19.根据权利要求18的制剂，其中所述制剂作为喷雾剂舌下施用。
20.根据权利要求1到17中任一权利要求的制剂在生产用于痛觉丧失或治疗疼痛的药物中的用途。
21.根据权利要求20的用途，其中所述制剂作为喷雾剂舌下施用。
22.一种含有多个剂量的根据权利要求1到17中任一权利要求的制剂的密封容器。
23.根据权利要求22的容器，它用玻璃制造。
24.一种定量分配系统，它包含根据权利要求22或权利要求23的密封容器，配备有计量泵，促动器和沟流装置。
25.根据权利要求24的定量分配系统，它包含计量室，该计量室适合用于所述容器在竖立向的分配并且其中所述计量室与所述制剂通过汲取管联系。
26.根据权利要求24或权利要求25的定量分配系统，它适合用于舌下施用作为喷雾剂的所述制剂。
全文摘要
本发明涉及芬太尼的制剂，特别是适合用于舌下输送的泵喷雾制剂。
文档编号A61K9/00GK1784228SQ200480005115
公开日2006年6月7日 申请日期2004年3月11日 优先权日2003年3月11日
发明者C·罗斯, C·布尔斯, A·坎贝尔 申请人:阿拉凯斯有限公司