专利名称：(r)－3,3－二苯丙胺单酯的透皮给药的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于透皮给药(R)-3，3-二苯丙胺单酯的药物组合物(Arzneimitlel)，及其用于制备透皮给药药物组合物的用途。
最近50年来，总人口中的老年人比例显著提高，而在这一人群中最常出现的老年疾病包括膀胱功能紊乱。因此开发出一种尽可能有效而妥善的治疗膀胱疾病的方法就具有日益重要的意义。
在急迫性尿失禁(Dranginkontinenz)中存在着膀胱肌功能缺陷紊乱。其中的原因在于毒蕈碱样胆碱(muskarinergen)受体经常出现刺激或机能亢进。因此需要优选使用抗毒蕈碱(antimuskarinerger)的活性成分托特罗定和奥昔布宁来治疗亢进的膀胱和由此引起的症状如越来越严重的尿急、失禁、尿频或夜尿症。
奥昔布宁是一种有效的抗毒蕈碱的活性成分，但是其有着显著的副作用。特别是许多患者会觉得口腔非常干燥而极其不舒适。
托特罗定相比于奥昔布宁则似乎有着毒蕈碱副反应率较低的优点。在生物体中，托特罗定主要是经由细胞色素P450-同工酶2D6而脱烷基化成为活性的主代谢物2-[3-(1，1-二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯酚，以及缓慢地通过细胞色素P450同工酶3A4而脱烷基化成为惰性的代谢物。
由于托特罗定只有通过P450同工酶才能被代谢，因此就存在着与其它活性成分的分解产物发生相互作用的潜在危险，比如与法华林(Colucci，Annals of Pharmacotherapy 33，1999，1173)，抗霉菌素如酮康唑(Brynne，Br J Clin Pharmacol 48，1999，564)，大环内酯抗菌素或蛋白酶抑制剂。这些危险特别存在于所谓的缓慢代谢过程中，该过程缺少了2D6，托特罗定也只能通过3A4才能被代谢且在血浆中含有明显更高的托特罗定浓度。
WO99/58478中记载了作为毒蕈碱活性成分的3，3-二苯丙胺衍生物。所公开的3，3-二苯丙胺衍生物是2-[3-(1，1-二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯酚的前药，并且其在透过生物膜时以及在血浆中会被酯酶水解。因此其中并没有取决于2D6的分解历程。
因此，与托特罗定不同，在缓慢代谢过程中这些3，3-二苯丙胺衍生物，比如2-[3-(1，1-二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯基异丁酸酯(INNFesoterodin)不会趋于累积，不会和P450诱导剂/抑制剂产生干扰并且从潜在的活性成分相互作用和活性成分堆积方面考虑其也具有很卓越的可靠性。
因此，人们要求能使患者群体体验到WO 99/58478中所记载的3，3-二苯丙胺衍生物的优点，特别是Fesoterodin的优点。刚好托特罗定的代谢途径和奥昔布宁的缺点(口腔干燥)就表明了这种医学上的要求，即要求研制出一种不具有上述两种物质的缺点的药剂。
3，3-二苯丙胺单酯可以稳定的结晶盐形式存在。此中优选的例子是Fesoterodin富马酸氢盐。WO 01/35957中就记载了这种盐，并且这种盐特别适用于口服或注射治疗膀胱亢进。
虽然对于大多数患者来说，这种化合物的口服给药已经是很合适的给药方式了，但是还是需要能有可供替换的给药方式。这种需求特别针对的是受到膀胱机能紊乱困扰的高龄患者，在这群人中出于一系列原因而不适合使用口服给药的形式。
在这部分患者群中经常存在着多种病症，患者通常需要服用好几种药物。为了抑制与其他药物的再吸收过程发生相互影响和/或为了不使胃肠道以及肝脏受到额外的药剂作用，就需要使药物绕开肠道和第一个肝脏通道，因此常常也就需要一种非口服的给药方式。
另外，许多老年患者都有吞咽固体药剂的困难，而其他一些高龄患者则肠胃吸收不好，例如由于急性的或慢性的肠胃疾病或服用抗传染性药物的原因而造成。
最后，利用一种能避免出现第一肝脏通道的首过(First-Pass)效应的且还额外具有滞后效应的给药形式，就能使活性成分达到恒定的血浆浓度，而这通常就能使得产生不理想的副作用，特别是口干的危险降低，同时却能得到同样的甚或更好的临床效果。
3，3-二苯丙胺单酯，特别是Fesoterodin的透皮给药是一种有吸引力的选择方案，因为这种方案避免了，比如由口服给药引起的血浆中出现浓度峰值和由此导致的毒蕈碱副作用，特别是口干的危险。
如果成功地在一段较长时间内使活性成分尽可能以均匀剂量传输到循环系统中去，则就能提高总的日剂量和活性成分的作用效率，同时还能降低不理想的副作用的出现。
因此，本发明的目的在于提供一种能用于透皮给药具通式I的化合物的药具或药物组合物，其满足以下条件1.所述药具应能以有效治疗日剂量透皮给药3，3-二苯丙胺单酯。
2.在一次性贴覆上药剂后，活性成分应该在一个较长的时间段内，例如至少24小时，优选48或72小时内以有效治疗量释放出来通过皮肤。
3.活性成分应以尽可能恒定的速率被皮肤吸收，从而才能在预定的使用时期内维持一个近似恒定的血浆浓度。
4.与药具(比如贴剂)相接触的皮肤表面应该优选最大为50cm2。
5.应该尽可能弃用皮肤渗透增强剂。
6.药具结构应尽可能简单并且廉价易造。
但是，透皮药物组合物的控制性释放，优选多日内释放活性成分的能力也受到多个参数和要求的影响，比如·透皮制剂的种类(膏剂、胶剂、贴剂、喷雾剂)·活性成分释放的控制方式(被动扩散、离子电渗疗法、超声波、电穿孔)·给药制剂的活性成分浓度，载量和饱和度，·闭合条件下，比如在贴覆了贴剂之后，皮肤对于活性成分的可透过性，·用以保证在一天或多天内连续稳态通透的滞后原理的种类，·给药制剂的制备方法，·所需的活性成分日剂量，·所用的活性成分的最佳方式(碱、盐、聚集状态、光学构型)。
因此，用于控制性透皮给药的药物组合物是一种高度复杂的系统，其中有多个因素会无法预见地影响到活性成分组成和皮肤渗透方面的性质。
因此，尽管制药工业界已进行了多年的努力，但是目前市场上还是无法得到毒蕈碱活性成分，比如奥昔布宁和托特罗定的透皮给药剂。
由于有着极低的皮肤渗透速率，因此，透皮给药托特罗定的主代谢物2-[3-(1，1-二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯酚在临床上也是无法立刻实现的(参见表1)。
WO99/58478中包含了如下启示，即当使物质溶液经受Thiemessen测试(Acta Pharm Technol 34，1999，99)后发现，3，3-二苯丙胺-单酯原则上是可透过皮肤的。但WO99/58478中并未教导，必须将用于透皮给药的药具如何构造，才能实现尽可能在一段较长时间内以恒定的活性成分透皮速率将3，3-二苯丙胺基单酯给药到患者上去。
另外，一系列昂贵的测试结果也证实，使用WO 01/35957中公开的3，3-二苯丙胺单酯的高纯度盐而制得的透皮给药药剂，由于其通透速率很低，因此也是不适合作透皮用的(表1)。
但是现已惊奇地发现，如果具有通式I的化合物能以足够量作为游离碱插入到透皮药具的聚合物层中，优选是自粘性的聚合物层(粘结基质)中，则具有通式I的化合物就能在至少24小时的时间段内以0.5-20mg的足够治疗膀胱亢进的量，保持恒定通透速率地透过人体皮肤， 式I其中的A表示氢或氘，R表示选自C1-6的烷基、C3-6的环烷基或苯基的基团，且其各自还可被氟、氯、溴、碘、羟基、氧代(Oxo)或氘所取代，并且其中以“*”(星号)标记的C原子以(R)-构型存在。
利用如此一种结构简单且面积最大约为50cm2的平面形药具就能惊人地实现将临床相关剂量范围内的具通式I的化合物透皮给药。
因此，本发明的主题在于一种用于透皮给药的式I的化合物的药具，
式I其中的A表示氢或氘，R表示选自C1-6的烷基、C3-10的环烷基或苯基的基团，且其各自还可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、羟基、氧代、巯基或氘所取代，并且其中以“*”(星号)标记的C原子以(R)-构型存在，其特征在于，通式I的化合物溶解或分散于聚合物层中，优选是自粘性的聚合物层(粘结基质)中，并且以0.5-20mg/天的通透速率通过人皮肤释放。
有利地将活性成分以游离碱的形式混入到聚合物层，例如粘结基质中。
本发明范畴中，术语“游离碱”理解为具有通式I的化合物只有少于20重量％，优选少于10％，5％或3％，特别优选少于1％是以盐形式存在的。
如果将公开于WO 01/35957中的3，3-二苯丙胺衍生物的高纯度盐，例如Fesoterodin的富马酸盐混入到聚合物层中去，则这只会使得用于治疗的透皮通透速率不足量。哪怕再添加载体分子，如硅酸盐或壳聚糖，或者是添加具有增强皮肤渗透功能的比如油酸或聚乙二醇单月桂酸酯到含活性成分盐的基质中去，也不会带来令人满意的通透速率(表1)。
哪怕如WO 94/07486中所记载的那样，在制备粘结基质的同时通过添加硅酸钙而使碱从相应的盐中原位释放出来，通常仍然是不能获得理想的透过人皮肤的通透速率(表1)。原位转化成游离碱的过程通常进行不完全，从而使得过多量的活性成分以质子化形式存在于基质中。
因此，在制备本发明药具的过程中，应该将通式I的化合物优选以已经成为游离碱的形式添加到聚合物基质材料中。在这种情况下，所有受试的基质都会带来与治疗相关的通透速率(表1)。
表1
n.b.＝不确定；1＝向基质中添加Fesoterodin作为游离碱；2＝比较例，通过使用Fesoterodin-富马酸盐来制得；3＝比较例，通过使用Fesoterodin-富马酸盐与作为渗透增强剂的油酸而制得；4＝比较例，通过基质中碱从富马酸盐中原位释放出来而制得；5＝比较例，通过使用Fesoterodin的二羟基代谢物(2-[3-(1，1-二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯酚)而制得；6PVAc ＝聚醋酸乙烯酯。
因此，通式I的化合物的盐的份数优选应尽可能小。以盐的形式混入到聚合物基质中去的具通式I的化合物份数一般应为小于20重量％，优选小于10％、5％或3％，极其优选小于1％，以所用活性成分的总重量计。
根据本发明，具通式I的化合物应有超过90％、优选超过95％，特别优选超过99％作为高光学纯度的对应体以(R)-构型存在。这也就意味着，少于10％，优选少于3％，极其优选少于1％的化合物是以(S)-构型存在的。
在本发明的一个优选实施方式中，聚合物基质具有30-300g/m2的重量，含有50-95重量％的聚合物，优选自粘性聚合物(粘结剂)和5-40重量％的具通式I的化合物(均以聚合物基质的总重计)。
在本发明的一个特别优选的实施方式中，药具的特征在于，(a)具有最大50cm2的基面(Grundflche)，(b)包含自粘性聚合物层，其(b1)具有30-300g/m2的重量，(b2)含有50-95重量％的粘结剂，(b3)含有的通式I的化合物浓度为5-40重量％，以聚合物层的总重计，并且特别优选(c)在至少24小时的时间段内能以至少4μg/cm2/小时的稳态通透速率释放出所述具有通式I的化合物，使其透过人皮肤。
在本发明的另一优选实施方式中，药物组合物所含的具有通式I的化合物中，R选自C1-6的烷基，特别优选是甲基、乙基、1-丙基、异丙基(i-Pr)、1-丁基、2-丁基、叔丁基、异丁基、戊基和己基。
在本发明一个极其优选的实施方式中，用于透皮给药的药物组合物在其聚合物基质中含有作为活性成分的(R)-2-[3-(1，1-二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯基异丁酸酯(Fesoterodin)。
根据本发明，术语“C1-6的烷基”在本申请中表示直链或支链形式的具有1-6个碳原子的烃基。
术语“C3-10的环烷基”可理解为是具有3-10个碳原子的环状烃基。
术语“聚合物”在本专利申请中也包括共聚物。
术语“聚合物基质”在本发明中应理解为是含一种或多种聚合物的层或材料。如果聚合物基质是自粘性的，则其也记做“粘结基质”。
术语“聚合物基质的总重”在该专利申请中应理解为包括混入其中的活性成分和可能用到的助剂在内的聚合物基质的重量。
本发明的药具涉及到的通常是基质型的平面形透皮给药药具/药剂，即活性成分被混入(溶解于或分散于)到聚合物层或聚合物材料中。
优选药具中含有一种单片式粘结基质，其中混入有活性成分。
单片式透皮药具的一种典型结构示于图4中。其中所述的药具由含活性成分的粘结基质(1)，对于粘结基质内含物呈惰性且不可透过、并且在贴剂(Pflaster)贴到患者皮肤上去之后位于贴剂(Pflaster)背面上的背覆层(2)以及一个在存储时保护粘结基质并在使用前可直接揭去的层(3)组成。
根据本发明，透皮给药药具的面积为最大50cm2，优选为最大40cm2。特别优选的贴剂大小在5至35cm2之间，极其优选在10至30cm2之间。
含有粘结剂和活性成分的聚合物基质，例如粘结基质，其一般的厚度为30-300μm，优选为40-200μm且平均重量为30-300g/m2，优选为40-200g/m2。
根据本发明，如果要设计使得药具/药物组合物适于，比如2-3天的施用，则活性成分要以相对于粘结基质总重量计的5-40重量％、优选7-30重量％、特别优选8-20重量％的浓度存在于聚合物基质中，优选在粘结基质中。如果要制备能将具通式I的化合物进行7天给药的药物组合物，则使用的活性成分浓度应高于15重量％，优选20-40重量％。
因此，聚合物层，例如粘结基质中的活性成分载量可以在0.15至12mg/cm2。优选的载量浓度为0.25至7.5mg/cm2，特别优选在0.32至4mg/cm2之间的载量。如果药具适于7天施用，则载量优选在至少2mg/cm2。
在本发明的实施方式中，具通式I的游离碱的浓度应能使得含有活性成分的各聚合物基质过饱和。这就可形成所谓的微储集体，其以液滴状存在于基质中，特别是存在于例如硅酮型的疏水基质中。
在这种情况下，优选在基质中的含活性成分的微储集体具有最大为50％基质层厚度的且尽可能均匀的平均粒径分布。这一点可通过在制备过程中对基质进行强烈均化而获得保障，从而使得平均液滴尺寸特别优选为不超过30μm。
在本发明的另一实施方式中，活性成分的浓度为其完全溶解于基质中例如丙烯酸酯基质中的浓度值。
用于制备本发明药具的具通式I的游离碱原则上可通过如WO99/58478中公开的方法制得。为此，就要在碱性条件下使(R)-2-(3-二异丙胺基-1-苯丙基)-4-羟甲基苯酚与适宜的酰氯，例如异丁酰氯进行反应。
但是该反应只会带来约90％至最大约94％的理想的主产品(B)。产品通常含有6-10％的杂质原料物质(A)，以及相应二酯(C)形式的或通过生成4-羟基的单酯(D)(参见
图1)以及通过聚合而形成的不理想的反应产物。
但是，对于药物试剂来说，通常优选纯度为超过97重量％。
现已发现，如果通过利用合适的试剂使通式I的游离碱从高纯度的结晶盐中释放出来而制得游离碱，则在有着通常超过90摩尔％的较高产率的同时，其纯度通常可达到97重量％以上，优选超过98重量％，特别优选超过98.5重量％，极其优选超过99重量％。
术语“高纯度”在本申请中理解为纯度至少高于97重量％、优选高于98重量％、特别优选高于98.5重量％、极其优选高于99重量％。这里，纯度的确定如将在方法部分中所速的内容进行。
本发明的具通式I的高纯度碱可通过其从通式II的高纯度结晶盐中释放出来而制得 式II其中的A和R如上定义，X-是生理相容性较好的酸的酸根离子(Surerest)，而其中以“*”(星号)标记的C原子可以(R)-构型、(S)-构型或它们的混合物形式存在。
特别可以考虑作为酸根离子X-的是如下所述的酸的阴离子盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、醋酸、丙酸、棕榈酸、硬脂酸、马来酸、富马酸、草酸、琥珀酸、DL-苹果酸、L-(-)-苹果酸、D-(+)-苹果酸、DL-酒石酸、L-(+)-酒石酸、D-(-)-酒石酸、柠檬酸、L-天冬氨酸、D-(+)-葡糖醛酸、2-氧代丙酸(丙酮酸)、呋喃-2-羧酸(糠酸)、苯甲酸、4-羟基苯甲酸、水杨酸、香草酸、4-羟基肉桂酸、棓酸、马尿酸(N-苯甲酰-甘氨酸)、醋尿酸(N-乙酰甘氨酸)、根皮酸(3-(4-羟苯基)-丙酸)、邻苯二甲酸、甲磺酸或乳清酸，其中优选的酸阴离子为富马酸氢盐和盐酸盐。
相应的高纯度的游离碱可以通过添加合适的试剂而从具有通式II的高纯化合物中释放出来。
释放剂是，比如，选自下组物质的碱性化合物-氢氧化物，碳酸盐和碱金属、碱土金属或铵的碳酸氢盐，-胺，多元胺和碱性的聚氨基酸，且它们既可以存在于溶液中也可以固定在载体上，-碱性离子交换剂，其中优选的是pKB为8-11的弱碱性化合物。
特别优选的“释放剂”是碱金属、碱土金属或铵的碳酸氢盐，其中又以碳酸氢钠为极其优选。
在优选的生产方法中，首先将通式II的盐溶于水中并加入碱性释放剂，如碳酸氢盐。然后，用合适的溶剂进行振荡萃取并浓缩有机相，直至留下粘稠的油形式的通式I的高纯度碱。该方法将详细地在实施例C中进行描述。
在这种方法中特别适用的溶剂是二氯甲烷、叔丁基甲醚、乙醚、乙基甲基酮、以及甲苯，其中又极其优选二氯甲烷。
在另一作为替代方案的生产方法中，将通式II的高纯盐溶于合适的溶剂中，然后引导其流经含有，比如，固定离子交换剂的载体。洗出液含有通式I的高纯度碱。
特别优选将(R)-2-[3-(1，1-二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯基异丁酸酯用作初始化合物来制备式II的(R)-2-[3-(1，1-二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯基异丁酸酯的富马酸氢盐。
WO 01/35957中公开了通式II的高纯度盐的制备方法。为此，首先使2-[3-(1，1-二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯酚于碱性溶液中形成的溶液与酰基氯，比如异丁酰氯进行反应。然后使所得的纯度较低的碱在加热条件下混入酸，比如富马酸。在合适的溶剂中会结晶析出所生成的通式II的盐。将结晶体重新溶解并重结晶。适当时重复该操作直至得到理想纯度值的通式II的化合物。如上所述地从这些盐中释放出通式I的高纯度游离碱。
表2所示为通过本发明方法提纯Fesoterodin碱
a)A，B，C，ER＝i-Pr，参见图1所述的方法首次实现了高效制备出高纯度形式的通式I的游离碱，并因此也首次实现了将通式I的高纯度碱用于制备本发明的用于控制透皮给药的药具。
因此，本发明的优选主题即在于一种用于透皮给药具有化学式I的化合物的药具，
式I其中的A表示氢或氘，R表示选自C1-6的烷基、C3-10的环烷基或苯基的基团，且其各自还可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、羟基、氧代、巯基或氘所取代，并且其中以“*”(星号)标记的C原子以(R)-构型存在，其特征在于，通过将纯度为97重量％、优选高于98重量％、特别优选高于98.5重量％、极其优选高于99重量％的游离碱形式的通式I的化合物混入到聚合物层，优选为自粘性的聚合物基质(粘结基质)中而制得的药具。
本发明的极其优选的主题在于用于透皮给药具有式I的化合物的平面形药具，
式I其中的A表示氢或氘，R表示选自C1-6的烷基、C3-10的环烷基或苯基的基团，且其各自还可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、羟基、氧代、巯基或氘所取代，并且其中以“*”(星号)标记的C原子以(R)-构型存在，其特征在于，所述药具包含(a)最大为50cm2的基面，(b)自粘性的聚合物基质，其(b1)具有30-300g/m2的重量，(b2)含有50-95重量％的粘结剂，(c)溶于或分散于自粘性的聚合物基质(b)中的具有通式I的化合物，其(c1)浓度为5-40重量％，以聚合物基质的总重量计，(c2)优选以盐的含量少于10重量％的游离碱形式以及(c3)其优选的纯度为高于97重量％、优选高于98重量％、特别优选高于98.5重量％、极其优选高于99重量％，混入到所述聚合物层中去。
在一个特别优选的实施方式中，混入到聚合物层中去的化合物为(R)-2-[3-(1，1-二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯基异丁酸酯(Fesoterodin)的高纯度游离碱。
为制备聚合物层，可以考虑各种在贴剂技术中已知的聚合物，其中优选使用的是如以下将要详述的粘结性聚合物。
通常，实际上要通过其中混入活性成分的基质来确定某种活性成分透过人皮肤的通量。在这种情况下，与所期望的结果相反，所有使用的自粘性基质在体外都能带来较高的透过哺乳动物皮肤的通透速率(图3，表1)。此中的原因在于，一般而言，具有通式I的游离碱具有卓越的皮肤渗透性，特别是Fesoterodin。
由此可知，必须将平均有效日剂量为0.5-20mg，通常至少3mg/天，例如3-20mg/天，优选3-15mg/天且极其优选4-12mg/天的活性成分或活性代谢物(R)-2-[3-(1，1-二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)-苯酚传送透过患者的皮肤。例外情况下，0.5-3mg/天的较少一些的日剂量或是超过20mg/天的较高剂量也是足够或必需的。
表3显示，在其中合适的SXS型或EVA型粘结基质中混入有15重量％的(R)-Fesoterodin高纯度碱的TTS，在以人皮肤进行的体外试验中，其所导致的通透速率能在相应的5-50cm2的贴附面积上实现如下所列的理想的治疗日剂量 令人惊奇的是，本发明含有游离碱形式的Fesoterodin的药物组合物在受试的基质中，能在至少48个小时的时间段内提供超过300μg/cm2/天，即超过13μg/cm2/h的透过人皮肤的稳态通透速率(图2)。
并且，与从如记载在WO 99/58478中的游离溶液透过皮肤相比，可得到的、从本发明的聚合物基质透过人皮肤的体外通透速率要明显而令人惊讶地大得多。
由于有着恒定的较高通透速率，所以利用本发明的基质就能惊人地制备出一种在0.5-20mg/天的总的治疗相关剂量范围内，能以恒定的速率在至少24小时的时间段内，用于控制透皮给药具有通式I的化合物，特别是(R)-2-[3-(1，1-二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯基异丁酸酯(Fesoterodin游离碱)的药具，并且还不会明显超出50cm2的总表面积。
因此，本发明的一方面内容在于，一种能用于透皮给药游离碱形式的且具通式I的化合物，特别是(R)-2-[3-(1，1-二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯基异丁酸酯(Fesoterodin游离碱)的药物组合物，且其能在至少24小时、优选至少48小时的时间段内，以恒定的超过125μg/h、优选125-850μg/h、特别优选125-650μg/h且极其优选150-500μg/h的通透速率进行给药。
本发明的另一方面内容在于，能用于恒定地透皮给药游离碱形式的且具通式I的化合物的药物组合物，特别是(R)-2-[3-(1，1-二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯基异丁酸酯(Fesoterodin游离碱)的药物组合物，且其能在至少24小时、优选至少48小时的时间段内，以大于4μg/cm2/h、优选大于6μg/cm2/h、特别优选大于8μg/cm2/h、10μg/cm2/h甚或大于12μg/cm2/h的稳态通透速率进行给药，其中所述的通透速率在体外人皮肤模型中按照Tanojo测定，即如在实施例3.2中所述的那样。
本发明中所用的根据Tanojo的人皮肤模型经证明是非常好的一种模型，其中利用体内通透速率和血浆浓度来控制所测得的体外通透速率，并且它们是在多次临床研究中利用不同的含氨基的活性成分来测得的。
利用本发明的药具而测得的日通透速率对应的是，在临床研究中以口服给药时对大多数患者的用量，被证明(R)-2-[3-(1，1-二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯基异丁酸酯(Fesoterodin)的最为有效的剂量是(约4-12mg/天)，并且该剂量会产生1-15ng/ml、优选为2-12ng/ml，特别优选为3-10ng/ml的代谢物(R)-2-[3-(1，1-二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯酚的治疗血浆浓度。
因此，本发明的另一方面内容在于一种能以某个通透速率来透皮给药具有通式I的化合物，特别是(R)-2-[3-(1，1-二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯基异丁酸酯(Fesoterodin游离碱)的药物组合物，其中所述的通透速率能在至少24、优选至少36小时的时间段内产生1-15ng/ml、优选为2-12ng/ml，特别优选为3-10ng/ml的代谢物(R)-2-[3-(1，1-二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)酚的恒定血浆浓度。
术语“稳态”在本专利申请中应理解为一种动态平衡，这种平衡在将本发明的药具进行第一次贴覆后并经历了初始的滞后期之后能进行自我调节。
术语“稳态通透速率”指的是在经历了初始的滞后期之后能自行调节的通透速率。
术语“恒定通透速率”在本专利申请中是指一种稳态通透速率，且此时的通式I的化合物能以平均通透速率透过人皮肤，该平均通透速率具有一个关于时间的最大30％、优选最大为20％或者甚至最大10％的个体变量CV，而CV可根据方程CV＝(sdx)×100％确定(参见“Parameters for Compartment-free Pharmacokinetics”中的Cawello(ED)算式，Shaker出版社，亚琛，1999，112页)。以日剂量的平均通透速率24(mg/小时)且CV为30％来确定给药的日剂量。对于技术人员来说显而易见地，在将药具第一次贴覆后且经历了初始的涌出期(“滞后期”)之后即能自行调节出恒定通透速率。因此，在计算恒定通透速率时不能计及滞后期。
术语“透过人皮肤的通透速率”在本专利申请中如无其他说明均是指如实施例3.2中所述的，在根据Tanojo体外人皮肤模型中测得的通透速率。
术语“恒定血浆浓度”在本专利申请中应理解为，在第一次敷用本发明的药剂之后的初始的涌出期结束后，在至少80％、优选至少85％且特别优选至少90％的本发明药物组合物的给药时期内，患者具有活性代谢物的特定的血浆浓度。
本发明的药具在聚合物层中通常含有50-95重量％、优选70-90重量％的聚合物，优选是粘结聚合物(“粘结剂”)。
作为自粘性聚合物层的基体，原则上可以考虑那些在贴剂技术中已知的粘结剂，比如硅酮粘结剂，乙烯醋酸乙烯酯(EVA)粘结剂，苯乙烯嵌段共聚物(SXS)粘结剂，丙烯酸酯粘结剂，聚氨酯粘结剂，醋酸乙烯酯粘结剂以及粘性橡胶例如聚异丁烯、聚丁二烯、氯丁橡胶或聚异戊二烯以及这些粘结剂合适的混合物。
因此，本发明主题在于一种能透皮给药具有式I的化合物的药具， 式I
其中的A表示氢或氘，R表示选自C1-6的烷基、C3-10的环烷基或苯基的基团，且其各自还可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、羟基、氧代、巯基或氘所取代，并且其中以“*”(星号)标记的C原子以(R)-构型存在，其特征在于，将游离碱形式的具通式I的化合物混入到自粘性的聚合物层中去，且其中所述的自粘性聚合物层包含至少一种选自硅酮粘结剂，乙烯醋酸乙烯酯(EVA)粘结剂，苯乙烯嵌段共聚物(SXS)粘结剂，丙烯酸酯粘结剂，聚氨酯粘结剂，醋酸乙烯酯粘结剂以及粘性橡胶例如聚异丁烯、聚丁二烯、氯丁橡胶或聚异戊二烯以及这些粘结剂合适的混合物的粘结剂。
原则上，含有活性成分的聚合物层可通过溶剂法或热熔法来制备。
在溶剂法中，要将活性成分和聚合物以及可能的其他助剂分别溶于溶剂中，然后相互混合。接着将混合物涂刷于膜上并加热蒸去溶剂。
在热熔法中，无需使用溶剂而将聚合物以及可能的助剂进行加热熔融，混合并将熔体涂刷于膜上。通常使活性成分直接混入到液态熔体中。特别适于热熔法的是那些在不超过200℃的加工温度下有着足够流动性的聚合物，比如优选它们的动态粘度低于100Pa·s。动态粘度可根据US 5328696中所述的方法来测定。
试验表明，通式化合物，特别是Fesoterodin在热熔法中不超过200℃的加工温度下令人惊讶地稳定。
特别适合作为粘结剂的是丙烯酸酯型、SxS型、EVA型以及硅酮型的已知的聚合物，特别是具有热熔能力的硅酮-软化剂混合物。这些粘结剂都具有足够的粘附在人体皮肤上的能力，并且对于通式I的高纯度碱、特别是关于Fesoterodin来说其能提供卓越的通透速率。这些粘结剂具有很好的皮肤相容性并适于治疗的目的。这些优选粘结剂的性质和制备方法将在以下示例性地详细阐述硅酮粘结剂优选的硅酮粘结剂是耐胺、压敏的聚有机硅氧烷粘结剂。
在绝大多数情况下，硅酮粘结剂即为聚二甲基硅氧烷，但是原则上也可以用其它有机基团来代替甲基，比如乙基或苯基。通常，耐胺的硅酮粘结剂的特征在于，其不含有或只含有很少量的游离硅醇官能团，因为Si-OH基团会被烷基化。这些粘结剂记载在EP180377中。特别优选的粘结剂是硅酮树脂和聚有机硅氧烷的缩合物或混合物，如记载在US RE 35474中的那些。
合适的粘结剂为，比如，从Dow Corning购得的所谓Bio-PSA粘结剂。特别合适的是粘结剂Bio PSA Q7-4301和Q7-4201以特别优选的40∶60至60∶40的比例混合而成的混合物。
基于硅酮粘结剂的贴剂基质主要是基于溶剂的方法来加工处理的。为此，需要在第一步中制备由粘结剂和活性成分在有机溶剂或有机溶剂混合物中形成的溶液。然后在第二步中涂抹该溶液并对其层压，接着去除溶剂。这种方法记载在比如WO 99/49852中。
另一种可弃用有机溶剂的替代方法是热熔法。在该方法中，将聚合物或粘结剂在70至200℃之间、优选90至160℃之间、极其优选在100至150℃之间的温度下熔融，并将活性成分混入到均化的基质熔体中。短暂的搅拌均匀后，再次将含活性成分的粘结剂基质冷却，从而使活性成分通常接受小于5分钟，理想情况下甚至小于4、3、2甚或小于1分钟的热负荷。然后，活性成分就存在于凝固的聚合物熔体中了。在该过程中要基本上保护活性成分不受苛刻的环境影响(光、氧)。
相对于溶剂法，该方法的优点在于，通式I的高纯度碱不会受到溶剂的影响，而是可立即被添加到热的熔体中，并且在熔体中通过短暂的混合均化活性成分就能稳定地存在于冷却的聚合物基质中。热熔法优选在挤出机，比如双轴挤出机中进行，如WO 99/48493中所述。
在上述的加工温度下，硅酮粘结剂会很粘，即其具有超过150Pa.S的动态粘度。在专利文献中记载了各种不同的方法来通过混入合适的添加剂(软化剂)而使硅酮粘结剂的粘度具有热熔能力。这种用于硅酮的软化剂的例子是如EP 835136中所记载的甘油单月桂酸酯或醋酸月桂酯，如EP 360467中所记载的具有式R-C(O)-OR’的蜡，如EP524775中所记载的烷基甲基硅氧烷，如EP 663431中所记载的硅氧烷化的聚醚蜡或是如US RE 36754中所记载的有机蜡。
通常以相对于具热熔能力的粘结剂混合物的全体混合物来说1-30重量％的量将软化剂添加到硅酮粘结剂中。优选的软化剂是如在USRE 36754中记载的有机蜡，比如地蜡、白地蜡、石蜡、坎台里蜡、棕榈蜡、蜂蜡或这些蜡的混合物，其中极其优选的又是地蜡和白地蜡。
预制的具热熔能力的硅酮粘结剂，特别是由硅酮粘结剂与白地蜡或地蜡组成的混合物，可以从Dow Corning，密歇根购得。如果添加10重量％的白地蜡到Q7-4301型硅酮粘结剂中去，则在150℃的加工温度下，所得粘结剂混合物的动态粘度能从超过200Pa.s降低到50Pa.s以下。这种硅酮基的粘结剂混合物可以在70℃至200℃，特别是在100℃至150℃之间的温度范围很好地用热熔法进行加工。
令人惊奇地发现，具热熔能力的硅酮粘结剂特别能适于透皮给药具通式I的化合物。
因此本发明主题还在于一种用于透皮给药具通式I的化合物的药具， 式I其中的A表示氢或氘，R表示选自C1-6的烷基、C3-10的环烷基或苯基的基团，且其各自还可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、羟基、氧代、巯基或氘所取代，并且其中以“*”(星号)标记的C原子以(R)-构型存在，其特征在于，具通式I的化合物存在于自粘性的聚合物层(粘结层)中，且其中的粘结基质包含有耐胺的硅酮。
优选将游离碱形式的，特别优选是高纯度游离碱形式的式I的化合物混入到硅酮基质中。
优选本发明的基于硅酮的基质中含有作为活性成分的Fesoterodin。
在本发明的一个特别优选的实施方式中，粘结基质基于由基于硅酮的粘结剂和至少一种软化剂，特别是一种有机蜡，例如地蜡组成的具热熔能力的混合物。
本发明的另一方面在于用于透皮给药具通式I的化合物且其中含有粘结基质的药物组合物，该粘结基质中包含(a)50-99重量％的粘结剂混合物，其由以下组成(i)70-99重量％的耐胺硅酮粘结剂
(ii)1-30重量％、优选3-15重量％的合适的软化剂，优选为特别优选自地蜡、白地蜡、石蜡、坎台里蜡、棕榈蜡、蜂蜡或这些蜡的混合物的有机蜡，其中又以地蜡和白地蜡为极其优选(b)1-40重量％的通式I的化合物，其特别优选以游离碱形式、极其优选以高纯度游离碱的形式混入基质中。
本发明的一个实施方式涉及能用于透皮给药具有式I的化合物的药具，其中具有式I的化合物溶解或分散于自粘性的聚合物层中，并且前提是如果自粘性聚合物层由其中分散有微储集体形式的Fesoterodin游离碱的硅酮组成，则该这些硅酮(a)存在于含其它非基于硅酮的聚合物的混合物，或(b)存在于含有软化剂的混合物中，其中在200℃下，混合物的动态粘度低于100Pa·s，优选低于80Pa·s。
图3显示了透过鼠皮的体外通量，该通量是通过使用以热熔法制得的基于硅酮的贴剂而得到的，且所述贴剂中含有地蜡作为粘结基质的软化剂，并在粘结基质中含Fesoterodin的高纯度游离碱。
EVA粘结剂EVA粘结剂是基于乙烯醋酸乙烯酯共聚物的具热溶能力的粘结剂(“EVA-粘结剂”)。这类EVA粘结剂记载在比如US 4144317中。EVA粘结剂的特征在于具有很好的粘结性能，生产简便且易于加工以及良好的皮肤相容性。EVA粘结剂可从，比如Beardow Adams(13/BA)购得。
对于以热熔法加工EVA粘结剂，原则上那些在有关硅酮的介绍中所述的内容也同样适用，并且其中通常不必向EVA粘结剂中添加入软化剂。
因此本发明的主题在于用于透皮给药具有式I的化合物的药具， 式I
其中的A表示氢或氘，R表示选自C1-6的烷基、C3-10的环烷基或苯基的基团，且其各自还可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、羟基、氧代、巯基或氘所取代，并且其中以“*”(星号)标记的C原子以(R)-构型存在，其特征在于，具通式I的化合物存在于其中的粘结基质含有EVA型粘结剂的自粘性聚合物层(粘结基质)中。
优选具有式I的化合物以游离碱的形式，特别是以高纯度游离碱的形式混入到EVA基质中。
特别优选EVA基质中含有作为活性成分的Fesoterodin。
在本发明的一个特别优选的实施方式中，基于EVA的粘结剂是以热熔法制得的。
图2和3显示了透过人皮肤或鼠皮的体外通透速率，其是通过使用以热熔法制得的且在粘结基质中混有Fesoterodin的高纯度游离碱的EVA基贴剂而得到的。
SxS粘结剂SxS粘结剂既可以溶剂生产法和热熔法进行加工。在本专利申请中，术语“SxS粘结剂”应理解为是基于苯乙烯嵌段共聚物的粘结剂，该共聚物中端部上是非弹性的苯乙烯嵌段而在中间则是弹性嵌段。该弹性嵌段可由，比如聚乙烯丁烯、聚乙烯丙烯、聚丁二烯、聚异丁烯或聚异丙烯构成。
合适的SxS粘结剂记载在比如US 5559165或US 5527536中，且其特征在于有着良好的粘结性，制备和加工简单以及有着很好的皮肤相容性。
SxS粘结剂既可商购得(比如以Duro Tak 378-3500从NationalStarch & Chemical处购得)，也可以利用热熔挤出机设备在生产含活性成分的贴剂过程中自行制得。
为此，可以比如从各个计量添加位置处将相应量(至少以下组分)的含脂族和/或芳族树脂(例如Keyser Mackay Regalite R1090或Regalite R1010或Regalite R1100)和油(例如Shell Ondina 933或Ondina 941)的苯乙烯嵌段共聚物(例如Shell Kraton GX1657或KratonD-1107CU)计量添加到挤出机中去，在那里进行混合和熔融。在下一步骤中在挤出机中将活性成分计量加入到如此制得的粘结剂中去并将物料层压到膜上。典型的示例性的重量比聚合物∶树脂∶油为，比如100∶120∶20或100∶200∶50。通过变化用量比，可以调节SxS粘结剂的性质使其均与TTS的理想性质(粘结力、最小冷塑变形、粘结持久性、活性成分的释放特性等)相适应。
因此，本发明的主题还在于一种用于透皮给药具有式I的化合物的药具， 式I其中的A表示氢或氘，R表示选自C1-6的烷基、C3-10的环烷基或苯基的基团，且其各自还可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、羟基、氧代、巯基或氘所取代，并且其中以“*”(星号)标记的C原子以(R)-构型存在，其特征在于，具通式I的化合物存在于自粘性的聚合物层(粘结基质)中，且其中的粘结基质包含有基于SXS的粘结剂。
优选具有式I的化合物以游离碱的形式，特别是以高纯度游离碱的形式混入到SXS基质中。
特别优选在本发明的基于SXS的基质中混入作为活性成分的自由碱，最特别优选Fesoterodin的高纯度碱。
在本发明的一个特别优选的实施方式中，基于SXS的粘结剂是以热熔法制得的。
图2和3显示了透过人皮肤或鼠皮的体外通透速率，该通透速率值是通过使用以热熔法制得的且粘结基质中混入有Fesoterodin的高纯度游离碱的基于SxS的贴剂而得到的。
由于SxS粘结剂的潜在氧化作用，优选向基于SxS的粘结基质中添加入抗氧化剂。可商购得的合适的抗氧化剂的例子是IrganoxR(CIBA)。
丙烯酸酯粘结剂聚丙烯酸酯可通过(甲基)丙烯酸衍生物的自由基聚合反应而制得，其中还可使用其他合适的化合物，比如醋酸乙烯酯作为其他单体。为了进行清楚的说明，这里的所称的“聚丙烯酸酯”包括那些含有基于丙烯酸和/或甲基丙烯酸单元的聚合物以及它们的共聚物和混合物。
原则上，通过挑选合适的单体可以对最终所制得的粘结剂进行设计，使其具有特殊的性质，即良好的活性成分溶解容量，活性成分在基体中理想的活动性以及理想的透过皮肤的迁移速率。迁移速率实际上受到分布系数和活性成分透过皮肤的再吸收性的限制。
聚丙烯酸酯型的压敏粘结剂可以是以在有机溶剂中形成溶液的形式存在的，至少一种丙烯酸和/或甲基丙烯酸衍生物的均聚物和/或共聚物。聚丙烯酸酯型的粘结剂可以是交联或非交联的。交联的试剂会通过反应性基团而将聚合物链连接起来，由此增大粘结剂的内聚力。
优选聚丙烯酸酯型的聚合物粘结剂至少由以下单体构成丙烯酸、丙烯酰胺、丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸己酯、2-乙基己基酰胺丙烯酸酯、甲基丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、醋酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸烯丙酯。
优选的丙烯酸酯型聚合物粘结剂是可交联的粘结剂，其可从以下单体的组合聚合而来丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/丙烯酸丁酯/丙烯酸，丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/醋酸乙烯酯/丙烯酸，丙烯酸2-乙基己酯/醋酸乙烯酯/丙烯酸，丙烯酸2-乙基己酯/醋酸乙烯酯/丙烯酸烯丙酯，丙烯酸2-乙基己酯/醋酸乙烯酯/二乙烯基苯/丙烯酸，丙烯酸2-乙基己酯/醋酸乙烯酯/甲基丙烯酸烯丙酯/丙烯酸，丙烯酸2-乙基己酯/醋酸乙烯酯/丙烯酸2-羟乙酯，丙烯酸2-乙基己酯/醋酸乙烯酯/甲基丙烯酸2-羟乙酯，丙烯酸2-乙基己酯/富马酸二乙酯/丙烯酸，丙烯酸2-乙基己酯/马来酸二乙酯/丙烯酸2-羟乙酯。
值得一提的优选可作为可交联试剂的是下列化合物二苯基甲烷-4-二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、乙酰丙酮络钛、乙酰丙酮络铝、乙酰丙酮络铁、乙酰丙酮络锌、乙酰丙酮络镁、乙酰丙酮络锆、2-乙基-1，3-己二醇钛酸酯、四异辛基钛酸酯、四壬基钛酸酯、多官能的丙烯-亚胺-衍生物、蜜胺-甲醛树脂的醚衍生物、高甲基化的聚氨酯树脂、亚氨基-蜜胺树脂。
非交联的粘结剂可优选由以下单体的组合聚合而来丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/醋酸乙烯酯，丙烯酸2-乙基己酯/醋酸乙烯酯，丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/醋酸乙烯酯/丙烯酸烯丙酯，丙烯酸2-乙基己酯/N-N-丁基丙烯酸酯/甲基丙烯酸烯丙酯，丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/醋酸乙烯酯/二乙烯基苯，丙烯酸2-乙基己酯/富马酸二乙酯/丙烯酸烯丙酯，丙烯酸2-乙基己酯/马来酸二乙酯/丙烯酸烯丙酯，丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/丙烯酰胺/醋酸乙烯酯/丙烯酸烯丙酯，丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/丙烯酸异丁酯/醋酸乙烯酯/丙烯酸烯丙酯。
此外，也可使用一些水分散体(分散体型)形式的粘结剂。使用这种分散体型粘结剂的优点在于，在涂覆和干燥过程中不会有可燃的或有毒的溶剂挥发出来。
分散体型的粘结剂可优选从以下单体的组合聚合而得N-丁基丙烯酸酯/丙烯酸异丁酯/丙烯酸，丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/丙烯酸，丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/2-羟乙基丙烯酸酯，丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/醋酸乙烯酯/丙烯酰胺，丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/醋酸乙烯酯/丙烯酸2-羟乙酯，丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/丙烯酸烯丙酯/丙烯酸，丙烯酸2-乙基己酯/N-丁基丙烯酸酯/醋酸乙烯酯/二乙烯基苯。
适用于本发明的聚丙烯酸酯可通过多价金属离子来进行交联，从而改善粘结剂的物理性质或使其适应于特殊场合。金属离子通常以可溶于有机溶剂中的金属螯合物的形式使用。特别合适的交联剂是乙酰丙酮络铝和乙酰丙酮络钛。
如果根据本发明，使用的粘结剂是聚丙烯酸酯粘结剂，则溶解能力通常取决于粘结剂中游离官能团的种类和用量。
最为优选用在本发明的药具中的粘结剂是具有极性基团、特别是具有游离羟基的聚丙烯酸酯。这种粘结剂的例子是使用极性单体如丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸或甲基丙烯酸，且以约1-10重量％(w/w)、优选3-8％(w/w)、极其优选4-6％(w/w)的量而制得的聚丙烯酸酯。这种粘结剂可商购得，其商品名为Duro-Tak(NationalStarch & Chemicals；汉堡)。
极其优选用于本发明的药具中的是其中丙烯酸羟乙酯和/或甲基丙烯酸羟乙酯单体在聚合过程中以3-8％(w/w)的量、特别优选4-6％(w/w)的量混入的聚丙烯酸酯型粘结剂。
这种粘结剂可以以如US专利5498418中所述的常规方法制得即通过自由基聚合反应可制得粘结剂。第一步中首先要制备由21至40重量％的醋酸乙烯酯、55至70重量％的丙烯酸C2-8的烷基酯和3至10重量％的丙烯酸C2-4的羟基丙烯酯组成的100重量％的单体混合物于有机溶剂中形成的溶液。
第二步中，向有机溶剂中混入传统的交联剂和——任选的——以为使用透皮给药药具(贴剂)而所需特性加入活性成分，并且如果需要可溶于有机溶剂中。
最后，在第三步中，在额外的阶段来使特殊的丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物所形成的混合物进行交联，同时加热和去除有机溶剂或所用的溶剂混合物。以特殊方法通过依次地和附加地交联特殊的丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物的过程而“嵌入”所得的活性成分。
另一替代方案是可在没有活性成分存在的条件下聚合和交联丙烯酸酯-醋酸乙烯酯。然后在使用丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物进行生产贴剂时再首次将活性成分添加进去。丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物具有20℃时3.0至4.2的相对粘度。
除了醋酸乙烯酯外，单体混合物中还优选含有丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸羟乙酯。接着，优选使用相对于共聚物重量优选为0.3至3重量％的，且由聚丁基-钛酸酯和/或钛-乙酰丙酮络合物组成钛-酸-酯来交联特殊的丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物。
用于制备本发明所述的TTS的过程包含如下步骤第一步制备共聚物的溶液，且该溶液中含有任选的以为使用TTS而所需的量加入的活性成分以及传统的交联剂或它们的混合物，并且其中的共聚物是通过由21至40重量％的醋酸乙烯酯、55至70重量％的丙烯酸-C2-8烷基酯和1至10重量％的丙烯酸-C2-4的羟烷基酯组成的单体混合物的自由基聚合反应而制得的，然后将上述溶液以所需的层厚度涂覆到TTS的保护膜上，并通过加热去除溶剂或溶剂混合物，而这会起到额外的交联特殊的丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物的作用。
该过程的一种实施方式的特征在于，在起始时即将丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物以及任选的活性成分和可交联的试剂溶于含有20至40重量％乙醇或乙醇-甲醇混合物的溶剂中，并且固体组分的比例由40至60重量％的特殊的丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物、可交联的试剂和活性成分组成的混合物构成。
在本发明的另一优选实施方式中，在丙烯酸酯进行了交联后再将活性成分加入到分散液中，然后在搅拌均匀后再将其涂覆到保护膜上去。
制备这种丙烯酸酯-醋酸乙烯酯粘结剂的特殊实施例公开于US-A-5498418，第2栏61行至第3栏10行中的内容。在此引用该篇文献作为参考。
用于本发明的特别优选的粘结剂是可商购得的粘结剂Duro-Tak387-2287和Duro-Tak(3)87-4287(National Starch & Chemicals；汉堡)。在本发明的一个特别优选的实施方式中，要在合适的溶剂中将Duro-Tak粘结剂与理想量的活性成分相混，然后将所得的均匀分散体涂刷到理想的厚度。最后，在较高温度(50-70℃)下去除溶剂或溶剂混合物。
因此本发明的主题还在于用于透皮给药具有式I的化合物的药具 式I其中的A表示氢或氘，R表示选自C1-6的烷基、C3-10的环烷基或苯基的基团，且其各自还可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、羟基、氧代、巯基或氘所取代，并且其中以“*”(星号)标记的C原子以(R)-构型存在，其特征在于，将具通式I的化合物混入到聚合物层中去，优选混入到自粘性的聚合物层(粘结层)中去，且其中的聚合物层包含有至少一种丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯型的聚合物。
优选将游离碱形式，特别优选是高纯度游离碱形式的具式I的化合物混入到丙烯酸酯基质中去。
优选在本发明的基于丙烯酸酯的基质中混入作为活性成分的Fesoterodin的游离碱，特别优选是其高纯度的游离碱。
图3显示了透过鼠皮的体外通透速率，该值是通过使用以热熔法制得的基于丙烯酸酯的且其中混入有Fesoterodin的高纯度游离碱的贴剂而得到的。
助剂和添加剂上述本发明透皮给药药具中的含活性成分的聚合物基质可以含有其它助剂和添加剂。这些例子有缓冲剂、溶液分散剂、结晶抑制剂、化学稳定剂、抗氧化剂、其它延迟助剂以及皮肤渗透增强剂。
例如，可以添加皮肤渗透增强剂来增大透过皮肤的活性成分量，或是减小药具的贴附面积。通用的渗透增强剂的例子有醇，特别是短链的醇如乙醇，脂肪醇如月桂醇，多元醇如甘油；酰胺，例如芳族酰胺如N，N-二乙基间甲苯酰胺；氨基酸；氮酮；油，例如薄荷醇或薄荷油；脂肪酸及其酯，如油酸、月桂酸、肉豆蔻酸异丙酯或甘油单月桂酸酯；大环化合物，如环十五烷酮；磷脂如卵磷脂；2-吡咯烷酮以及亚砜，如二甲基亚砜。
由于通式I的化合物具有很好的渗透性，因此优选在本发明的实施方式中不必添加增强剂。
粘结基质中还可添加入作为其它成分的亲水成分，如亲水聚合物。这种亲水聚合物可以用作具有通式I的化合物的溶解介质或结晶抑制剂，并有助于活性成分在粘结基质中均匀分散。
适合用于本发明的TTS中的亲水聚合物可以是，比如，选自多糖、取代多糖、聚环氧乙烷、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，含有合适软化剂的PVP、聚乙二醇、聚丙二醇、聚丙烯酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮和(聚)醋酸乙烯酯的共聚物、乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物以及含有适当软化剂如甘油的聚乙烯醇。
优选的亲水聚合物是PVP、聚环氧乙烷(PEO)、聚醋酸乙烯酯(PVAc)以及PVP与醋酸乙烯酯的共聚物。
亲水聚合物可以以，比如相对于粘结层总重量的0.5-40重量％的份数添加到粘结层中。优选添加2-25重量％、特别优选2-15重量％或2-10重量％的亲水聚合物。
特别适合用于热熔法的是那些在低于170℃的温度下，动态熔融粘度为最大150Pa·s、优选小于120Pa·s且极其优选低于80Pa·s的那些亲水聚合物。如果在所需加工温度下亲水聚合物的动态粘度过小，则必须任选地事先添加入合适的软化剂，如甘油。
还可特别有利地将上述亲水聚合物添加在非常疏水的粘结基质中，例如硅酮基质、聚异丁烯基质或SXS基质。
如WO 01/35957中所述，3，3-二苯丙胺单酯的游离碱含量易于下降，例如由于水解和酯交换反应而造成的。现已惊奇地发现，使用亲水组分可以使3，3-二苯丙胺单酯在基质中显著稳定。
例如，Fesoterodin的游离碱以油的形式于5℃下存放6个月后会有约3-4％分解掉，然而发现如果将Fesoterodin混入其中含有极性组分的基质中，则根本不会发生含量的下降或只会发生在实际上很小的程度内。
这种能稳定具有通式I的单酯的基质有，例如那些其中含有聚丙烯酸酯，特别是带有极性基团的聚丙烯酸酯，EVA或硅酮粘结剂和亲水聚合物如PVP、PVAc或PEO的混合物的基质(表4)。
表4存放时各种基质中的Fesoterodin的稳定化情况
1稳定因子是通过作为原料(油)存放时的Fesoterodin碱含量的平均月下降值除以在基质中存放时的含量的平均月下降值来确定；2直至6个月的测量时期结束；3Cer＝白地蜡如表4所示，如果将Fesoterodin混入到由EVA粘结剂、聚丙烯酸酯粘结剂或硅酮粘结剂与亲水聚合物如PEO或PVP的混合物组成的基质中，则就能明显地稳定Fesoterodin，也即这种效果并不取决于制备方法(热熔法或溶剂法)。
因此，本发明的一个实施方式中还涉及到一种药具，且其中游离碱形式的通式I的化合物所经历的含量值下降过程，要慢于在相同条件下不将游离碱混入到聚合物中而作为油存放时含量值下降过程。因此，优选的实施方式应该是相比于作为游离碱存放时的情况，在5℃和/或25℃下3，3-二苯丙胺单酯能获得至少2倍、3倍、7倍或10倍的稳定性。
特别优选的本发明的药具是那些位于聚合物层中的游离碱中具有通式I的化合物的含量在经过4℃储存6个月之后下降幅度小于3％，优选小于2％或1％，并且在经过25℃和60％空气湿度的条件下储存3个月后下降幅度小于10％，优选小于5％，特别优选小于3％或1.5％。
优选的基质含有50-95重量％的粘结剂，且该粘结剂选自如下几组-丙烯酸酯粘结剂及其共聚物，特别是具有极性基团的丙烯酸酯粘结剂，比如含有游离羟基，-EVA粘结剂，-硅酮粘结剂，且其中含有2-25重量％、优选2-10重量％的特别是选自PEO、PVP或PVAc的亲水聚合物，-SXS粘结剂或PIB粘结剂，且其中含有2-25重量％、优选2-10重量％的亲水聚合物，-亲水粘结剂(例如极性聚丙烯酸酯)与疏水粘结剂(例如硅酮粘结剂、SXS粘结剂或PIB粘结剂)的混合物。
极其优选的用于制备本发明的基质的粘结剂是聚丙烯酸酯，特别是含有极性基团的聚丙烯酸酯。这种基质既具有卓越的Fesoterodin释放性又具有出色的对于3，3-二苯丙胺单酯的稳定性。
此外，本发明还涉及具有化学式I的游离碱用于制备可控释放的透皮药剂的用途。
因此，本发明的一个方面在于游离碱形式的具有式I的化合物在制备能透皮给药的药物组合物的用途， 式I其中R表示选自C1-6的烷基、C3-10的环烷基、取代或未取代的苯基基团，并且其中以“*”(星号)标记的C原子以(R)-构型存在，其特征在于，优选将游离碱形式的具通式I的化合物添加到聚合物层，优选是一种自粘性的聚合物层(粘结基质)中。
其中，优选游离碱形式的具通式I的化合物的纯度为至少98重量％、优选至少99重量％、特别优选99.5％、极其优选为至少99.8％。
在一优选的实施方式中，将具有通式I的游离碱用于制备透皮药物组合物，且其(a)具有最大为40cm2的基面，(b)包含自粘性的聚合物层，且该聚合物层(b1)具有30-300g/m2的重量，(b2)含有50-95重量％的粘结剂，(b3)含有相对于聚合物层总重量，浓度为5-40重量％的具有通式I的化合物，(c)所述具有通式I的化合物在至少24小时的时间段内能以至少125μg/h的恒定通透速率释放出来并透过人皮肤。
这种优选的药物组合物的一种典型而优选的例子为所谓的单片贴剂，且其包括含活性成分的粘结基质(1)、对粘结基质的内含物呈惰性且不可透过的背覆层(2)以及一个在使用前可直接揭去的保护层(3)(图4)。
为制备本发明的透皮给药药物组合物，特别优选使用化合物(R)-2-[3-(1，1-二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯基异丁酸酯(Fesoterodin)的高纯度碱。
如图2和表3所示，通过使用具有通式I的游离碱(这里Fesoterodin)，就能制得在承载了15重量％的活性成分且表面积为20cm2时，能以6-8mg/天的通透速率将具有通式I的化合物输送通过人皮肤的透皮药物组合物。因此，通过相应地改变5-50cm2的表面积，就能较为简单地且无需受体变化地实现在至少1或2天的时间段内具有0.5至20mg的活性成分日通量(表3)。
通过改变本发明药具的活性成分浓度和载量，就可以实现活性成分的进一步自适应流量调节和/或控制释放时间。
本发明的药具或药物组合物特别适于治疗失禁，特别是急迫性尿失禁、排尿肌亢进、尿频、夜尿症或强迫性尿急。
另外，本发明还涉及用于透皮给药的本发明药具的制备。
本发明的另一项主题在于一种通过给药具通式I的上述化合物，和/或通过含有具有通式I的化合物的药具的给药来预防和/或治疗失禁，特别是急迫性尿失禁、排尿肌亢进、尿频、夜尿症或强迫性尿急的方法，其中是将它们覆于哺乳动物的，特别是需要预防或治疗上述疾病的人的皮肤上。
以下实施例用于进一步阐述本发明。
实施例1.Fesoterodin的高纯度游离碱的制备A.Fesoterodin碱(参见图1的B，R＝i-Pr)的制备在搅拌且置于冰浴中冷却的条件下，在约10分钟内，向已冷却到-3℃的59.8g(175.1mol)(R)-2-[3-(二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯酚(参见图1的A)于750ml二氯甲烷溶液中形成的溶液中，滴加入18.6g异丁酰氯于250ml二氯甲烷中形成的溶液。约5分钟后析出白色物质。在搅拌且置于冰浴中冷却的条件下，在5分钟内向其中滴加17.7g三乙胺于250ml二氯甲烷中形成的溶液。然后，对于所得物料相继分别以250ml的水、250ml的约5％的NaHCO3水溶液和250ml水洗涤一次。经由Na2SO4干燥过的二氯甲烷提取物在旋转蒸发器上浓缩至重量恒定，其中残留下淡黄色粘稠的油。
粗制产率63.7g(理论值的88.5％)。
该实施例中，HPLC中的B的纯度在94.1％。(B的一般的范围在90.5％-94.4％)。
B.Fesoterodin的富马酸盐(E；图1R＝i-Pr，X＝富马酸氢根)的制备在加热条件下向41.87g(102mmol)的(R)-2-(3-二异丙胺基-1-苯丙基)-4-羟甲基苯基异丁酸酯(B)于90ml的2-丁酮中形成的溶液中加入富马酸(11.81g，102mmol)。在酸溶解之后，在搅拌条件下缓缓加入环己烷(20-30ml)直至出现浑浊。首先将无色均匀的物料置于室温下18个小时，然后在0℃下再放置若干小时。抽滤其中沉淀析出的无色晶体，利用少量环己烷/2-丁酮(90∶10，体积％)对其洗涤并在真空中于30℃下进行干燥。
产率44.6g(83.1％的理论值)的以无色小片形式的(R)-2-(3-二异丙胺基-1-苯丙基)-4-羟甲基苯基异丁酸酯的富马酸氢盐(E)。
熔点98.8℃，从相同溶剂混合物中进行第二次结晶后得到的产品具有103℃的熔点。D20＝+6.0(c＝1.0，乙醇)；-19.3(c＝1.0，乙腈)。
1H-NMR(CDCl3)对于CH＝富马酸氢根的阴离子，尤其是6.84ppm。
13C-NMR(CDCl3)对于富马酸氢根阴离子的烯烃和羰基烃，尤其为135.58ppm和170.56ppm。
该实施例中E的纯度为99.2％(以HPLC测定)。
C.Fesoterodin高纯度碱的制备(B图1；R＝i-Pr)在搅拌条件下向250g(0.474mol)的结晶(R)-2-[3-(二异丙基氨基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)-苯基-2-甲基丙酸酯-富马酸盐(E)中加入1l水，并加热到30℃。在约30分钟后出现几乎澄清的溶液。在搅拌下，在约10分钟之内向冷却至室温的溶液中逐份加入96.0g的碳酸氢钠。然后向几乎澄清的无色水溶液中加入1l二氯甲烷。在室温下搅拌一段时间(强烈释放CO2)后分离二氯甲烷相，然后相继地分别以0.2升5％的碳酸氢钠水溶液和0.2l的水洗涤。然后，在旋转蒸发器上将经过滤的澄清无色二氯甲烷相在约40℃的浴温下浓缩至重量恒定，该过程中，在最后要施加隔膜泵抽成真空(极限真空5mbar)。其中残留有以几乎无色的粘稠油形式存在的(R)-2-(3-二异丙胺基-1-苯丙基)-4-羟甲基苯基异丁酸酯(B)。
产率180.6g(理论值的92.6％)D20＝+5.9(c＝1.0，乙醇)；-6.7(c＝1.0，乙腈)NMR(CDCl3)19.01，19.95，20.59，21.12，34.28，36.89，41.88，42.32，43.90，48.78，64.68，122.57，125.59，126.16，126.86，127.96，128.54，136.88，138.82，143.92，147.90，175.69(ppm)。
在该实施例中，HPLC中的纯度值为99.0％。一般的纯度值在98.7％至99.5％。
1H-和13C-NMR检测不到富马酸氢根-阴离子的共振信号(参见E)优选在昏暗环境下并于氩气氛中且在-20℃下进行长时间存储。
D.碳酸氢盐(E；图1R＝i-Pr，X＝碳酸氢根)的制备用蒸馏水覆盖Fesoterodin(107.7mg，(R)-2-(3-二异丙胺基-1-苯丙基)-4-羟甲基苯基异丁酸酯，B)并在室温下进行搅拌。经过两天的搅拌之后，反应物料就不再变化地保持呈两相。在上层的水相中，薄层色谱法证实没有有机材料存在(B或E)(硅胶，展开剂系统石油醚/丙酮/三乙胺，70/20/10体积％)。
在两相的反应物料中，在室温下并在搅拌条件下导入微弱的二氧化碳气体流。两天后，下方的油相(Fesoterodin)已完全溶解并澄清地溶于水相中。
Fesoterodin的碳酸氢盐的13C-NMR谱(δ-值)14.11，15.36，15.51，29.32，31.09，38.95，43.41，52.38，60.45，120.04，124.07，124.33，124.83，126.12，131.97，136.55，139.06，144.60，157.46(HCO3-)，175.75.
结果与通过将碱溶解在1M的盐酸水溶液中而制得的Fesoterodin的盐酸盐的13C-NMR谱有着很好的一致性(δ-值)13.26，15.32，15.48，29.29，31.06，38.95，43.34，52.42，60.49，120.10，124.18，124.38，124.85，126.13，131.97，136.50，139.02，144.61，175.94。
2.TTS基质的制备2.1.以热熔法制备基于硅酮的基质将硅酮粘结剂Bio-PSA 7-4300(Dow Corning，Michigan)和5重量％的地蜡或白地蜡(从Dow Corning公司购得)组成的基于硅酮的粘结混合物8.5g在150℃加热约20分钟内直至形成均匀熔体。然后添加入1.5g的Fesoterodine(高纯度游离碱)，并在150℃下再保持5分钟。接着手工将混合物混合均匀并在预热的膜(120℃，缝宽250μm)上层压。为进行释放性测试要剪切成5cm2的小块。
2.2.以溶剂法制备基于丙烯酸酯的基质将1.5g高纯度的Fesoterodin碱溶于二氯甲烷中，并向溶液中加入8.5g的Duro TakR 387-2287(于醋酸乙酯中)。搅拌所得混合物，直至形成均匀分散液。然后将分散液涂刷到膜上并干燥(艾氏试验100μm，6mm/秒，干燥时间在50℃下30分钟)。
2.3.以热熔法制备基于SXS的基质将100份的SIS(苯乙烯-聚异丁烯-苯乙烯；Kraton D1107CU)，150份的Regalite R 1090，20份的Ondinal和1份的Irganox混合并加热到140℃使其熔融。向每8.5g的熔体中加入1.5g的Fesoterodin(高纯度游离碱)并再保持混合物在140℃下1-5分钟。然后将混合物进行机械混合均匀并层压到预热的膜上(120℃，250μm)。将其切割成理想尺寸的小块。
2.4.以热熔法制备基于EVA的基质在160℃下加热8.5g的EVA热熔粘结剂约20分钟直至得到均匀熔体。然后向其中添加1.5g或1.65g高纯度的Fesoterodin碱，并手动将混合物混合均匀。接着将混合物层压到预热(120℃)的冷辊上。切割成各5cm2大小(用于渗透性试验)。
3.释放性试验3.1.在鼠皮模型中确定活性成分的通量为了测定透过鼠皮的通量，就要取用厚度为约120至150μm的腹部和背部皮肤，将其至于水平扩散池中。介质磷酸盐缓冲溶液(0.066摩尔)pH为6.2；32℃。
通过HPLC来确定活性成分的释放情况。
3.2.在人皮肤模型中确定活性成分通量(a)实验设计基本上根据在H.Tanojo等人的J.Control Rel.45(1997)41-47中所述方法来测定透过人皮肤的Fesoterodin通量，其中使用一种透析膜[Diachema透析膜，10.14型，从Dianorm公司，慕尼黑，DE购得；由中性纤维紊制得，排阻大小(Ausschluβgrβe)值5000Da，厚度(干燥)25μm；根据生产商的规定进行预处理]来代替硅酮膜。
从腹部取下一块厚度约为250μm的人皮肤。并将面积为2.545cm2的TTS贴覆到人皮肤上相同面积处，其中使皮肤背离受体那一面置于硅酮膜上(图1)。用作受体相的是PBS(0.066摩尔)且pH为6.2，温度为32±0.5℃。试验进行中是以5mL/h的通量经历72小时，其中每3小时取一次样。在取样时刻，以新鲜的且恒温于32±0.5℃的介质代替释放介质，并通过HPLC测量所释放的Fesoterodin的量。
通透速率Q(t)的测定根据以下公式，以测量槽面积(0.552cm2)来进行计算Q(t)＝μg/cm2＝Fesoterodin浓度×受体体积/0.552cm2。
图1 (b)活性成分释放情况分析通过HPLC(Sule Spherisorb 5CN 25cm)并在以下条件下测定活性成分透过皮肤样本的通量4体积份乙腈/6体积份H2O/0.1％体积份TFA；35℃，225nm，1ml通量4.分析确定活性成分的纯度使用HPLC法来测定Fesoterodin的化学纯度，该方法的基础是在稳态的倒相(reversed phase)上进行分离并使用溶剂梯度进行洗提。
材料(示例性)用于HPLC的乙腈，甲磺酸(＜99％，Fluka)，水(经净化的，HPLC-质量)，水泵510，柱式炉(水柱式加热器模块，35℃)，出样机(WatersWisp 717，注射体积20μL)，UV-检测器(Shimatzu SPD 10A)，柱(150×3.9mm，Symmetry Shield RP8，Waters Part No.WAT200655)。
流动相含有0.05％甲磺酸的乙腈(v/v％)，成分A含有0.05％甲磺酸的水(v/v％)，成分B梯度变化过程时间(分)0.0含有15％的成分A和85％的成分B，15分钟后为60％的A和40％的B，20分钟后为15％的A和85％的B。通透速率1.2ml/Min。
A，B和C(图1/4，R＝i-Pr)的参考溶液浓度为10-250μg/mL。如果浓度更高，则会出现峰值重叠的拖尾现象。
评价将所有峰值面积的(三次测定的)平均值累加并使其等于100％用以根据100％法进行评价。各个峰值(％)的面积都以该值计。A，B和C的保留时间(分)为5.9，9.0和12.6。
5.分析剩余盐含量的测定记录Fesoterodin游离碱在溶剂CDCl3中的200MHz或500MHz1H-NMR谱，对特征的共振信号-基团进行电子积分，如δ＝6.97ppm(双峰，芳族氢，H6，1H)，δ＝4.59ppm(单峰，HO-CH2，2H)，δ＝4.10ppm(三重峰，H1-丙基，1H)。
阴离子，例如富马酸氢根的共振信号关系(δ＝6.84ppm，＝CH-，2H)表示了剩余盐的份数(Mol％)。
权利要求
1.用于透皮给药具有式I的化合物的药具， 式I其中的A表示氢或氘，R表示选自C1-6的烷基、C3-10的环烷基或苯基的基团，其各自还可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、羟基、氧代、巯基或氘所取代，并且其中以“*”(星号)标记的C原子以(R)-构型存在，其特征在于，通式I的化合物存在于聚合物基质中，并且以0.5-20mg/天的剂量通过人皮肤释放。
2.如权利要求1的药具，其特征在于，通过将具有式I的化合物以游离碱形式添加到聚合物基质中而制得所述药具。
3.上述权利要求之一的药具，其特征在于，聚合物基质中含有50-95重量％的粘结剂且是自粘性的。
4.上述权利要求之一的药具，其特征在于，聚合物基质含有一种或多种粘结剂，该粘结剂选自丙烯酸酯、乙烯醋酸乙烯酯(EVA)、硅酮或苯乙烯嵌段共聚物(SXS)。
5.上述权利要求之一的药具，其特征在于，聚合物基质中的50-95重量％由得自硅酮粘结剂和至少一种软化剂的具热熔能力的混合物构成。
6.上述权利要求之一的药具，其特征在于，聚合物基质的50-95重量％由(a)亲水性粘结剂和/或(b)含有相对于聚合物基质总重2-20重量％的亲水聚合物和疏水粘结剂的混合物和/或(c)含有疏水粘结剂和亲水性粘结剂的混合物组成。
7.权利要求6的药具，其中的亲水聚合物是PEO、PVP或PVAc。
8.上述权利要求之一的药具，其中式I中的R选自甲基、乙基、异丙基、1-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基、异丁基、戊基和己基。
9.上述权利要求所述的药具，其中的化合物是(R)-2-[3-(1，1-二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯基异丁酸酯(Fesoterodin)。
10.上述权利要求之一的药具，其特征在于，式I的化合物以超过97重量％的纯度混入到聚合物基质中。
11.上述权利要求之一的药具，其特征在于，所述药具(a)具有最大50cm2的基面，(b)包括自粘性聚合物层，其(b1)具有30-300g/m2的重量，(b2)含有50-95重量％的粘结剂，(b3)含有的通式I的化合物浓度为5-40重量％，以聚合物基质的总量计，并且(c)在至少24小时的时间段内能以至少4μg/cm2/小时的稳态通透速率释放出所述具有通式I的化合物，使其透过人皮肤。
12.上述权利要求之一的药具，其特征在于，药具具有最大40cm2的基面，并且自粘性的聚合物基质中活性成分载量为7-30重量％。
13.上述权利要求之一的药具，其特征在于，所述药具能在至少24小时内以至少3mg/天的剂量并以恒定的通透速率输送出来透过人皮肤。
14.上述权利要求之一的药具，其特征在于，药具中包含活性成分的粘结基质(1)，对于粘结基质内含物呈惰性且不可透过的背覆层(2)以及在使用前可直接揭去的保护层(3)。
15.用于在至少24小时的时间段内以恒定的至少4μg/cm2/小时的通透速率透皮给药(R)-2-[3-(1，1-二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯基异丁酸酯的游离碱的药具。
16.具有式I的化合物用于制备能透皮给药的药物组合物的用途， 式I其中其中R表示C1-6的烷基、C3-10的环烷基、取代或未取代的苯基基团，并且其中以“*”(星号)标记的C原子以(R)-构型存在，其特征在于，药物组合物中的具通式I的化合物存在于聚合物基质中。
17.权利要求16的用途，其特征在于，具有通式I的化合物以游离碱形式添加到聚合物基质中去。
18.上述权利要求之一的用途，其特征在于，聚合物基质是自粘性的。
19.上述权利要求之一的用途，其特征在于，含活性成分的聚合物基质是以热熔法制得的。
20.上述权利要求之一的用途，其特征在于，含活性成分的聚合物基质是以溶剂法制得的。
21.上述权利要求之一的用途，其特征在于，具有通式I的化合物能在至少24小时内以至少3mg的剂量并以恒定的通透速率释放出来并透过人皮肤。
22.上述权利要求之一的用途，其特征在于，其中的聚合物基质包含选自聚丙烯酸酯、乙烯醋酸乙烯酯(EVA)、聚异丁烯、硅酮或苯乙烯嵌段共聚物(SxS)的粘结剂。
23.上述权利要求之一的用途，其特征在于，聚合物基质中含有50-95重量％的粘结剂，其选自如下几组(a)聚丙烯酸酯，(b)EVA粘结剂，(c)硅酮粘结剂，(d)SXS粘结剂，(e)PIB粘结剂，其中将各自相对于聚合物基质总重的2-20重量％的亲水聚合物添加到疏水粘结剂(c)、(d)和(e)中去。
24.上述权利要求之一的用途，其中的药具(a)具有最大50cm2的基面，(b)包括自粘性聚合物层，其(b1)具有30-300g/m2的重量，(b2)含有50-95重量％的粘结剂，(b3)含有的通式I的化合物浓度为5-40重量％，以聚合物基质的总重计，并且(c)在至少24小时的时间段内能以至少4μg/cm2/小时的稳态通透速率释放出所述具有通式I的化合物，使其透过人皮肤。
25.上述权利要求之一的用途，其中，化学式I中的R选自甲基、乙基、异丙基、1-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基、异丁基、戊基和己基。
26.上述权利要求之一的用途，其中的化合物为(R)-2-[3-(1，1-二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-(羟甲基)苯基异丁酸酯(Fesoterodin)。
27.上述权利要求之一的的药具或用途，用于治疗失禁，特别是急迫性尿失禁、排尿肌亢进、尿频、夜尿症或强迫性尿急。
28.权利要求1-15之一的药具的制备方法，其特征在于，将游离碱形式的具有通式I的化合物混入到聚合物基质中去， 式I其中的A表示氢或氘，R表示选自C1-6的烷基、C3-10的环烷基或苯基的基团，且其各自还可被C1-3的烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、羟基、氧代、巯基或氘所取代，并且其中以“*”(星号)标记的C原子以(R)-构型存在
29.权利要求28的制备方法，其特征在于，通式I的化合物是Fesoterodin。
30.用于治疗失禁，特别是急迫性尿失禁、排尿肌亢进、尿频、夜尿症或强迫性尿急的方法，其特征在于，将如权利要求1-15之一的药具覆给药到哺乳动物的皮肤上。
全文摘要
本发明涉及一种用于透皮给药具有式I的化合物的药具，其中的A表示氢或氘，R表示选自C
文档编号A61K31/403GK1767820SQ200480009176
公开日2006年5月3日 申请日期2004年4月3日 优先权日2003年4月8日
发明者A·布赖滕巴赫, C·梅泽, H·-M·沃尔夫, R·德鲁斯 申请人:施瓦茨制药有限公司