专利名称：制备(4－羟基－6－氧－四氢吡喃－2－基)乙腈及其衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及制备如结构式1所示的化合物的方法。
上述化合物适于在若干种药物活性成分的制备中作为中间产物，特别是制备HMG-CoA还原酶抑制剂时，更特别地，制备斯达汀(statin)时，例如制备阿托伐他汀(Atorvastatin)时，如A.Kleemann，J.Engel；pharmaceutical substances，synthesis，patents，applications 4thedition，2001Georg Thieme Verlag，p.146-150中所述。
根据本发明，如结构式1所示的化合物是通过将如结构式2所示的化合物与氰离子在水中反应，以及随后将pH降低至0至5之间来制备的， 其中，X代表离去基团。
与已知的关于阿托伐他汀的方法相比较，本发明的方法更为容易，而且该方法还是高效而经济的。本方法的优点例如是，其易于放大进行规模化生产，而不需要例如超低温或危险试剂，例如金属有机物和烷基硼烷。
可被用于本反应的离去基团X包括，例如，卤素，特别是Cl、Br、I；磺酸酯基团，特别是甲苯磺酸酯(tosylate)、甲磺酸酯(mesylate)或苯磺酸基团，其中每一个都可以可选地被硝基或卤素基团取代；酰氧基，特别是乙酰氧基或苯甲酰氧基。考虑到实际应用的原因，X优选代表Cl。
就上述反应而言，氰离子可以，例如，以氰化盐的形式被加入到反应中去，或者作为HCN和碱的组合的形式加入。原则上，技术人员已知的所有氰化盐都可使用。氰化盐的例子包括以碱金属作为阳离子的氰化盐，例如氰化钠、氰化钾或氰化锂；带有较大阳离子的氰化盐，例如四丁基氰化铵或四丁基氰化膦。就商业用途而言，氰化钠或氰化钾是优选的。
优选地，氰离子的浓度为至少1摩尔每升，更优选为至少5摩尔每升，最优选为至少10摩尔每升。氰离子的浓度优选为尽可能的高。
反应温度原则上并无严格要求，例如温度可选在0至100℃之间，优选在30至70℃之间，更优选在40-60℃之间。
将pH降低至0至5之间，优选为2至4之间的过程可按照本身已知的手段来进行，例如通过加入酸，优选为强酸，例如pKa＜4的，优选为pKa＜2。
如果需要的话，在降低pH之前，可以通过用氧化剂氧化来去除过量的氰离子，例如用氯、次氯酸盐或H2O2，例如，如US 3,617,567中所述。
在本发明的一种不同的实施方式中，在结构式2的化合物与氰离子反应之前，可以首先用碱对其进行处理。这两个反应步骤可在同样的反应容器中进行。
在结构式2的化合物转化为结构式1的化合物的过程中，对碱的选择原则上并无严格要求，其或与HCN组合使用或在与氰离子反应之前使用。可适用的碱的例子包括碱(土)金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，碱(土)金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸镁，NH4OH或N(烷基)4OH，醇化物，NH3或N(烷基)3以及羧酸盐。所述的碱优选以相对于结构式2的化合物0.3至3之间的摩尔比来使用，更优选地，摩尔比在0.5至1.5之间，最优选地，摩尔比在0.9至1.1之间。如果先用碱来处理结构式2的化合物，氰离子总量和结构式2的化合物的总量的摩尔比优选在0.5至10之间，更优选在1至5之间，最优选在1.5至2.5之间。
如果不是先用碱来处理结构式2的化合物的情况下，氰离子总量和结构式2的化合物的总量的摩尔比优选在1至11之间，更优选在2至6之间，最优选在2.5至3.5摩尔当量之间。
可用合适的还原剂对结构式1的化合物进行还原，形成相应的如结构式3所示的化合物 还原剂可选自通常已知可用于将腈还原为胺的还原剂的组。还原剂的例子包括氢化物还原剂，例如dibalH(二异丁基氢化铝)；氢还原剂，例如Raney镍与H2，Rh/Al2O3/NH2或Pd(OH)2与H2。
如结构式2所示的化合物(其中X代表离去基团)，该化合物可以通过乙醛和在2位上被X取代的醛(其中X如上文定义)的醇醛缩合以及形成的如结构式4所示的化合物(其中X如上文定义)随后与氧化剂的反应来制备，所述缩合在醛缩酶存在的情况下进行，例如如US 5,795,749所述。
优选地，用于制备如结构式4所示的化合物的醇醛缩合中，羰基浓度——醛、2位被取代的醛以及醛和2位被取代的醛之间反应形成的中间产物(4位被取代-3-羟基正丁醛中间产物)的总浓度——在每升反应混合物中0.1至5摩尔之间，更优选地，在每升反应混合物中0.6至4摩尔之间。
对反应温度和pH都无严格要求，对它们的选择取决于底物。优选地，反应在液相进行。反应可以在例如反应温度为-5至45℃之间和pH在5.5至9之间进行，优选为0至10℃之间，pH 6至8之间。
反应优选在或多或少恒定的pH下进行，其中用到例如缓冲液或自动滴定。可以使用的缓冲液例如碳酸氢钠或碳酸氢钾、磷酸钠或磷酸钾、三乙醇胺/HCl、双-tris-丙烷/HCl和HEPES/KOH。优选地，使用碳酸氢钾或碳酸氢钠缓冲液，例如浓度在每升反应混合物20至400mmol之间的。
醛的总量和2位被取代的醛的总量之间的摩尔比并非十分严格，其优选在1.5∶1和4∶1之间，特别地，在1.8∶1和2.2∶1之间。
优选地，使用的醛缩酶是2-去氧核糖-5-磷酸醛缩酶(DERA，EC4.1.2.4)或其突变体，更优选地为来自Escherichia coli的DERA或其突变体。对使用的DERA的量并无严格要求，其取决于例如所用的反应物、反应物浓度、想要的反应速率、想要的反应持续时间以及其它经济因素。使用的DERA的量在例如50至5000U/mmol被取代的或未被取代的醛之间。1U(单位)是对酶活性的量度，其对应于37℃下每分钟1μmol 2-去氧核糖-5-磷酸的转化。
本发明的方法是特别有好处的，因为从简单的醛来制备结构式2的化合物以及随后的将结构式2的化合物转化为结构式1的化合物的过程都可在水中进行。用水作为溶剂对本领域的技术人员来说是已知有很多优点的，例如，水便宜，到处都可以获得，并且是对环境无危害的溶剂。
原则上，本领域技术人员已知的所有能用于将醇氧化为酮的氧化剂，都可在对结构式4的化合物进行的氧化中被用作氧化剂。此类氧化剂的例子包括Br2、Cl2、NaClO、NiO4、CrO3和过氧化物，例如H2O2。
结构式1的化合物或结构式3的化合物随后可转化为结构式6的化合物，
其中，R1代表CN或CH2NH2，R2、R3和R4每一个都独立地代表具有例如1至12个C原子的烷基，优选为1至6个C原子；具有例如1至12个C原子的烯基，优选为1至6个C原子；具有例如3至7个C原子的环烷基；具有例如3至7个C原子的环烯基；具有例如6至10个C原子的芳基或具有例如7至12个C原子的芳烷基；R2、R3和R4每一个都可被取代，其中，在酸催化剂存在的情况下，用合适的乙缩醛形成试剂，R2和R3可与将它们结合起来的C原子形成环，例如WO 02/06266中所述。
R2、R3和R4上的取代基例如是卤素或具有例如1至10个C原子的碳氢基团，可选地，含有一个或多个杂原子，例如Si、N、P、O、S、F、Cl、Br或I。
术语“烷基”指直链以及带支链的饱和碳氢链。其例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、己基和辛基。术语“烯基”指直链或带支链的不饱和的碳氢链，例如乙烯基、烯丙基以及异丁烯基。术语“环烷基”包含饱和环状碳氢链。其例子是环戊基和环己基。术语“环烯基”指不饱和环状碳氢链。术语“芳基”指芳香化合物和杂环芳香化合物系列，以及其被取代的变异体。其例子是苯基、p-甲苯基以及呋喃基。术语“芳烷基”指芳基和烷基的组合，其中芳基残基通过烷基链相连，例如苯甲基。
优选地，R2、R3和R4基团每一个都独立地代表C1-3烷基，更优选地，甲基或乙基。优选地，R4代表甲基。实践中，最优选是R2、R3和R4同为甲基。
可用于根据本发明的方法的合适的乙缩醛形成试剂包括二烷氧基丙烷化合物，其中烷氧基优选每个具有1-3个碳原子，例如2，2-二甲氧基丙烷或2，2-二乙氧基丙烷；烷氧基丙烯，其中烷氧基优选每个具有1-3个碳原子，例如2-二甲氧基丙烯或2-二乙氧基丙烯。最优选的是2，2-二甲氧基丙烷。可选地，其通过丙酮和甲醇原位形成，优选地，在水被移除的情况下。
已知用于乙缩醛形成反应的酸催化剂可作为酸催化剂来使用，优选是有机强酸，其pKa＜4，带有非亲质子的阴离子，例如磺酸，特别是p-甲苯磺酸、甲烷磺酸或樟脑磺酸；或者无机强酸，其pKa＜4，带有非亲质子的阴离子，例如硫酸，HCl、磷酸；酸离子交换剂，例如DOWEX；或固体酸，例如所谓的杂多酸。
乙缩醛的形成可在没有单独溶剂的情况下进行；如果需要的话，该反应也可在有机溶剂中进行。合适的有机溶剂的例子包括酮，特别是丙酮；烃，特别是芳香烃，例如甲苯；氯代烃，例如二氯甲烷。
乙缩醛形成反应进行的温度并无严格要求，其优选在-20至150℃之间，特别是在0℃至100℃之间。
乙缩醛形成试剂与结构式5的化合物的摩尔比优选在1∶1和20∶1之间，特别是在3∶1和5∶1之间。使用有机溶剂的情况下，该摩尔比特别地在1∶1和2∶1之间。
酸催化剂和结构式5的化合物的摩尔比优选在1∶1和0.001∶1之间，特别地，在0.05∶1至0.1∶1之间。
结构式6的化合物，其中R1代表CN或CH2NH2，R2、R3和R4如上文所定义，随后可在碱和水存在的情况下被水解，形成相应的如结构式7所示的盐， 其中，Y代表碱金属，例如锂、钠、钾，优选为钠；碱土金属，例如镁或钙，优选为钙；或者被取代或未被取代的铵基，优选为四烷基铵基。可选地，水解之后接着是向相应的如结构式7所示的化合物的转化，其中Y是H，该反应例如如WO 02/06266中所述。
结构式6的化合物的水解优选进行于相对于结构式6的化合物至少1碱当量下，特别地，1-1.5碱当量下。原则上可以使用更为过量的量，但是实践中，这通常不会带来任何好处。
该反应优选在温度于-20℃至60℃之间进行，特别地，在0℃至30℃之间。
水解可以例如在水、有机溶剂或水与有机溶剂的混合物中进行，有机溶剂例如是醇，特别是甲醇或乙醇；芳香烃，例如甲苯；或酮，特别是丙酮或甲基异丁酮(MIBK)；可选地，水解由相转移催化剂(PTC)或通过加入共溶剂来催化。
R1、R2、R3和R4如上文所定义的结构式6的化合物还可被酶转化，形成相应的如结构式7所示的盐，例如如WO 02/06266所述，其中，R1、R2、R3和Y如上文所定义。
适合用于将结构式6的化合物转化为相应的如结构式7所示的盐的酶包括具有脂酶或酯酶活性的酶，例如来自下列物种的酶Pseudomonas，特别是Pseudomonas fluorescens、Pseudomonas fragi；Burkholderia，例如Burkholderia cepacia；Chromobacterium，特别是Chromobacteriumviscosum；Bacillus，特别是Bacillus thermocaten ulatus、Bacilluslicheniformis；Alcaligenes，特别是Alcaligenes faecalis；Aspergillus，特别是Aspergillus niger；Candida，特别是Candida A ntarctica、Candidarugosa、Candida lipolytica、Candida cylindracea；Geotrichum，特别是Geotrichum candidum；Humicola，特别是Humicola lanuginosa；Penicillium，特别是Penicillium cyclopium、Penicillium roquefortii、Penicillium camembertii；Rhizomucor，特别是Rhizomucor javanicus、Rhizomucor miehei；Mucor，特别是Mucor javanicus；Rhizopus，特别是Rhizopus oryzae、Rhizopus arhizus、Rhizopus delemar、Rhizopus niveus、Rhizopus japonicus、Rhizopus javanicus；猪胰脂酶、小麦胚芽脂酶、牛胰脂酶、猪肝酯酶。优选地，使用来自Pseudomonas cepacia、Pseudomonassp.、Burkholderia cepacia、猪胰腺、Rhizomucor miehei、Humicolalanuginosa、Candida rugosa或Candida Antarctica的酶或枯草杆菌蛋白酶。上述的酶可以通过公知技术获得和/或商业途径获得。
结构式7的盐可以以本身已知的方式(例如，如WO 02/06266所述)转化为相应的如结构式8所示的酯， 其中，R1代表CN或CH2NH2，其中，R2和R3如上文所定义，其中，R5可代表上文针对R2、R3和R4给定的相同的基团。
例如R5可代表甲基、乙基、丙基、异丁基或叔丁基。可通过本发明的方法来制备的如结构式8所示的酯的重要基团是叔丁基酯(R5代表叔丁基)。
在本发明的一个特别的方面，通过在惰性溶剂(例如甲苯)中将如结构式7所示的盐与酰基氯形成试剂接触，以形成相应的酰基氯，以及通过在N-甲基吗啉(NMM)存在时将形成的酰基氯与结构式R5OH所示的醇(其中R5如上文所定义)接触，来使结构式7所示的盐转化为相应的结构式8所示的酯。
酰基氯形成试剂可选自通常已知的此类试剂的组。合适的酰基氯形成试剂的例子包括草酰氯、亚硫酰氯、PCl3、PCl5和POCl3。优选地，酰基氯形成试剂相对于结构式7所示的盐过量使用，例如在1至3个当量之间，更优选在1.2至1.8个当量之间。
如果需要的话，酰基氯形成过程中可存在有催化剂。催化剂的量在0-1个当量之间变动，优选在0-0.5个当量之间，这是相对于结构式6所示的盐的量来计算的。更为大量的催化剂也是可以的，但是通常这不会带来额外的有益效果。优选地，催化剂存在的情况下，其量相对于结构式7所示的盐在0.05至0.2个当量之间。合适的催化剂是通常已知用来加快酰基氯形成的催化剂，例如二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基吡咯酮(NMP)。
在结构式7的盐的转化中，结构式R5OH所示的醇的量并无严格要求，其优选在1-15个当量之间，这是相对结构式7所示的盐的量而计算的，其更优选在2至13之间，最优选在3至6之间。
实践中，在结构式7所示的盐的转化过程中，在本发明的此特别方面，使用少量NMM，其可以有效地捕获最后剩余的游离HCl，相对于结构式7所示的盐的量，其量例如为1.5至2.5个当量，优选为1.8至2.0个当量。当使用大大过量的酰基氯形成试剂时，优选使用更大量的NMM，当使用较少过量的酰基氯形成试剂时，优选使用较低量的NMM。
优选地，结构式7所示的盐在-30℃至60℃之间的温度下与酰基氯形成试剂接触，更优选地，在20至50℃之间。酰基氯向结构式8所示的酯的转化优选在20至80℃之间的温度下进行，更优选在20至50℃之间。
根据本发明的此特别方面的结构式7所示的盐向相应的结构式8所示的酯的转化可在一个步骤中进行。优选地，首先，结构式7所示的盐转化为相应的酰基氯，随后酰基氯与结构式R5OH所示的醇和NMM接触。在一种特别优选的实施方式中，形成的酰基氯被NMM和结构式R5OH所示的醇所终止(quench)。
如本文中所述R1代表CN的化合物可被合适的还原试剂还原，形成相应的R1代表CH2NH2的化合物。合适的还原试剂是本领域技术人员已知能用于将腈还原为胺的还原试剂，此类还原试剂的例子上文已给出。
从对映异构体富集的如结构式2所示的化合物开始，来制备相应的对映异构体富集的化合物也是可行的。对映异构体富集的如结构式2所示的化合物可以例如通过乙醛和2位被X取代的醛进行醇醛缩合获得，该反应在来自Escherichia coli的DERA存在的情况下进行，如上文所述。
从(4R，6S)-6-氯甲基-四氢-吡喃-2，4-二醇开始，通过对其氧化形式(4R，6S)-6-氯甲基-4-羟基-四氢-吡喃-2-酮进行的氰化，得到相应的((2R，4R)-4-羟基-6-氧-四氢吡喃-2-基)乙腈，以及随后对((2R，4R)-4-羟基-6-氧-四氢吡喃-2-基)乙腈的乙缩醛化(acetalisation)，可以形成((4R，6R)-6-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4-基)-乙酸的酯，例如其甲酯、其乙酯或其叔丁基酯。优选地，获得的对映异构体富集的化合物中，对映异构体的过量量(e.e.)＞80％ee，更优选地，＞90％ee，进一步更优选地，＞95％ee，进一步更优选地，＞98％ee，最优选地，＞99％ee。
如果((4R，6R)-4-羟基-6-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4-基)-乙酸的酯向相应的盐的转化中用到了对映异构体选择酶，水解期间就能发现甚至更进一步的对映异构体的富集。
根据本发明的方法制备的化合物特别适用于对药物制剂的活性成分的制备，例如斯达汀。此类制剂的令人特别感兴趣的例子是阿托伐他汀钙的制备，如A.Kleemann，J.Engel；pharmaceutical substances，synthesis，patents，applications 4thedition，2001 Georg Thieme Verlag，p.146-150所述。
本发明因此还涉及上述制备方法中新颖的中间产物，例如化合物(4-羟基-6-氧-四氢吡喃-2-基)乙腈、6-(2-氨基乙基)-4-羟基-四氢吡喃-2-酮、(6-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4-基)-乙酸甲酯、(6-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4-基)-乙酸乙酯、(6-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4-基)-乙酸异丙酯、(6-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4-基)-乙酸正丙酯、[6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4-基]-乙酸甲酯、[6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4-基]-乙酸乙酯、[6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4-基]-乙酸异丙酯、[6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4-基]-乙酸正丙酯。
本发明另外还涉及一种方法，其中，按照本身已知的手段，将根据本发明的方法获得的化合物进一步地转化为斯达汀，优选地，阿托伐他汀或其盐，例如其钙盐。此类方法是本领域内公知的。
实施例实施例1制备((2R，4R)-4-羟基-6-氧-四氢吡喃-2-基)乙腈(对映异构体富集的如结构式1所示的化合物)在装备有滴液漏斗(dropping funnel)、机械搅拌器和水浴冷却装置的250mL的3颈圆底烧瓶中，将42g(4R，6S)-6-氯甲基-4-羟基-四氢-吡喃-2-酮(对映异构体富集的如结构式2所示的化合物，其中X＝Cl)于搅拌下悬浮到去矿物质水(25mL)中。在超过三小时的期间内，逐滴加入氢氧化钾水溶液(28g，50％w/w)。用水润洗滴液漏斗，将其移开。立刻加入固体氰化钾(26g)，将烧瓶温热至45℃(水浴温度)，5小时，随后调至50℃，再进行30分钟。用冰浴代替水浴，通过加入乙酸铜(II)水合物(1mg)以及在超过30分钟的时间内(Tmax＝60℃)逐滴加入水性过氧化氢(8.1mL，50％w/w)，除去过量的氰化物。在22℃搅拌1小时后，用冰浴对混合物进行冷却，加入消泡剂(Sigma 204型，0.02mL)，在超过2.5小时的时间内逐滴加入盐酸水溶液(35mL，37％w/w)。用纸对经酸化的溶液进行过滤，滤渣用水洗四次(10mL每次)。用乙酸乙酯对经过合并的(unified)滤液进行一天的连续萃取。将另一部分盐酸水溶液(3mL，37％w/w)加入到水相中，该相再被乙酸乙酯进行两天的连续萃取。经过合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤，真空下蒸发，留下高度粘滞的橙色油状物，根据TLC和NMR分析，其中包含目标化合物((2R，4R)-4-羟基-6-氧-四氢吡喃-2-基)乙腈(对映异构体富集的如结构式1所示的化合物)。产量29.6g(76％)。
通过快速柱层析(100mL silica 60，230-400目，3cm柱直径，用乙腈/二氯甲烷3/7v/v进行洗脱，份大小为20mL)对粗产品的样品(1.0g)进行纯化，以分析化合物。最纯的份被收集合并并用于真空蒸发，剩下0.31g的目标化合物((2R，4R)-4-羟基-6-氧-四氢吡喃-2-基)乙腈，高度真空下干燥后为白色固体形式。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO，残余的未氘化溶剂作为内标2.51ppm)δ＝1.72-1.81(m，1H，H-3)、1.88-1.97(m，1H，H-3)、2.44(d”t”，J＝17.5，～2Hz，1H，H-5)、2.70(dd，J＝17.5，4.7Hz，1H，H-5)、2.95(dd，J＝17.1，6.6Hz，CH2CN的1H)、3.05(dd，J＝17.1，4.6Hz，CH2CN的1H)、4.15-4.21(m，1H，H-4)、4.77-4.87(m，1H，H-2)、5.37(d，J＝3.4Hz，1H，OH)。
13C-NMR(75.5MHz，d6-DMSO，残余的未氘化溶剂作为内标39.5ppm)δ＝23.5(CH2CN)，33.9，38.2(C-3/C-5)，60.9(C-4)，71.05(C-2)，117.2(CN)，169.3(C-6)。
对C7H9NO3(155.15)的元素分析计算(％)为C 54.19，H 5.85，N9.03；发现为C 54.4，H 5.8，N 9.0。
1H-NMR和元素分析结果证明形成的化合物就是((2R，4R)-4-羟基-6-氧-四氢吡喃-2-基)乙腈。
实施例2制备((4R，6R)-6-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4-基)-乙酸甲酯(对映异构体富集的如结构式6所示的化合物，其中R1＝CN，R2＝R3＝R4＝Me)向装备有回流冷凝器和PTFE-包裹的磁力搅棒的圆底烧瓶中装入0.56g实施例1中获得的粗制((2R，4R)-4-羟基-6-氧-四氢吡喃-2-基)乙腈。加入2，2-二甲氧基丙烷(3mL)和p-甲苯磺酸水合物(15mg)，将混合物加热至回流5小时。加入另一部分p-甲苯磺酸水合物(15mg)，继续加热5小时。冷却至环境温度后，用乙酸乙酯(30mL)稀释混合物，用碳酸氢钠水溶液(5％w/w)来洗。对相进行分离，用乙酸乙酯(30mL)来对水相进行萃取。用饱和氯化钠水溶液来洗经过合并的有机相，在硫酸钠上干燥，真空蒸发，留下黄色的油状物，根据TLC和NMR分析，其中包含目标化合物((4R，6R)-6-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4-基)-乙酸甲酯(对映异构体富集的如结构式6所示的化合物，其中R1＝CN，R2＝R3＝R4＝Me)。产量0.37g(45％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，残余的未氘化溶剂作为内标7.26ppm)δ＝1.12-1.38(m，1H，H-5)重叠于1.36(s，3H，Me)、1.44(s，3H，Me)、1.75(d”t”，J＝12.6，～2Hz，1H，H-5)、2.39(dd，J＝15.7，6.1Hz，CH2CN的1H)、2.49(AB-体系中心，2H，CH2COOMe)重叠于2.56(dd，J＝15.7，6.9Hz，CH2CN的1H)、3.67(s，3H，CH2COOH3)、4.13(mc，1H，H-6)、4.31(mc，1H，H-4)。
13C-NMR(75.5MHz，CDCl3，残余的未氘化溶剂作为内标77.2ppm)δ＝19.6(Me)，24.9(CH2CN)，29.7(Me)，35.3，40.8(C-5/CH2COOMe)，51.7(COOCH3)，65.0，65.4(C-4/C-6)，99.5(C-2)，116.8(CN)，171.0(COOMe)。
1H-NMR和13C-NMR结果证明形成的化合物就是((4R，6R)-6-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4-基)-乙酸甲酯。
实施例3以比实施例1更大的规模来制备((2R，4R)-4-羟基-6-氧-四氢吡喃-2-基)乙腈在装备有滴液漏斗、机械搅拌器和温度计的250ml 3颈圆底烧瓶中，将50g(4R，6S)-6-氯甲基-4-羟基-四氢-吡喃-2-酮于搅拌下悬浮到去矿物质水(30mL)中。在超过两小时的时间内，逐滴加入氢氧化钾水溶液(34g，50％w/w)。用水润洗滴液漏斗，将其移开。加入期间，反应混合物的温度从25℃升至35℃。再搅拌45分钟后，立刻加入固体氰化钾(35.6g)。两小时内，反应混合物的温度从30℃升至65℃(不使用外界冷却或加热)。随后反应混合物的温度被保持在50至55℃之间(用油浴)，保持两小时。
停止外界加热，在室温下搅拌反应混合物，过夜。
将温度计换为气体出口，连到装有50％w/w KOH的洗瓶(以净化过量氰化物)。轻微氮气加压下，通过滴液漏斗在超过两小时的阶段内加入盐酸水溶液(42ml，37％w/w)。加入的终点处，反应混合物的pH为3。之后用氮对反应混合物进行六小时的吹洗，以去除过量HCN。
用纸对经酸化的溶液进行过滤，滤渣用水洗四次(10mL每次)。用乙酸乙酯对经过合并的滤液进行一天的连续萃取。将另一部分盐酸水溶液(1mL，37％w/w)加入到水相中，该相再被乙酸乙酯进行两天的连续萃取。经过合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤，真空蒸发，留下高度粘滞的油状物，其中包含目标化合物((2R，4R)-4-羟基-6-氧-四氢吡喃-2-基)乙腈。产量36g(76％)。
实施例4以比实施例2更大的规模来制备((4R，6R)-6-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4-基)-乙酸甲酯向装备有回流冷凝器和PTFE-包裹的磁力搅棒的圆底烧瓶中装入19g实施例1中获得的粗制((2R，4R)-4-羟基-6-氧-四氢吡喃-2-基)乙腈。加入2，2-二甲氧基丙烷(133mL)，将混合物加热至回流(底物溶解度在低温下很低)。加入p-甲苯磺酸水合物(0.5g)，继续加热3小时。冷却至环境温度后，用乙酸乙酯稀释混合物，将其倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。对相进行分离，用乙酸乙酯对水相进行三次萃取。用饱和氯化钠水溶液来洗经过合并的有机相，在硫酸钠上干燥，真空蒸发，留下橙色的油状物，用硅胶柱层析对其进行纯化(溶剂石油醚/MTBE梯度从5+1至1+1)，得到的黄色的油状物包含目标化合物((4R，6R)-6-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4-基)-乙酸甲酯。产量12.7g(46％)。
实施例5制备((4R，6R)-6-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4-基)-乙酸钠(对映异构体富集的如结构式7所示的化合物，其中R1＝CN，R2＝R3＝Me，Y＝Na)向装备有PTFE-包裹的磁力搅棒的圆底烧瓶中装入6.4g实施例4中获得的((4R，6R)-6-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4-基)-乙酸甲酯、甲苯(10ml)、甲醇(450mg)和水(6ml)。室温下，超过10分钟的时间内，逐滴加入氢氧化钠溶液(32w/w％。3.9g)。在室温下对得到的两相混合物进行四小时的搅拌。分离甲苯相并弃去，水层中的大部分在真空下蒸发。粗制的剩余物被用于后面的反应。
实施例6制备制备((4R，6R)-6-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4-基)-乙酰氯来自实施例5的粗制剩余物(pH＞9)被转移至装备有PTFE-包裹的磁力搅棒和Dean Stark集水器(trap)的圆底烧瓶中。通过用甲苯进行共沸蒸馏对剩余物进行干燥。干燥过程的终点，留下了100ml甲苯和固体钠盐。移开Dean Stark疏水器。室温下，超过2.5小时的时间内，在一直保持有通过烧瓶的氮气流的情况下，通过注射器逐滴加入草酰氯(3.5ml)。加入过程结束之后，在室温下再对反应混合物进行4小时的搅拌。形成的橙色悬浮物被用于后续步骤。
实施例7制备1，1-二甲乙基((4R，6R)-6-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4-基)-乙酸酯(对映异构体富集的如结构式8所示的化合物，其中R1＝CN，R2＝R3＝Me，R5＝叔丁基)向装备有PTFE-包裹的磁力搅棒的圆底烧瓶中装入叔丁醇(10ml)和N-甲基吗啉(8ml)。在超过30分钟的时间内，室温下，向该溶液中加入甲苯悬浮液。在室温下对得到的棕黑色溶液进行12小时的搅拌。用甲苯稀释之后，用饱和碳酸氢钠水溶液对有机相洗三次，用饱和氯化铵水溶液洗一次，用饱和氯化钠水溶液洗一次。有机相于硫酸钠上干燥，过滤，真空蒸发，留下7g黑色粘滞状的油状物，再通过硅胶层析柱对其进行纯化(石油醚/乙酸乙酯8+1)。得到的固体包含目标化合物((4R，6R)-6-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4-基)-乙酸叔丁基酯。产量3.3g(43％)，三步。
目标化合物的NMR数据与针对该化合物公布的文献(EP 1077212)数据相同。
权利要求
1.制备如结构式1所示的化合物的方法 其中如结构式2所示的化合物 与氰离子在水中反应，并且，pH随后被降低至0至5之间，其中结构式2中X代表离去基团。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述氰离子浓度为至少1摩尔每升。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述氰离子总量与如结构式2所示的化合物的总量的摩尔比在0.5至10之间。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，如结构式1所示的化合物在与氰离子反应之前先被碱处理。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述的碱相对于如结构式2所示的化合物的量的摩尔比在0.3至3之间。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中，如结构式1所示的化合物被合适的还原试剂还原，形成相应的如结构式3所示的化合物
7.如权利要求1-6中任意一项所述的方法，其中，X代表离去基团的如结构式2所示的化合物，是通过乙醛和在2位上被X取代的醛的醇醛缩合，以及形成的如结构式4所示的化合物随后与氧化剂的反应来制备，所述缩合在醛缩酶存在的情况下进行，其中X如上文定义， 结构式4中，X如上文定义。
8.如权利要求7所述的方法，其中所用的醛缩酶是2-去氧核糖-5-磷酸醛缩酶(DERA，EC 4.1.2.4)或其突变体。
9.如权利要求1-8中任意一项所述的方法，其中，如结构式1所示的化合物或如结构式3所示的化合物被转化为如结构式6所示的化合物， 其中，R1代表CN或CH2NH2，R2、R3和R4每一个都独立地代表烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基或芳烷基，并且其中，在酸催化剂存在的情况下，利用合适的乙缩醛形成试剂，R2和R3可与将它们结合起来的C原子一起形成环，以及，其中，R1代表CN的如结构式6所述的化合物可选地被合适的还原试剂还原，形成相应的如结构式6所示的R1代表CH2NH2的化合物。
10.如权利要求9所述的方法，其中R1代表CN或CH2NH2，R2、R3和R4如上文定义的如结构式6所示的化合物随后在碱和水存在的情况下被水解，形成相应的如结构式7所示的盐， 其中，Y代表碱金属或者被取代或未被取代的铵基，可选地，水解之后接着进行如结构式7所示的盐到其相对应的酸(如结构式7所示的化合物，其中Y代表H)的转化，以及，其中R1代表CN的如结构式7所示的盐或酸可选地被合适的还原试剂还原，形成相应的如结构式7所示的R1代表CH2NH2的盐或酸。
11.如权利要求10所述的方法，其中，用本身已知的手段将结构式7所示的盐或结构式7所述的酸转化为相应的如结构式8所示的酯 其中，R1代表CN或CH2NH2，其中，R2和R3如上文所定义，其中，R5可代表针对R2、R3和R4给定的相同的基团。
12.如权利要求11所述的方法，其中，通过在惰性溶剂中将如结构式7所示的盐与酰基氯形成试剂接触，以形成相应的酰基氯，以及通过在N-甲基吗啉(NMM)存在时将形成的酰基氯与结构式R5OH所示的醇接触，来使结构式7所示的盐转化为相应的结构式8所示的酯，其中R5如上文所定义，并且其中R1代表CN的如结构式7所示的盐或酸可选地被合适的还原试剂还原，形成相应的R1代表CH2NH2的如结构式7所示的盐或酸。
13.如权利要求7-12中任意一项所述的方法，其中，具有腈基基团的化合物(R1代表CN)被合适的还原试剂还原，形成相应的具有胺基的化合物(R1代表CH2NH2)。
14.如权利要求1-13中任意一项所述的方法，其中获得的化合物是对映异构体富集的。
15.如权利要求1-14中任意一项所述的方法，其中用本身已知的手段将获得的化合物进一步地转化为斯达汀，优选为阿托伐他汀或其钙盐。
16.通过权利要求1-15中任意一项所述的方法获得的化合物在制备药物制剂中的用途，优选是制备斯达汀，更优选是制备阿托伐他汀。
17.(4-羟基-6-氧-四氢吡喃-2-基)乙腈、6-(2-氨基乙基)-4-羟基-四氢吡喃-2-酮、(6-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4-基)-乙酸甲酯、(6-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4-基)-乙酸乙酯、(6-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4-基)-乙酸异丙酯、(6-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4-基)-乙酸正丙酯、[6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4-基]-乙酸甲酯、[6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4-基]-乙酸乙酯、[6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4-基]-乙酸异丙酯、[6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4-基]-乙酸正丙酯。
18.如权利要求17所述的化合物，其中所述化合物是对映异构体富集的。
全文摘要
本发明涉及从6－X－取代甲基－4－羟基－四氢－吡喃－2－酮制备(4－羟基－6－氧－四氢吡喃－2－基)乙腈的方法，其中，X代表离去基团，所述方法通过将6－X－取代甲基－4－羟基－四氢－吡喃－2－酮与氰离子在水中反应以及随后将pH降低至0至5之间来实现。(4－羟基－6－氧－四氢吡喃－2－基)乙腈和可从(4－羟基－6－氧－四氢吡喃－2－基)乙腈得到的其它化合物适合用于制备药物制剂，更特别地，用于制备斯达汀，更特别地，用于制备阿托伐他汀或其盐，例如其钙盐。本发明还涉及(4－羟基－6－氧－四氢吡喃－2－基)乙腈和可从其得到的其它化合物。
文档编号A61P3/00GK1780826SQ200480011792
公开日2006年5月31日 申请日期2004年4月28日 优先权日2003年5月2日
发明者丹尼尔·米恩科, 麦克尔·沃尔波吉, 维尔赫穆斯·休伯图斯·约瑟夫·博伊斯坦, 纳特斯卡·斯里尼吉 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司