二肽基肽酶抑制剂的制作方法

专利名称：二肽基肽酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用于抑制二肽基肽酶的化合物及包含这些化合物的组合物和试剂盒。本发明还涉及利用本发明化合物抑制二肽基肽酶的方法及治疗方法。
相关技术二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名法EC.3.4.14.5)是一种II型膜蛋白，在文献中有许多名称，包括DPP4，DP4，DAP-IV，FAPβ，腺苷脱氨酶复合蛋白2，腺苷脱氨酶结合蛋白(ADAbp)，二肽基氨肽酶IV；Xaa-Pro-二肽基-氨肽酶；Gly-Pro萘基酰胺酶；后脯氨酸二肽基氨肽酶IV；淋巴细胞抗原CD26；糖蛋白GP110；二肽基肽酶IV；甘氨酰脯氨酸氨肽酶；X-脯氨酰二肽基氨肽酶；pep X；白细胞抗原CD 26；甘氨酰脯氨酰二肽基氨肽酶；二肽基-肽水解酶；甘氨酰脯氨酸氨肽酶；二肽基-氨肽酶IV；DPPIV/CD26；氨基酰基-脯氨酰二肽基氨肽酶；T细胞触发分子Tp103；X-PDAP。本文中将二肽基肽酶IV称为“DPP-IV.”DPP-IV是一种从多肽和蛋白质的氨基末端(N-末端)除去Xaa-Pro二肽的非经典的丝氨酸氨基二肽酶。对某些天然存在的肽也报道了X-甘氨酸或X-丝氨酸型二肽的DPP-IV依赖性缓释。
DPP-IV组成型表达在多种不同组织(肠，肝，肺，肾和胎盘)的上皮和内皮细胞上，其同样也在体液中被发现。DPP-IV还表达在循环T-淋巴细胞上，且已被证明与细胞表面抗原CD-26同义。DPP-IV与许多疾病状态有牵连，其中一些将在后面描述。
DPP-IV是造成某些内源肽(GLP-1(7-36)，胰高血糖素)在体内代谢裂解的原因，且已证明在体外对许多其它肽(GHRH，NPY，GLP-2，VIP)有蛋白水解活性。
GLP-1(7-36)是胰高血糖素原在小肠内翻译后加工处理衍生的一种29氨基酸肽。GLP-1(7-36)在体内具有多重作用，包括刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，促进饱胀感，以及减缓胃排空。基于其生理学特征，相信GLP-1(7-36)的作用有益于预防和治疗II型糖尿病和潜在地预防和治疗肥胖症。例如，已发现对糖尿病患者外源给予GLP-1(7-36)(连续输注)在该患者群体中是有效的。可惜，GLP-1(7-36)在体内迅速降解，显示出很短的体内半衰期(t1/2＝1.5分钟)。
基于遗传育种的DPP-IV敲除小鼠的研究和对选择性DPP-IV抑制剂进行的体内/体外研究，已证明DPP-IV是GLP-1(7-36)在体内的主要降解酶。GLP-1(7-36)通过DPP-IV有效地降解为GLP-1(9-36)，而GLP-1(9-36)已经被推测作为GLP-1(7-36)的生理拮抗剂。因此，相信体内抑制DPP-IV对于提高GLP-1(7-36)的内源水平和减少其拮抗剂GLP-1(9-36)的形成是有用的。因此，据信DPP-IV抑制剂是用于预防、延迟进展和/或治疗由DPP-IV介导的病症、特别是糖尿病、更特别是2型糖尿病、糖尿病血脂异常、葡萄糖耐量降低(IGT)状况、空腹血糖受损(IFG)状况、代谢性酸中毒、酮病、食欲调节和肥胖的有用药剂。
在有丝分裂原或抗原刺激下T-细胞中DPP-IV表达增加(Matterm，T.，等人，Scand.J.Immunol.，1991，33，737)。据报道，DPP-IV抑制剂和DPP-IV抗体以剂量依赖方式抑制有丝分裂原刺激的和抗原刺激的T-细胞的增殖(Schon，E.，等人，Biol.Chem.，1991，372，305)。已证明T-淋巴细胞的许多其它功能例如产生细胞因子、IL-2介导的细胞增殖和B-细胞辅助活性依赖于DPP-IV的活性(Schon，E.，等人，Scand.J，Immunol.，1989，29，127)。基于硼脯氨酸的DPP-IV抑制剂(Flentke，G.R.，等人，Proc.Nat.Acad.Sci.USA，1991，88，1556)，虽然不稳定，但在抑制抗原诱导的淋巴细胞增殖和小鼠CD4+T-辅助细胞中IL-2产生方面是有效的。已证明此类硼酸抑制剂在小鼠体内有抑制由免疫攻击诱发的抗体产生的作用(Kubota，T.等人，Clin.Exp.Immun.，1992，89，192)。DPP-IV在调节T淋巴细胞活化中的作用还可部分地归因于其细胞表面结合跨膜磷酸酶CD45。DPP-IV抑制剂或非活性部位配体可破坏CD45-DPP-IV结合。已知CD45是T-细胞发信号装置的一个组成成分。据报道，DPP-IV是CD4+T细胞中HIV-1和HIV-2病毒穿透和感染所必需的(Wakselman，M.，Nguyen，C.，Mazaleyrat，J.-P.，Callebaut，C.，Krust，B.，Hovanessian，A.G.，Inhibition of HIV-1 infection of CD26+but not CD26-Gells bya potent cyclopeptidic inhibitor of the DPP-IV activity ofCD26.Abstract P.44 of the 24.sup th European Peptide Symposium1996)。此外，已证明DPP-IV与T-细胞表面上的腺苷脱氨酶(ADA)结合(Kameoka，J.，等人，Science，193，26466)。ADA缺乏可引起人严重联合免疫缺陷疾病(SCID)。此ADA-CD26相互作用可为SCID的病理生理学提供线索。由此可见DPP-IV抑制剂可能是治疗器官移植排斥；自身免疫疾病例如炎性肠病、多发性硬化和类风湿性关节炎；以及治疗AIDS等的有效免疫抑制剂(或抑制细胞因子释放的药物)。
已表明肺内皮细胞DPP-IV是肺转移性大鼠乳腺和前列腺癌细胞的粘附分子(Johnson，R.C.，等人，J.Cell.Biol.，1993，121，1423)。已知DPP-IV与纤连蛋白结合，还已知某些转移性肿瘤细胞表面携带大量的纤连蛋白。有效的DPP-IV抑制剂可作为预防例如乳腺和前列腺肿瘤转移至肺的药物。
牛皮癣、类风湿性关节炎(RA)和扁平苔藓患者的人皮肤成纤维细胞中也发现高水平的DPP-IV表达量(Raynaud，F.，等人，J.Cell.Physiol.，1992，151，378)。因此，DPP-IV抑制剂可作为治疗例如牛皮癣和扁平苔藓等皮肤病的药剂。
良性前列腺肥大患者的组织匀浆中和prostatosomes中已发现高DPP-IV活性。这些是对增强精子向前游动性很重要的前列腺衍生细胞器(Vanhoof，G.，等人，Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.，1992，30，333)。DPP-IV抑制剂也可以用于抑制精子游动，因而作为男性避孕药。相反，已暗示DPP-IV抑制剂可作为新药剂用于治疗不育症，特别是多囊卵巢综合征(PCOS，Stein-Leventhal综合征)引起的人类女性不育症，所述综合征特征为卵巢囊增厚和形成多滤泡性囊肿。其导致不育和闭经。
DPP-IV被认为在多种细胞因子(刺激造血细胞)、生长因子和神经肽的切割中起作用。
受刺激的造血细胞可用于治疗特征为体内造血细胞或其前体数量减少的病症。免疫抑制的患者(例如因癌症的化学治疗和/或放射治疗)经常出现此状况。已发现IV型二肽基肽酶的抑制剂可用于在没有外加细胞因子或其它生长因子或基质细胞的情况下刺激造血细胞的生长和分化。此发现反驳了造血细胞刺激领域的教条，该教条规定添加细胞因子或产生细胞因子的细胞(基质细胞)是维持和刺激培养的造血细胞的生长和分化的要素(例如见，PCT国际申请号PCT/US93/017173，公开号WO94/03055)。
已证明人体血浆中的DPP-IV从生长激素释放因子切割N-末端Tyr-Ala，导致此激素的失活。因此，DPP-IV抑制剂可用于治疗因生长激素缺乏引起的身材矮小症(侏儒症)以及促进GH-依赖性组织生长或再生长。
DPP-IV还可切割神经肽，而且已显示可调节神经活性肽P物质、神经肽Y和CLIP的活性(Mentlein，R.，Dahms，P.，Grandt，D.，Kruger，R.，Proteolytic processing of neuropeptide Y and peptide YY bydipeptidyl peptidase IV，Regul.Pept.，49，133，1993；Wetzel，W.，Wagner，T.，Vogel，D.，Demuth，H.-U.，Balschun，D.，Effects of theCLIP fragement ACTH 20-24 on the duration of REM sleep episodes，Neuropeptides，31，41，1997)。因此DPP-IV抑制剂也可作为调节或校正神经障碍的药剂。
已证明有几种化合物抑制DPP-IV。尽管如此，仍需要具有有利的效力、稳定性、选择性、毒性和/或药效学特性的新DPP-IV抑制剂。在这方面，本文提供了一类新的DPP-IV抑制剂。
发明概述本发明涉及具有抑制DPP-IV活性的化合物。需注意的是这些化合物可还具有抑制其它S9蛋白酶的活性，因此可用于针对这些其它S9蛋白酶及DPP-IV。本发明还提供包含这些化合物的组合物、制品和试剂盒。
一种实施方案中，提供包含本发明DPP-IV抑制剂作为活性成分的药物组合物。根据本发明的药物组合物可任选地包含0.001％-100％的一或多种本发明DPP-IV抑制剂。这些药物组合物可通过多种途径给药或联合给药，包括例如口服、非肠道、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮肤、舌下、肌肉内、直肠、经口含化、鼻内、脂质体、通过吸入、阴道、眼内、通过局部输送(例如通过导管或支架)、皮下、脂肪内、关节内或鞘内。所述组合物还可以缓释剂型给药或联合给药。
本发明还涉及用于治疗与DPP-IV相关的疾病状态的试剂盒和其它制品。
一种实施方案中，提供一种试剂盒，包括与说明书配合的包含至少一种本发明DPP-IV抑制剂的组合物。所述说明书可指示要施用所述组合物的疾病状态、贮藏信息、给药剂量信息和/或关于如何使用所述组合物的说明。所述试剂盒可还包括包装材料。所述包装材料可包括容纳所述组合物的容器。所述试剂盒还可任选地包括附加组件，例如用于组合物给药的注射器。所述试剂盒可包含单次或多次剂量形式的所述组合物。
另一种实施方案中，提供一种制品，包括与包装材料组合的包含至少一种本发明DPP-IV抑制剂的组合物。所述包装材料可包括容纳所述组合物的容器。所述容器可任选地包括指示要使用所述组合物的疾病状态、贮藏信息、剂量信息和/或关于如何使用所述组合物的说明的标签。所述试剂盒还可任选地包括附加组件，例如用于组合物给药的注射器。所述试剂盒可包含单次或多次剂量形式的所述组合物。
还提供本发明化合物、组合物和试剂盒的制备方法。例如，本文提供用于合成本发明化合物的几种合成方案。
还提供本发明化合物、组合物、试剂盒和制品的使用方法。
一种实施方案中，所述化合物、组合物、试剂盒和制品用于抑制DPP-IV。
另一种实施方案中，所述化合物、组合物、试剂盒和制品用于治疗DPP-IV具有促成疾病状态的病理学和/或症状的活性的疾病状态。
另一种实施方案中，给体内DPP-IV活性改变(优选降低)的对象施用化合物。
另一种实施方案中，给对象施用化合物的药物前体，其在体内转化成该化合物而抑制DPP-IV。
另一种实施方案中，提供一种抑制DPP-IV的方法，包括使DPP-IV与本发明化合物接触。
另一种实施方案中，提供一种抑制DPP-IV的方法，包括使本发明化合物存在于对象中从而在体内抑制DPP-IV。
另一种实施方案中，提供一种抑制DPP-IV的方法，包括给对象施用第一化合物，其在体内转化成第二化合物，其中第二化合物在体内抑制DPP-IV。应注意的是本发明化合物可以是第一或第二化合物。
另一种实施方案中，提供一种治疗方法，包括施用本发明化合物。
另一种实施方案中，提供一种抑制细胞增殖的方法，包括使细胞与有效量的本发明化合物接触。
另一种实施方案中，提供一种抑制患者细胞增殖的方法，包括给患者施用治疗有效量的本发明化合物。
另一种实施方案中，提供一种用于治疗患者的已知是由DPP-IV介导或已知应用DPP-IV抑制剂治疗的状况的方法，包括给患者使用治疗有效量的本发明化合物。
另一种实施方案中，提供一种用本发明化合物制造药物的方法，此药物用于治疗已知是由DPP-IV介导或已知应用DPP-IV抑制剂治疗的疾病状态。
另一种实施方案中，提供一种用于治疗DPP-IV具有促成疾病状态的病理和/或症状的活性的疾病状态的方法，该方法包括使对象体内存在对所述疾病状态治疗有效量的本发明化合物。
另一种实施方案中，提供一种用于治疗DPP-IV具有促成疾病状态的病理和/或症状的活性的疾病状态的方法，该方法包括给对象施用第一化合物，其在体内转化成第二化合物，从而使对象体内存在对所述疾病状态治疗有效量的第二化合物。应注意的是本发明化合物可以是第一或第二化合物。
另一种实施方案中，提供一种用于治疗DPP-IV具有促成疾病状态的病理和/或症状的活性的疾病状态的方法，该方法包括给对象施用本发明化合物从而使对象体内存在对所述疾病状态治疗有效量的所述化合物。
另一种实施方案中，提供一种细胞增殖性疾病状态的治疗方法，包括用本发明化合物与抗增殖剂联合处理细胞，其中在用抗增殖剂处理细胞之前、同时和/或之后用本发明化合物处理细胞，本文中称为联合治疗。应注意一种药剂在另一种药剂之前进行治疗在本文中称为序贯治疗，即使所述药剂还一起给药。应注意联合治疗是要涵盖药剂彼此一前一后给药(序贯治疗)以及药剂同时给药的情况。
可通过施用本发明化合物和组合物治疗的疾病的例子包括但不限于由DPP-IV介导的病症，特别是糖尿病，更特别是2型糖尿病、糖尿病血脂异常、葡萄糖耐量降低(IGT)状况、空腹血糖受损(IFG)状况、代谢性酸中毒、酮病、食欲调节、肥胖、免疫抑制剂或细胞因子释放调节、自身免疫疾病例如炎性肠病、多发性硬化和类风湿性关节炎、AIDS、癌症(防止转移，例如乳腺和前列腺肿瘤转移至肺)、皮肤病例如牛皮癣和扁平苔藓、治疗女性不育、骨质疏松症、男性避孕和神经障碍。
应注意对于上述所有实施方案而言，本发明是要包括化合物的所有药学可接受的离子化形式(例如盐)和溶剂化物(例如水合物)，不管是否指明这些离子化形式和溶剂化物，因为药剂以离子化或溶剂化物形式给药是本领域公知的。还应注意除非指定具体的立体化学，化合物的叙述是要包括所有可能的立体异构体(例如对映体或非对映体，取决于手性中心的数目)，与所述化合物是以单一异构体还是异构体混合物形式存在无关。此外，除非另有说明，化合物的叙述是要包括所有可能的共振形式和互变异构体。对于权利要求书，“化合物，包括下式”是要包括所述化合物和所有药学可接受的离子化形式和溶剂化物、所有可能的立体异构体和所有可能的共振形式和互变异构体，除非特定权利要求中另有具有说明。
还应注意还可使用在体内改变而成为本发明化合物的药物前体。不管是否指定药物前体输送，本发明化合物的各种使用方法是要包括使用在体内转化成本发明化合物的药物前体。还应注意本发明的某些化合物在抑制DPP-IV之前可在体内改变，因而本身可能就是另一种化合物的药物前体。此类另一种化合物的药物前体本身可独立地有或没有DPP-IV抑制活性。
附图简述

图1示出DPP-IV结构的带状图，突出蛋白质的二级结构要素。
图2示出R3和R4一起形成取代或未取代环时可形成的不同的代表性5元环结构。
图3示出R3和R4一起形成取代或未取代环时可形成的不同的代表性6元环结构。
图4示出R3和R4一起形成取代或未取代环时可形成的其它代表性5或6元环结构。
图2、3和4中所示环是未取代的。应注意所述环可任选地进一步被一或多个取代基取代。
定义除非另有说明，本说明书和权利要求书中所用以下术语对于本申请而言有以下含义。
“脂环族”意指包含非芳族环结构的部分。脂环部分可以是饱和的或有一、二或多个双键或三键的部分不饱和的。脂环部分还可任选地包含杂原子如氮、氧和硫。所述氮原子可任选地被季铵化或氧化，所述硫原子可任选地被氧化。脂环部分的例子包括但不限于有C3-C8环的部分如环丙基、环己烷、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷、环己烯、环己二烯、环庚烷、环庚烯、环庚二烯、环辛烷、环辛烯和环辛二烯。
“脂族”意指以组成碳原子的直链或支链排列为特征的部分，可以是饱和的或有一、二或多个双键或三键的部分不饱和的。
本身表示的“链烯基”意指有至少一个在相邻碳原子之间的双键的碳原子链的直链或支链不饱和脂族基团。通常使用CX链烯基和CX-Y链烯基，其中X和Y表示链中的碳原子数。例如C2-6链烯基包括有介于2和6个碳之间的链的链烯基。
“烃氧基”意指有进一步烃基取代基的氧部分。本发明的烃氧基可任选地被取代。
本身表示的“烃基”意指有碳原子链的直链或支链的、饱和或不饱和的脂族基团，可选地在碳原子之间有氧(见“氧杂烃基”)或氮原子(见“氨基烃基”)。通常使用CX烃基和CX-Y烃基，其中X和Y表示链中的碳原子数。例如，C1-6烃基包括有介于1和6个碳之间的链的烃基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基等)。与另一基团一起表示的烃基(例如在芳基烃基、杂芳基烃基中)意指有所示原子数的直链或支链的、饱和或不饱和的脂族二价基团或没有指示原子时意指一个键(例如(C6-10)芳基(C1-3)烃基包括苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-噻吩基甲基和2-吡啶基甲基等)。
“亚烃基”(除非另有说明)意指直链或支链的、饱和或不饱和的脂族二价基团。通常使用CX亚烃基和CX-Y亚烃基，其中X和Y表示链中的碳原子数。例如，C1-6亚烃基包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、1，3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、2-亚丁烯基(-CH2CH＝CHCH2-)、2-甲基-1，4-亚丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)和1，5-亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等。
“烃叉(alkylidene)”意指直链或支链的、饱和或不饱和的、通过双键与母体分子相连的脂族基团。通常使用CX烃叉和CX-Y烃叉，其中X和Y表示链中的碳原子数。例如，C1-6烃叉包括甲叉(＝CH2)、乙叉(＝CHCH3)、异丙叉(＝C(CH3)2)、丙叉(＝CHCH2CH3)和烯丙叉(＝CH-CH＝CH2)等。
本身表示的“炔基”意指有至少一个在相邻碳原子之间的三键的碳原子链的直链或支链不饱和脂族基团。通常使用CX炔基和CX-Y炔基，其中X和Y表示链中的碳原子数。例如C2-6炔基包括有介于2和6个碳之间的链的炔基。
“氨基”意指有两个进一步的取代基的氮部分，其中氢或碳原子与该氮相连。例如，代表性的氨基包括-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC1-3-烃基和-N(C1-3-烃基)2等。除非另有说明，包含氨基部分的本发明化合物可包括其被保护的衍生物。适用于氨基部分的保护基包括乙酰基、叔丁氧羰基和苄氧羰基等。
“氨基烃基”意指其中一或多个取代或未取代的氮原子(-N-)位于烃基的碳原子之间的如上面所定义的烃基。例如，(C2-6)氨基烃基意指包括2-6个碳和一或多个位于碳原子之间的氮原子的链。
“动物”包括人类、非人类哺乳动物(例如狗、猫、兔子、牛、马、绵羊、山羊、猪和鹿等)和非哺乳动物(例如鸟等)。
“芳族”意指其中组成原子组成不饱和环系、环系中所有原子都被sp2杂化而且π电子总数等于4n+2的部分。芳环可以是环原子仅为碳原子或者可包括碳和非碳原子(参见杂芳基)。
“芳基”意指其中每个环均为芳族或者与一或多个环稠合时形成芳族集合环的单环或多环集合环。如果一或多个环原子不是碳(例如N、S)，则该芳基为杂芳基。通常使用CX芳基和CX-Y芳基，其中X和Y表示环中原子数。
“芳氧基”意指有进一步芳基取代基的氧部分。本发明芳氧基可任选地被取代。
“双环烃基”意指饱和或部分不饱和的稠合双环或桥连多环集合环。
“双环芳基”意指其中的环通过单键连接或稠合而且构成集合的至少一个环是芳族的双环集合环。通常使用CX双环芳基和CX-Y双环芳基，其中X和Y表示双环集合环中和直接与环相连的碳原子数。
本文所用“桥连环”意指与另一环键合形成其中两环共用的两个环原子不彼此直接键合的双环结构化合物的环。有桥连环的常见化合物的非限制性实例包括冰片、降冰片烷和7-氧杂双环[2.2.1]庚烷等。所述双环体系的一或两个环可还包含杂原子。
“氨基甲酰”意指-OC(O)NRaRb基团，其中Ra和Rb各自独立地为两个取代基，其中氢或碳原子与该氮相连。
“碳环”意指由碳原子构成的环。
“碳环酮衍生物”意指其中所述环包含-CO-部分的碳环衍生物。
“羰基”意指-CO-基团。应注意所述羰基可进一步被各种取代基取代形成不同的羰基包括酸、酰卤、醛、酰胺、酯和酮。
“羧基”意指-CO2-基团。应注意包含羧基部分的本发明化合物可包括其被保护的衍生物，即其中所述氧被保护基团取代。适用于羧基部分的保护基包括苄基和叔丁基等。
“氰基”意指-CN基团。
“环烃基”意指非芳族的饱和或部分不饱和的单环、稠合双环或桥连多环集合环。通常使用CX环烃基和CX-Y环烃基，其中X和Y表示集合环中碳原子数。例如，C3-10环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2，5-环己二烯基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷-1-基、十氢萘基、氧代环己基、二氧代环己基、硫代环己基和2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基等。
“亚环烃基”意指二价的饱和或部分不饱和的单环或多环集合环。通常使用CX亚环烃基和CX-Y亚环烃基，其中X和Y表示集合环内碳原子数。
“疾病”明确包括动物或其局部的任何不健康状况而且包括给动物施用的医学或兽医治疗可能引起或附带的不健康状况，即此治疗的“副作用”。
本文所用“稠环”意指与另一环键合形成其中两环共用的环原子彼此直接键合的双环结构化合物的环。常见稠环的非限制性实例包括萘烷、萘、蒽、菲、吲哚、呋喃、苯并呋喃和喹啉等。有稠环体系的化合物可以是饱和的、部分饱和的、碳环的、杂环的、芳族的和杂芳族的等。
“卤基”意指氟基、氯基、溴基或碘基。
作为孤立基团或更大基团的一部分的“卤代烃基”意指被一或多个“卤”原子取代的“烃基”，这些术语如本申请中所定义。卤代烃基包括卤代烃基、二卤代烃基、三卤代烃基和全卤代烃基等(例如卤代(C1-3)烃基包括氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基和2，2，2-三氟-1，1-二氯乙基等)。
“杂芳基”意指有五或六个环原子的环状芳基，其中至少一个环原子是杂原子而其余的环原子是碳。所述氮原子可任选地被季铵化而所述硫原子可任选地被氧化。本发明杂芳基包括但不限于由呋喃、咪唑、异噻唑、异唑、二唑、唑、1，2，3-二唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯啉、噻唑、1，3，4-噻二唑、三唑和四唑衍生的那些。“杂芳基”还包括但不限于双环或三环的环，其中所述杂芳环稠合到独立地选自芳基环、环烷基环、环烯基环和另一单环杂芳基或杂环烷基环的一或两个环。这些双环或三环杂芳基包括但不限于由苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并咪唑、咪唑并[4，5-c]吡啶、喹唑啉、噻吩并[2，3-c]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、噻吩并[2，3-b]吡啶、中氮茚、咪唑并[1，2-a]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、喹喔啉、萘啶、喹嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、二氢吲哚、苯并唑、苯并吡唑、苯并噻唑、咪唑并[1，5-a]吡啶、吡唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-a]嘧啶、咪唑并[1，2-c]嘧啶、咪唑并[1，5-a]嘧啶、咪唑并[1，5-c]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡啶、吡咯并[2，3-c]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡啶、吡咯并[3，2-b]吡啶、吡咯并[2，3-d]嘧啶、吡咯并[3，2-d]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡嗪、吡咯并[1，5-a]吡啶、吡咯并[1，2-b]哒嗪、吡咯并[1，2-c]嘧啶、吡咯并[1，2-a]嘧啶、吡咯并[1，2-a]吡嗪、叠氮基[1，5-a]吡啶、蝶啶、嘌呤、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩嗪、1，2-二氟吡咯并[3，2，1-hi]吲哚、中氮茚、吡啶并[1，2-a]吲哚和2(1H)-吡啶酮衍生的那些。所述双环或三环杂芳环可通过杂芳基本身或与之稠合的芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基与母体分子相连。本发明的杂芳基可以是取代或未取代的。
“杂芳氧基”意指有杂芳基取代基的氧部分。本发明的杂芳氧基可任选地被取代。
“杂原子”意指非碳原子的原子。杂原子的具体实例包括但不限于氮、氧和硫。
“杂原子部分”包括与该部分相连的原子不是碳的部分。杂原子部分的例子包括-N＝、-NRc-、-N+(O-)＝、-O-、-S-或-S(O)2-，其中Rc为取代基。
“杂双环烃基”意指环内的一或多个原子为杂原子的本申请所定义的双环烃基。例如，本申请所用杂(C9-12)双环烃基包括但不限于3-氮杂-双环[4.1.0]庚-3-基、2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基和3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基等。
“杂双环芳基”意指环内的一或多个原子为杂原子的本申请所定义的双环芳基。例如，本申请所用杂(C4-10)双环芳基包括但不限于2-氨基-4-氧-3，4-二氢蝶啶-6-基和四氢异喹啉基等。
“杂环烃基”意指形成环的一或多个原子是独立地选自N、O或S的杂原子的本申请所定义的环烃基。杂环烃基的非限制性实例包括哌啶基、4-吗啉基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氢吡咯嗪基、1，4-二氮杂全氢基、1，3-二烷基和1，4-二烷基等。
“亚杂环烃基”意指一或多个环碳原子被杂原子替代的本申请所定义的亚环烃基。
“羟基”意指-OH基团。
“亚氨酮衍生物”意指包含-C(NR)-部分的衍生物，其中R包括与氮相连的氢或碳原子。
“异构体”意指有相同的分子式但其原子的键合性质或顺序不同或其原子的空间排列不同的任何化合物。其原子的空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不成镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，成不能重叠的镜像的立体异构体称为“对映异构体”或有时称为“旋光异构体”。与四个不同取代基键合的碳原子称为“手性中心”。有一个手性中心的化合物有相反手性的两种对映形式。这两种对映形式的混合物称为“外消旋混合物”。有多于一个手性中心的化合物有2n-1个对映体对，其中n为手性中心的数目。有多于一个手性中心的化合物可以单独的非对映体形式或以非对映体的混合物形式存在，非对映体的混合物称为“非对映混合物”。存在一个手性中心时，可通过该手性中心的绝对构型表征立体异构体。绝对构型意指与手性中心相连的取代基的空间排列。对映体用其手性中心的绝对构型表征并用Cahn，Ingold和Prelog的R-和S-排序规则描述。立体化学命名惯例、立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法为本领域公知(参见例如“Advanced Organic Chemistry”，4th版，March，Jerry，JohnWiley & Sons，New York，1992)。
“硝基”意指-NO2基团。
“氧杂烃基”意指其中一或多个氧原子(-O-)位于烃基的碳原子之间的如上所定义的烃基。例如，(C2-6)氧杂烃基涉及包括2-6个碳和一或多个位于碳原子之间的氧原子的链。
“氧代烃基”意指被羰基取代的烃基。所述羰基可以是醛、酮、酯、酰胺、酸或酰氯。
“药学上可接受的”意指适用于制备药物组合物，一般是安全、无毒而且非生物学上或其它方面不合要求的，包括兽医应用及人类药物应用可接受的。
“药学上可接受的盐”意指如上所定义的药学上可接受的而且有所要求的药理活性的本发明抑制剂的盐。此类盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻-(4-羟苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基二(3-羟-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸等形成的酸加成盐。
药学上可接受的盐还包括存在的酸性质子能与无机或有机碱反应时可能形成的碱加成盐。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇和N-甲基葡糖胺等。
“药物前体”意指可在体内代谢转化成本发明抑制剂的化合物。药物前体本身可以有或没有DPP-IV抑制活性。例如，包含羟基的抑制剂可以酯形式给药，其在体内水解转化成羟基化合物。可在体内转化成羟基化合物的适合的酯包括乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-二-b-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、异硫代硫酸酯、二-对甲苯酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯、奎尼酸酯和氨基酸酯等。类似地，包含胺基的抑制剂可以酰胺形式给药，其在体内水解转化成胺化合物。
“被护衍生物”意指活性部位被保护基封闭的抑制剂衍生物。被护衍生物适用于制备抑制剂或本身可有抑制剂活性。适合的保护基的综述可见T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，3rd版，John Wiley & Sons，Inc.1999。
“取代或未取代的”意指给定部分可仅由通过有效化合价的氢取代基组成(未取代的)或者可还包含给定部分的名称并未指明的一或多个通过有效化合价的非氢取代基(取代的)。例如，异丙基是被-CH3取代的亚乙基部分的例子。非氢取代基通常可以是可与给定部分的指明要被取代的原子键合的任何取代基。取代基的例子包括但不限于醛、脂环族、脂族、烃基、亚烃基、烃叉、酰胺、氨基、氨基烃基、芳族、芳基、双环烃基、双环芳基、氨甲酰基、碳环基、羧基、羰基、环烃基、亚环烃基、酯、卤基、杂双环烃基、亚杂环烃基、杂芳基、杂双环芳基、杂环烃基、氧代、羟基、亚氨基酮、酮、硝基、氧杂烃基和氧代烃基部分，这些取代基都可任选地也为取代或未取代的。
“亚磺酰基”意指-SO-基。应注意所述亚磺酰基可进一步被各种取代基取代形成不同的亚磺酰基，包括亚磺酸、亚磺酰胺、亚磺酰酯和亚砜。
“磺酰基”意指-SO2基。应注意所述磺酰基可进一步被各种取代基取代形成不同的磺酰基，包括磺酸、磺酰胺、磺酰酯和砜。
“治疗有效量”意指给动物施用治疗疾病时足以实现对该疾病的治疗的量。
“硫代羰基”意指-CS-基。应注意所述硫代羰基可进一步被各种取代基取代形成不同的硫代羰基，包括硫羰酸、硫代酰胺、硫代酸酯和硫酮。
“治疗”意指本发明化合物的任何给药，包括(1)防止可能易患该疾病但尚未体验或显示该疾病的病理或症状的动物发生该疾病，(2)使正体验或显示该疾病的病理或症状的动物的该疾病得到抑制(即阻止所述病理和/或症状进一步发展)，或(3)使正体验或显示该疾病的病理或症状的动物的该疾病好转(即使所述病理和/或症状逆转)。
注意本文提供的所有定义在可包括超出规定的其它取代基的意义上应解释为可扩充的。因此，C1烃基表示有一个碳原子但未指出该碳原子上的取代基。C1烃基包括甲基(即-CH3)以及-RaRbRc，其中Ra、Rb和Rc可各自独立地为氢或其中与该碳相连的原子为杂原子或氰基的任何其它取代基。因而，例如CF3、CH2OH和CH2CN都是C1烃基。
发明详述本发明涉及可用于抑制二肽基肽酶IV(本文中称为DPP-IV)的化合物、组合物、试剂盒和制品。
DPP-IV(EC.3.4.14.5也称为DPP4、DP4、DAP-IV、腺苷脱氨酶复合蛋白2、腺苷脱氨酶结合蛋白(ADAbp)或CD26)是一种766残基、240kDa蛋白质，它是一种高度特异性膜结合非经典丝氨酸氨基二肽酶。DPP-IV有丝氨酸型蛋白酶活性机理，从在倒数第二位为脯氨酸或丙氨酸的肽的氨基末端切割下二肽。此外，对某些天然存在的肽报道了X-甘氨酸或X-丝氨酸型二肽的缓释。DPP-IV组成型表达在多种不同组织(肠、肝、肺、肾和胎盘)的上皮和内皮细胞上，在体液中也被发现。DPP-IV还表达在循环T-淋巴细胞上，已证明与细胞表面抗原CD-26同义。野生型形式的全长DPP-IV描述在GenBank登录号NM_001935(“Dipeptidyl peptidase IV(CD26)gene expression inenterocyte-like colon cancer cell lines HT-29 and Caco-2.Cloning of the complete human coding sequence and changes ofdipeptidyl peptidase IV mRNA levels during celldifferentiation”，Darmoul，D.，Lacasa，M.，Baricault，L.，Marguet，D.，Sapin，C.，Trotot，P.，Barbat，A.和Trugnan，G.，J.Biol.Chem.，267(7)，4824-4833，1992)。
DPP-IV是S9家族的丝氨酸蛋白酶、更具体地是S9B家族的成员。S9家族的其它成员包括但不限于S9A亚家族二肽基肽酶；寡肽酶B(EC 3.4.21.83)；寡肽酶B；脯氨酰寡肽酶(EC 3.4.21.26)；S9B亚家族二肽基氨肽酶A；二肽基氨肽酶B二肽基-肽酶IV(EC 3.4.14.5)；二肽基肽酶V成纤维细胞活化蛋白α亚基；SepraseS9C亚家族酰基氨基酰基-肽酶(EC 3.4.19.1)应注意本发明化合物可能还对其它S9家族成员有抑制活性，因而可用于治疗与这些其它家族成员有关的疾病状态。
1.DPP-IV的晶体结构Syrrx，Inc.(San Diego，California)最近解决了DPP-IV的晶体结构。所述晶体结构知识可用于指导本文提供的DPP-IV抑制剂的设计。
图1示出DPP-IV结构的带状图，突出蛋白质的二级结构要素。DPP-IV是近似高70和直径60的圆柱形分子。图中心通过“球棒”表示法示出DPP-IV的催化三联体(Ser642，Asp720和His752)。此氨基酸三联体位于DPP-IV的肽酶结构域或催化结构域。所述催化结构域与β-螺旋桨结构域共价连接。DPP-IV的催化结构域包括残基1-67和511-778。DPP-IV的催化结构域采取特征性的α/β水解酶折叠。此结构域的中心包含一8股β-折叠，除一股之外所有股都是平行的。α-折叠明显扭曲，一侧与三个α-螺旋相接，另一侧与五个α-螺旋相接。β-股的拓朴是1、2、-1x、2x和(1x)(J.S.RichardsonTheanatomy and taxonomy of protein structure；(1981)Adv.ProteinChem.269，15076-15084.)。鉴定了多个影响活性部位的形状和电荷特征的残基。这些残基的知识对于本发明DPP-IV抑制剂的设计是重要贡献。
2.DPP-IV抑制剂一个实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式I 其中Q选自CO、SO、SO2或C＝NR9；R1为氢或选自(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基、芳基(C1-10)烃基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环芳基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、氨基、氰基、芳基、杂芳基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的；
R2选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、氨基、氰基、硫代、(C1-10)烃基、环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，和取代或未取代的4、5、6或7元环；R3和R4一起形成取代或未取代的5或6元环；和R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式II 其中Q选自CO、SO、SO2或C＝NR9；J、K、L和M各自独立地选自其中环原子为C或N的部分；R1为氢或选自(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基、芳基(C1-10)烃基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环芳基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、氨基、氰基、芳基、杂芳基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的；R2选自卤基、全卤代(C3-10)烃基、氨基、氰基、硫代、(C1-10)烃基、环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，和取代或未取代的4、5、6或7元环；和R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的。
一个实施方案中，有特定取代模式的本发明DPP-IV抑制剂在生物学测定中有明显改善的稳定性。本发明DPP-IV抑制剂的特定取代中证明该化合物在大鼠肝微粒体中的稳定性改善，例如通过微粒体测定中测试化合物的半衰期提高所证实。
一个具体实施方案中，包括在6和/或7位取代的式II的DPP-IV抑制剂导致稳定性增强，如生物学测定中所证实。一个具体实施方案中，式II的化合物包括在式II化合物的6-位、7-位或6和7位被取代的喹唑啉酮。式II化合物的非限制性实例包括喹唑啉酮衍生物、1，5-二氮杂萘衍生物、4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶衍生物等。
一个实施方案中，DPP-IV抑制剂包括其中K为CR12的式II化合物，其中R12独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
再另一变型中，K为CR12其中R12独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，和L为氮。
另一变型中，K为CR12，其中R12独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、芳氧基、杂芳氧基、氨基和烃氧基，均为取代或未取代的；R1选自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羟基)苯基、-(CH2)-(3-羟基)苯基、-(CH2)-(2-链烯基)苯基、-(CH2)-(3-链烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(3-炔基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(2-酰胺基)苯基、-(CH2)-(3-酰胺基)苯基、-(CH2)-(2-磺酰氨基)苯基、-(CH2)-(3-磺酰氨基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨甲基)苯基、-(CH2)-(3-氨甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(2-羟甲基)苯基、-(CH2)-(3-羟甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(3-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烃基)苯基，-(CH2)-(3-CONH(C1-7)烃基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烃基)苯基、-(CH2)-(3-CO2(C1-7)烃基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烃基、-CH2-烯烃、-CH2-炔烃、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)环烃基和-CH2-芳基，均为取代或未取代的；和R2选自3-氨基-哌啶-1-基、3-氨甲基-吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、3-氨基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-氨基环戊-1-基、3-氨甲基环戊-1-基、3-氨甲基环己-1-基、六氢氮杂-1-基、3-氨基六氢氮杂-1-基、3-氨基-环己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，均为取代或未取代的。
再另一变型中，K为CR12，其中R12独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、芳氧基、杂芳氧基、氨基和烃氧基，均为取代或未取代的；R1选自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羟基)苯基、-(CH2)-(3-羟基)苯基、-(CH2)-(2-链烯基)苯基、-(CH2)-(3-链烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(3-炔基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(2-酰胺基)苯基、-(CH2)-(3-酰胺基)苯基、-(CH2)-(2-磺酰氨基)苯基、-(CH2)-(3-磺酰氨基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨甲基)苯基、-(CH2)-(3-氨甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(2-羟甲基)苯基、-(CH2)-(3-羟甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(3-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烃基)苯基、-(CH2)-(3-CONH(C1-7)烃基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烃基)苯基、-(CH2)-(3-CO2(C1-7)烃基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烃基、-CH2-烯烃、-CH2-炔烃、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)环烃基和-CH2-芳基，均为取代或未取代的；和R2选自3-氨基-哌啶-1-基、3-氨甲基-吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、3-氨基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-氨基环戊-1-基、3-氨甲基环戊-1-基、3-氨甲基环己-1-基、六氢氮杂-1-基、3-氨基六氢氮杂-1-基、3-氨基-环己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，均为取代或未取代的。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括选自式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe和IIIf的成员 其中Q选自CO、SO、SO2或C＝NR9；
R1为氢或选自(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基、芳基(C1-10)烃基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环芳基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、氨基、氰基、芳基、杂芳基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的；R2选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、氨基、氰基、硫代、(C1-10)烃基、环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，和取代或未取代的4、5、6或7元环；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的；和每个R19独立地选自氢、卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、烯烃、炔烃、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，条件是在与R19键合的环原子为氮的情况下R19不为烃硫基、芳硫基、卤基、氰基、硝基和硫代。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式IV 其中Q选自CO、SO、SO2或C＝NR9；W、X和Y各自独立地选自其中环原子为C、N、O或S的部分；R1为氢或选自(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基、芳基(C1-10)烃基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环芳基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、氨基、氰基、芳基、杂芳基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的；R2选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、氨基、氰基、硫代、(C1-10)烃基、环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，和取代或未取代的4、5、6或7元环；和R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式Va、Vb或Vc 其中Q选自CO、SO、SO2或C＝NR9；R1为氢或选自(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基、芳基(C1-10)烃基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环芳基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、氨基、氰基、芳基、杂芳基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的；R2选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、氨基、氰基、硫代、(C1-10)烃基、环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，和取代或未取代的4、5、6或7元环；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的；和每个R19独立地选自氢、卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、烯烃、炔烃、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和-亚磺酰基，均为取代或未取代的，条件是在与R19键合的环原子为氮的情况下R19不为烃硫基、芳硫基、卤基、氰基、硝基和硫代。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式VIa或式VIb 其中Q选自CO、SO、SO2或C＝NR9；W、X和Y各自独立地选自其中环原子为C、N、O或S的部分；R1为氢或选自(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基、芳基(C1-10)烃基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环芳基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、氨基、氰基、芳基、杂芳基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的；R2选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、氨基、氰基、硫代、(C1-10)烃基、环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，和取代或未取代的4、5、6或7元环；和R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式VIIa、VIIb或VIIc 其中Q选自CO、SO、SO2或C＝NR9；式VIIa中X选自其中环原子为C、N、O或S的部分，或者式VIIb或式VIIc中X选自其中环原子为C或N的部分；R1为氢或选自(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基、芳基(C1-10)烃基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环芳基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、氨基、氰基、芳基、杂芳基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的；R2选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、氨基、氰基、硫代、(C1-10)烃基、环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，和取代或未取代的4、5、6或7元环；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的；和每个R19独立地选自氢、卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、烯烃、炔烃、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，条件是在与R19键合的环原子为氮的情况下R19不为烃硫基、芳硫基、卤基、氰基、硝基和硫代。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式VIIIa、VIIIb和VIIIc 其中Q选自CO、SO、SO2或C＝NR9；J、K、L和M各自独立地选自其中环原子为C、N、O或S的部分；R1为氢或选自(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基、芳基(C1-10)烃基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环芳基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、氨基、氰基、芳基、杂芳基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的；R2选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、氨基、氰基、硫代、(C1-10)烃基、环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，和取代或未取代的4、5、6或7元环；和R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式IX 其中Q选自CO、SO、SO2或C＝NR9；J、K、L和M各自独立地选自其中环原子为C、N、O或S的部分；R1为氢或选自(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基、芳基(C1-10)烃基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环芳基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、氨基、氰基、芳基、杂芳基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的；R2选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、氨基、氰基、硫代、(C1-10)烃基、环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，和取代或未取代的4、5、6或7元环；和R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式X
其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；R3和R4一起形成取代或未取代的5或6元环；和R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式XI 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；J、K、L和M各自独立地选自CR12和N；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的；和每个R12为氢或独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、氰基、硝基、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式XIIa、XIIb、XIIc、XIId、XIIe和XIIf
其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的；和每个R19独立地选自氢、卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、烯烃、炔烃、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，条件是在与R19键合的环原子为氮的情况下R19不为烃硫基、芳硫基、卤基、氰基、硝基和硫代。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式XIII
其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；W、X和Y各自独立地选自其中环原子为C、N、O或S的部分；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；和R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式XIVa、XIVb和XIVc 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的；和每个R19独立地选自氢、卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、烯烃、炔烃、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，条件是在与R19键合的环原子为氮的情况下R19不为烃硫基、芳硫基、卤基、氰基、硝基和硫代。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式XVa和XVb 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；W、X和Y各自独立地选自其中环原子为C、N、O或S的部分；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；和R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式XVIa、XVIb和XVIc 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；式XVIa中X选自其中环原子为C、N、O或S的部分，或者式XVIb或式XVIc中X选自其中环原子为C或N的部分；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的；和每个R19独立地选自氢、卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、烯烃、炔烃、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，条件是在与R19键合的环原子为氮的情况下R19不为烃硫基、芳硫基、卤基、氰基、硝基和硫代。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式XVIIa、XVIIb和XVIIc 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；J、K、L和M各自独立地选自其中环原子为C、N、O或S的部分；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；和R2选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式XVIII
其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；J、K、L和M各自独立地选自其中环原子为C、N、O或S的部分；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；和R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式XIX 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；R3和R4一起形成取代或未取代的5或6元环；和R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式XX 其中
Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；J、K、L和M各自独立地选自CR12和N；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的；和每个R12为氢或独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、氰基、硝基、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式XXIa、XXIb、XXIc、XXId、XXIe和XXIf 其中
Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的；和每个R19独立地选自氢、卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、烯烃、炔烃、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，条件是在与R19键合的环原子为氮的情况下R19不为烃硫基、芳硫基、卤基、氰基、硝基和硫代。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式XXII 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝HR9；W、X和Y各自独立地选自其中环原子为C、N、O或S的部分；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；和R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式XXIIIa、XXIIIb和XXIIIc 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的；和每个R19独立地选自氢、卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、烯烃、炔烃、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，条件是在与R19键合的环原子为氮的情况下R19不为烃硫基、芳硫基、卤基、氰基、硝基和硫代。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式XXIVa和XXIVb
其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；W、X和Y各自独立地选自其中环原子为C、N、O或S的部分；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；和R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式XXVa、XXVb和XXVc 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；式XXVa中X选自其中环原子为C、N、O或S的部分，或者式XXVb或式XXVc中X选自其中环原子为C或N的部分；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的；和每个R19独立地选自氢、卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、烯烃、炔烃、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，条件是在与R19键合的环原子为氮的情况下R19不为烃硫基、芳硫基、卤基、氰基、硝基和硫代。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式XXVIa、XXVIb和XXVIc 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；J、K、L和M各自独立地选自其中环原子为C、N、O或S的部分；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；和R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式XXVII 其中
Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；J、K、L和M各自独立地选自其中环原子为C、N、O或S的部分；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；和R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式XXVIII 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；R1选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；R3和R4一起形成取代或未取代的5或6元环；和R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式XXIX 其中
Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；J、K、L和M各自独立地选自CR12和N；R1选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；R2为-UY，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的；和每个R12为氢或独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、氰基、硝基、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式XXXa、XXXb、XXXc、XXXd、XXXe和XXXf
其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；R1选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的；和每个R19独立地选自氢、卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、烯烃、炔烃、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，条件是在与R19键合的环原子为氮的情况下R19不为烃硫基、芳硫基、卤基、氰基、硝基和硫代。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式XXXI 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；W、X和Y各自独立地选自其中环原子为C、N、O或S的部分；R1选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；和R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式XXXIIa、XXXIIb和XXXIIc 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；R1选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的；和每个R19独立地选自氢、卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、烯烃、炔烃、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，条件是在与R19键合的环原子为氮的情况下R19不为烃硫基、芳硫基、卤基、氰基、硝基和硫代。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式XXXIIIa和XXXIIIb 其中
Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；W、X和Y各自独立地选自其中环原子为C、N、O或S的部分；R1选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；和R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式XXXIVa、XXXIVb和XXXIVc 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；式XXXIVa中X选自其中环原子为C、N、O或S的部分，或者式XXXIVb或式XXXIVc中X选自其中环原子为C或N的部分；R1选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的；和每个R19独立地选自氢、卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、烯烃、炔烃、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，条件是在与R19键合的环原子为氮的情况下R19不为烃硫基、芳硫基、卤基、氰基、硝基和硫代。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式XXXVa、XXXVb和XXXVc 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；J、K、L和M各自独立地选自其中环原子为C、N、O或S的部分；R1选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；和R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式XXXVI 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；J、K、L和M各自独立地选自其中环原子为C、N、O或S的部分；R1选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；和R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式XXXVII 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；J、K、L和M各自独立地选自CR12和N，条件是K和L至少之一为CR12，其中R12不为氢；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的；和每个R12为氢或独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、氰基、硝基、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式XXXVIII
其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；J、K、L和M各自独立地选自CR12和N，条件是K和L至少之一为CR12，其中R12不为氢；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的；和每个R12为氢或独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、氰基、硝基、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
另一实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂包括式XXXIX 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；J、K、L和M各自独立地选自CR12和N，条件是K和L至少之一为CR12，其中R12不为氢；R1选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的；和每个R12为氢或独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、氰基、硝基、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
取代基R3和R4各个以上包括R3和R4的实施方案和变型的一种变型中，R3和R4一起形成未取代或取代的5或6元环烃基或杂环烃基环。另一变型中，R3和R4一起形成取代或未取代的苯基环。再另一变型中，R3和R4一起形成取代或未取代的杂芳基环。再另一变型中，R3和R4一起形成选自取代或未取代的呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、三唑、异唑、唑、噻唑、异噻唑、二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、咪唑、苯并咪唑、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、萘啶、吡啶并吡啶、喹喔啉、酞嗪和苯并噻唑的取代或未取代的杂芳基。
各个以上包括R3和R4的实施方案和变型的另一变型中，R3和R4一起形成5或6元环，其中所述环包括至少一个CO基。各个以上包括R3和R4的实施方案和变型的另一变型中，R3和R4一起形成包含1-3个氮环原子的5或6元环。各个以上包括R3和R4的实施方案和变型的再另一变型中，R3和R4一起形成5或6元环，其中所述环包含硫原子。一种变型中，所述环硫原子处于氧化形式如SO或SO2。
特定的变型中，R3和R4一起形成环系使形成的化合物选自取代或未取代的4-氧代-4H-喹唑啉、3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮、3H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮、3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮和3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮。
其中R3和R4一起形成环的各个上述实施方案和变型的再另一变型中，R3和R4形成的环包括取代基，这些取代基形成与R3和R4形成的环稠合的环。所述稠环可以是进一步取代或未取代的，可以是饱和或不饱和的环。一变型中，所述稠环是杂环。
另一变型中，所述5或6元环进一步被取代从而与所述5或6元环形成3、4、5、6或7元桥连环。所述3、4、5、6或7元环可以是进一步取代或未取代的，可以是饱和或不饱和的环。另一变型中，所述3、4、5、6或7元桥连环可以是杂环。
取代基J、K、L、M一种变型中，J、K、L和M均包括碳环原子。另一变型中，J包括氮环原子。另一变型中，K包括氮环原子。另一变型中，L包括氮环原子。另一变型中，M包括氮环原子。
再另一变型中，J和L均包括氮环原子或者J和K均包括氮环原子。另一变型中，K和L均包括氮环原子。另一变型中，K和M均包括氮环原子。再另一变型中，J和M均包括氮环原子，或者L和M均包括氮环原子。
各个上述包括J、K、L和M的实施方案和变型的再另一变型中，J、K、L和M至少之一包括氮环原子。再另一变型中，J、K、L和M至少之二包括氮环原子。另一变型中，J、K、L和M至少之三包括氮环原子。各个上述包括J、K、L和M的实施方案和变型的再另一变型中，J、K、L和M至少之三包括氮环原子。
根据各个上述变型，J、K、L和M形成的环可包括取代基，这些取代基形成与J、K、L和M形成的环稠合或桥连(例如通过有效化合价)的环。特别是对于式VIIIb的情况，J和M可选地相对于J、K、L和M形成的环形成稠合或桥连环。
各个上述包括K的实施方案和变型的另一变型中，K为CR12，其中R12独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、氰基、硝基、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
各个上述包括K的实施方案和变型的再另一变型中，K为CR12，其中R12独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、芳氧基、杂芳氧基、氨基和烃氧基，均为取代或未取代的。
各个上述包括K的实施方案和变型的再另一变型中，K为CR12，其中R12独立地选自杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、硫代、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
各个上述包括K的实施方案和变型的再另一变型中，K为CR12，其中R12独立地选自氯基、溴基、氟基、碘基、甲氧基、吗啉-4-基和吡咯烷-1-基，均为取代或未取代的。
各个上述包括L的实施方案和变型的一种变型中，L包括氮环原子。
各个上述包括L的实施方案和变型的另一变型中，L为CR12，其中R12独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、氰基、硝基、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
各个上述包括L的实施方案和变型的再另一变型中，L为CR12，其中R12独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、吗啉-4-基和吡咯烷-1-基和烃氧基，均为取代或未取代的。
各个上述包括J、K、L和M的实施方案和变型的一种变型中，J、K、L和M至少之一为CO。
各个上述包括J、K、L和M的实施方案和变型的另一变型中，J、K、L和M至少之一为SO。
各个上述包括J、K、L和M的实施方案和变型的再另一变型中，J、K、L和M至少之一为SO2。
各个上述包括J和M的实施方案和变型的一种变型中，J和M相对于J、K、L和M形成的环形成桥连环。
各个上述包括K和L的实施方案和变型的一种变型中，K和L独立地为CR12，其中R12独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
各个上述包括K和L的实施方案和变型的另一变型中，K为CR12，其中R12独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的；和L为氮。
各个上述包括R12的实施方案和变型的一种变型中，至少一个R12为卤素。
各个上述包括R12的实施方案和变型的另一变型中，至少一个R12为氟。
取代基W、X和Y一种变型中，W、X和Y至少之一为CO。另一变型中，W、X和Y至少之一为SO。另一变型中，W、X和Y至少之一为SO2。各个上述包括W的实施方案和变型的一种变型中，W选自CO、SO或SO2。各个上述包括Y的实施方案和变型的一种变型中，Y选自CO、SO或SO2。
另一变型中，W、X和Y至少之一包括环氮原子。再另一变型中，W、X和Y至少之二包括环氮原子。再另一变型中，W包括环氮原子。另一变型中，X包括环氮原子。再另一变型中，Y包括环氮原子。
另一变型中，W和Y一起相对于W、X和Y形成的环形成取代或未取代的桥连环。再另一变型中，W、X和Y至少之二(即两或三个)一起形成与W、X和Y形成的环稠合或桥连(例如通过有效化合价取代)的取代或未取代的环。
再另一变型中，W、X和Y这样选择使所述化合物包括选自4-氧代-4H-噻吩并[3，2-d]嘧啶、7-氧代-1，2，3，7-四氢-8-硫杂-4，6-二氮杂-环戊二烯并[a]茚、7-甲基-6-氧代-6，7-二氢-嘌呤和6-氧代-6，9-二氢-嘌呤的环系，均为取代或未取代的。
取代基R1一种变型中，R1选自-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC1-3-烃基和-N(C1-3-烃基)2，均为未取代或通过有效化合价取代的。另一变型中，R1选自(C1-3)烃基；氨基、烃基或烃氧基羰基(C1-3)烃基；氨基、烃基或烃氧基硫代羰基(C1-3)烃基；氨基、烃基或烃氧基磺酰基(C1-3)烃基；氨基、烃基或烃氧基亚磺酰基(C1-3)烃基；氨基、烃基或烃氧基亚氨基(C1-3)烃基；和芳基(C1-5)烃基，均为未取代或通过有效化合价取代的。
另一变型中，R1选自(C2-10)链烯基；氨基、烃基或烃氧基羰基(C1-3)链烯基；氨基、烃基或烃氧基硫代羰基(C1-3)链烯基；氨基、烃基或烃氧基磺酰基(C1-3)链烯基；氨基、烃基或烃氧基亚磺酰基(C1-3)链烯基；氨基、烃基或烃氧基亚氨基(C1-3)链烯基；芳基(C1-5)链烯基；和杂芳基(C1-5)链烯基，均为未取代或通过有效化合价取代的。再另一变型中，R1选自(C2-10)炔基；氨基、烃基或烃氧基羰基(C1-3)炔基；氨基、烃基或烃氧基硫代羰基(C1-3)炔烃基；氨基、烃基或烃氧基磺酰基(C1-3)炔基；氨基、烃基或烃氧基亚磺酰基(C1-3)炔基；氨基、烃基或烃氧基亚氨基(C1-3)炔基；芳基(C1-5)炔基；和杂芳基(C1-5)炔基，均为未取代或通过有效化合价取代的。
另一变型中，R1为取代或未取代的(C3-7)环烃基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的苯基。
本发明的另一变型中，R1为羟基。再另一变型中，R1为-OR11，其中R11选自取代或未取代的烃基、环烃基、芳基、杂芳基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基。
另一变型中，R1为羰基。再另一变型中，R1选自醛、酸、酰胺和酯。
再另一变型中，R1选自吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基和吗啉-4-基羰基，均为未取代或通过有效化合价取代的。
本发明的另一变型中，R1为-Z-Rm，其中
Z为连接-Rm与所述环的有选自取代或未取代的C、N、O和S的1-6个原子的链的部分，或者Z为可选地被O、N(O)、-NH、SO、SO2或羰基中断的未取代或取代的-(C1-3)亚烃基；和-Rm选自取代或未取代的(C1-7)烃基、-(C2-7)烯烃、-(C2-7)炔烃、-(C3-7)环烃基和芳基。
各个上述包括R1的实施方案和变型的另一变型中，R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，和Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基。
一种变型中，Z的1-6个原子由碳原子构成。另一变型中，Z的1-6个原子选自至少一个氧或至少一个氮原子。再另一变型中，Z由1个原子构成。
另一变型中，Z选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-N(CH3)-、NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-NH-C(O)-、-NCH3-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-C(O)S-、-C(O)SCH2-、-CH2C(O)S-、-C(O)CH2S-和-CH2SC(O)-，均为取代或未取代的。
再另一变型中，Z选自-CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-和-CH2CH2C(O)-，均为取代或未取代的。
各个上述包括Z的实施方案和变型的一种变型中，Z在Rm和所述环之间提供1-3原子间隔。
各个上述包括Z的实施方案和变型的另一变型中，Z在Rm和所述环之间提供1原子间隔。一种变型中，所述1原子间隔由选自C、N、O和S的原子提供。另一变型中，所述1原子间隔由碳原子提供。再另一变型中，所述1原子间隔由氧原子提供。再另一变型中，所述1原子间隔由氮原子提供。
各个上述包括Z的实施方案和变型的再另一变型中，Z选自-CH2-、-CHR9-、-C(R9)(R9)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-C(NR9)-、-O-、-N(H)-、-N(R9)-和-S-。
各个上述包括Z的实施方案和变型的再另一变型中，Z为羰基。
本发明的另一变型中，Rm为取代或未取代的(C3-7)环烃基。再另一变型中，Rm为取代或未取代的芳基。再另一变型中，Rm为取代或未取代的苯基。
另一变型中，Rm为环，该环的2或3位有非氢取代基。本发明的另一变型中，Rm有位于环的2或3位的选自以下的非氢取代基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环芳基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、氨基、芳基、杂芳基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氰基、硝基、卤基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
另一变型中，Rm选自烃基、环烃基、芳基、芳基烃基、杂芳基烃基和双环芳基，均为取代或未取代的。
各个上述包括Rm的实施方案和变型的另一变型中，Rm选自(2-氰基)苯基、(3-氰基)苯基、(2-羟基)苯基、(3-羟基)苯基、(2-链烯基)苯基、(3-链烯基)苯基、(2-炔基)苯基、(3-炔基)苯基、(2-硝基)苯基、(3-硝基)苯基、(2-羧基)苯基、(3-羧基)苯基、(2-酰胺基)苯基、(3-酰胺基)苯基、(2-磺酰氨基)苯基、(3-磺酰氨基)苯基、(2-四唑基)苯基、(3-四唑基)苯基、(2-氨甲基)苯基、(3-氨甲基)苯基、(2-氨基)苯基、(3-氨基)苯基、(2-羟甲基)苯基、(3-羟甲基)苯基、(2-苯基)苯基、(3-苯基)苯基、(2-CONH2)苯基、(3-CONH2)苯基、(2-CONH(C1-7)烃基)苯基、(3-CONH(C1-7)烃基)苯基、(2-CO2(C1-7)烃基)苯基、(3-CO2(C1-7)烃基)苯基、-NH2、-OH、-(C3-7)烃基、-烯烃、-炔烃、-CCH、-(C3-7)环烃基和-芳基，均为取代或未取代的。
另一变型中，R1为-(CR5R6)0-2-(R7)0-2-R8，其中R5和R6各自独立地为氢、卤基或取代或未取代的(C1-8)烃基，或者R5和R6一起形成(C3-6)环烃基环；
R7选自CO；CS；(C1-10)亚烃基、(C3-12)亚环烃基、杂(C3-12)亚环烃基、氨基、亚芳基、亚杂芳基、亚胺、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代；和R8为氢或选自(C1-7)烃基、(C2-7)链烯基、(C2-7)炔基、(C3-7)环烃基、(C3-7)杂环烃基、芳基、芳基(C1-3)烃基、杂芳基(C1-2)烃基、杂芳基、-SH、(C1-7)烃基-S-、(C1-7)烃基-SO-、(C1-7)烃基-SO2-、CO、CS、NHCONNH2、-NHCSNH2、-NHCONH2、-NHCO(C1-7)烃基、-NHSO2(C1-7)烃基、-OCO-(C1-5)烃基、氰基、硝基、卤基、羟基、全卤代(C1-7)烃基、全卤代(C1-7)烃氧基、-SO2NH2、(C1-10)烃氧基、(C2-10)链烯氧基、(C2-10)炔氧基、芳氧基或杂芳氧基，均为取代或未取代的。
另一具体变型中，R1选自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羟基)苯基、-(CH2)-(3-羟基)苯基、-(CH2)-(2-链烯基)苯基、-(CH2)-(3-链烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(3-炔基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(2-酰胺基)苯基、-(CH2)-(3-酰胺基)苯基、-(CH2)-(2-磺酰氨基)苯基、-(CH2)-(3-磺酰氨基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨甲基)苯基、-(CH2)-(3-氨甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(2-羟甲基)苯基、-(CH2)-(3-羟甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(3-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烃基)苯基、-(CH2)-(3-CONH(C1-7)烃基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烃基)苯基、-(CH2)-(3-CO2(C1-7)烃基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烃基、-CH2-烯烃、-CH2-炔烃、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)环烃基和-CH2-芳基，均为取代或未取代的。
各个上述包括R1的实施方案和变型的另一变型中，R1选自-(C1)烃基-芳基、-(C1)烃基-双环芳基、-氨基芳基、-氨基杂芳基、-氨基双环芳基、-氨基杂双环芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-双环芳基、-O-杂双环芳基、-(S)-芳基、-(S)-杂芳基、-(S)-双环芳基、-S-杂双环芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-双环芳基、-C(O)-杂双环芳基、-C(S)-芳基、-C(S)-杂芳基、-C(S)-双环芳基、-C(S)-杂双环芳基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-双环芳基、-SO2-杂双环芳基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-双环芳基、-SO2-杂双环芳基、-C(NR9)-芳基、-C(NR9)-杂芳基、-C(NR9)-双环芳基、-C(NR9)-杂双环芳基、均为取代或未取代的。
各个上述包括R1的实施方案和变型的再另一变型中，R1为取代或未取代的芳基。各个上述包括R1的实施方案和变型的再另一变型中，R1为取代或未取代的苯基。各个上述包括R1的实施方案和变型的再另一变型中，R1为取代或未取代的杂芳基。
取代基R2本发明的一种变型中，R2选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、氨基、氰基、硫代、(C1-10)烃基、环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，和取代或未取代的4、5、6或7元环。
另一变型中，R2选自(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基和(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基，均为取代或未取代的。
再另一变型中，R2选自I、Br、Cl和F。另一特殊变型中，R2选自-SH、-SCH3和-S(C1-3)烃基，为未取代或通过有效化合价取代的。
本发明的另一变型中，R2选自-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(C1-3)烃基、-N(C1-3-烃基)2、-NR14R15，其中R14选自取代或未取代的(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C6-12)芳基、杂(C5-12)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，和R15选自氢和取代或未取代的(C1-8)烃基和-NR10R11，其中R10和R11一起为可选地被一个O、S、NH或-N(C1-3)烃基中断的-(CH2)4-5-；均为未取代或通过有效化合价取代的。
本发明的另一变型中，R2选自(C1-3)烃基；氨基、烃基或烃氧基羰基(C1-3)烃基；氨基、烃基或烃氧基硫代羰基(C1-3)烃基；氨基、烃基或烃氧基磺酰基(C1-3)烃基；氨基、烃基或烃氧基亚磺酰基(C1-3)烃基；氨基、烃基或烃氧基亚氨基(C1-3)烃基；芳基(C1-5)烃基；和杂芳基(C1-5)烃基，均为未取代或通过有效化合价取代的。
本发明的另一变型中，R2选自(C2-10)链烯基；氨基、烃基或烃氧基羰基(C1-3)链烯基；氨基、烃基或烃氧基硫代羰基(C1-3)链烯基；氨基、烃基或烃氧基磺酰基(C1-3)链烯基；氨基、烃基或烃氧基亚磺酰基(C1-3)链烯基；氨基、烃基或烃氧基亚氨基(C1-3)链烯基；芳基(C1-5)链烯基和杂芳基(C1-5)链烯基，均为未取代或通过有效化合价取代的。
本发明的再另一变型中，R2选自(C2-10)炔基；氨基、烃基或烃氧基羰基(C1-3)炔基；氨基、烃基或烃氧基硫代羰基(C1-3)炔基；氨基、烃基或烃氧基磺酰基(C1-3)炔基；氨基、烃基或烃氧基亚磺酰基(C1-3)炔基；氨基、烃基或烃氧基亚氨基(C1-3)炔基；芳基(C1-5)炔基；和杂芳基(C1-5)炔基，均为未取代或通过有效化合价取代的。
各个上述包括R2的实施方案和变型的一种变型中，R2为取代或未取代的3、4、5、6或7元环。
另一变型中，R2为取代或未取代的(C3-7)环烃基(即取代或未取代的3、4、5、6或7元环烃基)。另一变型中，R2为取代或未取代的(C3-7)杂环烃基(例如取代或未取代的4、5、6或7元杂环烃基)。另一变型中，R2为取代或未取代的芳基。另一变型中，R2为取代或未取代的苯基。再另一变型中，R2为取代或未取代的杂芳基。
另一变型中，R2为羟基。
本发明的再另一变型中，R2为-OR11，其中R11选自取代或未取代的烃基、环烃基、芳基、杂芳基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基。
再另一变型中，R2为羰基。本发明的另一变型中，R2选自醛、酸、酰胺、酮和酯。
本发明的另一变型中，R2选自吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基和吗啉-4-基羰基，均为未取代或通过有效化合价取代的。
本发明的另一变型中，R2选自3-氨基-哌啶-1-基、3-氨甲基-吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、3-氨基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-氨基环戊-1-基、3-氨甲基环戊-1-基、3-氨甲基环己-1-基、六氢氮杂-1-基、3-氨基六氢氮杂-1-基、3-氨基-环己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，均为取代或未取代的。
本发明的另一变型中，R2为MRaRb，其中M为CH或N，Ra为H或(C1-6)烃基，和Rb为氨基(C0-4)烃基；或M与Ra和Rb一起形成选自C、N、O和S的4-7个原子的环，各自独立地为取代或未取代的，其中C、N和S可选地为氧化的。
另一变型中，R2包括伯或仲胺，其中所述胺的氮距最近环原子为1-6个原子。另一特殊变型中，R2包括伯或仲胺，其中所述胺的氮距最近环原子为2-5个原子。再另一变型中，R2包括伯或仲胺，其中所述胺的氮距最近环原子为3-4个原子。
各个上述包括R2的实施方案和变型的再另一变型中，R2选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环，其中至少一个取代基选自伯、仲或叔胺、包含氮环原子的杂环烃基和包含氮环原子的杂芳基。
各个上述包括R2的实施方案和变型的再另一变型中，R2选自 其中p为O-12和每个R8独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、羟基、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
各个上述包括R2的实施方案和变型的再另一变型中，R2选自
其中r为0-13和每个R8独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、羟基、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
各个上述包括R2的实施方案和变型的再另一变型中，R2为选自各自取代或未取代的呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、三唑、异唑、唑、噻唑、异噻唑、二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、咪唑、苯并咪唑、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、萘啶、吡啶并吡啶、喹喔啉、酞嗪和苯并噻唑的取代或未取代的杂芳基。
各个上述包括R2的实施方案和变型的再另一变型中，R2选自(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，均为取代或未取代的。
各个上述包括R2的实施方案和变型的再另一变型中，R2为取代或未取代的(C3-7)环烃基环，所述环中可选地包括O、N(O)、N、S、SO、SO2或羰基。
取代基R19各个上述包括R19的实施方案和变型的一种变型中，两个R19一起形成取代或未取代的环。
各个上述包括R19的实施方案和变型的另一变型中，两个R19一起形成取代或未取代的稠合或桥连环。
各个上述包括R19的实施方案和变型的再另一变型中，两个R19一起形成取代或未取代的桥连或螺环。
取代基U和V各个上述包括U的实施方案和变型的一种变型中，U在V和所述环之间提供1-4原子间隔。另一变型中，U在V和所述环之间提供1-3原子间隔。
再另一变型中，U选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-NH-C(O)-、-NCH3-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-C(O)S-、-C(O)SCH2-、-CH2C(O)S-、-C(O)CH2S-和-CH2SC(O)-，均为取代或未取代的。
各个上述包括U的实施方案和变型的另一变型中，U选自-CH2-、-CHR9-、-C(R9)(R9)-、-O-、-N(H)-、-N(R9)-和-S-。
各个上述包括V的实施方案和变型的一种变型中，V选自伯、仲或叔胺、包含氮环原子的杂环烃基和包含氮环原子的杂芳基。
各个上述包括V的实施方案和变型的另一变型中，V选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环，其中至少一个取代基选自伯、仲或叔胺、包括氮环原子的杂环烃基和包含氮环原子的杂芳基。
各个上述包括V的实施方案和变型的再另一变型中，V的碱性氮和与R2相连的环原子间隔1-5个原子。
各个上述包括V的实施方案和变型的再另一变型中，V的碱性氮构成伯、仲或叔胺的一部分。
各个上述包括V的实施方案和变型的再另一变型中，V的碱性氮为包含氮环原子的杂环烃基或包含氮环原子的杂芳基的氮环原子。
各个上述包括-UV的实施方案和变型的一种变型中，-UV选自 其中p为0-12和每个R8独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、羟基、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，条件是至少一个R8作为V。
各个上述包括-UV的实施方案和变型的另一变型中，-UV选自 其中r为0-13和每个R8独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、羟基、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，条件是至少一个R8作为V。
各个上述包括R8的实施方案和变型的一种变型中，至少一个R8为伯、仲或叔胺。
各个上述包括R8的实施方案和变型的另一变型中，至少一个R8为取代或未取代的包含氮环原子的杂环烃基或取代或未取代的包含氮环原子的杂芳基。
各个上述包括R8的实施方案和变型的再另一变型中，至少一个R8选自-NH2、-NH(C1-5烃基)、-N(C1-5烃基)2、哌嗪、咪唑和吡啶。
本发明的另一变型中，R1选自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羟基)苯基、-(CH2)-(3-羟基)苯基、-(CH2)-(2-链烯基)苯基、-(CH2)-(3-链烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(3-炔基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(2-酰胺基)苯基、-(CH2)-(3-酰胺基)苯基、-(CH2)-(2-磺酰氨基)苯基、-(CH2)-(3-磺酰氨基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(2-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(3-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-卤基)苯基、-(CH2)-(3-卤基)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(3-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烃基)苯基、-(CH2)-(3-CONH(C1-7)烃基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烃基)苯基、-(CH2)-(3-CO2(C1-7)烃基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烃基、-CH2-烯烃、-CH2-炔烃、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)环烃基和-CH2-芳基，均为取代或未取代的，和R2选自3-氨基-哌啶-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、3-氨基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-氨基环戊-1-基、3-氨基甲基环戊-1-基、3-氨基甲基环己-1-基、六氢氮杂-1-基、3-氨基六氢氮杂-1-基、3-氨基-环己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，均为取代或未取代的。
本发明的另一特殊变型中，R1选自-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC1-3-烃基和-N(C1-3-烃基)2，均为未取代或通过有效化合价取代的，和R2选自3-氨基-哌啶-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、3-氨基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-氨基环戊-1-基、3-氨基甲基环戊-1-基、3-氨基甲基环己-1-基、六氢氮杂-1-基、3-氨基六氢氮杂-1-基、3-氨基-环己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，均为取代或未取代的。
本发明的另一变型中，Q为CO，R1选自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羟基)苯基、-(CH2)-(3-羟基)苯基、-(CH2)-(2-链烯基)苯基、-(CH2)-(3-链烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(3-炔基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(2-酰胺基)苯基、-(CH2)-(3-酰胺基)苯基、-(CH2)-(2-磺酰氨基)苯基、-(CH2)-(3-磺酰氨基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(2-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(3-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-卤基)苯基、-(CH2)-(3-卤基)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(3-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烃基)苯基、-(CH2)-(3-CONH(C1-7)烃基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烃基)苯基、-(CH2)-(3-CO2(C1-7)烃基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烃基、-CH2-烯烃、-CH2-炔烃、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)环烃基和-CH2-芳基，均为取代或未取代的，和R2选自3-氨基-哌啶-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、3-氨基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-氨基环戊-1-基、3-氨基甲基环戊-1-基、3-氨基甲基环己-1-基、六氢氮杂-1-基、3-氨基六氢氮杂-1-基、3-氨基-环己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，均为取代或未取代的。
本发明的另一变型中，Q为SO，R1选自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羟基)苯基、-(CH2)-(3-羟基)苯基、-(CH2)-(2-链烯基)苯基、-(CH2)-(3-链烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(3-炔基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(2-酰胺基)苯基、-(CH2)-(3-酰胺基)苯基、-(CH2)-(2-磺酰氨基)苯基、-(CH2)-(3-磺酰氨基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(2-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(3-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-卤基)苯基、-(CH2)-(3-卤基)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(3-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烃基)苯基、-(CH2)-(3-CONH(C1-7)烃基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烃基)苯基、-(CH2)-(3-CO2(C1-7)烃基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烃基、-CH2-烯烃、-CH2-炔烃、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)环烃基和-CH2-芳基，均为取代或未取代的，和R2选自3-氨基-哌啶-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、3-氨基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-氨基环戊-1-基、3-氨基甲基环戊-1-基、3-氨基甲基环己-1-基、六氢氮杂-1-基、3-氨基六氢氮杂-1-基、3-氨基-环己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，均为取代或未取代的。
本发明的再另一变型中，Q为SO2，R1选自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羟基)苯基、-(CH2)-(3-羟基)苯基、-(CH2)-(2-链烯基)苯基、-(CH2)-(3-链烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(3-炔基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(2-酰胺基)苯基、-(CH2)-(3-酰胺基)苯基、-(CH2)-(2-磺酰氨基)苯基、-(CH2)-(3-磺酰氨基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(2-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(3-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-卤基)苯基、-(CH2)-(3-卤基)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(3-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烃基)苯基、-(CH2)-(3-CONH(C1-7)烃基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烃基)苯基、-(CH2)-(3-CO2(C1-7)烃基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烃基、-CH2-烯烃、-CH2-炔烃、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)环烃基和-CH2-芳基，均为取代或未取代的，和
R2选自3-氨基-哌啶-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、3-氨基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-氨基环戊-1-基、3-氨基甲基环戊-1-基、3-氨基甲基环己-1-基、六氢氮杂-1-基、3-氨基六氢氮杂-1-基、3-氨基-环己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，均为取代或未取代的。
本发明的再另一变型中，Q为CO，R1选自-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC1-3-烃基和-N(C1-3-烃基)2，均为未取代或通过有效化合价取代的，和R2选自3-氨基-哌啶-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、3-氨基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-氨基环戊-1-基、3-氨基甲基环戊-1-基、3-氨基甲基环己-1-基、六氢氮杂-1-基、3-氨基六氢氮杂-1-基、3-氨基-环己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，均为取代或未取代的。
本发明的另一变型中，Q为SO，R1选自-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC1-3-烃基和-N(C1-3-烃基)2，均为未取代或通过有效化合价取代的，和R2选自3-氨基-哌啶-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、3-氨基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-氨基环戊-1-基、3-氨基甲基环戊-1-基、3-氨基甲基环己-1-基、六氢氮杂-1-基、3-氨基六氢氮杂-1-基、3-氨基-环己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，均为取代或未取代的。
本发明的另一变型中，Q为SO2，R1选自-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC1-3-烃基和-N(C1-3-烃基)2，均为未取代或通过有效化合价取代的，和R2选自3-氨基-哌啶-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、3-氨基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-氨基环戊-1-基、3-氨基甲基环戊-1-基、3-氨基甲基环己-1-基、六氢氮杂-1-基、3-氨基六氢氮杂-1-基、3-氨基-环己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，均为取代或未取代的。
本发明DPP-IV抑制剂的具体实例包括2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈；2，4-二氯-喹唑啉；2-氯-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈；2-氯-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氯-6，7-二甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-8-甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈；8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；2，4-二氯-8-甲氧基-喹唑啉；2-氯-8-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氯-8-甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-7-氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈，TFA盐；2，7-二氯-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2，7-二氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-8-氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈，TFA盐；2，8-二氯-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(2，8-二氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈；6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；2，4-二氯-6-氟-喹唑啉；2-氯-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氯-6-氟-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈；(R)2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-氟-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈TFA盐；2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-7-甲基-6-氧代-6，7-二氢-嘌呤-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-9-甲基-6-氧代-6，9-二氢-嘌呤-1-基甲基]-苄腈；2，6-二氯-7-甲基-7H-嘌呤；2，6-二氯-9-甲基-9H-嘌呤；2-氯-7-甲基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮；2-氯-9-甲基-1，9-二氢-嘌呤-6-酮；2-(2-氯-7-甲基-6-氧代-6，7-二氢-嘌呤-1-基甲基)-苄腈；2-(2-氯-9-甲基-6-氧代-6，9-二氢-嘌呤-1-基甲基)-苄腈；2-{2-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-6-氧代-6，7-二氢-嘌呤-1-基甲基}-苄腈；7-苄氧基甲基-2，6-二氯-7H-嘌呤；9-苄氧基甲基-2，6-二氯-9H-嘌呤；7-苄氧基甲基-2-氯-1，7-二氢-嘌呤-6-酮；9-苄氧基甲基-2-氯-1，9-二氢-嘌呤-6-酮；2-(7-苄氧基甲基-2-氯-6-氧代-6，7-二氢-嘌呤-1-基甲基)-苄腈；2-(9-苄氧基甲基-2-氯-6-氧代-6，9-二氢-嘌呤-1-基甲基)-苄腈；2-(2-氯-6-氧代-6，9-二氢-嘌呤-1-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈，TFA盐；2，6-二氯-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(2，6-二氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-7-氟-6-甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈，TFA盐；7-氟-6-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；2-氯-7-氟-6-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氯-7-氟-6-甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-甲氧基-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基]-苄腈，TFA盐；6-甲氧基-1H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮；2-氯-6-甲氧基-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮；2-(2-氯-6-甲氧基-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基)-苄腈；2-[6-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-5-基甲基]-苄腈，TFA盐；6-氯-1-甲基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；2-(6-氯-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-5-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氟-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈，TFA盐；2-氯-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氯-5-氟-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈；2-[5-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-1-甲基-7-氧代-1，7-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-6-基甲基]-苄腈，TFA盐；5-氯-1-甲基-1，6-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮；2-(5-氯-1-甲基-7-氧代-1，7-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-6-基甲基)-苄腈；2-[5-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-2-甲基-7-氧代-2，7-二氢[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-6-基甲基]-苄腈，TFA盐；5-氯-2-甲基-2，6-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮；
2-(5-氯-2-甲基-7-氧代-2，7-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-6-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈，TFA盐；2-氯-5，6，7，8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氯-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氯-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基]-苄腈，TFA盐；1，7-二氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4，6-三酮；2，6-二氯-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮；2-(2，6-二氯-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4-氧代-6-吡咯烷-1-基-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基]-苄腈；2-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-6-氟-3-(2-三氟甲基-苄基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-氯-6-氟-3-(2-三氟甲基-苄基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-{2-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-7-异丙基-6-氧代-6，7-二氢-嘌呤-1-基甲基}-苄腈；2-[2-(3-氨基-氮杂环庚烷-1-基)-6-氧代-6，7-二氢-嘌呤-1-基甲基]-苄腈；2-{2-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-7-苄基-6-氧代-6-氢-嘌呤-1-基甲基}-苄腈；2-{2-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-9-(2-氰基-苄基)-6-氧代-6-氢-嘌呤-1-基甲基}-苄腈；2-{2-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-6-氧代-9-丙基-6，9-二氢-嘌呤-1-基甲基}-苄腈；2-{2-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-6-氧代-7-丙基-6，7-二氢-嘌呤-1-基甲基}-苄腈；2-氯-9-丙基-1，9-二氢-嘌呤-6-酮；
2-氯-7-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮；2-(2-氯-6-氧代-9-丙基-6，9-二氢-嘌呤-1-基甲基)-苄腈；2-(2-氯-6-氧代-7-丙基-6，7-二氢-嘌呤-1-基甲基)-苄腈；2-{2-[(R)-(3-氨基-哌啶-1-基)]-9-异丙基-6-氧代-8-三氟甲基-6，9-二氢-嘌呤-1-基甲基}-苄腈；6-氯-N4-异丙基-嘧啶-2，4，5-三胺；6-氯-9-异丙基-8-三氟甲基-9H-嘌呤-2-基胺；2-(2-氨基-9-异丙基-6-氧代-8-三氟甲基-6，9-二氢-嘌呤-1-基甲基)-苄腈；2-(2-溴-9-异丙基-6-氧代-8-三氟甲基-6，9-二氢-嘌呤-1-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-溴-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈；6-溴-1H-喹唑啉-2，4-二酮；6-溴-2-氯-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-溴-2-氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-溴-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈，TFA盐；2-[2-(3-(R)-氨基-吡咯烷-1-基)-6-溴-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈，TFA盐；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6，8-二氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈；6，8-二氯-1H-喹唑啉-2，4-二酮；2，6，8-三氯-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2，6，8-三氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈；6-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；2，4-二氯-6-甲氧基-喹唑啉；
2-氯-6-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氯-6-甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氟-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酰胺；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氟-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈；6，7-二氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；6-氟-7-吗啉-4-基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；2，4-二氯-6-氟-7-吗啉-4-基-喹唑啉；2-氯-6-氟-7-吗啉-4-基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氯-6-氟-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-氟-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酰胺；2-[3-(R)-氨基-哌啶-1-基]-6-氟-3-(2-三氟甲基-苄基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-氨基甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-乙基氨基甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；[(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基甲基)-氨基]-乙酸甲酯；[(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基甲基)-氨基]-乙酸；2-氨基甲基-3-(2，4-二氯-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-氨基甲基-3-(2-氯-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-氨基甲基-3-(4-氯-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(3-氨基-哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基-3-(2-硝基-苄基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸乙酯；2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-氟-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸乙酯；2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸；2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-氟-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸；和2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-2-哌啶-1-基-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈。
另一种实施方案中，本发明提供药学上可接受的盐形式的所述化合物。
再另一实施方案中，本发明提供以立体异构体混合物形式存在的所述化合物。再另一实施方案中，本发明提供单一立体异构体形式的所述化合物。
再另一实施方案中，本发明提供包含所述化合物作为活性成分的药物组合物。再另一变型中，本发明提供药物组合物，其中所述组合物为适合口服的固体制剂。再另一特殊变型中，本发明提供药物组合物，其中所述组合物为片剂。另一种特殊变型中，本发明提供药物组合物，其中所述组合物为适合口服的液体制剂。再另一种特殊变型中，本发明提供药物组合物，其中所述组合物为适合肠胃外给药的液体制剂。
再另一种特殊变型中，本发明提供包含本发明化合物的药物组合物，其中所述组合物适合通过选自口服、非肠道、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮肤、舌下、肌肉内、直肠、经口含化、鼻内、脂质体、通过吸入、阴道、眼内、通过局部输送(例如通过导管或支架)、皮下、脂肪内、关节内和鞘内的途径给药。
另一种实施方案中，本发明提供一种试剂盒，包括本发明化合物和说明书，所述说明书包括选自指示要使用所述化合物的疾病状态、所述化合物的贮藏信息、给药剂量信息和关于所述化合物如何使用的说明的一或多种形式的信息。另一种实施方案中，本发明提供包含多次剂量形式的所述化合物的试剂盒。
另一种实施方案中，本发明提供一种制品，包括本发明化合物和包装材料。另一变型中，所述包装材料包括容纳所述化合物的容器。再另一变型中，本发明提供其中所述容器包括指示要使用所述化合物的疾病状态、贮藏信息、给药剂量信息和/或关于所述组合物如何使用的说明中一项或多项的标签的所述制品。
另一变型中，本发明提供其中所述制品包含多次剂量形式的所述化合物的所述制品。
另一种实施方案中，本发明提供一种抑制DPP-IV的方法，包括使DPP-IV与本发明化合物接触。
另一种实施方案中，本发明提供一种抑制DPP-IV的方法，包括使对象中存在本发明化合物从而在体内抑制DPP-IV。
另一种实施方案中，本发明提供一种抑制DPP-IV的方法，包括给对象施用第一化合物，其在体内转化成第二化合物，其中第二化合物在体内抑制DPP-IV，第二化合物是本发明化合物。
另一种实施方案中，本发明提供一种治疗方法，包括给对象施用本发明化合物。
另一种实施方案中，本发明提供一种用于治疗DPP-IV具有促成疾病状态的病理和/或症状的活性的疾病状态的方法，该方法包括使对象体内存在对所述疾病状态治疗有效量的本发明化合物。
另一种实施方案中，本发明提供一种在有此需要的患者中治疗癌症的方法，包括给所述患者使用治疗有效量的本发明化合物。
另一种实施方案中，本发明提供一种疾病治疗方法，其中所述疾病是I型或II型糖尿病。
另一种实施方案中，本发明提供一种在有此需要的患者中治疗自身免疫障碍例如但不限于类风湿性关节炎、牛皮癣和多发性硬化的方法，包括给所述患者使用治疗有效量的本发明化合物。
另一种实施方案中，本发明提供一种治疗癌症的方法，其中所治疗的癌症是结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、肺癌或头颈部癌症。
另一种实施方案中，本发明提供一种在有此需要的患者中治疗特征为淋巴细胞或造血细胞活化或浓度不足的状况的方法，包括给所述患者使用治疗有效量的本发明化合物。
再另一种实施方案中，本发明提供一种在有此需要的患者中治疗HIV感染的方法，包括给所述患者使用治疗有效量的本发明化合物。
再另一种实施方案中，本发明提供一种在有此需要的患者中治疗特征为淋巴细胞或造血细胞活化或浓度不足的状况的方法，其中所述状况是化学治疗或放射治疗的副作用。
再另一种实施方案中，本发明提供一种在有此需要的患者中治疗特征为淋巴细胞或造血细胞活化或浓度不足的状况的方法，其中所述状况是肾衰竭的结果。
再另一种实施方案中，本发明提供一种在有此需要的患者中治疗特征为淋巴细胞或造血细胞活化或浓度不足的状况的方法，其中所述状况是骨髓疾病的结果。
另一种实施方案中，本发明提供一种在有此需要的患者中治疗特征为免疫缺陷症状的状况的方法，包括给所述患者使用治疗有效量的本发明化合物。
应注意就本文中描述或权利要求书中要求保护的所有实施方案和任何其它实施方案、变型或各种化合物而言，除非另有说明，所有这类实施方案、变型和/或各种化合物旨在涵盖所有药学上可接受的盐形式，不管是单一立体异构体形式还是立体异构体的混合物形式。同样，本文中描述或权利要求书中要求保护的任何实施方案、变型和/或各种化合物中存在一或多个潜在手性中心时，旨在包括所有可能的手性中心，除非另有说明。
A.DPP-IV抑制剂的盐、水合物和药物前体应认识到本发明化合物可以盐、水合物和在体内转化成本发明化合物的药物前体形式存在和可选地给药。例如，按本领域公知方法使本发明化合物转化成由各种有机和无机酸和碱衍生的药学上可接受的盐而以此形式使用在本发明的范围内。
本发明化合物有游离碱形式时，可通过游离碱形式的所述化合物与药学上可接受的无机或有机酸反应将所述化合物制成药学上可接受的酸加成盐形式，所述酸例如为氢卤酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸；其它无机酸及其相应的盐如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；及烃基-和单芳基磺酸盐如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其它有机酸及其相应的盐如乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。本发明的其它酸加成盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、环戊烷丙酸盐、二甘醇酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(来自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸化物、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐和邻苯二甲酸盐。应认识到游离碱形式与其各自的盐形式的物理特性如在极性溶剂中的溶解度通常有些不同，但其它方面所述盐与其各自的游离碱形式对于本发明而言是等同的。
本发明化合物有游离酸形式时，可通过游离酸形式的所述化合物与药学上可接受的无机或有机碱反应制备药学上可接受的碱加成盐。此类碱的例子是碱金属氢氧化物包括氢氧化钾、钠和锂；碱土金属氢氧化物如氢氧化钡和钙；碱金属醇盐如乙醇钾和丙醇钠；及各种有机碱如氢氧化铵、哌啶、二乙醇胺和N-甲基葡糖胺。还包括本发明化合物的铝盐。本发明的其它碱盐包括但不限于铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠和锌盐。有机碱盐包括但不限于以下有机碱的盐伯、仲和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺(苄星)、二环己基胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、羟基胺(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、甲葡胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三-(羟甲基)-甲胺(氨基丁三醇)。应认识到游离酸形式与其各自的盐形式的物理性质如在极性溶剂中的溶解度通常有些不同，但其它方面所述盐与其各自的游离酸形式对于本发明而言是等同的。
包括含碱性氮的基团的本发明化合物可用试剂季铵化，所述试剂的例子包括(C1-4)烷基卤例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯、溴和碘；二(C1-4)烷基硫酸酯例如硫酸二甲酯、二乙酯和二戊酯；(C10-18)烷基卤例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘；及芳基(C1-4)烷基卤例如苄基氯和苯乙基溴。此类盐可制备水溶性和油溶性的本发明化合物。
本发明化合物的N-氧化物可通过本领域普通技术人员已知的方法制备。例如，可在约0℃下在适合的惰性有机溶剂(例如卤代烃如二氯甲烷)中用氧化剂(例如三氟过乙酸、过马来酸、过苯甲酸、过乙酸或间氯过苯甲酸等)处理非氧化形式的所述化合物制备N-氧化物。或者，可由适合原料的N-氧化物制备所述化合物的N-氧化物。
可通过改变本发明化合物的取代基然后在体内转化成不同取代基制备本发明化合物的药物前体衍生物。应注意许多情况下药物前体本身也落入本发明化合物的范围内。例如，可使化合物与甲氨酰化剂(例如1，1-酰氧烷基氯化碳或对硝基苯基碳酸酯等)或酰化剂反应制备药物前体。药物前体制备方法的其它例子描述在Saulnier等人(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，Vol.4，p.1985。
还可制备本发明化合物的被护衍生物。适用于产生保护基及其去除的技术的例子可见T.W.Greene，Protecting Groups in OrganicSynthesis，3rd版，John Wiley & Sons，Inc.1999。
本发明化合物还可方便地制成或在本发明工艺过程中形成溶剂化物(例如水合物)。可方便地用有机溶剂如二英、四氢呋喃或甲醇从水/有机溶剂混合物中重结晶制备本发明化合物的水合物。
本文所用“药学上可接受的盐”旨在包括任何以其盐形式使用的本发明化合物，尤其是所述盐使所述化合物具有比游离形式的化合物或不同盐形式的化合物改进的药代动力学性质时。所述药学上可接受的盐形式可能还最初使所述化合物具有以前没有的理想药代动力学性质，甚至可能在所述化合物的体内治疗活性方面对所述化合物的药效学有积极影响。可能受有益影响的药代动力学性质的例子是所述化合物跨越细胞膜输送的方式，这又可直接而且积极地影响所述化合物的吸收、分布、生物转化和排泄。虽然药物组合物的给药途径很重要，而且各种解剖学、生理学和病理学因素可决定性地影响生物利用度，但所述化合物的溶解性通常取决于其采用的具体盐形式的特性。本领域技术人员理解，所述化合物的水溶液将使所述化合物最快吸收到治疗对象体内，而脂溶液和悬浮液以及固体剂型将导致所述化合物的吸收较慢。
3.使用DPP-IV抑制剂的适应症相信DPP-IV促成几种不同疾病的病理和/或症状，因而通过抑制降低对象体内DPP-IV的活性可用于治疗解决这些疾病状态。本文中描述可用本发明DPP-IV抑制剂治疗的各种疾病的例子。应注意随着更充分地了解DPP-IV以各种途径发挥的生物学作用，以后可能确定超出本文所公开的其它疾病。
可用本发明DPP-IV抑制剂治疗的一组适应症是涉及预防和治疗糖尿病和肥胖、特别是2型糖尿病、糖尿病血脂异常、葡萄糖耐量降低(IGT)状况、空腹血糖受损(IFG)状况、代谢性酸中毒、酮病、食欲调节和肥胖。
本发明DPP-IV抑制剂还可作为免疫抑制剂(或抑制细胞因子释放的药物)用于治疗器官移植排斥；自身免疫疾病例如炎性肠病、多发性硬化和类风湿性关节炎；以及治疗AIDS等。
本发明DPP-IV抑制剂还可用于治疗各种癌症，包括乳腺癌、肺癌和前列腺癌。
本发明DPP-IV抑制剂还可用于治疗皮肤病如牛皮癣、类风湿性关节炎(RA)和扁平苔癣。
本发明DPP-IV抑制剂还可用于治疗不育和闭经。
本发明DPP-IV抑制剂还可用于调节各种细胞因子(刺激造血细胞)、生长因子和神经肽的切割。例如，被抑制免疫的患者(例如因癌症的化学治疗和/或放射治疗)经常出现此状况。
本发明DPP-IV抑制剂还可用于防止或减少从生长激素释放因子切割N-末端Tyr-Ala。因此，这些抑制剂可用于治疗因生长激素缺乏引起的身材矮小症(侏儒症)以及促进GH-依赖性组织生长或再生长。
本发明DPP-IV抑制剂还可用于处理与神经肽的切割有关的疾病状态，因而可用于神经障碍的调节或正常化。
关于肿瘤学适应症，本发明DPP-IV抑制剂可与抑制不希望和不受控的细胞增殖的其它药剂联合使用。可与本发明DPP-IV抑制剂一起使用的其它抗细胞增殖药的例子包括但不限于视黄酸及其衍生物、2-甲氧基雌二醇、ANGIOSTATINTM蛋白质、ENDOSTATINTM蛋白质、苏拉明、角鲨胺、金属蛋白酶-I的组织抑制剂、金属蛋白酶-2的组织抑制剂、纤维蛋白溶酶原活化因子抑制剂-1、纤维蛋白溶酶原活化因子抑制剂-2、软骨衍生的抑制剂、紫杉醇、血小板因子4、硫酸鱼精蛋白(鲱精蛋白)、硫酸化壳多糖衍生物(由雪花蟹壳制备)、硫酸化多糖肽聚糖复合物(sp-pg)、星状孢子素、基质代谢调节剂，包括例如脯氨酸类似物(1-氮杂环丁烷-2-羧酸(LACA))、顺羟基脯氨酸、d，1-3，4-脱氢脯氨酸、硫羟脯氨酸、β-氨基丙腈富马酸酯、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3H)-唑酮、氨甲蝶呤、米托蒽醌、肝素、干扰素、2巨球蛋白-血清、chimp-3、抑糜酶素、β-环糊精十四硫酸酯、eponemycin；烟曲霉素、硫羟苹果酸金钠、d-青霉胺(CDPT)、β-1-抗胶原酶-血清、α2-抗纤维蛋白溶酶、比生群、罗扎利特二钠、n-2-羧苯基-4-氯anthronilicacid二钠或″CCA″、酞谷酰亚胺；抑血管的类固醇、羧氨基咪唑；金属蛋白酶抑制剂如BB94。可使用的其它抗血管生成剂包括抗体，优选抗以下血管生成性生长因子的单克隆抗体bFGF、aFGF、FGF-5、VEGF同种型，VEGF-C、HGF/SF和Ang-1/Ang-2。Ferrara N.和Alitalo，K.“Clinical application of angiogenic growth factors and theirinhibitors”(1999)Nature Medicine 51359-1364。
4.包含DPP-IV抑制剂的组合物各种各样的组合物和给药方法可与本发明DPP-IV抑制剂一起使用。除本发明DPP-IV抑制剂之外，所述组合物还可包括常规的药用赋形剂和其它常规的药用非活性剂。此外，所述组合物可还包括除本发明DPP-IV抑制剂以外的活性剂。这些附加的活性剂可包括本发明的其它化合物和/或一种或多种其它药用活性剂。
所述组合物可为气态、液态、半液态或固态形式，以适合所用给药途径的方式配制。用于口服，通常采用胶囊和片剂。用于肠胃外给药，通常用冻干粉(如本文所述制备)重组。
包含本发明DPP-IV抑制剂的组合物可以口服、非肠道、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮肤、舌下、肌肉内、直肠、经口含化、鼻内、脂质体、通过吸入、阴道、眼内、通过局部输送(例如通过导管或支架)、皮下、脂肪内、关节内或鞘内的途径给药或联合给药。本发明化合物和/或组合物还可以缓释剂型给药或联合给药。
所述DPP-IV抑制剂和包含其的组合物可以任何常规剂型给药或联合给药。联合给药在本发明范围内意指在实现临床结果改善的协同治疗过程中使用多于一种治疗剂，其中之一包括DPP-IV抑制剂。此联合给药也可以是伸及同时间的，即在重叠时间段发生。
用于肠胃外、皮内、皮下或局部使用的溶液或悬浮液可任选地包括以下成分之一或多种无菌稀释剂，如注射用水、盐溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗微生物剂，如苄醇和对羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；用于调节张力的试剂，如氯化钠或葡萄糖；和用于调节组合物的酸碱度的试剂，如碱或酸化剂或缓冲剂例如碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、盐酸和有机酸如乙酸和柠檬酸。非肠道制剂可任选地封装在安瓿、一次性注射器或由玻璃、塑料或其它适合材料制成的单次或多次剂量的小瓶内。
本发明DPP-IV抑制剂溶解度不足时，可利用使化合物增溶的方法。此方法为本领域技术人员已知，包括但不限于使用助溶剂如二甲亚砜(DMSO)、使用表面活性剂如TWEEN或溶于碳酸氢钠水溶液中。还可用所述化合物的衍生物如所述化合物的药物前体配制有效的药物组合物。
本发明DPP-IV抑制剂混合或加入组合物后，可形成溶液、悬浮液或乳液等。所得组合物的形式取决于许多因素，包括计划的给药方式和所述化合物在所选载体或媒介物中的溶解度。可根据经验确定使所治疾病好转所需的有效浓度。
本发明组合物可选地以单位剂量形式如包含适量的所述化合物特别是其药物学上可接受的盐(优选钠盐)的片剂、胶囊、丸剂、粉剂、吸入器用干粉、颗粒剂、无菌肠胃外溶液或悬浮液和口服溶液或悬浮液、及包含适量的所述化合物特别是其药物学上可接受的盐(优选钠盐)的油水乳液形式给人类和动物使用。所述药物治疗活性化合物及其衍生物通常以单位剂量形式或多次剂量形式配制和服用。本文所用单位剂量形式意指适用于人和动物对象的如本领域所知单独包装的物理分离单元。每一单位剂量包含与所需药用载体、媒介物或稀释剂结合的足以产生期望疗效的预定量的治疗活性化合物。单位剂量形式的例子包括安瓿和注射器单个包装的片剂或胶囊。单位剂量形式可分部份或多次给药。多次剂量形式是要以分离的单位剂量形式给药的包装在单一容器内的多个相同的单位剂量形式。多次剂量形式的例子包括小瓶、片剂或胶囊瓶或品脱或加仑瓶。因而，多次剂量形式是包装不分开的多个单位剂量。
除一或多种本发明DPP-IV抑制剂之外，所述组合物可包含稀释剂，如乳糖、蔗糖、磷酸二钙或羧甲基纤维素；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石；及粘合剂，如淀粉、天然树胶如阿拉伯胶、明胶、葡萄糖、糖蜜、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素及其衍生物、吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮和本领域技术人员已知的其它粘合剂。可通过例如使如上定义的活性化合物和可选的药用辅剂溶解、分散或以其它方式混合在载体例如水、盐水、葡萄糖水、甘油、乙二醇和乙醇等中形成溶液或悬浮液制备可给药的液体组合物。需要时，要使用的药物组合物可还包含少量的辅助物质如湿润剂、乳化剂或增溶剂和pH缓冲剂等，例如乙酸盐、柠檬酸钠、环糊精衍生物、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、油酸三乙醇胺和其它此类试剂。此剂型的实际制备方法为本领域已知，或者对于本领域技术人员来说是显而易见的，例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，15th版，1975。无论如何，要使用的组合物或制剂都包含足量的本发明DPP-IV抑制剂以降低体内DPP-IV活性，从而治疗患者的疾病状态。
剂型或组合物可任选地包含在0.005％至100％(重/重)范围内的一或多种本发明DPP-IV抑制剂，余量为附加物质如本文所述的那些。对于口服而言，药学上可接受的组合物可任选地包含任一或多种常用的赋形剂例如药用级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁、糖精钠、滑石。该组合物包括溶液、悬浮液、片剂、胶囊、粉剂、吸入器用干粉和持续释放制剂，例如但不限于植入片和微囊化输送系统和可生物降解的生物相容聚合物如胶原质、乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酸酯和聚乳酸等。这些制剂的制备方法为本领域技术人员已知。所述组合物可任选地包含0.01％-100％(重/重)的一或多种DPP-IV抑制剂、可选地0.1-95％、可选地1-95％。
可与防止所述化合物快速从体内排除的载体制备DPP-IV抑制剂的盐(优选钠盐)，如延时释放制剂或包衣。所述制剂可还包括其它活性化合物以获得所要求的性能组合。
A.口服制剂口服药物剂型可为固体、凝胶或液体。固体剂型的例子包括但不限于片剂、胶囊、颗粒剂和松散粉剂。口服片剂的更具体实例包括压缩的可咀嚼锭剂和片剂，可以是有肠溶包衣、糖包衣或薄膜包衣的。胶囊的例子包括硬或软明胶胶囊。颗粒剂和粉剂可以非泡腾或泡腾形式提供。每一种都可与本领域技术人员已知的其它成分组合。
某些实施方案中，本发明DPP-IV抑制剂以固体剂型、优选胶囊或片剂形式提供。片剂、丸剂、胶囊和锭剂等可任选地包含一种或多种以下成分或类似性质化合物粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂和调味剂。
可使用的粘合剂的例子包括但不限于微晶纤维素、黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊。
可使用的润滑剂的例子包括但不限于滑石、淀粉、硬脂酸镁或钙、石松子和硬脂酸。
可使用的稀释剂的例子包括但不限于乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露醇和磷酸二钙。
可使用的助流剂的例子包括但不限于胶态二氧化硅。
可使用的崩解剂的例子包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、褐藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。
可使用的着色剂的例子包括但不限于任何经鉴定核准的水溶性FD和C染料、其混合物；和悬浮于水合氧化铝上的非水溶性FD和C染料。
可使用的甜味剂的例子包括但不限于蔗糖、乳糖、甘露醇和人造甜味剂如环己氨基磺酸钠和糖精、及任何喷雾干燥的调味剂。
可使用的调味剂的例子包括但不限于从植物例如水果中提取的天然调味剂和产生舒适感的合成化合物调合物，例如但不限于薄荷油和水杨酸甲酯。
可使用的湿润剂的例子包括但不限于丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。
可使用的防吐包衣的例子包括但不限于脂肪酸、脂肪、蜡、虫胶、氨化虫胶和乙酸-邻苯二甲酸纤维素。
可使用的薄膜包衣的例子包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和乙酸-邻苯二甲酸纤维素。
如果想要口服，可任选地在组合物中提供所述化合物的盐使之免受胃酸性环境影响。例如，所述组合物可配制在肠溶包衣中以在胃中保持其完整性而在肠内释放活性化合物。所述组合物还可与抗酸剂或其它此类成分复配。
所述单位剂型为胶囊时，可任选地还包含载液如脂肪油。此外，单位剂型可任选地还包含改变剂量单位的物理形式的各种其它物质，例如糖和其它肠溶剂包衣。
本发明化合物还可作为酏剂、悬浮液、糖浆、干胶片、喷撒剂或口香糖等的成分给药。除所述活性化合物之外，糖浆可任选地包含作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料和着色剂及调味剂。
本发明DPP-IV抑制剂还可与不削弱所要作用的其它活性物质或与补充所要作用的物质如抗酸剂、H2阻断剂和利尿剂混合。例如，如果化合物用于治疗哮喘或高血压，则可分别与其它支气管扩张药和抗高血压药一起使用。
包含本发明DPP-IV抑制剂的片剂中可包括的药学上可接受载体的例子包括但不限于粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂。有肠溶包衣的片剂因肠溶包衣而抵抗胃酸的作用，在中性或碱性的肠内溶解或崩解。糖衣片剂可以是涂有不同层药学上可接受物质的压缩片剂。薄膜包衣片剂可以是涂有聚合物或其它适合包衣的压缩片剂。多重压缩片剂可以是利用前面所述药学上可接受的物质通过多次压缩循环制成的压缩片剂。片剂中还可使用着色剂。调味和甜味剂可用于片剂，尤其适用于配制可咀嚼片和锭剂。
可使用的液体口服剂型的例子包括但不限于水溶液、乳液、悬浮液、由非泡腾颗粒重组的溶液和/或悬浮液、及由泡腾颗粒重组的泡腾制剂。
可使用的水溶液的例子包括但不限于酏剂和糖浆。本文所用酏剂意指透明、甜味的水醇制剂。酏剂中可使用的药学上可接受的载体的例子包括但不限于溶剂。可用溶剂的具体实例包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。本文所用糖浆意指糖例如蔗糖的浓缩水溶液。糖浆可任选地还包含防腐剂。
乳液意指其中一种液体以小液滴形式分散在另一种液体中的两相体系。乳液可任选地为水包油或油包水乳液。乳液中可使用的药学上可接受载体的例子包括但不限于非水液体、乳化剂和防腐剂。
要重组成液体口服剂型的非泡腾颗粒中可使用的药学上可接受物质的例子包括稀释剂、甜味剂和湿润剂。
要重组成液体口服剂型的泡腾颗粒中可使用的药学上可接受物质的例子包括有机酸和二氧化碳源。
上述所有剂型中可任选地使用着色剂和调味剂。
可使用的防腐剂的具体实例包括甘油、羟苯甲酸甲酯和丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。
乳液中可使用的非水液体的具体实例包括矿物油和棉籽油。
可使用的乳化剂的具体实例包括明胶、阿拉伯树胶、黄芪胶、膨润土和表面活性剂如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。
可使用的悬浮剂的具体实例包括羧甲基纤维素钠、胶质、黄芪胶、Veegum和阿拉伯树胶。稀释剂包括乳糖和蔗糖。甜味剂包括蔗糖、糖浆、甘油和人造甜味剂如环己氨基磺酸钠和糖精。
可使用的湿润剂的具体实例包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。
可使用的有机酸的具体实例包括柠檬酸和酒石酸。
泡腾组合物中可使用的二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括任何经过鉴定核准的水溶性FD和C染料、及其混合物。
可使用的调味剂的具体实例包括从植物例如水果中提取的天然调味剂和产生舒适味觉的合成化合物调合物。
对于固体剂型，在例如碳酸异丙烯酯、植物油或甘油三酸酯中的溶液或悬浮液优选包封在明胶胶囊中。此类溶液及其制剂和包封公开在US4,328,245、4,409,239和4,410,545。对于液体剂型，在例如聚乙二醇中的溶液可用足量的药学上可接受的载液例如水稀释以易于计量给药。
或者，可使所述活性化合物或盐溶解或分散于植物油、乙二醇、甘油三酸酯、丙二醇酯(例如碳酸异丙烯酯)和其它此类载体中、并将这些溶液或悬浮液包封在硬或软明胶胶囊壳内制备液体或半固体口服剂型。其它适用的剂型包括US Re 28,819和4,358,603中给出的那些。
B.可注射药剂、溶液和乳剂本发明还涉及设计通过非肠道给药使用本发明DPP-IV抑制剂的组合物，非肠道给药通常以皮下、肌内或静脉注射为特征。可注射药剂可以制成任何常规形式，例如液态溶液或悬浮液、适合在注射之前在液体中形成溶液或悬浮液的固体剂型或乳剂形式。
可与本发明可注射药剂一起使用的赋形剂的例子包括但不限于水、盐水、葡萄糖、甘油或乙醇。可注射组合物也可任选地包含少量的无毒性辅助物质，例如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、增溶剂和其它辅剂，例如，乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和环糊精。本文还包括保持恒定剂量的缓释或持续释放系统的植入(参见例如US3,710,795)。此肠胃外组合物中所含活性化合物的百分比主要取决于其特性、以及化合物的活性和患者的需要。
非肠道给药包括静脉、皮下和肌内给药。用于非肠道给药的制剂包括注射即用的无菌溶液、准备在要使用之前即刻与溶剂混合的无菌可溶性干产品例如本文所述冻干粉末，包括皮下注射用片剂、注射即用的无菌悬浮液、准备在要使用之前即刻与载体混合的无菌不溶性干产品、以及无菌乳剂。所述溶液可以是水溶液或非水溶液。
静脉给药时，适合载体的例子包括但不限于生理盐水或磷酸盐缓冲的盐水(PBS)和包含增稠剂和增溶剂例如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物的溶液。
可任选地用于肠胃外制剂的药学上可接受载体的例子包括但不限于水性媒介物、非水性媒介物、抗菌剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、乳化剂、螯合剂或络合剂和其它药学上可接受的物质。
可选择使用的水性媒介物的例子包括氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸林格氏注射液。
可选择使用的非水性注射用药物媒介物的例子包括植物源不挥发油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。
肠胃外制剂中可加入抑制细菌或真菌浓度的抗微生物剂，特别当制剂包装在多次剂量的容器中因而计划要贮存和取出多个等分部分时。可使用的抗微生物剂的例子包括苯酚或甲酚、汞制剂、苄醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、硫汞撒、苯扎氯铵和苄索氯铵。
可使用的等渗剂的例子包括氯化钠和葡萄糖。可使用的缓冲剂的例子包括磷酸盐和柠檬酸盐。可使用的抗氧化剂的例子包括硫酸氢钠。可使用的局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。可使用的悬浮剂和分散剂的例子包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮。可使用的乳化剂的例子包括吐温80(TWEEN80)。金属离子螯合或络合剂包括EDTA。
药物载体还可任选地包括用于水混溶性载体的乙醇、聚乙二醇和丙二醇及用于调节pH的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。
非肠道给药剂型中DPP-IV抑制剂的浓度可这样调节以致注射给药足以产生期望药效的药学有效量。所用DPP-IV抑制剂确切浓度和/或剂量最终取决于患者或动物的年龄、体重和状况，如本领域所知。
单位剂量的肠胃外制剂可包装在安瓿、小瓶或有针头的注射器中。所有用于非肠道给药的制剂都应是无菌的，如本领域所知。
可注射制剂可设计用于局部和全身给药。通常配制治疗有效量使被治疗的组织含有至少约0.1％w/w至约90％w/w或更高、优选超过1％w/w浓度的DPP-IV抑制剂。DPP-IV抑制剂可一次给药，或者分成多个小剂量间隔一定时间给药。显然精确的剂量和治疗持续时间将随组合物非肠道给药的位置、载体和其它变量而改变，可根据经验用已知的试验方法或从体内或体外测试数据外推确定。需注意的是浓度和剂量值还可随被治疗个体的年龄而改变。还应理解对于任何特定对象，可能需要根据个体需要和执行或指导所述制剂给药人员的专业判断随时调整具体的给药方案。因此，本文给出的浓度范围旨在举例说明而不是要限制要求保护的范围或实践。
可任选地使DPP-IV抑制剂以微粒化或其它适合形式悬浮，或者可衍生产生更易溶的活性产物或产生药物前体。所得混合物的形式取决于许多因素，包括计划的给药方式和化合物在所选载体或媒介物中的溶解度。有效浓度足以改善疾病状态的症状，可根据经验确定。
C.冻干粉本发明DPP-IV抑制剂还可制成冻干粉，其可重组以溶液、乳液和其它混合物形式给药。所述冻干粉还可配制成固体或凝胶形式。
无菌的冻干粉可通过以下方法制备使化合物溶于含有葡萄糖或其它适合赋形剂的磷酸钠缓冲溶液。然后将溶液无菌过滤，再在本领域技术人员已知的标准条件下冻干，得到所要剂型。简言之，可任选地通过以下方法制备冻干粉使葡萄糖、山梨醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖或其它适合试剂(约1-20％，优选约5-15％)溶于适合的缓冲剂例如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾或本领域技术人员已知的其它缓冲剂(通常约中性pH值)。然后，将DPP-IV抑制剂加入所得混合物中，优选高于室温、更优选约30-35℃，搅拌至其溶解。加入更多的缓冲剂使所得混合物稀释到所要求的浓度。将所得混合物无菌过滤或进行处理以除去颗粒而且确保无菌，然后分配到小瓶中冷冻干燥。每个小瓶可包含单次剂量或多次剂量的DPP-IV抑制剂。
D.局部给药本发明DPP-IV抑制剂还可以局部混合物形式给药。局部混合物可用于局部或全身给药。所得混合物可为溶液、悬浮液或乳液等，配制成乳膏、凝胶、软膏、乳剂、溶液、酏剂、洗液、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫、气雾剂、灌剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴剂或适合局部给药的其它任何剂型。
DPP-IV抑制剂可配制成气雾剂用于局部给药，例如通过吸入法(见US 4 044 126、4 414 209和4 364 923，其中描述了用于输送治疗炎性疾病、特别是哮喘用类固醇的气雾剂)。这些用于呼吸道给药的剂型可为气雾剂或喷雾器用溶液形式或吹入法用微细粉形式，单独或与惰性载体例如乳糖组合。在此情况下，这种配方中的粒子通常具有小于50微米、优选小于10微米的直径。
DPP-IV抑制剂还可配制用于局部施用或外用，例如以凝胶、乳膏和洗液形式局部施用于皮肤和粘膜例如眼中，和施用于眼中或在脑池内或脊柱内施用。局部给药打算用于经过皮肤输送，还用于眼睛或粘膜给药，或用于吸入法治疗。还可使用单独或与其它药学上可接受的赋形剂组合的DPP-IV抑制剂的鼻用溶液进行给药。
E.其它给药途径用制剂根据待治疗疾病状态，还可采用其它给药途径，例如局部施用、经皮肤贴剂和直肠给药。例如，用于直肠给药的药物剂型是全身作用的直肠栓剂、胶囊和片剂。本文所用直肠栓剂意指插入直肠而在体温下熔化或软化释放出一或多种药学或治疗活性成分的固体。直肠栓剂中所用药学上可接受的物质是基质或媒介物和提高熔点的试剂。基质的例子包括可可脂(可可豆油)、甘油-明胶、聚乙二醇、(聚氧乙烯二醇)和适用的脂肪酸单-、二-和三甘油酯的混合物。也可以使用多种基质的组合。提高栓剂熔点的试剂包括鲸蜡和蜡。直肠栓剂可通过压缩法或模塑法制备。直肠栓剂的典型重量为约2至3克。用于直肠给药的片剂和胶囊可用与口服剂型相同的药学可接受物质和相同的方法制备。
F.配方实例以下是可任选地用于本发明化合物的口服、静脉内和片剂配方的具体实例。应注意这些配方可随所用具体化合物和打算使用该配方的适应症而改变。
口服制剂配方本发明化合物 10-100mg一水合柠檬酸 105mg氢氧化钠 18mg调味水 适量至100mL静脉内制剂配方本发明化合物 0.1-10mg一水合葡萄糖 适量至等渗一水合柠檬酸 1.05mg氢氧化钠 0.18mg注射用水 适量至1.0mL片剂配方本发明化合物 1％微晶纤维素 73％硬脂酸 25％胶态二氧化硅 1％5.包含DPP-IV抑制剂的试剂盒本发明还涉及用于治疗与DPP-IV相关的疾病的试剂盒和其它制品。应注意疾病旨在涵盖DPP-IV具有促成所述状况的病理和/或症状的活性的所有状况。
一种实施方案中，提供一种试剂盒，包括与说明书配合的包含至少一种本发明化合物的组合物。所述说明书可指示要使用所述组合物的疾病状态、贮藏信息、剂量信息和/或关于所述组合物如何使用的说明。所述试剂盒可还包括包装材料。所述包装材料可包括容纳所述组合物的容器。所述试剂盒还可任选地包括附加组件，如用于组合物给药的注射器。所述试剂盒可包含单次或多次剂量形式的所述组合物。
另一种实施方案中，提供一种制品，包括与包装材料组合的包含至少一种本发明DPP-IV抑制剂的组合物。所述包装材料可包括容纳所述组合物的容器。所述容器可任选地包括指示要使用所述组合物的疾病状态、贮藏信息、剂量信息和/或关于所述组合物如何使用的说明的标签。所述试剂盒还可任意地包括附加组件，例如用于组合物给药的注射器。所述试剂盒可包含单次或多次剂量形式的所述组合物。
应注意本发明试剂盒和制品中所用包装材料可形成多个分开的容器如分开的瓶或分开的箔包。所述容器可为本领域已知的任何常规形状或形式，由药学上可接受的材料制成，例如纸或纸板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可再密封的袋(例如容纳“新补充”的片剂装入不同容器)或根据治疗方案从包装中挤出的单个剂量的泡罩包装。所用容器取决于确切的剂型，例如一般不用常规的纸板盒容纳悬浮液。多种容器一起用于单一包装中以销售单一剂型是切实可行的。例如，片剂可装在瓶内，而瓶又装在盒内。试剂盒通常包括关于分离成分的使用指导。所述分离成分优选以不同剂型(例如口服、局部、经皮和非肠道)给药、以不同的剂量间隔给药或处方医师要求所述组合的单个组分滴定时，所述试剂盒形式特别有利。
本发明试剂盒之一例是所谓的泡罩包装。泡罩包装为包装工业中公知，广泛用于包装药物的单位剂型(片剂和胶囊等)。泡罩包装一般由覆盖有优选透明的塑料薄片的较硬材料的板组成。包装过程中在塑料薄片中形成凹穴。所述凹穴有要被包装的各片剂或胶囊的尺寸和形状或者可有容纳多个要被包装的片剂和/或胶囊的尺寸和形状。然后，将片剂或胶囊放在凹穴中并在与形成凹穴的方向相对的薄片面使较硬材料的片密封在塑料薄片上。结果，所述片剂或胶囊根据需要单个或集体地密封在塑料薄片和板之间的凹穴内。优选所述片的强度使得可通过以下方法从泡罩包装中取出片剂或胶囊手工在凹穴上施压而在所述凹穴位置的板中形成开口。然后可通过所述开口取出片剂或胶囊。
试剂盒的另一具体实施方案是设计以其计划的使用顺序每次分配日剂量的分配器。优选所述分配器配有辅助存储设备，从而更便于依从服法。此辅助存储设备之一例是指示已分配日剂量数的机械计数器。此辅助存储设备之另一例是与液晶显示或可听到的提醒信号配合的电池驱动的微型芯片存储器，例如显示已取的最后日剂量和/或提醒应取的下一剂量。
实施例1.DPP-IV抑制剂的制备可开发很多方法用于合成本发明化合物。实施例中提供这些化合物的代表性合成方法。但应注意本发明化合物也可通过其他人可能设计出的其它合成路线合成。
显而易见本发明的某些化合物有使所述化合物具有特殊立体化学的与其它原子键合的原子(例如手性中心)。公认本发明化合物的合成可能产生不同立体异构体(对映体，非对映体)的混合物。除非指定特殊的立体化学，化合物的描述意图包括所有不同的可能的立体异构体。
本领域已知许多分离不同立体异构体混合物的方法。例如，可使化合物的外消旋混合物与旋光拆解剂反应形成一对非对映异构化合物。然后可使所述非对映异构体分离以回收旋光纯的对映体。也可用可解离的配合物拆分对映体(例如结晶的非对映体盐)。非对映异构体通常有不同的物理解性(例如熔点、沸点、溶解性、反应性等)，足以利用这些相异点很容易地进行分离。例如，通常可基于溶解度差异通过色谱法或分离/拆分技术分离非对映异构体。可用于从化合物的外消旋混合物中拆分其立体异构体的技术的更详细描述可见Jean JacquesAndre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racemates andResolutions，John Wiley & Sons，Inc.(1981)。
本发明化合物还可通过游离碱形式的化合物与药学上可接受的无机或有机酸反应制成药学上可接受的酸加成盐形式。或者，可通过游离酸形式的化合物与药学上可接受的无机或有机碱反应制备该化合物的药学上可接受的碱加成盐。适用于制备化合物的药学上可接受盐的无机和有机酸和碱在本申请的定义部分给出。还可用原料或中间体的盐制备盐形式的化合物。
可由相应的碱加成盐或酸加成盐形式制备游离酸或游离碱形式的所述化合物。例如，可用适合的碱(例如氢氧化铵溶液和氢氧化钠等)处理使酸加成盐形式的化合物转化成相应的游离碱。可用适合的酸(例如盐酸等)处理使碱加成盐形式的化合物转化成相应的游离酸。
可通过本领域普通技术人员已知的方法制备本发明化合物的N-氧化物。例如，可在近似0℃下在适合的惰性有机溶剂(例如卤代烃如二氯甲烷)中用氧化剂(例如三氟过乙酸、过马来酸、过苯甲酸、过乙酸或间氯过苯甲酸等)处理非氧化形式的化合物制备N-氧化物。或者，可由适合原料的N-氧化物制备所述化合物的N-氧化物。
可在0至80℃下在适合的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇或二烷水溶液等)中用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷或三溴化磷等)处理由化合物的N-氧化物制备非氧化形式的化合物。
所述化合物的药物前体衍生物可通过本领域普通技术人员已知的方法制备(详情参见例如Saulnier等人(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，Vol.4，p.1985)。例如，可使非衍生化合物与适合的甲氨酰化试剂(例如1，1-酰氧烷基氯化碳(1，1-acyloxyalkylcarbonochloridate)或碳酸对硝基苯基酯等)反应制备适合的药物前体。
可通过本领域普通技术人员已知的方法制备所述化合物的被护衍生物。可用于产生和除去保护基的技术的详述可见T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，3rd版，John Wiley & Sons，Inc.1999。
本发明化合物可便于制成或在本发明工艺过程中形成溶剂化物(例如水合物)。可用有机溶剂如二氧芑、四氢呋喃或甲醇从水/有机溶剂混合物中重结晶方便地制备本发明化合物的水合物。
还可通过所述化合物的外消旋混合物与旋光拆解剂反应形成一对非对映异构化合物、分离所述非对映异构体和回收旋光纯的对映体制备各立体异构体形式的本发明化合物。虽然可用化合物的共价非对映衍生物进行对映体的拆分，但可解离的配合物是优选的(例如结晶的非对映体盐)。非对映体有截然不同的物理特性(例如熔点、沸点、溶解性、反应性等)，可利用这些相异点很容易地进行分离。可基于溶解度差异通过色谱法或优选通过分离/拆分技术分离非对映体。然后通过不导致外消旋化的任何实用手段回收旋光纯的对映体，以及拆解剂。从外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的适用技术的详述可见Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racemates and Resolutions，John Wiley & Sons，Inc.(1981)。
本文这些方法、图式和实施例中所用符号和习惯与当代科学文献例如the Journal of the American Chemical Society或the Journalof Biological Chemistry中所采用的一致。一般用标准的单字母或三字母缩写表示氨基酸残基，假定为L-构型，除非另有说明。除非另有说明，所有原料都来自供应商，在不进一步纯化的情况下使用。具体地，实施例和整个说明书中可使用以下缩写g(克)； mg(毫克)；L(升)； mL(毫升)；μL(微升)； psi(磅/平方英寸)；M(体积摩尔)； mM(体积毫摩尔)；i.v.(静脉内)； Hz(赫兹)；MHz(兆赫)； mol(摩尔)；mmol(毫摩尔)； RT(环境温度)；min(分钟)； h(小时)；mp(熔点)； TLC(薄层色谱法)；Tr(保留时间)； RP(反相)；MeOH(甲醇)； i-PrOH(异丙醇)；TEA(三乙胺)； TFA(三氟乙酸)；TFAA(三氟乙酸酐)； THF(四氢呋喃)；DMSO(二甲亚砜)； EtOAc(乙酸乙酯)；
DME(1，2-二甲氧基乙烷)；DCM(二氯甲烷)；DCE(二氯乙烷)； DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；DMPU(N，N’-二甲基亚丙基脲)； CDI(1，1-碳酰二咪唑)；IBCF(氯甲酸异丁酯)； HOAc(乙酸)；HOSu(N-羟基琥珀酰亚氨基)； HOBT(1-羟基苯并三唑)；Et2O(二乙醚)；EDCI(乙基碳二亚氨基盐酸化物)；BOC(叔丁氧羰基)； FMOC(9-芴基甲氧羰基)；DCC(二环己基碳二亚氨基)； CBZ(苄氧羰基)；Ac(乙酰基)；atm(大气压)；TMSE(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)； TMS(三甲基甲硅烷基)；TIPS(三异丙基甲硅烷基)；TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)；DMAP(4-二甲氨基吡啶)； Me(甲基)；OMe(甲氧基)； Et(乙基)；Et(乙基)； tBu(叔丁基)；HPLC(高压液相色谱法)；BOP(氯化二(2-氧代-3-唑烷基)膦)；TBAF(氟化四正丁基铵)；mCPBA(间氯过苯甲酸)。
所提及的醚或Et2O都指二乙醚；盐水指饱和NaCl水溶液。除非另有说明，所有温度都用℃(摄氏度)表示。除非另有说明，所有反应都在惰性气氛下RT下进行。
1H NMR光谱在Bruker Avance 400上记录。化学位移用份/百万份(ppm)表示。偶合常数以赫兹(Hz)为单位。分解图描绘表观多重性，表示为s(单重)、d(双重)、t(三重)、q(四重)、m(多重)、br(宽)。
低分辨率质谱(MS)和化合物纯度数据在配有电喷电离(ESI)源、UV检测仪(220和254nm)和蒸发式光散射检测仪(ELSD)的Waters ZQLC/MS单四极系统上获得。薄层色谱法在0.25mm E.Merck硅胶板(60F-254)上进行，用UV光、5％磷钼酸、茚三酮或对茴香醛的乙醇溶液显现。快速柱色谱法在硅胶(230-400目，Merck)上进行。
2.本发明DPP-IV抑制剂的合成方案本发明DPP-IV抑制剂可按多种反应方案合成。实施例中提供一些说明性方案。本领域技术人员很容易设计其它反应方案。
下文所述反应中，可能需要保护最终产品中所要活性官能团例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基，以避免其不需要地参与反应。可按标准惯例使用常规保护基，参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Chemistry″John Wiley and Sons，1991。
本发明化合物可任选地按以下反应方案合成其中Q＝CO的式I化合物的代表性合成方案方案1 该实施例中通过改变上面所示R1X和R2，可合成多种不同的本发明DPP-IV抑制剂。
其中Q＝SO2的式I化合物的代表性合成方案方案2
该实施例中通过改变上面所示R1、R2、R3和R4，可合成多种不同的本发明DPP-IV抑制剂。
以上各反应方案中，各种取代基均可选自本文教导的各种取代基。
本文中描述基于上述反应方案的本发明具体化合物的合成。
3.DPP-IV抑制剂的实施例以下描述本发明具体化合物合成的实施例进一步举例说明(但不限制)本发明。
Ex.1的合成 实施例12-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈 实施例1B2，4-二氯-喹唑啉
向在20mL POCl3中的3.2g 1H-喹唑啉-2，4-二酮(1A)中加入0.8mL N，N-二甲基苯胺。然后将该混合物加热回流16小时。在真空中除去过量的POCl3，得到粗产品1B。
实施例1C2-氯-3H-喹唑啉-4-酮 将20mL 1N NaOH、20mL THF和2g1B的混合物在室温N2下搅拌4小时。使该溶液冷却，用AcOH调至pH5。过滤沉淀的固体得到1.62g(90％)产品1C。
实施例1D2-(2-氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈 将0.36g 1C、0.47g 2-氰基苄基溴和0.35g K2CO3在10mL DMF中的混合物搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，并经MgSO4干燥。除去溶剂得到粗产品1D(含O-烷基化产物)。
将200mg粗1D、3eq.(当量)3-氨基哌啶二盐酸化物、5eq.NaHCO3和3mL乙醇在密封管内的混合物加热至150℃持续6小时。冷却至室温并滤出无机盐之后，通过LC/MS纯化得到108mg(45％收率)实施例1的产品。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝7.60Hz，1H)，7.69-7.79(m，2H)，7.56-7.62(m，2H)，7.37-7.46(m，2H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，5.52(AB q，J＝15.2Hz，2H)，3.64-3.71(m，1H)，3.55(br s，1H)，3.19-3.32(m，2H)，2.98-3.08(m，1H)，2.10-2.18(m，1H)，1.62-1.94(m，3H).MS(ES)M+H C21H21N5O的计算值，360；测量值360。
实施例22-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈 实施例2A2-氯-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮 通过实施例1C所用方法使2，4-二氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉(1.02g，3.95mmol)转化成标题化合物(664mg，70％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.1(s，1H)，7.41(s，1H)，7.13(s，1H)，3.90(s，3H)，3.87(s，3H).MS(ES)M+H C10H9ClN2O3的计算值，241；测量值241。
实施例2B2-(2-氯-6，7-二甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈 向0℃的在DME(2mL)和DMF(0.5mL)中搅拌的2A(280mg，1.17mmol)溶液中加入NaH(30mg，1.23mmol)。10分钟后，加入LiBr(203mg，2.33mmol)，使混合物升至RT。15分钟后，加入α-溴-o-苄基氰(457mg，2.33mmol)，将混合物在65℃下加热过夜。冷却后，加水(10mL)。形成沉淀。将此沉淀物过滤和干燥得到2B，不进一步提纯。
通过实施例1所用方法使2B(215mg，0.6mmol)转化成标题化合物。使产物重结晶得到纯化的2，2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈(95mg)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.84(dd，J＝0.89，7.7Hz，1H)，7.60(ddd，J＝1.0，1.1，7.7Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.05(d，J＝7.9Hz)，7.01(s，1H)，5.41(s，2H)，3.90(s，3H)，3.81(s，3H)，3.25(m，1H)，3.17(m，1H)，2.72(m，2H)，1.80(m，1H)，1.67(m，2H)，1.52(m，1H)，1.11(m，1H).MS(ES)M+H C23H25N5O3的计算值420；测量值420。
实施例32-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-8-甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈 实施例3A8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮 将2-氨基-3-甲氧基苯甲酸(842mg，5mmol)与尿素(1.5g，25mmol)一起在200℃下加热1.5小时。使混合物冷却并与水一起研磨。将固体滤出和干燥得到3A(843mg，黄色固体，88％).MS(ES)M+H C9H8N2O3的计算值193；测量值193。
实施例3B2，4-二氯-8-甲氧基-喹唑啉 通过实施例1B所用方法使3A(843mg，4.39mmol)转化成粗3B。
实施例3C2-氯-8-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮 通过实施例1C所用方法使粗3B转化成3C(388mg)。MS(ES)M+H C9H7ClN2O2的计算值211；测量值211。
实施例3D2-(2-氯-8-甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈 通过实施例2B所用方法使3C(210mg，1mmol)转化成3D。MS(ES)M+H C17H12ClN3O2的计算值326；测量值326。
通过实施例1所用方法使3D(230mg，0.7mmol)转化成实施例3，2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-8-甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈(100mg，37％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.79(dd，J＝1.2，7.9Hz，1H)，7.68(dd，J＝0.98，7.6Hz，1H)，7.47(ddd，J＝1.2，1.3，7.8Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.18(dd，J＝1.1，8.0Hz)，7.03(d，J＝7.8Hz，1H)，5.57(s，2H)，4.01(s，3H)，3.35(m，1H)，3.22(m，1H)，2.96(m，2H)，2.76(dd，J＝9.1，11.9Hz，1H)，1.96(m，1H)，1.80(m，1H)，1.67(m，1H)，1.25(m，1H).MS(ES)M+H C22H23N5O2的计算值390；测量值390。
实施例42-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-7-氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈，TFA盐 实施例4A2，7-二氯-3H-喹唑啉-4-酮 按实施例1B和1C的方法由7-氯-1H-喹唑啉-2，4-二酮(见Schneller等人，J.Org.Chem.，46，8，1981，1699-1702)制备标题化合物，收率58％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.41(br s，1H)，8.07(d，1H，J＝6.3Hz)，7.70(d，1H，J＝1.5Hz)，7.57(dd，1H，J＝6.3，1.5Hz).MS(ES)[m+H]C8H4N2OCl2+H的计算值214.98，216.97；测量值215.07，217.08。
实施例4B2-(2，7-二氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈 按2B的方法由2，7-二氯-3H-喹唑啉-4-酮制备标题化合物，收率70％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(d，1H，J＝6.3Hz)，7.74(dd，1H，J＝5.7，0.9Hz)，7.68(d，1H，J＝0.3Hz)，7.49-7.57(m，2H)，7.43(t，1H，J＝5.7Hz)，7.15(d，1H，J＝5.7Hz)，5.73(s，2H).MS(ES) [m+H]C16H9N3OCl2+H的计算值330.02，332.02；测量值329.99，332.00。
按化合物1的方法由2-(2，7-二氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈制备标题化合物，实施例4，2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-7-氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈，TFA盐，收率80％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90-8.01(m，4H)，7.81(d，1H，J＝5.7Hz)，7.56-7.64(m，2H)，7.38-7.48(m，2H)，7.26(d，1H，J＝5.7Hz)，5.36(dd，2H，J＝34.8，11.4Hz)，3.52-3.58(m，1H)，3.36-3.46(m，1H)，3.03-3.24(m，2H)，2.87-2.94(m，1H)，1.92-1.99(m，1H)，1.78-1.85(m，1H)，1.50-1.69(m，2H).MS(ES)[m+H]C21H20N5OCl+H的计算值394.14，396.14；测量值394.02，395.96。
实施例52-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-8-氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈，TFA盐
实施例5A2，8-二氯-3H-喹唑啉-4-酮 按实施例1B和1C的方法由8-氯-1H-喹唑啉-2，4-二酮(参见Bindra，US4085213)制备标题化合物，收率37％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.50(brS，1H)，8.04(dd，1H，J＝6.0，1.2Hz)，7.98(dd，1H，J＝6.0，1.2Hz)，7.51(t，1H，J＝6.0Hz).MS(ES)[m+H]C8H4N2OCl2+H的计算值214.98，216.97；测量值215.07，217.08。
实施例5B2-(2，8-二氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈 按2B的方法由2，8-二氯-3H-喹唑啉-4-酮制备标题化合物，收率7 2％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(dd，1H，J＝6.0，1.2Hz)，7.89(dd，1H，J＝6.0，1.2Hz)，7.74(dd，1H，J＝6.0，0.9Hz)，7.42-7.76(m，3H)，7.14(d，1H，J＝6.0Hz)，5.75(s，2H).MS(ES)[m+H]C16H9N3OCl2+H的计算值330.02，332.02；测量值329.93，331.94。
按化合物1的方法由2-(2，8-二氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈制备标题化合物，实施例5，2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-8-氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈，TFA盐，收率76％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88-8.02(m，5H)，7.81(dd，1H，J＝5.7，0.6Hz)，7.60(dt，1H，J＝5.7，0.9Hz)，7.44(t，1H，J＝5.7Hz)，7.27-7.36(m，2H)，5.37(dd，2H，J＝33.3，11.4Hz)，3.60-3.66(m，1H)，3.41-3.50(m，1H)，3.15-3.25(m，2H)，2.90-2.99(m，1H)，1.92-1.99(m，1H)，1.79-1.87(m，1H)，1.51-1.69(m，2H).MS(ES)[m+H]C21H20N5OCl+H的计算值394.14，396.14；测量值394.04，396.06。
实施例62-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-氟-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈 实施例6A6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮 通过实施例3A所用方法使2-氨基-6-氟-苯甲酸转化成标题化合物。
实施例6B2，4-二氯-6-氟-喹唑啉 通过实施例1B所用方法使6A转化成标题化合物。
实施例6C2-氯-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮 通过实施例1C所用方法使6B转化成标题化合物。
实施例6D2-(2-氯-6-氟-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈 通过实施例1D所用方法使6C转化成标题化合物。1H NMR(400MHz CDCl3)δ7.93(dd，J＝2.8，8.0Hz，1H)7.68-7.75(m，2H)，7.50-7.60(m，2H)，7.42(dd，J＝7.2，7.6Hz，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，5.74(s，2H).MS(ES)[m+H]C16H9ClFN3O的计算值314；测量值314。
通过实施例1所用方法使6D转化成标题化合物。1H NMR(400MHz CD3OD)δ7.52-7.9(m，5H)，7.41-7.51(m，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，5.44-5.66(AB q，J＝16.0Hz，2H)，3.62-3.71(m，1H)，3.55-3.60(m，1H)，3.19-3.33(m，2H)，2.94-3.05(m，1H)，2.11-2.20(m，1H)，1.60-1.95(m，3H).MS(ES)[m+H]C21H20FN5O的计算值378；测量值378。
实施例6E(R)2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-氟-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈TFA盐 通过实施例1所用方法使(R)对映体形式的6D转化成6E。1HNMR(400MHz CD3OD).δ7.52-7.9(m，5H)，7.41-7.51(m，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，5.44-5.66(AB q，J＝16.0Hz，2H)，3.62-3.71(m，1H)，3.55-3.60(m，1H)，3.19-3.33(m，2H)，2.94-3.05(m，1H)，2.11-2.20(m，1H)，1.60-1.95(m，3H).MS(ES)[m+H]C21H20FN5O的计算值378；测量值378。
实施例72-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-7-甲基-6-氧代-6，7-二氢-嘌呤-1-基甲基]-苄腈 实施例82-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-9-甲基-6-氧代-6，9-二氢-嘌呤-1-基甲基]-苄腈
实施例7A2，6-二氯-7-甲基-7H-嘌呤 实施例8A2，6-二氯-9-甲基-9H-嘌呤 在N2下向2，6-二氯-7H-嘌呤(1g，5.29mmol)的DMF(5mL)冷溶液中加入60％NaH(233mg，5.8mmol)。搅拌10min后，加入MeI(910μL)，将反应混合物在此温度下搅拌30min，然后在室温下搅拌过夜，浓缩并与H2O共蒸发至干。使残留物悬浮于2mL冷水，过滤得到7A和8A约1∶1的粗混合物。
7A的选择数据NMR(400MHz DMSO)δ8.79(s，1H)，4.06(s，2H).
8A的选择数据NMR(400MHz DMSO)δ8.66(s，1H)，3.82(s，3H).MS(ES)[m+H]C6H4Cl2N4+H的计算值203；测量值203。
实施例7B2-氯-7-甲基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮
实施例8B2-氯-9-甲基-1，9-二氢-嘌呤-6-酮 通过制备1C所用方法使粗产品7A和8A转化成7B和8B混合物，收率82％。
7B的选择数据NMR(400MHz DMSO)δ8.79(s，1H)，4.06(s，2H).
8B的选择数据NMR(400MHz DMSO)δ8.66(s，1H)，3.82(s，3H).MS(ES)[m+H]C6H5ClN4O+H的计算值185；测量值185。
实施例7C2-(2-氯-7-甲基-6-氧代-6，7-二氢-嘌呤-1-基甲基)-苄腈 实施例8C2-(2-氯-9-甲基-6-氧代-6，9-二氢-嘌呤-1-基甲基)-苄腈
通过制备1D所用方法制备标题化合物7C和8C的混合物。
7C的选择数据NMR(400MHz CDCl3)δ8.04(Bs，1H)，5.74(s，2H)，4.11(s，3H).
8C的选择数据NMR(400MHz CDCl3)δ7.91(Bs，1H)，5.77(s，2H)，3.85(s，3H).MS(ES)[m+H]C14H10ClN5O+1的计算值300；测量值300。
通过实施例1的制备中所用方法使化合物7C和8C的混合物转化成标题化合物7和8，通过LC-MS纯化。
实施例7NMR(400MHz CDC13-CD3OD 10:1)δ7.9(br s，1H)，7.63(d，1H，J＝7.2Hz)，7.53(t，1H，J＝7.3Hz)，7.37(t，1H，7.3Hz)，7.20(d，1H，J＝8.0Hz)，5.50-5.38(AB q，2H，J＝15.2Hz)，3.78(s，3H)，3.60(br d，1H，J＝12.4Hz)，3.53(m，1H)，3.22(dd，1H，J＝8.4 and 12Hz)，3.1(m，1H)，2.96(m，1H)，2.19(m，1H)，1.87(m，1H)，1.72(m，2H).MS(ES)[m+H]C19H21N7O+H的计算值364.18；测量值364.17。
实施例8NMR(400MHz CDCl3-CD3OD 10:1)δ7.91(br s，1H)，7.69(d，1H，J＝7.2Hz)，7.58(t，1H，J＝7.3Hz)，7.42(t，1H，7.3Hz)，7.20(d，1H，J＝8.0Hz)，5.57-5.43(AB q，2H，J＝15.2Hz)，4.02(s，3H)，3.56(br d，1H，J＝12.4Hz)，3.50(m，1H)，3.15(m，2H)，2.96(m，1H)，2.11(m，1H)，1.84(m，1H)，1.70(m，2H).MS(ES)[m+H] C19H21N7O+H的计算值364.18；测量值364.17。
实施例92-{2-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-6-氧代-6，7-二氢-嘌呤-1-基甲基}-苄腈
实施例9A7-苄氧基甲基-2，6-二氯-7H-嘌呤 实施例9B9-苄氧基甲基-2，6-二氯-9H-嘌呤 通过实施例7A和8A的合成中所述方法由2，6-二氯-7H-嘌呤合成实施例9A和实施例9B的混合物。
实施例9BNMR(400MHz CDCl3)δ8.2(s，1H)，7.3(m，5H)，5.70(s，2H)，4.63(s，2H)。MS(ES)[m+H] C13H10Cl2N4O+H的计算值309；测量值309。
实施例9C7-苄氧基甲基-2-氯-1，7-二氢-嘌呤-6-酮 实施例9D9-苄氧基甲基-2-氯-1，9-二氢-嘌呤-6-酮
通过实施例1C的制备中所用方法使实施例9A和实施例9B的混合物转化成实施例9C和实施例9D。
实施例9E2-(7-苄氧基甲基-2-氯-6-氧代-6，7-二氢-嘌呤-1-基甲基)-苄腈 实施例9F2-(9-苄氧基甲基-2-氯-6-氧代-6，9-二氢-嘌呤-1-基甲基)-苄腈 实施例9G2-(2-氯-6-氧代-6，9-二氢-嘌呤-1-基甲基)-苄腈
通过实施例1C所用方法使实施例9C和实施例9D的混合物烷基化得到实施例9E和实施例9F的混合物，在40℃下用4N HCl的二烷溶液处理过夜得到实施例9G。
实施例9GNMR(400MHz CDCl3)δ8.02(br s，1H)，7.70(d，1H，J＝7.6Hz)，7.53(t，1H，J＝7.6Hz)，7.40(t，1H，7.6Hz)，7.06(d，1H，J＝8.0Hz)，5.72(s，2H).MS(ES)[m+H]C13H8ClN5O+H的计算值286.04；测量值286.03。
通过实施例1的制备中所用方法由实施例9G制备实施例9的标题化合物，2-{2-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-6-氧代-6，7-二氢-嘌呤-1-基甲基}-苄腈。
实施例9NMR(400MHz CDCl3-CD3OD 10:1)δ8.05(s，1H)，7.59(d，1H，J＝7.2Hz)，7.46(t，1H，J＝7.6Hz)，7.31(t，1H，7.6Hz)，7.09(d，1H，J＝7.2Hz)，5.50-5.33(AB q，2H，J＝15.6Hz)，3.47(m，1H)，3.24(m，1H)，3.07(m，1H)，2.92(m，1H)，2.01(m，1H)，1.74(m，2H)，1.60(m，1H).MS(ES)[m+H]C18H19N7O+H的计算值350.2；测量值350.2。
实施例102-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈，TFA盐 实施例10A2，6-二氯-3H-喹唑啉-4-酮
按实施例1B和1C的方法由6-氯-1H-喹唑啉-2，4-二酮(见McKee等人，J.Amer.Chem.Soc.，69，1947，940)制备标题化合物，收率59％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.44(br s，1H)，8.01(d，1H，J＝2.4Hz)，7.85(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，7.63(d，1H，J＝8.4Hz).MS(ES)[m+H]C8H4N2OCl2的计算值215，217；测量值215，217。
实施例10B2-(2，6-二氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈 按实施例2B的方法由2，6-二氯-3H-喹唑啉-4-酮制备标题化合物，收率63％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H)，7.72-7.77(m，2H)，7.63(d，1H，J＝8.8Hz)，7.54(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.43(t，1H，J＝7.6Hz)，7.15(d，1H，J＝7.6Hz)，5.74(s，2H).MS(ES)[m+H]C16H9N3OCl2的计算值330，332；测量值330，332。
按实施例1的方法由2-(2，6-二氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈制备标题化合物，实施例10，2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-基)-6-氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈，TFA盐，收率70％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99(brs，3H)，7.88(d，1H，J＝1.2Hz)，7.76-7.83(m，2H)，7.54-7.63(m，2H)，7.44(t，1H，J＝7.6Hz)，7.25(d，1H，J＝7.6Hz)，5.38(AB q，2H，J＝48.0，15.2Hz)，3.51-3.59(m，1H)，3.38-3.45(m，1H)，3.02-3.21(m，2H)，2.84-2.93(m，1H)，1.91-2.00(m，1H)，1.79-1.88(m，1H)，1.50-1.69(m，2H).MS(ES)[m+H]C21H20N5OCl的计算值394，396；测量值394，396。
实施例112-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-7-氟-6-甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈，TFA盐 实施例11A7-氟-6-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮 按实施例3A的方法由2-氨基-4-氟-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(见EP602851)制备标题化合物，收率90％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(br s，2H)，7.50(d，1H，J＝9.2Hz)，6.98(d，1H，J＝12.0Hz)，3.88(s，3H).MS(ES)[m+H] C9H7N2O3F的计算值211；测量值211。
实施例11B2-氯-7-氟-6-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮 按实施例1B和1C的方法由7-氟-6-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮制备标题化合物，收率80％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.29(br s，1H)，7.62(d，1H，J＝9.2Hz)，7.51(d，1H，J＝12.0Hz)，3.95(s，3H).MS(ES)[m+H] C9H6N2O2FCl的计算值229，231；测量值229，231。
实施例11C2-(2-氯-7-氟-6-甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈 按实施例2B的方法由2-氯-7-氟-6-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮制备标题化合物，收率67％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71-7.74(m，2H)，7.54(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.36-7.44(m，2H)，7.14(d，1H，J＝7.6Hz)，5.74(s，2H)，4.01(s，3H).MS(ES)[m+H]C17H11N3O2FCl的计算值344，346；测量值344，346。
按化合物1的方法由2-(2-氯-7-氟-6-甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈制备标题化合物，实施例11，2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-7-氟-6-甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈，TFA盐，收率85％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(br s，3H)，7.82(d，1H，J＝7.6Hz)，7.60(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.52(d，1H，J＝9.2Hz)，7.38-7.46(m，2H)，7.21(d，1H，J＝7.6Hz)，5.39(AB q，2H，J＝51.2，15.2Hz)，3.89(s，3H)，3.46-3.53(m，1H)，3.34-3.42(m，1H)，3.01-3.18(m，2H)，2.81-2.89(m，1H)，1.91-1.99(m，1H)，1.78-1.86(m，1H)，1.49-1.70(m，2H).MS(ES)[m+H] C22H22N5O2F的计算值408；测量值408。
实施例122-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-甲氧基-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基]-苄腈，TFA盐
实施例12A6-甲氧基-1H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮 按实施例3A的方法由5-氨基-2-甲氧基吡啶-4-羧酸(见Rewcastle等人，J. Chem.Soc.Perkin Trans.I，1996，2221-2226)制备标题化合物，收率77％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.29(br s，2H)，8.16(s，1H)，7.12(s，1H)，3.85(s，3H).MS(ES)[m+H]C8H7N3O3的计算值194；测量值194。
实施例12B2-氯-6-甲氧基-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮 按实施例1B和1C的方法由6-甲氧基-1H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮制备标题化合物，收率62％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.32(br s，1H)，8.66(s，1H)，7.25(s，1H)，3.93(s，3H).MS(ES) [m+H] C8H6N3O2Cl的计算值212，214；测量值212，214。
实施例12C2-(2-氯-6-甲氧基-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基)-苄腈
按实施例2B的方法由2-氯-6-甲氧基-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮制备标题化合物，收率63％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.74(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.55(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.42-7.47(m，2H)，7.14(d，1H，J＝7.6Hz)，5.72(s，2H)，4.04(s，3H). MS(ES)[m+H] C16H11N4O2Cl的计算值327，329；测量值327，329。
按实施例1的方法由2-(2-氯-6-甲氧基-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基)-苄腈制备标题化合物实施例12，2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-甲氧基-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基]-苄腈，TFA盐，收率51％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.62(s，1H)，7.94(br s，3H)，7.81(d，1H，J＝7.6Hz)，7.60(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.44(t，1H，J＝7.6Hz)，7.26(d，1H，J＝7.6Hz)，7.16(s，1H)，5.39(AB q，2H，J＝50.8，15.2Hz)，3.90(s，3H)，3.50-3.57(m，1H)，3.32-3.41(m，1H)，3.00-3.18(m，2H)，2.80-2.88(m，1H)，1.91-2.00(m，1H)，1.78-1.86(m，1H)，1.48-1.66(m，2H).MS(ES)[m+H] C21H22N6O2的计算值391；测量值391。
实施例132-[6-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-5-基甲基]-苄腈，TFA盐
实施例13A6-氯-1-甲基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮 按实施例1B和1C的方法由1-甲基-1，7-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6-二酮(见Cheng等人，J.Org.Chem.，23，1958，852-855)制备标题化合物，收率11％。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.00(s，1H)，3.92(s，3H).MS(ES)[m+H] C6H5N4OCl的计算值185，187；测量值185，187。
实施例13B2-(6-氯-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-5-基甲基)-苄腈 按实施例2B的方法由6-氯-1-甲基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮制备标题化合物，收率78％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，7.72(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.53(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.41(t，1H，J＝7.6Hz)，7.10(d，1H，J＝7.6Hz)，5.71(s，2H)，3.99(s，3H).MS(ES)[m+H]C14H10N5OCl的计算值300，302；测量值300，302。
按实施例1的方法由2-(6-氯-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-5-基甲基)-苄腈制备标题化合物，实施例13，2-[6-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-5-基甲基]-苄腈，TFA盐，收率72％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(brs，3H)，7.92(s，1H)，7.81(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.59(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.43(t，1H，J＝7.6Hz)，7.15(d，1H，J＝7.6Hz)，5.33(AB q，2H，J＝44.8，15.2Hz)，3.85(s，3H)，3.51-3.59(m，1H)，3.35-3.44(m，1H)，3.15-3.23(m，1H)，3.02-3.11(m，1H)，2.88-2.96(m，1H)，1.91-2.00(m，1H)，1.77-1.85(m，1H)，1.50-1.67(m，2H).MS(ES)[m+H]C19H21N7O的计算值364；测量值364。
实施例142-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氟-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈，TFA盐 实施例14A2-氯-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮 按实施例1B和1C的方法由5-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮(见Michel等人，四hedron，53(25)，1997，8457-8478)制备标题化合物，收率11％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.31(brs，1H)，7.77-7.83(m，1H)，7.41(d，1H，J＝7.6Hz)，7.26-7.32(m，1H).MS(ES)[m+H] C8H4N2OFCl的计算值199，201；测量值199，201。
实施例14B2-(2-氯-5-氟-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈
按实施例2B的方法由2-氯-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮制备标题化合物，收率70％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70-7.79(m，2H)，7.40-7.58(m，3H)，7.17-7.24(m，2H)，5.72(s，2H).MS(ES)[m+H] C16H9N3OFCl的计算值314，316；测量值314，316。
按实施例1的方法由2-(2-氯-5-氟-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈制备标题化合物，实施例14，2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氟-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈，TFA盐，收率53％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.68-7.73(m，1H)，7.61(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.44(t，1H，J＝6.8Hz)，7.32(d，1H，J＝7.6Hz)，7.26(d，1H，J＝7.6Hz)，7.08-7.13(m，1H)，6.97(br s，2H)，5.33(AB q，2H，J＝35.6，15.2Hz)，3.49-3.55(m，1H)，3.17-3.36(m，2H)，2.81-2.99(m，2H)，1.90-1.99(m，1H)，1.78-1.86(m，1H)，1.41-1.66(m，2H).MS(ES)[m+H] C21H20N5OF的计算值378；测量值378。
实施例152-[5-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-1-甲基-7-氧代-1，7-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-6-基甲基]-苄腈，TFA盐 实施例15A5-氯-1-甲基-1，6-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮 按实施例1B和1C的方法由1-甲基-1，4-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5，7-二酮(见Smirnova等人，J.Org.Chem.USSR Eng.Trans.，14，1978，1617)制备标题化合物，收率64％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.39(br s，1H)，4.36(s，3H).MS(ES)[m+H]C5H4N5OCl的计算值186，188；测量值186，188。
实施例15B2-(5-氯-1-甲基-7-氧代-1，7-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-6-基甲基)-苄腈 按实施例2B的方法由5-氯-1-甲基-1，6-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮制备标题化合物，收率70％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.55(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.43(t，1H，J＝7.6Hz)，7.10(d，1H，J＝7.6Hz)，5.76(s，2H)，4.45(s，3H).MS(ES)[m+H]C13H9N6OCl的计算值301，303；测量值301，303。
按实施例1的方法由2-(5-氯-1-甲基-7-氧代-1，7-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-6-基甲基)-苄腈制备标题化合物，实施例15，2-[5-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-1-甲基-7-氧代-1，7-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-D]嘧啶-6-基甲基]-苄腈，TFA盐，收率46％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(brs，3H)，7.81(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.61(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.44(t，1H，J＝7.6Hz)，7.24(d，1H，J＝7.6Hz)，5.38(AB q，2H，J＝48.0，15.2Hz)，4.31(s，3H)，3.49-3.56(m，1H)，3.31-4.41(m，1H)，3.22-3.30(m，1H)，2.98-3.06(m，1H)，2.82-2.90(m，1H)，1.91-1.99(m，1H)，1.77-1.85(m，1H)，1.48-1.65(m，2H).MS(ES)[m+H]C18H20N8O的计算值365；测量值365。
实施例162-[5-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-2-甲基-7-氧代-2，7-二氢[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-6-基甲基]-苄腈，TFA盐 实施例16A5-氯-2-甲基-2，6-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮 按实施例1B和1C的方法由2-甲基-2，4-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5，7-二酮(见Smirnova等人，J.Org.Chem.USSR Eng.Trans.，14，1978，1617)制备标题化合物，收率36％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.65(br s，1H)，4.30(s，3H).MS(ES)[m+H]C5H4N5OCl的计算值186，188；测量值186，188。
实施例16B2-(5-氯-2-甲基-7-氧代-2，7-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-6-基甲基)-苄腈
按实施例2B的方法由5-氯-2-甲基-2，6-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮制备标题化合物，收率58％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.57(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.45(t，1H，J＝7.6Hz)，7.09(d，1H，J＝7.6Hz)，5.74(s，2H)，4.47(s，3H).MS(ES)[m+H]C13H9N6OCl的计算值301，303；测量值301，303。
按实施例1的方法由2-(5-氯-2-甲基-7-氧代-2，7-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-6-基甲基)-苄腈制备标题化合物，实施例16，2-[5-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-2-甲基-7-氧代-2，7-二氢[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-6-基甲基]-苄腈，TFA盐，收率74％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(br s，3H)，7.83(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.61(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.46(t，1H，J＝7.6Hz)，7.25(d，1H，J＝7.6Hz)，5.39(AB q，2H，J＝48.0，15.2Hz)，4.24(s，3H)，3.49-3.56(m，1H)，3.31-4.41(m，1H)，3.22-3.30(m，1H)，2.98-3.06(m，1H)，2.82-2.90(m，1H)，1.91-1.99(m，1H)，1.77-1.85(m，1H)，1.48-1.65(m，2H).MS(ES)[m+H]C18H20N8O的计算值365；测量值365。
实施例172-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈，TFA盐
实施例17A2-氯-5，6，7，8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮 按实施例1B和1C的方法由5，6，7，8-四氢-1H-喹唑啉-2，4-二酮(见EP604920)制备标题化合物，收率47％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.20(br s，1H)，2.58-2.72(m，4H)，1.75-1.92(m，4H).MS(ES)[m+H]C8H9N2OCl的计算值185，187；测量值185，187。
实施例17B2-(2-氯-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈 按实施例2B的方法由2-氯-5，6，7，8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮制备标题化合物，收率59％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.55(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.41(t，1H，J＝7.6Hz)，7.14(d，1H，J＝7.6Hz)，5.62(s，2H)，2.59-2.65(m，2H)，2.50-2.58(m，2H)，1.71-1.87(m，4H).MS(ES)[m+H]C16H14N3OCl的计算值300，302；测量值300，302。
将2-(2-氯-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈(150mg，0.5mmol)、3-(R)-氨基-哌啶二盐酸化物(104mg，0.6mmol)和碳酸氢钠(168mg，2.0mmol)在60℃乙醇(5mL)中搅拌2h。将反应混合物用EtOAc稀释，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，和真空浓缩。通过制备HPLC纯化得到163mg(68％)标题化合物，实施例17，2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈，TFA盐，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01(br s，3H)，7.82(d，1H，J＝7.6Hz)，7.61(t，1H，J＝7.6Hz)，7.44(t，1H，J＝7.6Hz)，7.09(d，1H，J＝7.6Hz)，5.26(AB q，2H，J＝44.8，15.2Hz)，3.25-3.40(m，2H)，2.90-3.08(m，2H)，2.70-2.80(m，1H)，2.48(br s，2H)，2.23(br s，2H)，1.89-1.98(m，1H)，1.42-1.80(m，7H).MS(ES)[m+H]C21H25N5O的计算值364；测量值364。
实施例182-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氯-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基]-苄腈，TFA盐 实施例18A1，7-二氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4，6-三酮 按实施例3A的方法由5-氨基-2-羟基吡啶-4-羧酸(见Rewcastle等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1996，2221-2226)制备标题化合物，收率73％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.02(br s，3H)，7.92(s，1H)，6.92(s，1H)。
实施例18B2，6-二氯-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮
按实施例1B和1C的方法由1，7-二氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4，6-三酮制备标题化合物，收率16％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.70(brs，1H)，8.84(s，1H)，7.96(s，1H)。
实施例18C2-(2，6-二氯-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基)-苄腈 按实施例2B的方法由2，6-二氯-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮制备标题化合物，收率63％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.10(s，1H)，7.75(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.56(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.45(t，1H，J＝7.6Hz)，7.14(d，1H，J＝7.6Hz)，5.74(s，2H).MS(ES)[m+H]C15H8N4OCl2的计算值331，333；测量值331，333。
按实施例17的方法由2-(2，6-二氯-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基)-苄腈制备标题化合物，实施例18，2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氯-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基]-苄腈，TFA盐，收率63％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.77(s，1H)，8.03(br s，3H)，7.80-7.84(m，2H)，7.61(t，1H，J＝7.6Hz)，7.45(t，1H，J＝7.6Hz)，7.34(d，1H，J＝7.6Hz)，5.37(ABq，2H，J＝44.4，15.2Hz)，3.41-3.60(m，2H)，3.20-3.27(m，1H)，3.06-3.14(m，1H)，2.89-2.97(m，1H)，1.94-2.02(m，1H)，1.79-1.87(m，1H)，1.51-1.69(m，2H).MS(ES)[m+H]C20H19N6OCl的计算值395，397；测量值395，397。
实施例192-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4-氧代-6-吡咯烷-1-基-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基]-苄腈 将2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氯-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基]-苄腈(实施例18)(120mg，0.3mmol)、吡咯烷(75μL，0.91mmol)和碳酸氢钠(76mg，0.91mmol)在密封管内EtOH中于150℃搅拌16h。冷却后，将反应物用EtOAc稀释，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，和真空浓缩。通过制备HPLC纯化得到54mg(32％)标题化合物，为亮橙色固体。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.40(s，1H)，7.64(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.48(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.33(t，1H，J＝7.6Hz)，7.07(d，1H，J＝7.6Hz)，6.67(s，1H)，5.43(s，2H)，3.20-3.32(m，5H)，3.02-3.10(m，1H)，2.81-2.90(m，1H)，2.69-2.78(m，1H)，2.59-2.67(m，1H)，1.87-1.99(m，5H)，1.51-1.73(m，2H)，1.18-1.28(m，1H).MS(ES)[m+H]C24H27N7O的计算值430；测量值430。
实施例202-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-6-氟-3-(2-三氟甲基-苄基)-3H-喹唑啉-4-酮
实施例20A2-氯-6-氟-3-(2-三氟甲基-苄基)-3H-喹唑啉-4-酮 基于1D的合成中所述方法由6C制备标题化合物，实施例20A。未进一步表征的情况下，通过实施例1所用方法使20A转化成实施例20。
实施例20NMR(400MHz CDCl3-CD3OD10:1)δ8.56(brs，3H)，7.96(s，1H)，7.78(d，1H，J＝7.6Hz)，7.52-7.7(m，5H)，5.88-5.76(AB q，2H，J＝12.8Hz)，4.51(m，1H)，4.18(m，2H)，3.85(m，1H)，3.66(m，1H)，2.21(m，1H)，2.03(m，2H)，1.70(m，1H).MS(ES)[m+H]C21H20FN4O+H的计算值，421.2，测量值421.1。
实施例212-{2-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-7-异丙基-6-氧代-6，7-二氢-嘌呤-1-基甲基}-苄腈 通过用NaH和异丁基溴处理，然后按实施例1所用方法由实施例9G制备标题化合物。
实施例21NMR(400MHz CDCl3-CD3OD10:1)δ7.88(s，1H)，7.72(d，1H，J＝8Hz)，7.62(d，1H，J＝7.6Hz)，7.57(t，1H，J＝7.6Hz)，7.09(t，1H，J＝7.6Hz)，5.73-5.52(ABq，2H，J＝13.4Hz)，4.66(m，1H)，4.56(d，1H，J＝13.2Hz)，4.21(m，1H)，3.4-3.2(m，3H)，2.01(m，1H)，1.77(m，1H)，1.66(m，1H)，1.55(m，1H)，1.49(s，3H)，1.48(s，3H).MS(ES)[m+H]C21H25N7O+H的计算值，392.2，测量值392.2。
实施例222-[2-(3-氨基-氮杂环庚烷-1-基)-6-氧代-6，7-二氢-嘌呤-1-基甲基]-苄腈 用实施例1的方法由实施例9G制备标题化合物。
实施例22NMR(400MHz CDCl3-CD3OD 10:1)δ8.47(s，1H)，7.74(m，2H)，7.68(t，1H，J＝7.6Hz)，7.52(t，1H，J＝7.6Hz)，5.84-5.72(ABq，2H，J＝13.2Hz)，4.17(m，1H)，3.81(m，1H)，3.59(m，1H)，3.29(m，1H)，2.21(m，1H)，1.88(m，2H)，1.62(m，1H)，1.44(m，2H). MS(ES)[m+H]C19H21N7O+H的计算值，363.2，测量值363.3。
实施例232-{2-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-7-苄基-6-氧代-6-氢-嘌呤-1-基甲基}-苄腈 通过用NaH和苄基溴处理，然后按实施例1所用方法由实施例9G制备标题化合物。
实施例23NMR(400MHz CDCl3-CD3OD 10:1)δ7.88(d，1H，J＝7.6Hz)，7.80-7.70(m，2H)，7.67-7.55(m，2H)，7.45(t，1H，J＝7.6Hz)，7.22(d，1H，J＝8Hz)，5.60-5.42(m，4H)，3.6-3.45(m，2H)，3.23-3.10(m，2H)，2.94(m，1H)，2.12(m，1H)，1.90-1.70(m，2H)，1.6(m，1H)，1.62(m，1H)，1.44(m，2H).MS(ES)[m+H]C25H25N7O+H的计算值，440.2，测量值440.1。
实施例242-{2-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-9-(2-氰基-苄基)-6-氧代-6-氢-嘌呤-1-基甲基}-苄腈 通过用NaH和δ-氰基-苄基溴处理和实施例1所用方法由实施例9G制备标题化合物。
实施例24NMR(400MHz CDCl3-CD3OD 10:1)δ7.86(s，1H)，7.74(d，1H，J＝8Hz)，7.68-7.60(m，2H)，7.55-7.45(m，3H)，7.39-7.20(m，2H)，5.40-5.50(m，4H)，3.58(d，1H，J＝12.8Hz)，3.52，(m，1H)，3.21(dd，1H，J＝8.8 and 12Hz)，3.06(m，2H)，2.10(m，1H)，1.87(m，1H)，1.70(m，2H).MS(ES)[m+H]C26H24N8O+H的计算值，464.2，测量值464.1。
实施例252-{2-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-6-氧代-9-丙基-6，9-二氢-嘌呤-1-基甲基}-苄腈 实施例262-{2-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-6-氧代-7-丙基-6，7-二氢-嘌呤-1-基甲基}-苄腈
实施例25A2-氯-9-丙基-1，9-二氢-嘌呤-6-酮 实施例26A2-氯-7-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮 通过实施例7B和实施例8B所用方法由2，6-二氯-7H-嘌呤制备化合物25A和26A。
实施例25ANMR(400MHz CDCl3)δ7.96(s，1H)，4.14(t，2H，J＝7.2Hz)，1.91(m，2H)，0.97(t，3H，J＝7.6Hz).MS(ES)[m+H]C8H9ClN4O+H的计算值，213.1，测量值213.1。
实施例26ANMR(400MHz CDCl3)δ8.33(s，1H)，4.37(t，2H，J＝6.8Hz)，1.95(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7.6Hz).MS(ES)[m+H]C8H9ClN4O+H的计算值，213.1，测量值213.1。
实施例25B2-(2-氯-6-氧代-9-丙基-6，9-二氢-嘌呤-1-基甲基)-苄腈 通过1D所用方法由25A制备标题化合物实施例25B。
实施例25BNMR(400MHz CDCl3-CD3OD 10:1)δ7.98(s，1H)，7.73(d，1H，J＝8Hz)，7.55(t，1H，J＝7.6Hz)，7.43(t，1H，J＝7.6Hz)，7.14(d，1H，J＝8Hz)，4.17(t，2H，J＝7.2Hz)，1.94(m，2H)，1.00(t，3H，J＝7.2Hz).MS(ES)[m+H]C16H14ClN5O+H的计算值，328.1，测量值328.1。
实施例26B2-(2-氯-6-氧代-7-丙基-6，7-二氢-嘌呤-1-基甲基)-苄腈 通过1D所用方法由26A制备标题化合物实施例26B。
实施例26BNMR(400MHz CDCl3-CD3OD 10:1)δ8.1(s，1H)，7.76(d，1H，J＝8Hz)，7.58(t，1H，J＝7.6Hz)，7.45(t，1H，J＝7.6Hz)，7.10(d，1H，J＝8Hz)，4.37(t，2H，J＝6.4Hz)，1.94(m，2H)，0.97(t，3H，J＝6.8Hz).MS(ES)[m+H]C16H14ClN5O+H的计算值，328.1，测量值328.1。
通过实施例1所用方法由实施例25B制备标题化合物实施例25。
实施例25NMR(400MHz CDCl3-CD3OD 10:1)δ8.06(s，1H)，7.64(d，1H，J＝8Hz)，7.55(t，1H，J＝7.6Hz)，7.37(t，1H，J＝8Hz)，7.22(t，1H，J＝7.6Hz)，5.53-5.37(ABq，2H，J＝15.2Hz)，4.14(t，1H，J＝7.2Hz)，3.62(d，1H，J＝12.4Hz)，3.51(m，1H)，3.19(dd，1H，J＝9.2 and 12.4Hz)，3.12(d，1H，J＝12.4Hz)，2.94(m，1H)，2.12(m，1H)，1.90(m，3H)，1.72(m，1H)，0.97(t，6H，J＝7.6Hz). MS(ES)[m+H]C21H25N7O+H的计算值392.2，测量值392.2。
通过实施例1所用方法由实施例26B制备实施例26的标题化合物。
实施例26NMR(400MHz CDCl3-CD3OD 10:1)δ7.92(s，1H)，7.69(d，1H，J＝8Hz)，7.55(t，1H，J＝7.6Hz)，7.41(t，1H，J＝8Hz)，7.14(t，1H，J＝7.6Hz)，5.60-5.37(ABq，2H，J＝15.6Hz)，4.29(t，1H，J＝6.4Hz)，3.54(m，2H)，3.19(m，2H)，2.95(m，1H)，2.11(m，1H)，1.88(m，3H)，1.70(m，1H)，0.92(t，6H，J＝7.2Hz).MS(ES)[m+H]C21H25N7O+H的计算值392.2，测量值392.2。
制备实施例27的方案 实施例272-{2-[(R)-(3-氨基-哌啶-1-基)]-9-异丙基-6-氧代-8-三氟甲基-6，9-二氢-嘌呤-1-基甲基}-苄腈
实施例27A6-氯-N4-异丙基-嘧啶-2，4，5-三胺 通过J.Het.Chem.，1990，27，1409中所述方法由4，6-二氯-嘧啶-2-基胺制备实施例27A。
实施例27B6-氯-9-异丙基-8-三氟甲基-9H-嘌呤-2-基胺 向DMF(5mL)中的28A(1g，5.0mmol)和Et3N的混合物中滴加三氟乙酸酐的DMF(1mL)溶液。在室温下搅拌30min后，将混合物在120℃下加热过夜，然后在160℃再加热5h。冷却后，使残留物悬浮于热水中，然后冷却和过滤。使粗产品悬浮于热的MeOH-水中，冷却和过滤得到标题化合物(1.2g)。MS(ES)[m+H]C9H10F3N5O+H的计算值，262.1，测量值262.2。
实施例27C2-(2-氨基-9-异丙基-6-氧代-8-三氟甲基-6，9-二氢-嘌呤-1-基甲基)-苄腈 在1D所用条件下使实施例27B转化制备标题化合物。
实施例27CNMR(400MHz CDCl3-CD3OD 10:1)δ7.71(d，1H，J＝8.0Hz)，7.57(t，1H，J＝8Hz)，7.42(t，1H，J＝7.2Hz)，7.20(d，1H，J＝8Hz)，5.53(s，2H)，4.70(m，1H)，1.67(d，6H，J＝6.8Hz).MS(ES)[m+H] C17H15F3N6O+H的计算值377.1，测量值377.1。
实施例27D2-(2-溴-9-异丙基-6-氧代-8-三氟甲基-6，9-二氢-嘌呤-1-基甲基)-苄腈 向热(60℃)的在CHCl3(4mL)中的实施例27C(100mg)、Br2(50μL)和CuBr(60mg)的混合物中同时滴加Br2(150μL)的CHCl3(200μL)溶液和亚硝酸叔丁酯(300μL)。使混合物回流1h，然后用CH2Cl2稀释，用10％Na2S2O3洗涤。使有机层干燥和浓缩得到粗产品(90mg)。
实施例27ENMR(400MHz CDCl3-CD3OD 10:1)δ7.73(d，1H，J＝7.6Hz)，7.56(t，1H，J＝7.2Hz)，7.44(t，1H，J＝7.2Hz)，7.11(d，1H，J＝7.6Hz)，5.81(s，2H)，4.84(m，1H)，1.73(d，6H，J＝6.8Hz).MS(ES)[m+H] C17H13BrF3N5O+H的计算值，440.0，测量值440.2。
通过实施例1所用方法由实施例27E合成标题化合物实施例27，2-{2-[(R)-(3-氨基-哌啶-1-基)]-9-异丙基-6-氧代-8-三氟甲基-6，9-二氢-嘌呤-1-基甲基}-苄腈。
实施例27NMR(400MHz CDCl3-CD3OD 10:1)δ7.64-7.50(m，2H)，7.40-7.26(m，2H)，7.44(t，1H，J＝7.2Hz)，7.11(d，1H，J＝7.6Hz)，5.52-5.30(ABq，2H，J＝15.8Hz)，4.76(m，1H)，3.7-3.50(m，2H)，3.18，(m，2H)，2.94(t，1H，J＝10.0Hz)，2.13(m，1H)，1.90(m，1H)，1.80-1.62(m，8H).MS(ES)[m+H]C22H24F3N7O+H的计算值，460.2，测量值460.3。
实施例282-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-溴-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈 实施例28A6-溴-1H-喹唑啉-2，4-二酮 按实施例3A的方法由2-氨基-5-溴-苯甲酸甲酯制备标题化合物，收率90％。MS(ES)M+H C8H5BrN2O2的计算值240，242；测量值240，242。
实施例28B6-溴-2-氯-3H-喹唑啉-4-酮 按实施例1B和1C的方法由28A制备标题化合物。MS(ES)M+HC8H4BrClN2O的计算值，260；测量值260。
实施例28C2-(6-溴-2-氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈 按1D的方法由N-和O-烷基化产物的混合物形式的28C制备标题化合物。MS(ES)M+H C16H9BrClN3O的计算值，375；测量值375。
按化合物1的方法由28C制备实施例28。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(d，J＝1.77Hz，1H)，7.77(d，J＝6.82Hz，1H)，7.61(d，J＝7.33Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.58，7.07Hz，1H)，7.43-7.49(m，1H)，7.31-7.41(m，2H)，5.44(ABq，J＝137.18，1 4.91Hz，2H)，3.48-3.81(m，3H)，3.18-3.34(m，2H)，1.83-2.14(m，3H)，1.64-1.76(m，1H).MS(ES)M+H C21H20BrCN5O的计算值，438；测量值438。
实施例292-[2-(3-(R)-氨基-吡咯烷-1-基)-6-溴-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈，TFA盐 按化合物1的方法由28C制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.97(d，J＝2.27Hz，1H)，7.85(d，J＝7.58Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.59，2.53Hz，1H)，7.62(dd，J＝6.82，6.82Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.58，7.07Hz，1H)，7.33(d，J＝8.84Hz，1H)，7.27(d，J＝7.83Hz，1H)，5.33(s，2H)，3.56(m，2H)，3.43(m，2H)，3.06(m，1H)，1.88(m，2H)，1.57(m，1H).MS(ES)[m+H] C20H18BrCN5O的计算值424，426；测量值424，426。
实施例302-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6，8-二氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈 实施例30A6，8-二氯-1H-喹唑啉-2，4-二酮
将2-氨基-3，5-二氯苯甲酸(1g，4.85mmol)和尿素(1g，16.7mmol)一起在200℃下加热1小时。使混合物冷却，与水一起研磨。将固体滤出和干燥得到30A(0.9mg，绿色固体，80％)。该原料在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS(ES)M+H C8H4Cl2N2O2的计算值230；测量值230。
实施例30B2，6，8-三氯-3H-喹唑啉-4-酮 按实施例1B和1C的方法由6，8-二氯-1H-喹唑啉-2，4-二酮制备标题化合物，收率69％。MS(ES)M+H C8H3Cl3N2O的计算值，250；测量值250。
实施例30C2-(2，6，8-三氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈 向0℃下搅拌的30B(400mg，1.6mmol)的DME(4mL)和DMF(1mL)溶液中加入NaH(43mg，1.8mmol，95％)。10分钟后，加入LiBr(280mg，3.2mmol)，使混合物升至RT。15分钟后，加入α-溴-o-苄基氰(350mg，1.8mmol)，将混合物在65℃下加热过夜。冷却后，加水(10mL)。形成沉淀。将该沉淀物过滤和干燥得到30C，不进一步纯化。MS(ES)[m+H] C16H8Cl3N3O的计算值，363；测量值363。
将30C(92mg，0.25mmol)、3-氨基哌啶二盐酸化物(66mg，0.38mmol)、NaHCO3(63mg，0.75mmol)和2mL乙醇的混合物在密封管内加热至150℃持续6小时。冷却至室温并滤出无机盐之后，通过LC/MS纯化得到55mg(51％收率)产品30。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.93(d，J＝2.53Hz，1H)，7.88(d，J＝2.53Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.58，1.01Hz，1H)，7.61(ddd，J＝7.58，7.58，1.26Hz，1H)，7.44(dd，J＝7.58，2.4Hz，1H)，7.39(d，J＝7.83Hz，1H)，5.47(AB q，J＝34.86，15.16Hz，2H)，3.61-3.80(m，2H)，3.34-3.42(m，1H)，3.24-3.27(m，1H)，3.10-3.19(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，1.64-1.90(m，3H).MS(ES)[m+H]C21H19Cl2N5O的计算值428；测量值428。
实施例312-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈 实施例31A6-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮 将2-氨基-5-甲氧基苯甲酸(2g，12mmol)与尿素(2.2g，36mmol)一起在200℃下加热1小时。使混合物冷却并与水一起研磨。将固体滤出和干燥得到31A(2.1g，绿色固体，90％)。该原料在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS(ES)[m+H] C9H8N2O3的计算值193；测量值193。
实施例31B2，4-二氯-6-甲氧基-喹唑啉
向在10mL POCl3中的2.1g 31A中加入0.5mL N，N-二甲基苯胺。然后将混合物加热回流16小时。在真空下除去过量的POCl3，残留物通过柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到1.8g粗产品31B。MS(ES)[m+H] C9H6Cl2N2O的计算值，230；测量值230。
实施例31C2-氯-6-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮 按实施例1C的方法由31C制备标题化合物，收率80％。MS(ES)[m+H] C9H7ClN2O2的计算值211；测量值211。
实施例31D2-(2-氯-6-甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈 按实施例2B的方法由31C制备标题化合物，收率91％。MS(ES)[m+H] C17H12ClN3O2的计算值326；测量值326。
将31(99mg，0.3mmol)、3-氨基哌啶二盐酸化物(80mg，0.46mmol)、NaHCO3(76mg，0.9mmol)和2mL乙醇的混合物在密封管内加热至120℃持续6小时。冷却至室温并滤出无机盐之后，通过LC/MS纯化得到38mg(44％收率)产品31。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.68(m，3H)，7.32-7.47(m，3H)，7.25-7.30(m，1H)，5.42(ABq，J＝72.76，14.65Hz，2H)，3.84-3.94(m，1H)，3.65-3.79(m，2H)，3.33-3.50(m，2H)，2.10-2.23(m，1H)，1.91-2.05(m，2H)，1.70-1.82(m，1H).MS(ES)[m+H] C22H23N5O2的计算值390；测量值390。
实施例322-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氟-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酰胺 向2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-氟-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈(实施例6，50mg)的5mL THF溶液中加入2mL的1N NaOH，再加入2mL H2O2。在室温下搅拌过夜后，用浓HCl使混合物酸化。除去溶剂并通过制备LC/MS纯化得到标题化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.68-7.74(m，1H)，7.59-7.66(m，1H)，7.48-7.58(m，2H)，7.29-7.40(m，2H)，7.02(d，J＝6.57Hz，1H)，5.58(ABq，J＝22.74，15.66Hz，2H)，3.49-3.59(m，2H)，3.17-3.26(m，1H)，3.01-3.10(m，2H)，1.64-2.09(m，4H).MS(ES)[m+H] C21H22FN5O2的计算值396；测量值396。
实施例332-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氟-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈 实施例33A6，7-二氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮
将2-氨基-4，5-二氟苯甲酸(4g，23mmol)与尿素(4.2g，69mmol)一起在200℃下加热1小时。使混合物冷却并与水一起研磨。将固体滤出和干燥得到33A(4.1g，绿色固体，90％)。该原料在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
实施例33B6-氟-7-吗啉-4-基-1H-喹唑啉-2，4-二酮 将33A(1g，5.1mmol)和2mL吗啉在5mL DMSO中的混合物于90℃搅拌2小时。将混合物用水稀释，用浓HCl酸化。滤出固体产物，真空干燥得到1g(收率74％)产品33B。MS(ES)[m+H]C12H12FN3O3的计算值266；测量值266。
实施例33C2，4-二氯-6-氟-7-吗啉-4-基-喹唑啉 向在10mL POCl3中的1g 33B中加入0.5mL N，N-二甲基苯胺。然后将混合物加热回流16小时。在真空中除去过量的POCl3，残留物通过柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到0.38g产品33C。MS(ES)[m+H] C12H10Cl2FN3O的计算值302；测量值302。
实施例33D2-氯-6-氟-7-吗啉-4-基-3H-喹唑啉-4-酮
将5mL 1N NaOH、10mL THF和0.38g 33C的混合物在室温N2下搅拌过夜。用HCl使溶液酸化。滤出沉淀的固体得到0.1g(27％)产品33D。MS(ES)[m+H] C12H11ClFN3O2的计算值384；测量值384。
实施例33E2-(2-氯-6-氟-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈 向在0℃下搅拌的33D(100mg，0.35mmol)的DME(2mL)和DMF(0.5mL)溶液中加入NaH(9.6mg，0.4mmol)。10分钟后，加入LiBr(61mg，0.7mmol)，并使混合物升至RT。15分钟后，加入α-溴-o-苄基氰(76.4mg，0.39mmol)，将混合物在65℃下加热过夜。冷却后，加水(10mL)。形成沉淀。将此沉淀物滤出和干燥得到33E，不进一步纯化。MS(ES)[m+H] C20H16ClFN4O2的计算值399；测量值399。
将50mg粗33E、2eq.3-氨基哌啶二盐酸化物、5eq.NaHCO3和2mL乙醇的混合物在密封管内加热至150℃持续6小时。冷却至室温并滤出无机盐之后，通过LC/MS纯化得到28mg(47％收率)产品33。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55-7.62(m，2H)，7.43(dd，J＝8.0，7.2Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(d.J＝8.0Hz，1H)，5.49(AB q，J＝15.2，34.8Hz，2H)，3.82-3.90(m，4H)，3.49-3.65(m，2H)，3.15-3.27(m，6H)，2.92-3.02(m，1H)，2.09-2.17(m，1H)，1.60-1.90(m，3H).MS(ES)[m+H] C25H17FN6O2的计算值463；测量值463。
实施例342-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-氟-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酰胺 向6E的THF溶液中加入H2O2(30％，5mL)和1N NaOH(5mL)。将混合物在室温下搅拌4小时，用HCl中和，并用DCM萃取。有机物经MgSO4干燥，在真空中除去溶剂。残留物通过HPLC纯化。1H NMR(400MHz CD3OD)δ7.74-7.48(m，4H)，7.28-7.39(m，2H)，7.02(d，J＝6.8Hz，1H)，5.52-5.64(ABq，J＝15.6，22.8Hz，2H)，3.49-3.59(m，2H)，3.18-3.26(m，1H)，2.99-3.09(m，2H)，1.65-2.09(m，4H).MS(ES)[m+H] C21H22FN5O2的计算值395；测量值395。
实施例352-[3-(R)-氨基-哌啶-1-基]-6-氟-3-(2-三氟甲基-苄基)-3H-喹唑啉-4-酮 通过两步(苄化和胺置换)由2-氯-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮(实施例6C)合成实施例35。苄化方法描述在实施例2B的合成中，胺置换方法描述在实施例1的合成中。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD，10:1)，δ8.56(s，2H)，7.96(d，J＝5.3Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56-7.67(m，5H)，5.77-5.88(ABq，J＝10.6 and23.5Hz，2H)，4.53(brs，1H)，4.18(s，2H)，3.86(s，1H)，3.66(s，1H)，2.21(s，1H)，2.03(s，2H)，1.71(s，1H).MS(ES)[m+H] C21H21F4N4O的计算值421.2；测量值，421.2。
实施例362-氨基甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮 向2-氨基-N-苯基-苯甲酰胺，36A，(500mg，2.5mmol)的THF(10mL)溶液中加入溴-乙酰溴(2mL)。在室温下反应0.5h，再在50℃下反应2h，然后真空浓缩。使残留物溶于CH2Cl2，用NaHCO3，水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到粗产品36B，在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
将化合物36B(100mg，0.32mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾(120mg，0.64mmol)在无水DMF(3mL)中的混合物于100℃加热5h，然后真空浓缩。使残留物溶于CH2Cl2，水洗，干燥和浓缩，得到粗产品36C。将在MeOH(5mL)中的化合物36C用NH2NH2室温处理2h，50℃处理5min，然后真空干燥，与水一起蒸发，通过LC-MS纯化得到化合物36。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73-7.82(m，2H)，7.48-7.59(m，4H)，7.22-7.28(m，2H)，3.49(s，2H). MS(ES)[m+H]C15H14N3O的计算值252；测量值，252。
实施例372-乙氨基甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮 将化合物36B(100mg)的THF(0.5mL)溶液加至搅拌着的2MEtNH2的THF(2mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌2h，然后通过LC-MS纯化得到化合物实施例37。1H-NMR(400MHz，CD3Cl)δppm8.21(dd，J＝8.1 and 1.5Hz，1H)7.80(dt，J＝7.1 and 1.2Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57-7.49(m，4H)7.28(m，2H)3.80(s，2H)3.08(q，J＝7.3Hz，2H)1.30(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ES)[m+H]C17H18N3O的计算值，280；测量值，280。
实施例38[(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基甲基)-氨基]-乙酸甲酯 向预先搅拌的甘氨酸甲酯盐酸化物(300mg，2.4mmol)和NaHCO3(250mg，2.6mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入化合物36B(80mg，0.25mmol)的DMF(1mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2h，通过LC-MS纯化得到化合物实施例38。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.22(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)7.77(dt，J＝7.6 and 1.1Hz，1H)7.72(d，J＝7.6Hz，1H)7.46-7.56(m，4H)7.25(m，2H)3.61(s，3H)3.44(s，2H)3.41(s，2H).MS(ES)[m+H] C18H18N3O3的计算值324；测量值，324。
实施例39[(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基甲基)-氨基]-乙酸 将在THF(3ml)中的化合物38(45mg，0.14mmol)用2M aq LiOH(350μL)室温处理过夜。残留物通过LC-MS纯化得到实施例39。1H-NMR(400MHz，MeOD)δ8.24(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(t，J＝8.0Hz，1H)，7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50-7.60(m，4H)，7.26-7.34(m，3H)，3.87-3.90(4H).MS(ES)[m+H] C17H16N3O3的计算值310；测量值，310。
实施例402-氨基甲基-3-(2，4-二氯-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮 在0℃下用95％NaH(53mg，2.1mmol)处理在DMF中的2，4-二氯-苯胺(322mg，2.0mmol)，然后加入2-硝基-苯甲酰氯(390mg，2.1mmol)。室温下搅拌2h后，使混合物浓缩并与水一起蒸发，用CH2Cl2稀释，用NaHCO3水溶液洗涤，干燥和浓缩。使粗残留物溶于EtOH，使之在1atm下氢化过夜，通过C盐过滤，浓缩得到粗产品2-氨基-苯甲酰胺。
用实施例36的合成中所述方法使该粗产品转化成标题化合物得到实施例40。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.21(d，J＝7.8Hz，1H)7.69(t，J＝7.5Hz，1H)7.59(d，J＝7.6Hz，1H)7.55(s，1H)7.48(t，J＝7.5Hz，1H)7.38(d，J＝8.1Hz，1H)7.22(d，J＝8.6Hz，1H)3.74-3.58(ABq，J＝15.2 and 63.4Hz，2H).MS(ES)[m+H] C15H12Cl2N3O的计算值，320；测量值，320。
实施例412-氨基甲基-3-(2-氯-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮 实施例41通过实施例40的合成中所述方法合成。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.52(s，2H)8.21(d，J＝7.3Hz，1H)7.98(t，J＝7.3Hz，1H)7.81(t，J＝7.1Hz，2H)7.76(d，J＝6.3Hz，1H)7.66(m，3H)3.84(d，J＝17.2Hz，1H)，3.43(d J＝17.2Hz，1H).MS(ES)[m+H] C15H13ClN3O的计算值，286；测量值，286。
实施例422-氨基甲基-3-(4-氯-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮 实施例42通过实施例40的合成中所述方法合成。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 8.45(s，2H)8.18(d，J＝7.8Hz，1H)7.95(t，J＝7.6Hz，1H)7.76(d，J＝8.1Hz，1H)7.71(d，J＝8.1Hz，2H)7.63(t，J＝7.3Hz，1H)7.57(d，J＝8.3Hz，2H)3.69(s，2H).MS(ES)[m+H] C15H13ClN3O的计算值，286；测量值，286。
实施例432-(3-氨基-哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基-3-(2-硝基-苄基)-3H-喹唑啉-4-酮
通过实施例2B所用方法用2-硝基苄基氯代替α-溴-o-苄基氰使2A(242mg，1.01mmol)转化成2-氯-6，7-二甲氧基-3-(2-硝基-苄基)-3H-喹唑啉-4-酮。该粗产品未进一步纯化，而通过实施例1D所用方法使之转化成实施例43。1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.12(dd，J＝1.2，8.1Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.52(m，1H)，7.44(t，J＝8.1Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.01(m，1H)，5.73(s，2H)，4.03(s，3H)，3.98(s，3H)，3.24(m，1H)，3.12(m，1H)，2.89-2.79(m，2H)，2.64(dd，J＝9，11.7Hz，1H)，1.91(m，1H)，1.73(m，1H)，1.29-1.21(m，2H).MS(ES)[m+H] C22H26N5O5的计算值440；测量值440。
实施例442-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸乙酯 用实施例2B所述方法使实施例2A转化成2-氯-6，7-二甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苯甲酸乙酯，但用2-溴甲基苯甲酸乙酯[7115-91-5]代替α-溴-o-苄基氰。该粗产品未进一步纯化而用实施例1所述方法转化成实施例44。1H NMR(400MHz DMSO)δ8.31(m，3H)，7.89(d，J＝7.0Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.35(m，2H)，7.06(s，1H)，6.82(d，J＝6.7Hz，1H)，5.47-5.66(AB q，J＝16.4，59.5Hz，2H)，4.35(m，2H)，3.92(s，3H)，3.83(s，3H)，3.50(m，1H)，2.99-3.11(m，3H)，2.63(m，1H)，1.97(m，1H)，1.69(m，1H)，1.45(m，2H)，1.35(t，J＝6.7Hz，3H).MS(ES)[m+H]C25H31N4O5的计算值467；测量值467。
实施例452-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-氟-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸乙酯 用实施例2B所述方法使实施例6C转化成2-(2-氯-6-氟-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苯甲酸乙酯，但用2-溴甲基苯甲酸乙酯[7115-91-5]代替α-溴-o-苄基氰。该粗产品未进一步纯化而用实施例1所述方法转化成实施例45。1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.03(dd，J＝1.2，7.7Hz，1H)，7.84(dd，J＝3.0，8.4Hz，1H)，7.61(dd，J＝4.7，9.0Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.34(m，1H)，6.91(d，J＝7.7Hz，1H)，5.77(AB q，J＝17.1，24.0Hz，2H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，3.34(m，1H)，3.23(m，1H)，3.09(m，2H)，2.98(m，1H)，1.89(m，1H)，1.72-1.78(m，2H)，1.57(m，1H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H).MS(ES)[m+H] C23H26FN4O3的计算值425；测量值425。
实施例462-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸 向搅拌着的实施例44(HCl盐，87mg，0.19mmol)的THF(5mL)溶液中加入LiOH(1M，2mL)。在室温下搅拌反应过夜。使混合物浓缩，通过HPLC纯化得到实施例46(TFA盐，86mg，82％)。1H NMR(400MHz DMSO)δ7.90-7.95(m，4H)，7.42(m，1H)，7.35(m，2H)，7.00(s，1H)，6.73(d，J＝7.6Hz，1H)，5.49-5.68(ABq，J＝16.5，59.0Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.82(s，3H)，3.11(m，2H)，2.92(m，2H)，2.90(m，1H)，2.61(m，1H)，1.94(m，1H)，1.67(m，1H)，1.41(m，2H).MS(ES)[m+H] C25H26N4O5的计算值439；测量值439。
实施例472-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-氟-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸 用实施例46所述方法使实施例45(70mg，0.17mmol)转化成标题化合物(TFA盐，61mg，70％)。1H NMR(400MHz DMSO)δ13.2(br s，1H)，7.99(m，3H)，7.91(d，J＝7.3Hz，1H)，7.56-7.69(m，3H)，7.41(m，1H)，7.34(m，1H)，6.85(d，J＝7.5Hz，1H)，5.58(AB q，J＝16.9，53.4Hz，2H)，3.52(d，J＝10.8Hz，1H)，3.14(m，2H)，2.95(m，1H)，2.65(m，1H)，1.95(s，1H)，1.67(s，1H)，1.42(s，2H).MS(ES)[m+H] C21H22FN4O3的计算值397；测量值397。
实施例482-(6，7-二甲氧基-4-氧代-2-哌啶-1-基-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈 用实施例1所述方法使实施例2B(125mg，0.35mmol)转化成标题化合物(50mg)，但用哌啶代替3-氨基哌啶。1H NMR(400MHzDMSO)δ7.83(d，J＝7.5Hz，1H)，7.59(t，J＝7.5Hz，1H)，7.42(t，J＝7.4Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.04(d，J＝7.9Hz，1H)，6.99(s，1H)，5.40(s，2H)，3.89(s，3H)，3.80(s，3H)，2.98(brs，4H)，1.53(brs，6H).MS(ES)[m+H]C23H25N4O3的计算值405；测量值405。
4.体外试验的实施例通过本领域普通技术人员已知的方法很容易测定DPP-IV抑制剂的蛋白酶抑制活性，因为适用于测量蛋白酶活性和试验化合物对其的抑制作用的体外试验是已知的。下面给出可用于测量蛋白酶抑制活性和选择性的试验的实施例。
DPP-IV试验在二甲亚砜(DMSO)中制备不同浓度(≤10mM最终浓度)的试验化合物的溶液，然后稀释在包含20mM Tris(pH7.4)、20mM KCl和0.1mg/mL BSA的试验用缓冲液中。向该稀释液中加入人类DPP-IV(0.1nM最终浓度)，在环境温度下预保温10分钟，然后用A-P-7-酰氨基-4-三氟甲基香豆素(AP-AFC；10μM最终浓度)引发反应。反应混合物的总体积为10-100μL，取决于所用试验形式(384或96孔板)。然后动态监测(激发λ＝400nm；发射λ＝505nm)反应5-10分钟或在10分钟后测量终点。用标准数学模型由酶发展曲线计算抑制常数(IC50)。
FAPα试验在二甲亚砜(DMSO)中制备不同浓度(≤10mM最终浓度)的试验化合物的溶液，然后稀释在包含20mM Tris(pH7.4)、20mM KCl和0.1mg/mL BSA的试验用缓冲液中。向该稀释液中加入人类FAPα(2nM最终浓度)，在环境温度下预保温10分钟，然后用A-P-7-酰氨基-4-三氟甲基香豆素(AP-AFC；40μM最终浓度)引发反应。反应混合物的总体积为10-100μL，取决于所用试验形式(384或96孔的板)。然后动态监测(激发λ＝400nm；发射λ＝505nm)反应5-10分钟或在10分钟后测量终点。用标准数学模型由酶发展曲线计算抑制常数(IC50)。
PREP试验在二甲亚砜(DMSO)中制备不同浓度(≤10mM最终浓度)的试验化合物的溶液，然后稀释在包含20mM磷酸钠(pH7.4)、0.5mM EDTA、0.5mM DTT和0.1mg/mL BSA的试验用缓冲液中。向该稀释液中加入PREP(来自脑膜脓毒性黄杆菌(Flavobacterium meningosepticum)的EC3.4.21.26；0.2nM最终浓度)。使所述PREP和化合物在环境温度下预保温10分钟，然后用Z-G-P-AMC(10μM最终浓度)引发反应。反应混合物的总体积为10-100μL，取决于所用试验形式(384或96孔的板)。然后动态监测(激发λ＝375nm；发射λ＝460nm)反应10分钟或在10分钟后测量终点。用标准数学模型由酶发展曲线计算抑制常数(IC50)。
类胰蛋白酶试验在二甲亚砜(DMSO)中制备不同浓度(≤10mM最终浓度)的试验化合物的溶液，然后稀释在包含100mM Hepes(pH7.4)、0.01％Brij35和10％甘油的试验用缓冲液中。向该稀释液中加入类胰蛋白酶(rhLungbeta；0.1nM最终浓度)，在环境温度下与化合物预保温10分钟。用25μMZ-lys-SBz1和400μM DTNB引发酶促反应。在Costar A/296孔板中反应混合物的总体积为100μL。然后比色法监测(λ＝405nm)反应10分钟。用标准数学模型由酶发展曲线计算抑制常数(IC50)。
按上述蛋白酶抑制试验测试本发明化合物，观察到显示出选择性DPP-IV抑制活性。例如，发现本发明化合物在比对FAPα产生同样活性的蛋白酶活性抑制作用所需浓度低至少50倍的浓度下抑制DPP-IV的活性。本发明化合物对DPP-IV的表观抑制常数(Ki)在约10-9M至约10-5M的范围内。
微粒体稳定性评价几种化合物在大鼠肝脏微粒体中的稳定性。
使试验化合物(1μM)在37℃下于包含大鼠肝脏微粒体(1mg/mL蛋白质)和NADPH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，还原形式)(4mM)的磷酸盐缓冲液(50mM，pH7.4)中保温。经0、5、15、30min的时间用三氯乙酸(0.3M)使所述保温混合物终止反应。将终止反应的溶液离心分离，移出上清液用于LC/MS定量分析。由所述时间过程内的化合物稳定性曲线推出试验化合物的半衰期。
从表1中的试验结果可见，式II化合物的6和/或7位被取代似乎使化合物的代谢稳定性比6和/或7位未取代的类似物显著地改善。因此，本发明的一方面涉及其中式II化合物在6和/或7位被取代的本文所述DPPIV抑制剂。
一种变型中，所述6和/或7位的取代基独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、硫代、氰基、硝基、烃氧基、芳氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
另一种特殊变型中，所述6和/或7位的取代基独立地选自烃基、芳基、杂芳基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基和杂环烃基，均为取代或未取代的。
再另一种特殊变型中，所述6位的取代基选自卤基、取代或未取代的(C1-10)烃氧基、氰基、硝基和取代或未取代的杂芳氧基。
再另一种特殊变型中，包括式II的DPP-IV抑制剂是取代的，为6-氯、6-溴、6-氟、6-碘、6-甲氧基、7-氟或6，7-二甲氧基喹唑啉酮衍生物。另一具体实施方案中，DPP-IV抑制剂包括式II，其中L为氮，所述6-位取代基选自卤基、(C1-10)烃氧基、氰基、硝基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基和杂芳氧基，均为取代或未取代的。
再另一种变型中，包括式II的DPP-IV抑制剂是6，7-二取代的衍生物，其中6和7位的取代基独立地选自溴、氯、氟、碘、(C1-10)烃氧基、氰基、硝基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基和杂芳氧基，均为取代或未取代的。一种特殊变型中，包括式II的DPP-IV抑制剂为6-氟，7-吗啉-1-基喹唑啉酮衍生物。
表1中示出式II化合物的6和/或7位被取代的特定化合物在大鼠肝脏微粒体中稳定性的改进。
表1 在不背离本发明的精神或范围的情况下可对本发明化合物、组合物、试剂盒和方法进行各种修改和改变对本领域技术人员来说是显而易见的。因此本发明旨在涵盖落入所附权利要求书及其等同范围内的修改和改变。
权利要求
1.一种化合物，包括式X 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；R3和R4一起形成取代或未取代的5或6元环；和R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的。
2.权利要求1的化合物，其中Z在Rm和所述环之间提供1-3原子间隔。
3.权利要求1的化合物，其中Z在Rm和所述环之间提供1原子间隔。
4.权利要求3的化合物，其中所述1原子间隔由选自C、N、O和S的原子提供。
5.权利要求3的化合物，其中所述1原子间隔由碳原子提供。
6.权利要求3的化合物，其中所述1原子间隔由氧原子提供。
7.权利要求3的化合物，其中所述1原子间隔由氮原子提供。
8.权利要求1的化合物，其中Z选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-NH-C(O)-、-NCH3-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-C(O)S-、-C(O)SCH2-、-CH2C(O)S-、-C(O)CH2S-和-CH2SC(O)-，均为取代或未取代的。
9.权利要求1的化合物，其中Z选自-CH2-、-CHR9-、-C(R9)(R9)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-C(NR9)-、-O-、-N(H)-、-N(R9)-和-S-。
10.权利要求1的化合物，其中Rm为取代或未取代的(C3-7)环烃基。
11.权利要求1的化合物，其中Rm为取代或未取代的芳基。
12.权利要求1的化合物，其中Rm为取代或未取代的苯基.
13.权利要求1的化合物，其中Rm选自(2-氰基)苯基、(3-氰基)苯基、(2-羟基)苯基、(3-羟基)苯基、(2-链烯基)苯基、(3-链烯基)苯基、(2-炔基)苯基、(3-炔基)苯基、(2-硝基)苯基、(3-硝基)苯基、(2-羧基)苯基、(3-羧基)苯基、(2-酰胺基)苯基、(3-酰胺基)苯基、(2-磺酰氨基)苯基、(3-磺酰氨基)苯基、(2-四唑基)苯基、(3-四唑基)苯基、(2-氨甲基)苯基、(3-氨甲基)苯基、(2-氨基)苯基、(3-氨基)苯基、(2-羟基甲基)苯基、(3-羟基甲基)苯基、(2-苯基)苯基、(3-苯基)苯基、(2-CONH2)苯基、(3-CONH2)苯基、(2-CONH(C1-7)烃基)苯基、(3-CONH(C1-7)烃基)苯基、(2-CO2(C1-7)烃基)苯基、(3-CO2(C1-7)烃基)苯基、-NH2、-OH、-(C3-7)烃基、-烯烃、-炔烃、-CCH、-(C3-7)环烃基和-芳基，均为取代或未取代的。
14.权利要求1的化合物，其中R1为-OR11，其中R11选自取代或未取代的烃基、环烃基、芳基、杂芳基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基.
15.权利要求1的化合物，其中Z为羰基。
16.权利要求1的化合物，其中R1选自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羟基)苯基、-(CH2)-(3-羟基)苯基、-(CH2)-(2-链烯基)苯基、-(CH2)-(3-链烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(3-炔基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(2-酰胺基)苯基、-(CH2)-(3-酰胺基)苯基、-(CH2)-(2-磺酰氨基)苯基、-(CH2)-(3-磺酰氨基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨甲基)苯基、-(CH2)-(3-氨甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(2-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(3-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(3-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烃基)苯基、-(CH2)-(3-CONH(C1-7)烃基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烃基)苯基、-(CH2)-(3-CO2(C1-7)烃基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烃基、-CH2-烯烃、-CH2-炔烃、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)环烃基和-CH2-芳基，均为取代或未取代的。
17.权利要求1的化合物，其中R1选自-(C1)烃基-芳基、-(C1)烃基-双环芳基、-氨基芳基、-氨基杂芳基、-氨基双环芳基、-氨基杂双环芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-双环芳基、-O-杂双环芳基、-(S)-芳基、-(S)-杂芳基、-(S)-双环芳基、-S-杂双环芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-双环芳基、-C(O)-杂双环芳基、-C(S)-芳基、-C(S)-杂芳基、-C(S)-双环芳基、-C(S)-杂双环芳基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-双环芳基、-SO2-杂双环芳基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-双环芳基、-SO2-杂双环芳基、-C(NR9)-芳基、-C(NR9)-杂芳基、-C(NR9)-双环芳基、-C(NR9)-杂双环芳基，均为取代或未取代的。
18.权利要求1的化合物，其中R2为取代或未取代的3、4、5、6或7元环烃基。
19.权利要求1的化合物，其中R2为取代或未取代的4、5、6或7元杂环烃基。
20.权利要求1的化合物，其中R2为取代或未取代的芳基。
21.权利要求1的化合物，其中R2为取代或未取代的苯基。
22.权利要求1的化合物，其中R2为取代或未取代的杂芳基。
23.权利要求1的化合物，其中R2选自 其中p为0-12和每个R8独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、羟基、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
24.权利要求1的化合物，其中R2选自 其中r为0-13和每个R8独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、羟基、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
25.权利要求1的化合物，其中R2为选自各自取代或未取代的呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、三唑、异唑、唑、噻唑、异噻唑、二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、咪唑、苯并咪唑、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、萘啶、吡啶并吡啶、喹喔啉、酞嗪和苯并噻唑的取代或未取代的杂芳基。
26.权利要求1的化合物，其中R2选自(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，均为取代或未取代的。
27.权利要求1的化合物，其中R2为取代或未取代的(C3-7)环烃基环，所述环内可选地包含O、N(O)、N、S、SO、SO2或羰基。
28.权利要求1的化合物，其中R3和R4一起形成未取代或取代的5或6元环烃基或杂环烃基环。
29.权利要求1的化合物，其中R3和R4一起形成取代或未取代的苯基环。
30.权利要求1的化合物，其中R3和R4一起形成取代或未取代的杂芳基环。
31.权利要求1的化合物，其中R3和R4一起形成选自取代或未取代的呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、三唑、异唑、唑、噻唑、异噻唑、二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、咪唑、苯并咪唑、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、萘啶、吡啶并吡啶、喹喔啉、酞嗪和苯并噻唑的取代或未取代的杂芳基。
32.权利要求1的化合物，其中R3和R4一起形成5或6-元环，其中所述环包含至少一个CO基。
33.权利要求1的化合物，其中R3和R4一起形成包含1-3个氮环原子的5或6-元环。
34.权利要求1的化合物，其中R3和R4一起形成5或6-元环，其中所述环包含硫原子。
35.权利要求34的化合物，其中所述环硫原子以SO或SO2处于氧化形式。
36.权利要求1的化合物，其中R3和R4形成的环包括取代基，这些取代基形成与R3和R4形成的环稠合的环。
37.权利要求1的化合物，其中R3和R4一起形成环系使形成的式X化合物选自取代或未取代的4-氧代-4H-喹唑啉、3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮、3H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮、3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮和3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮。
38.一种化合物，包括式X I 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；J、K、L和M各自独立地选自CR12和N；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的；和每个R12为氢或独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、氰基、硝基、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
39.权利要求38的化合物，其中所述化合物是其中J、K、L和M均包含碳环原子的化合物。
40.权利要求38的化合物，其中所述化合物是其中J包含氮环原子的化合物。
41.权利要求38的化合物，其中所述化合物是其中K包含氮环原子的化合物。
42.权利要求38的化合物，其中所述化合物是其中L包含氮环原子的化合物。
43.权利要求38的化合物，其中所述化合物是其中M包含氮环原子的化合物。
44.权利要求38的化合物，其中所述化合物是其中J和L均包含氮环原子或J和K均包含氮环原子的化合物。
45.权利要求38的化合物，其中所述化合物是其中K和L均包含氮环原子的化合物。
46.权利要求38的化合物，其中所述化合物是其中K和M均包含氮环原子的化合物。
47.权利要求38的化合物，其中所述化合物是其中J和M均包含氮环原子或L和M均包含氮环原子的化合物。
48.权利要求38的化合物，其中J、K、L和M至少之二包含氮环原子。
49.权利要求38的化合物，其中J、K、L和M至少之三包含氮环原子。
50.权利要求38的化合物，其中J、K、L和M形成的环包括取代基，这些取代基形成与J、K、L和M形成的环稠合或桥连的环。
51.权利要求38的化合物，其中K为CR12，其中R12独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、氰基、硝基、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
52.权利要求38的化合物，其中K为CR12，其中R12独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、芳氧基、杂芳氧基、氨基和烃氧基，均为取代或未取代的。
53.权利要求38的化合物，其中K为CR12，其中R12独立地选自杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、硫代、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
54.权利要求38的化合物，其中K为CR12，其中R12独立地选自氯基、溴基、氟基、碘基、甲氧基、吗啉-4-基和吡咯烷-1-基，均为取代或未取代的。
55.权利要求38的化合物，其中L为CR12，其中R12独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、氰基、硝基、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
56.权利要求38的化合物，其中L为CR12，其中R12独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基和烃氧基，均为取代或未取代的。
57.权利要求38的化合物，其中K和L独立地为CR12，其中R12独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
58.权利要求38的化合物，其中K为CR12，其中R12独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的；和L为氮。
59.一种化合物，包括选自式XIIa、XIIb、XIIc、XIId、XIIe和XIIf的成员 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的；和每个R19独立地选自氢、卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、烯烃、炔烃、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，条件是在与R19键合的环原子为氮的情况下R19不为烃硫基、芳硫基、卤基、氰基、硝基和硫代。
60.权利要求59的化合物，其中两个R19一起形成取代或未取代的稠合或桥连环。
61.一种化合物，包括式XIII 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；W、X和Y各自独立地选自其中环原子为C、N、O或S的部分；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；和R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的。
62.权利要求61的化合物，其中W、X和Y至少之一为CO。
63.权利要求61的化合物，其中W、X和Y至少之一为SO。
64.权利要求61的化合物，其中W、X和Y至少之一为SO2。
65.权利要求61的化合物，其中W、X和Y至少之一包含环氮原子。
66.权利要求61的化合物，其中W、X和Y至少之二包含环氮原子。
67.权利要求61的化合物，其中相对于W、X和Y形成的环，W和Y一起形成取代或未取代的桥连环。
68.权利要求61的化合物，其中W、X和Y之二一起形成与W、X和Y形成的环稠合的取代或未取代的环。
69.一种化合物，包括选自式XIVa、XIVb或XIVc的成员 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；R1为-ZRm，X其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的；和每个R19独立地选自氢、卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、烯烃、炔烃、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，条件是在与R19键合的环原子为氮的情况下R19不为烃硫基、芳硫基、卤基、氰基、硝基和硫代。
70.权利要求69的化合物，其中两个R19一起形成取代或未取代的桥连或螺环。
71.一种化合物，包括式XVa或式XVb 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；W、X和Y各自独立地选自其中环原子为C、N、O或S的部分；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；和R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的。
72.权利要求71的化合物，其中所述化合物是其中Y选自CO、SO或SO2的式XVa化合物。
73.权利要求71的化合物，其中所述化合物是其中W选自CO、SO或SO2的式XVb化合物。
74.权利要求71的化合物，其中W包含环氮原子。
75.权利要求71的化合物，其中X包含环氮原子。
76.权利要求71的化合物，其中Y包含环氮原子。
77.权利要求71的化合物，其中W、X和Y至少之二包含环氮原子。
78.权利要求71的化合物，其中W、X和Y之二一起且通过有效化合价取代形成与W、X和Y形成的环稠合或桥连的取代或未取代的环。
79.权利要求71的化合物，其中W、X和Y的选择使所述化合物包括选自4-氧代-4H-噻吩并[3，2-d]嘧啶、7-氧代-1，2，3，7-四氢-8-硫杂-4，6-二氮杂-环戊二烯并[a]茚、7-甲基-6-氧代-6，7-二氢-嘌呤和6-氧代-6，9-二氢-嘌呤的环系，均为取代或未取代的。
80.一种化合物，包括式XVIa、XVIb或XVIc 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；式XVIa中X选自其中环原子为C、N、O或S的部分，或者式XVIb或式XVIc中X选自其中环原子为C或N的部分；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的；和每个R19独立地选自氢、卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、烯烃、炔烃、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，条件是在与R19键合的环原子为氮的情况下R19不为烃硫基、芳硫基、卤基、氰基、硝基和硫代。
81.权利要求80的化合物，其中两个R19一起形成取代或未取代的环。
82.权利要求80的化合物，其中所述化合物包括式XVIa，两个R19一起形成取代或未取代的稠合或桥连环。
83.一种化合物，包括选自式XVIIa、XVIIb和XVIIc的成员 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；J、K、L和M各自独立地选自其中环原子为C、N、O或S的部分；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；和R2选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环。
84.权利要求83的化合物，其中所述化合物是其中J、K、L和M均包含碳环原子的化合物。
85.权利要求83的化合物，其中J、K、L和M至少之一包含氮环原子。
86.权利要求83的化合物，其中所述化合物是其中J和K均包含氮环原子或J和L均包含氮环原子的化合物。
87.权利要求83的化合物，其中所述化合物是其中K和L均包含氮环原子或K和M均包含氮原子的化合物。
88.权利要求83的化合物，其中所述化合物是其中J和M均包含氮环原子或L和M均包含氮环原子的化合物。
89.权利要求83的化合物，其中J、K、L和M至少之二包含氮环原子。
90.权利要求83的化合物，其中J、K、L和M至少之三包含氮环原子。
91.权利要求83的化合物，其中J、K、L和M至少之一为CO。
92.权利要求83的化合物，其中J、K、L和M至少之一为SO。
93.权利要求83的化合物，其中J、K、L和M至少之一为SO2。
94.权利要求83的化合物，其中J、K、L和M形成的环包括取代基，通过有效化合价，所述取代基形成与J、K、L和M形成的环稠合的环，或者对于式XVIIb的情况，J和M相对于J、K、L和M形成的环形成桥连环。
95.一种化合物，包括式XVIII 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；J、K、L和M各自独立地选自其中环原子为C、N、O或S的部分；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；和R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的。
96.权利要求95的化合物，其中J、K、L和M至少之一为CO。
97.权利要求95的化合物，其中J、K、L和M至少之一为SO。
98.权利要求95的化合物，其中J、K、L和M至少之一为SO2。
99.权利要求95的化合物，其中所述化合物是其中J、K、L和M均包含碳环原子的化合物。
100.权利要求95的化合物，其中所述化合物是其中J包含氮环原子的化合物。
101.权利要求95的化合物，其中所述化合物是其中K包含氮环原子的化合物。
102.权利要求95的化合物，其中所述化合物是其中L包含氮环原子的化合物。
103.权利要求95的化合物，其中所述化合物是其中M包含氮环原子的化合物。
104.权利要求95的化合物，其中所述化合物是其中J和K均包含氮环原子或J和L均包含氮环原子的化合物。
105.权利要求95的化合物，其中所述化合物是其中K和L均包含氮环原子或K和M均包含氮原子的化合物。
106.权利要求95的化合物，其中所述化合物是其中J和M均包含氮环原子或L和M均包含氮环原子的化合物。
107.权利要求95的化合物，其中J、K、L和M至少之二包含氮环原子。
108.权利要求95的化合物，其中J、K、L和M至少之三包含氮环原子。
109.权利要求95的化合物，其中J、K、L和M形成的环包含取代基，这些取代基形成与J、K、L和M形成的环稠合的环。
110.权利要求95的化合物，其中J、K、L和M形成的环包含取代基，这些取代基形成相对于J、K、L和M形成的环桥连的环。
111.一种化合物，选自2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈；2，4-二氯-喹唑啉；2-氯-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈；2-氯-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氯-6，7-二甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-8-甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈；8-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；2，4-二氯-8-甲氧基-喹唑啉；2-氯-8-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氯-8-甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-7-氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈，TFA盐；2，7-二氯-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2，7-二氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-8-氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈，TFA盐；2，8-二氯-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2，8-二氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈；6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；2，4-二氯-6-氟-喹唑啉；2-氯-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氯-6-氟-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈；(R)2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-氟-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈TFA盐；2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-7-甲基-6-氧代-6，7-二氢-嘌呤-1-基甲基]-苄腈；2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-9-甲基-6-氧代-6，9-二氢-嘌呤-1-基甲基]-苄腈；2，6-二氯-7-甲基-7H-嘌呤；2，6-二氯-9-甲基-9H-嘌呤；2-氯-7-甲基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮；2-氯-9-甲基-1，9-二氢-嘌呤-6-酮；2-(2-氯-7-甲基-6-氧代-6，7-二氢-嘌呤-1-基甲基)-苄腈；2-(2-氯-9-甲基-6-氧代-6，9-二氢-嘌呤-1-基甲基)-苄腈；2-(2-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-6-氧代-6，7-二氢-嘌呤-1-基甲基}-苄腈；7-苄氧基甲基-2，6-二氯-7H-嘌呤；9-苄氧基甲基-2，6-二氯-9H-嘌呤；7-苄氧基甲基-2-氯-1，7-二氢-嘌呤-6-酮；9-苄氧基甲基-2-氯-1，9-二氢-嘌呤-6-酮；2-(7-苄氧基甲基-2-氯-6-氧代-6，7-二氢-嘌呤-1-基甲基)-苄腈；2-(9-苄氧基甲基-2-氯-6-氧代-6，9-二氢-嘌呤-1-基甲基)-苄腈；2-(2-氯-6-氧代-6，9-二氢-嘌呤-1-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈，TFA盐；2，6-二氯-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2，6-二氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-7-氟-6-甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈，TFA盐；7-氟-6-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；2-氯-7-氟-6-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氯-7-氟-6-甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-甲氧基-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基]-苄腈，TFA盐；6-甲氧基-1H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮；2-氯-6-甲氧基-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮；2-(2-氯-6-甲氧基-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基)-苄腈；2-[6-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-5-基甲基]-苄腈，TFA盐；6-氯-1-甲基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；2-(6-氯-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-5-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氟-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈，TFA盐；2-氯-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氯-5-氟-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈；2-[5-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-1-甲基-7-氧代-1，7-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-6-基甲基]-苄腈，TFA盐；5-氯-1-甲基-1，6-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮；2-(5-氯-1-甲基-7-氧代-1，7-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-6-基甲基)-苄腈；2-[5-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-2-甲基-7-氧代-2，7-二氢[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-6-基甲基]-苄腈，TFA盐；5-氯-2-甲基-2，6-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮；2-(5-氯-2-甲基-7-氧代-2，7-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-6-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈，TFA盐；2-氯-5，6，7，8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氯-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氯-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基]-苄腈，TFA盐；1，7-二氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4，6-三酮；2，6-二氯-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮；2-(2，6-二氯-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4-氧代-6-吡咯烷-1-基-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基甲基]-苄腈；2-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-6-氟-3-(2-三氟甲基-苄基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-氯-6-氟-3-(2-三氟甲基-苄基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-{2-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-7-异丙基-6-氧代-6，7-二氢-嘌呤-1-基甲基}-苄腈；2-[2-(3-氨基-氮杂环庚烷-1-基)-6-氧代-6，7-二氢-嘌呤-1-基甲基]-苄腈；2-{2-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-7-苄基-6-氧代-6-氢-嘌呤-1-基甲基}-苄腈；2-{2-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-9-(2-氰基-苄基)-6-氧代-6-氢-嘌呤-1-基甲基}-苄腈；2-{2-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-6-氧代-9-丙基-6，9-二氢-嘌呤-1-基甲基}-苄腈；2-{2-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-6-氧代-7-丙基-6，7-二氢-嘌呤-1-基甲基}-苄腈；2-氯-9-丙基-1，9-二氢-嘌呤-6-酮；2-氯-7-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮；2-(2-氯-6-氧代-9-丙基-6，9-二氢-嘌呤-1-基甲基)-苄腈；2-(2-氯-6-氧代-7-丙基-6，7-二氢-嘌呤-1-基甲基)-苄腈；2-{2-[(R)-(3-氨基-哌啶-1-基)]-9-异丙基-6-氧代-8-三氟甲基-6，9-二氢-嘌呤-1-基甲基}-苄腈；6-氯-N4-异丙基-嘧啶-2，4，5-三胺；6-氯-9-异丙基-8-三氟甲基-9H-嘌呤-2-基胺；2-(2-氨基-9-异丙基-6-氧代-8-三氟甲基-6，9-二氢-嘌呤-1-基甲基)-苄腈；2-(2-溴-9-异丙基-6-氧代-8-三氟甲基-6，9-二氢-嘌呤-1-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-溴-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈；6-溴-1H-喹唑啉-2，4-二酮；6-溴-2-氯-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-溴-2-氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-溴-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈，TFA盐；2-[2-(3-(R)-氨基-吡咯烷-1-基)-6-溴-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈，TFA盐；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6，8-二氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈；6，8-二氯-1H-喹唑啉-2，4-二酮；2，6，8-三氯-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2，6，8-三氯-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈；6-甲氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；2，4-二氯-6-甲氧基-喹唑啉；2-氯-6-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氯-6-甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氟-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酰胺；2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氟-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苄腈；6，7-二氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮；6-氟-7-吗啉-4-基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；2，4-二氯-6-氟-7-吗啉-4-基-喹唑啉；2-氯-6-氟-7-吗啉-4-基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氯-6-氟-7-吗啉-4-基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈；2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-氟-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酰胺；2-[3-(R)-氨基-哌啶-1-基]-6-氟-3-(2-三氟甲基-苄基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(3-氨基-哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基-3-(2-硝基-苄基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸乙酯；2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-氟-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸乙酯；2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸；2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-氟-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基]-苯甲酸；和2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-2-哌啶-1-基-4H-喹唑啉-3-基甲基)-苄腈。
112.一种化合物，包括式XIX 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；R3和R4一起形成取代或未取代的5或6元环；和R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的。
113.权利要求112的化合物，其中V选自伯、仲或叔胺、包含氮环原子的杂环烃基和包含氮环原子的杂芳基。
114.权利要求112的化合物，其中R2选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环，其中至少一个取代基选自伯、仲或叔胺、包含氮环原子的杂环烃基和包含氮环原子的杂芳基。
115.权利要求112的化合物，其中V的碱性氮和与R2相连的环原子间隔1-5个原子。
116.权利要求112的化合物，其中V的碱性氮构成伯、仲或叔胺的一部分。
117.权利要求112的化合物，其中V的碱性氮为包含氮环原子的杂环烃基或包含氮环原子的杂芳基的氮环原子。
118.权利要求112的化合物，其中-UV选自 其中p为0-12和每个R8独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、羟基、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，条件是至少一个R8作为V。
119.权利要求118的化合物，其中至少一个R8为伯、仲或叔胺。
120.权利要求118的化合物，其中至少一个R8为包含氮环原子的取代或未取代的杂环烃基或包含氮环原子的取代或未取代的杂芳基。
121.权利要求118的化合物，其中至少一个R8选自-NH2、-NH(C1-5烃基)、-N(C1-5烃基)2、哌嗪、咪唑和吡啶。
122.权利要求112的化合物，其中-UV选自 其中r为0-13和每个R8独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、羟基、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，条件是至少一个R8作为V。
123.权利要求122的化合物，其中至少一个R8为伯、仲或叔胺。
124.权利要求122的化合物，其中至少一个R8为包含氮环原子的取代或未取代的杂环烃基或包含氮环原子的取代或未取代的杂芳基。
125.权利要求122的化合物，其中至少一个R8选自-NH2、-NH(C1-5烃基)、-N(C1-5烃基)2、哌嗪、咪唑和吡啶。
126.权利要求112的化合物，其中R2选自3-氨基-哌啶-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、3-氨基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-氨基环戊-1-基、3-氨基甲基环戊-1-基、3-氨基甲基环己-1-基、六氢氮杂草-1-基、3-氨基六氢氮杂草-1-基、3-氨基-环己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，均为取代或未取代的。
127.权利要求112的化合物，其中Z在Rm和所述环之间提供1-3原子间隔。
128.权利要求112的化合物，其中Z在Rm和所述环之间提供1原子间隔。
129.权利要求128的化合物，其中所述1原子间隔由选自C、N、O和S的原子提供。
130.权利要求128的化合物，其中所述1原子间隔由碳原子提供。
131.权利要求128的化合物，其中所述1原子间隔由氧原子提供。
132.权利要求128的化合物，其中所述1原子间隔由氮原子提供。
133.权利要求112的化合物，其中Z选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-NH-C(O)-、-NCH3-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-C(O)S-、-C(O)SCH2-、-CH2C(O)S-、-C(O)CH2S-和-CH2SC(O)-，均为取代或未取代的。
134.权利要求112的化合物，其中Z选自-CH2-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-C(NR9)-、-O-、-N(H)-、-N(R9)-和-S-。
135.权利要求112的化合物，其中Rm为取代或未取代的(C3-7)环烃基。
136.权利要求112的化合物，其中Rm为取代或未取代的芳基。
137.权利要求112的化合物，其中Rm为取代或未取代的苯基。
138.权利要求112的化合物，其中Rm选自(2-氰基)苯基、(3-氰基)苯基、(2-羟基)苯基、(3-羟基)苯基、(2-链烯基)苯基、(3-链烯基)苯基、(2-炔基)苯基、(3-炔基)苯基、(2-硝基)苯基、(3-硝基)苯基、(2-羧基)苯基、(3-羧基)苯基、(2-酰胺基)苯基、(3-酰胺基)苯基、(2-磺酰氨基)苯基、(3-磺酰氨基)苯基、(2-四唑基)苯基、(3-四唑基)苯基、(2-氨甲基)苯基、(3-氨甲基)苯基、(2-氨基)苯基、(3-氨基)苯基、(2-羟基甲基)苯基、(3-羟基甲基)苯基、(2-苯基)苯基、(3-苯基)苯基、(2-CONH2)苯基、(3-CONH2)苯基、(2-CONH(C1-7)烃基)苯基、(3-CONH(C1-7)烃基)苯基、(2-CO2(C1-7)烃基)苯基、(3-CO2(C1-7)烃基)苯基、-NH2、-OH、-(C3-7)烃基、-烯烃、-炔烃、-CCH、-(C3-7)环烃基和-芳基，均为取代或未取代的。
139.权利要求112的化合物，其中R1为-OR11，其中R11选自取代或未取代的烃基、环烃基、芳基、杂芳基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基。
140.权利要求112的化合物，其中Z为羰基。
141.权利要求112的化合物，其中R1选自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羟基)苯基、-(CH2)-(3-羟基)苯基、-(CH2)-(2-链烯基)苯基、-(CH2)-(3-链烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(3-炔基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(2-酰胺基)苯基、-(CH2)-(3-酰胺基)苯基、-(CH2)-(2-磺酰氨基)苯基、-(CH2)-(3-磺酰氨基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨甲基)苯基、-(CH2)-(3-氨甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(2-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(3-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(3-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烃基)苯基、-(CH2)-(3-CONH(C1-7)烃基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烃基)苯基、-(CH2)-(3-CO2(C1-7)烃基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烃基、-CH2-烯烃、-CH2-炔烃、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)环烃基和-CH 2-芳基，均为取代或未取代的。
142.权利要求112的化合物，其中R1选自-(C1)烃基-芳基、-(C1)烃基-双环芳基、-氨基芳基、-氨基杂芳基、-氨基双环芳基、-氨基杂双环芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-双环芳基、-O-杂双环芳基、-(S)-芳基、-(S)-杂芳基、-(S)-双环芳基、-S-杂双环芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-双环芳基、-C(O)-杂双环芳基、-C(S)-芳基、-C(S)-杂芳基、-C(S)-双环芳基、-C(S)-杂双环芳基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-双环芳基、-SO2-杂双环芳基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-双环芳基、-SO2-杂双环芳基、-C(NR9)-芳基、-C(NR9)-杂芳基、-C(NR9)-双环芳基、-C(NR9)-杂双环芳基，均为取代或未取代的。
143.权利要求112的化合物，其中R3和R4一起形成未取代或取代的5或6元环烃基或杂环烃基环。
144.权利要求112的化合物，其中R3和R4一起形成取代或未取代的苯基环。
145.权利要求112的化合物，其中R3和R4一起形成取代或未取代的杂芳基环。
146.权利要求112的化合物，其中R3和R4一起形成选自取代或未取代的呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、三唑、异唑、唑、噻唑、异噻唑、二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、咪唑、苯并咪唑、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、萘啶、吡啶并吡啶、喹喔啉、酞嗪和苯并噻唑的取代或未取代的杂芳基。
147.权利要求112的化合物，其中R3和R4一起形成5或6-元环，其中所述环包括至少一个CO基。
148.权利要求112的化合物，其中R3和R4一起形成包括1-3个氮环原子的5或6元环。
149.权利要求112的化合物，其中R3和R4一起形成5或6-元环，其中所述环包括硫原子。
150.权利要求149的化合物，其中所述环硫原子以SO或SO2处于氧化形式。
151.权利要求112的化合物，其中R3和R4形成的环包括取代基，这些取代基形成与R3和R4形成的环稠合的环。
152.权利要求112的化合物，其中R3和R4一起形成环系使形成的式XIX化合物选自取代或未取代的4-氧代-4H-喹唑啉、3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮、3H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮、3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮和3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮。
153.一种化合物，包括式XX 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；J、K、L和M各自独立地选自CR12和N；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的；和每个R12为氢或独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、氰基、硝基、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
154.权利要求153的化合物，其中所述化合物是其中J、K、L和M均包含碳环原子的化合物。
155.权利要求153的化合物，其中所述化合物是其中J包含氮环原子的化合物。
156.权利要求153的化合物，其中所述化合物是其中K包含氮环原子的化合物。
157.权利要求153的化合物，其中所述化合物是其中L包含氮环原子的化合物。
158.权利要求153的化合物，其中所述化合物是其中M包含氮环原子的化合物。
159.权利要求153的化合物，其中所述化合物是其中J和L均包含氮环原子或J和K均包含氮环原子的化合物。
160.权利要求153的化合物，其中所述化合物是其中K和L均包含氮环原子的化合物。
161.权利要求153的化合物，其中所述化合物是其中K和M均包含氮环原子的化合物。
162.权利要求153的化合物，其中所述化合物是其中J和M均包含氮环原子或L和M均包含氮环原子的化合物。
163.权利要求153的化合物，其中J、K、L和M至少之二包含氮环原子。
164.权利要求153的化合物，其中J、K、L和M至少之三包含氮环原子。
165.权利要求153的化合物，其中J、K、L和M形成的环包括取代基，这些取代基形成与J、K、L和M形成的环稠合或桥连的环。
166.权利要求153的化合物，其中K为CR12，其中R12独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、氰基、硝基、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
167.权利要求153的化合物，其中K为CR12，其中R12独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、芳氧基、杂芳氧基、氨基和烃氧基，均为取代或未取代的。
168.权利要求153的化合物，其中K为CR12，其中R12独立地选自杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、硫代、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
169.权利要求153的化合物，其中K为CR12，其中R12独立地选自氯基、溴基、氟基、碘基、甲氧基、吗啉-4-基和吡咯烷-1-基，均为取代或未取代的。
170.权利要求153的化合物，其中L为CR12，其中R12独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、氰基、硝基、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
171.权利要求153的化合物，其中L为CR12，其中R12独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、吗啉-4-基和吡咯烷-1-基和烃氧基，均为取代或未取代的。
172.权利要求153的化合物，其中K和L独立地为CR12，其中R12独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
173.权利要求153的化合物，其中K为CR12，其中R12独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的；和L为氮。
174.一种化合物，包括选自式XXIa、XXIb、XXIc、XXId、XXIe和XXIf的成员 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的；和每个R19独立地选自氢、卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、烯烃、炔烃、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，条件是在与R19键合的环原子为氮的情况下R19不为烃硫基、芳硫基、卤基、氰基、硝基和硫代。
175.权利要求174的化合物，其中两个R19一起形成取代或未取代的稠合或桥连环。
176.一种化合物，包括式XXII 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；W、X和Y各自独立地选自其中环原子为C、N、O或S的部分；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的。
177.权利要求176的化合物，其中W、X和Y至少之一为CO。
178.权利要求176的化合物，其中W、X和Y至少之一为SO。
179.权利要求176的化合物，其中W、X和Y至少之一为SO2。
180.权利要求176的化合物，其中W、X和Y至少之一包含环氮原子。
181.权利要求176的化合物，其中W、X和Y至少之二包含环氮原子。
182.权利要求176的化合物，其中相对于W、X和Y形成的环，W和Y一起形成取代或未取代的桥连环。
183.权利要求176的化合物，其中W、X和Y之二一起形成与W、X和Y形成的环稠合的取代或未取代的环。
184.一种化合物，包括选自式XXIIIa、XXIIIb或XXIIIc的成员 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的；和每个R19独立地选自氢、卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、烯烃、炔烃、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，条件是在与R19键合的环原子为氮的情况下R19不为烃硫基、芳硫基、卤基、氰基、硝基和硫代。
185.权利要求184的化合物，其中两个R19一起形成取代或未取代的桥连或螺环。
186.一种化合物，包括式XXIVa或式XXIVb 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；W、X和Y各自独立地选自其中环原子为C、N、O或S的部分；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；和R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的。
187.权利要求186的化合物，其中所述化合物是其中Y选自CO、SO或SO2的式XXIVa化合物。
188.权利要求186的化合物，其中所述化合物是其中W选自CO、SO或SO2的式XXIVb化合物。
189.权利要求186的化合物，其中W包括环氮原子。
190.权利要求186的化合物，其中X包括环氮原子。
191.权利要求186的化合物，其中Y包括环氮原子。
192.权利要求186的化合物，其中W、X和Y至少之二包括环氮原子。
193.权利要求186的化合物，其中W、X和Y之二一起并通过有效化合价取代形成与W、X和Y形成的环稠合或桥连的取代或未取代的环。
194.权利要求186的化合物，其中W、X和Y的选择使所述化合物包括选自4-氧代-4H-噻吩并[3，2-d]嘧啶、7-氧代-1，2，3，7-四氢-8-硫杂-4，6-二氮杂-环戊二烯并[a]茚、7-甲基-6-氧代-6，7-二氢-嘌呤和6-氧代-6，9-二氢-嘌呤的环系，均为取代或未取代的。
195.一种化合物，包括式XXVa、XXVb或XXVc 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；式XXVa中X选自其中环原子为C、N、O或S的部分，或者式XXVb或式XXVc中X选自其中环原子为C或N的部分；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的；和每个R19独立地选自氢、卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、烯烃、炔烃、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，条件是在与R19键合的环原子为氮的情况下R19不为烃硫基、芳硫基、卤基、氰基、硝基和硫代。
196.权利要求195的化合物，其中两个R19一起形成取代或未取代的环。
197.权利要求195的化合物，其中所述化合物包括式XXVa，两个R19一起形成取代或未取代的稠合或桥连的环。
198.一种化合物，包括选自式XXVIa、XXVIb和XXVIc的成员 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；J、K、L和M各自独立地选自其中环原子为C、N、O或S的部分；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；和R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子。
199.权利要求198的化合物，其中所述化合物是其中J、K、L和M均包含碳环原子的化合物。
200.权利要求198的化合物，其中J、K、L和M至少之一包含氮环原子。
201.权利要求198的化合物，其中所述化合物是其中J和K均包含氮环原子或J和L均包含氮环原子的化合物。
202.权利要求198的化合物，其中所述化合物是其中K和L均包含氮环原子或K和M均包含氮原子的化合物。
203.权利要求198的化合物，其中所述化合物是其中J和M均包含氮环原子或L和M均包含氮环原子的化合物。
204.权利要求198的化合物，其中J、K、L和M至少之二包含氮环原子。
205.权利要求198的化合物，其中J、K、L和M至少之三包含氮环原子。
206.权利要求198的化合物，其中J、K、L和M至少之一为CO。
207.权利要求198的化合物，其中J、K、L和M至少之一为SO。
208.权利要求198的化合物，其中J、K、L和M至少之一为SO2。
209.权利要求198的化合物，其中J、K、L和M形成的环包括取代基，通过有效化合价，所述取代基形成与J、K、L和M形成的环稠合的环，或者在式XXVIb的情况下，J和M相对于J、K、L和M形成的环形成桥连环。
210.一种化合物，包括式XXVII 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；J、K、L和M各自独立地选自其中环原子为C、N、O或S的部分；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；和R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的。
211.权利要求210的化合物，其中J、K、L和M至少之一为CO。
212.权利要求210的化合物，其中J、K、L和M至少之一为SO。
213.权利要求210的化合物，其中J、K、L和M至少之一为SO2。
214.权利要求210的化合物，其中所述化合物是其中J、K、L和M均包含碳环原子的化合物。
215.权利要求210的化合物，其中所述化合物是其中J包含氮环原子的化合物。
216.权利要求210的化合物，其中所述化合物是其中K包含氮环原子的化合物。
217.权利要求210的化合物，其中所述化合物是其中L包含氮环原子的化合物。
218.权利要求210的化合物，其中所述化合物是其中M包含氮环原子的化合物。
219.权利要求210的化合物，其中所述化合物是其中J和K均包含氮环原子或J和L均包含氮环原子的化合物。
220.权利要求210的化合物，其中所述化合物是其中K和L均包含氮环原子或K和M均包含氮原子的化合物。
221.权利要求210的化合物，其中所述化合物是其中J和M均包含氮环原子或L和M均包含氮环原子的化合物。
222.权利要求210的化合物，其中J、K、L和M至少之二包含氮环原子。
223.权利要求210的化合物，其中J、K、L和M至少之三包含氮环原子。
224.权利要求210的化合物，其中J、K、L和M形成的环包括取代基，所述取代基形成与J、K、L和M形成的环稠合的环。
225.权利要求210的化合物，其中J、K、L和M形成的环包括取代基，所述取代基相对于J、K、L和M形成的环形成桥连的环。
226.一种化合物，包括式XXVIII 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；R1选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；R3和R4一起形成取代或未取代的5或6元环；和R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的。
227.权利要求226的化合物，其中U在V和所述环之间提供1-4原子间隔。
228.权利要求226的化合物，其中U在V和所述环之间提供1-3原子间隔。
229.权利要求226的化合物，其中U选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-NH-C(O)-、-NCH3-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-C(O)S-、-C(O)SCH2-、-CH2C(O)S-、-C(O)CH2S-和-CH2SC(O)-，均为取代或未取代的。
230.权利要求226的化合物，其中U选自-CH2-、-CHR9-、-C(R9)(R9)-、-O-、-N(H)-、-N(R9)-和-S-。
231.权利要求226的化合物，其中V选自伯、仲或叔胺、包含氮环原子的杂环烃基和包含氮环原子的杂芳基。
232.权利要求226的化合物，其中V的碱性氮和与R2相连的环原子间隔1-5个原子。
233.权利要求226的化合物，其中V的碱性氮构成伯、仲或叔胺的一部分。
234.权利要求226的化合物，其中V的碱性氮为包含氮环原子的杂环烃基或包含氮环原子的杂芳基的氮环原子。
235.权利要求226的化合物，其中R1为取代或未取代的芳基。
236.权利要求226的化合物，其中R1为取代或未取代的苯基。
237.权利要求226的化合物，其中R1为取代或未取代的杂芳基。
238.一种化合物，包括式XXIX 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；J、K、L和M各自独立地选自CR12和N；R1选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的；和每个R12为氢或独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、氰基、硝基、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
239.权利要求238的化合物，其中所述化合物是其中J、K、L和M均包含碳环原子的化合物。
240.权利要求238的化合物，其中所述化合物是其中J包含氮环原子的化合物。
241.权利要求238的化合物，其中所述化合物是其中K包含氮环原子的化合物。
242.权利要求238的化合物，其中所述化合物是其中L包含氮环原子的化合物。
243.权利要求238的化合物，其中所述化合物是其中M包含氮环原子的化合物。
244.权利要求238的化合物，其中所述化合物是其中J和L均包含氮环原子或J和K均包含氮环原子的化合物。
245.权利要求238的化合物，其中所述化合物是其中K和L均包含氮环原子的化合物。
246.权利要求238的化合物，其中所述化合物是其中K和M均包含氮环原子的化合物。
247.权利要求238的化合物，其中所述化合物是其中J和M均包含氮环原子或L和M均包含氮环原子的化合物。
248.权利要求238的化合物，其中J、K、L和M至少之二包含氮环原子。
249.权利要求238的化合物，其中J、K、L和M至少之三包含氮环原子。
250.权利要求238的化合物，其中J、K、L和M形成的环包括取代基，所述取代基形成与J、K、L和M形成的环稠合或桥连的环。
251.权利要求238的化合物，其中K为CR12，其中R12独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、氰基、硝基、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
252.权利要求238的化合物，其中K为CR12，其中R12独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、芳氧基、杂芳氧基、氨基和烃氧基，均为取代或未取代的。
253.权利要求238的化合物，其中K为CR12，其中R12独立地选自杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、硫代、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
254.权利要求238的化合物，其中K为CR12，其中R12独立地选自氯基、溴基、氟基、碘基、甲氧基、吗啉-4-基和吡咯烷-1-基，均为取代或未取代的。
255.权利要求238的化合物，其中L为CR12，其中R12独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、氰基、硝基、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
256.权利要求238的化合物，其中L为CR12，其中R12独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、吗啉-4基和吡咯烷-1-基和烃氧基，均为取代或未取代的。
257.权利要求238的化合物，其中K和L独立地为CR12，其中R12独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
258.权利要求238的化合物，其中K为CR12，其中R12独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的；和L为氮。
259.一种化合物，包括选自式XXXa、XXXb、XXXc、XXXd、XXXe和XXXf的成员 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；R1选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的；和每个R19独立地选自氢、卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、烯烃、炔烃、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，条件是在与R19键合的环原子为氮的情况下R19不为烃硫基、芳硫基、卤基、氰基、硝基和硫代。
260.权利要求259的化合物，其中两个R19一起形成取代或未取代的稠合或桥连环。
261.一种化合物，包括式XXXI 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；W、X和Y各自独立地选自其中环原子为C、N、O或S的部分；R1选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；和R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的。
262.权利要求261的化合物，其中W、X和Y至少之一为CO。
263.权利要求261的化合物，其中W、X和Y至少之一为SO。
264.权利要求261的化合物，其中W、X和Y至少之一为SO2。
265.权利要求261的化合物，其中W、X和Y至少之一包含环氮原子。
266.权利要求261的化合物，其中W、X和Y至少之二包含环氮原子。
267.权利要求261的化合物，其中W和Y一起相对于W、X和Y形成的环形成取代或未取代的桥连环。
268.权利要求261的化合物，其中W、X和Y之二一起形成与W、X和Y形成的环稠合的取代或未取代的环。
269.一种化合物，包括选自式XXXIIa、XXXIIb或XXXIIc的成员 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；R1选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的；和每个R19独立地选自氢、卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、烯烃、炔烃、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，条件是在与R19键合的环原子为氮的情况下R19不为烃硫基、芳硫基、卤基、氰基、硝基和硫代。
270.权利要求269的化合物，其中两个R19一起形成取代或未取代的桥连或螺环。
271.一种化合物，包括式XXXIIIa或式XXXIIIb 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；W、X和Y各自独立地选自其中环原子为C、N、O或S的部分；R1选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；和R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的。
272.权利要求271的化合物，其中所述化合物是其中Y选自CO、SO或SO2的式XXXIIIa化合物。
273.权利要求271的化合物，其中所述化合物是其中W选自CO、SO或SO2的式XXXIIIb化合物。
274.权利要求271的化合物，其中W包括环氮原子。
275.权利要求271的化合物，其中X包括环氮原子。
276.权利要求271的化合物，其中Y包括环氮原子。
277.权利要求271的化合物，其中W、X和Y至少之二包括环氮原子。
278.权利要求271的化合物，其中W、X和Y之二一起并通过有效化合价取代形成与W、X和Y形成的环稠合或桥连的取代或未取代的环。
279.权利要求271的化合物，其中W、X和Y的选择使所述化合物包括选自4-氧代-4H-噻吩并[3，2-d]嘧啶、7-氧代-1，2，3，7-四氢-8-硫杂-4，6-二氮杂-环戊二烯并[a]茚、7-甲基-6-氧代-6，7-二氢-嘌呤和6-氧代-6，9-二氢-嘌呤的环系，均为取代或未取代的。
280.一种化合物，包括式XXXIVa、XXXIVb或XXXIVc 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；式XXXIVa中X选自其中环原子为C、N、O或S的部分，或者式XXXIVb或式XXXIVc中X选自其中环原子为C或N的部分；R1选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的；和每个R19独立地选自氢、卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、烃基、烯烃、炔烃、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，条件是在与R19键合的环原子为氮的情况下R19不为烃硫基、芳硫基、卤基、氰基、硝基和硫代。
281.权利要求280的化合物，其中两个R19一起形成取代或未取代的环。
282.权利要求280的化合物，其中所述化合物包括式XXXIVa，两个R19一起形成取代或未取代的稠合或桥连环。
283.一种化合物，包括选自式XXXVa、XXXVb和XXXVc的成员 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；J、K、L和M各自独立地选自其中环原子为C、N、O或S的部分；R1选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；和R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子。
284.权利要求283的化合物，其中所述化合物是其中J、K、L和M均包含碳环原子的化合物。
285.权利要求283的化合物，其中J、K、L和M至少之一包含氮环原子。
286.权利要求283的化合物，其中所述化合物是其中J和K均包含氮环原子或J和L均包含氮环原子的化合物。
287.权利要求283的化合物，其中所述化合物是其中K和L均包含氮环原子或K和M均包含氮原子的化合物。
288.权利要求283的化合物，其中所述化合物是其中J和M均包含氮环原子或L和M均包含氮环原子的化合物。
289.权利要求283的化合物，其中J、K、L和M至少之二包含氮环原子。
290.权利要求283的化合物，其中J、K、L和M至少之三包含氮环原子。
291.权利要求283的化合物，其中J、K、L和M至少之一为CO。
292.权利要求283的化合物，其中J、K、L和M至少之一为SO。
293.权利要求283的化合物，其中J、K、L和M至少之一为SO2。
294.权利要求283的化合物，其中J、K、L和M形成的环包括取代基，通过有效化合价，所述取代基形成与J、K、L和M形成的环稠合的环，或者在式XXXVb的情况下，J和M相对于J、K、L和M形成的环形成桥连环。
295.一种化合物，包括式XXXVI 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；J、K、L和M各自独立地选自其中环原子为C、N、O或S的部分；R1选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；和R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的。
296.权利要求295的化合物，其中J、K、L和M至少之一为CO。
297.权利要求295的化合物，其中J、K、L和M至少之一为SO。
298.权利要求295的化合物，其中J、K、L和M至少之一为SO2。
299.权利要求295的化合物，其中所述化合物是其中J、K、L和M均包含碳环原子的化合物。
300.权利要求295的化合物，其中所述化合物是其中J包含氮环原子的化合物。
301.权利要求295的化合物，其中所述化合物是其中K包含氮环原子的化合物。
302.权利要求295的化合物，其中所述化合物是其中L包含氮环原子的化合物。
303.权利要求295的化合物，其中所述化合物是其中M包含氮环原子的化合物。
304.权利要求295的化合物，其中所述化合物是其中J和K均包含氮环原子或J和L均包含氮环原子的化合物。
305.权利要求295的化合物，其中所述化合物是其中K和L均包含氮环原子或K和M均包含氮原子的化合物。
306.权利要求295的化合物，其中所述化合物是其中J和M均包含氮环原子或L和M均包含氮环原子的化合物。
307.权利要求295的化合物，其中J、K、L和M至少之二包含氮环原子。
308.权利要求295的化合物，其中J、K、L和M至少之三包含氮环原子。
309.权利要求295的化合物，其中J、K、L和M形成的环包括取代基，所述取代基形成与J、K、L和M形成的环稠合的环。
310.权利要求295的化合物，其中J、K、L和M形成的环包括取代基，所述取代基相对于J、K、L和M形成的环形成桥连环。
311.一种化合物，选自2-氨基甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-乙基氨基甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；[(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基甲基)-氨基]-乙酸甲酯；[(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基甲基)-氨基]-乙酸；2-氨基甲基-3-(2，4-二氯-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-氨基甲基-3-(2-氯-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；和2-氨基甲基-3-(4-氯-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮。
312.一种化合物，包括式XXXVII 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；J、K、L和M各自独立地选自CR12和N，条件是K和L至少之一为CR12，其中R12不为氢；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的；和每个R12为氢或独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、氰基、硝基、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
313.权利要求312的化合物，其中V选自伯、仲或叔胺、包含氮环原子的杂环烃基和包含氮环原子的杂芳基。
314.权利要求312的化合物，其中V选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环，其中至少一个取代基选自伯、仲或叔胺、包含氮环原子的杂环烃基和包含氮环原子的杂芳基。
315.权利要求312的化合物，其中V的碱性氮和与R2相连的环原子间隔1-5个原子。
316.权利要求312的化合物，其中V的碱性氮构成伯、仲或叔胺的一部分。
317.权利要求312的化合物，其中V的碱性氮为包含氮环原子的杂环烃基或包含氮环原子的杂芳基的氮环原子。
318.权利要求312的化合物，其中R2选自 其中p为0-12和每个R8独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、羟基、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，条件是至少一个R8作为V。
319.权利要求318的化合物，其中至少一个R8为伯、仲或叔胺。
320.权利要求318的化合物，其中至少一个R8为包含氮环原子的取代或未取代的杂环烃基或包含氮环原子的取代或未取代的杂芳基。
321.权利要求318的化合物，其中至少一个R8选自-NH2、-NH(C1-5烃基)、-N(C1-5烃基)2、哌嗪、咪唑和吡啶。
322.权利要求312的化合物，其中R2选自 其中r为0-13和每个R8独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、氰基、硝基、羟基、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、烃氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的，条件是至少一个R8作为V。
323.权利要求322的化合物，其中至少一个R8为伯、仲或叔胺。
324.权利要求322的化合物，其中至少一个R8为包含氮环原子的取代或未取代的杂环烃基或包含氮环原子的取代或未取代的杂芳基。
325.权利要求322的化合物，其中至少一个R8选自-NH2、-NH(C1-5烃基)、-N(C1-5烃基)2、哌嗪、咪唑和吡啶。
326.权利要求312的化合物，其中R2选自3-氨基-哌啶-1-基、3-氨甲基-吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、3-氨基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-氨基环戊-1-基、3-氨甲基环戊-1-基、3-氨甲基环己-1-基、六氢氮杂草-1-基、3-氨基六氢氮杂草-1-基、3-氨基-环己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，均为取代或未取代的。
327.权利要求312的化合物，其中R2选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环。
328.权利要求327的化合物，其中R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基。
329.权利要求312的化合物，其中R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基。
330.权利要求312的化合物，其中至少一个R12为卤素。
331.权利要求312的化合物，其中至少一个R12为氟。
332.一种化合物，包括式XXXVIII 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；J、K、L和M各自独立地选自CR12和N，条件是K和L至少之-为CR12，其中R12不为氢；R1为-ZRm，其中Z为在Rm和与R1相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，Rm选自取代或未取代的(C3-7)环烃基和芳基；R2选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的；和每个R12为氢或独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、氰基、硝基、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
333.权利要求332的化合物，其中Z在Rm和所述环之间提供1-3原子间隔。
334.权利要求332的化合物，其中Z在Rm和所述环之间提供1原子间隔。
335.权利要求334的化合物，其中所述1原子间隔由选自C、N、O和S的原子提供。
336.权利要求334的化合物，其中所述1原子间隔由碳原子提供。
337.权利要求334的化合物，其中所述1原子间隔由氧原子提供。
338.权利要求334的化合物，其中所述1原子间隔由氮原子提供。
339.权利要求332的化合物，其中Z选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-NH-C(O)-、-NCH3-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-C(O)S-、-C(O)SCH2-、-CH2C(O)S-、-C(O)CH2S-和-CH2SC(O)-，均为取代或未取代的。
340.权利要求332的化合物，其中Z选自-CH2-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-C(NR9)-、-O-、-N(H)-、-N(R9)-和-S-。
341.权利要求332的化合物，其中Rm为取代或未取代的-(C3-7)环烃基。
342.权利要求332的化合物，其中Rm为取代或未取代的芳基。
343.权利要求332的化合物，其中Rm为取代或未取代的苯基。
344.权利要求332的化合物，其中Rm选自(2-氰基)苯基、(3-氰基)苯基、(2-羟基)苯基、(3-羟基)苯基、(2-链烯基)苯基、(3-链烯基)苯基、(2-炔基)苯基、(3-炔基)苯基、(2-硝基)苯基、(3-硝基)苯基、(2-羧基)苯基、(3-羧基)苯基、(2-酰胺基)苯基、(3-酰胺基)苯基、(2-磺酰氨基)苯基、(3-磺酰氨基)苯基、(2-四唑基)苯基、(3-四唑基)苯基、(2-氨甲基)苯基、(3-氨甲基)苯基、(2-氨基)苯基、(3-氨基)苯基、(2-羟基甲基)苯基、(3-羟基甲基)苯基、(2-苯基)苯基、(3-苯基)苯基、(2-CONH2)苯基、(3-CONH2)苯基、(2-CONH(C1-7)烃基)苯基、(3-CONH(C1-7)烃基)苯基、(2-CO2(C1-7)烃基)苯基、(3-CO2(C1-7)烃基)苯基、-NH2、-OH、-(C3-7)烃基、-烯烃、-炔烃、-CCH、-(C3-7)环烃基和-芳基，均为取代或未取代的。
345.权利要求332的化合物，其中R1为-OR11，其中R11选自取代或未取代的烃基、环烃基、芳基、杂芳基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基。
346.权利要求332的化合物，其中Z为羰基。
347.权利要求332的化合物，其中R1选自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羟基)苯基、-(CH2)-(3-羟基)苯基、-(CH2)-(2-链烯基)苯基、-(CH2)-(3-链烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(3-炔基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(2-酰胺基)苯基、-(CH2)-(3-酰胺基)苯基、-(CH2)-(2-磺酰氨基)苯基、-(CH2)-(3-磺酰氨基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨甲基)苯基、-(CH2)-(3-氨甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(2-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(3-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(3-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烃基)苯基、-(CH2)-(3-CONH(C1-7)烃基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烃基)苯基、-(CH2)-(3-CO2(C1-7)烃基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烃基、-CH2-烯烃、-CH2-炔烃、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)环烃基和-CH2-芳基，均为取代或未取代的。
348.权利要求332的化合物，其中R1选自-(C1)烃基-芳基、-(C1)烃基-双环芳基、-氨基芳基、-氨基杂芳基、-氨基双环芳基、-氨基杂双环芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-双环芳基、-O-杂双环芳基、-(S)-芳基、-(S)-杂芳基、-(S)-双环芳基、-S-杂双环芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-双环芳基、-C(O)-杂双环芳基、-C(S)-芳基、-C(S)-杂芳基、-C(S)-双环芳基、-C(S)-杂双环芳基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-双环芳基、-SO2-杂双环芳基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-双环芳基、-SO2-杂双环芳基、-C(NR9)-芳基、-C(NR9)-杂芳基、-C(NR9)-双环芳基、-C(NR9)-杂双环芳基，均为取代或未取代的。
349.一种化合物，包括式XXXIX 其中Q选自CO、CS、SO、SO2或C＝NR9；J、K、L和M各自独立地选自CR12和N，条件是K和L至少之一为CR12，其中R12不为氢；R1选自取代或未取代的3、4、5、6或7元环；R2为-UV，其中U为在V和与R2相连的环之间提供1-6原子间隔的部分，V包括能与蛋白质的活性部位残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；R9为氢或选自烃基、环烃基、杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、双环芳基和杂双环芳基，均为取代或未取代的；和每个R12为氢或独立地选自卤基、全卤代(C1-10)烃基、CF3、烃基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烃基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烃基、杂芳基烃基、环烃基、杂环烃基、氨基、硫代、氰基、硝基、烃氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，均为取代或未取代的。
350.权利要求349的化合物，其中U在V和所述环之间提供1-4原子间隔。
351.权利要求349的化合物，其中U在V和所述环之间提供1-3原子间隔。
352.权利要求349的化合物，其中U选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-NH-C(O)-、-NCH3-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-C(O)S-、-C(O)SCH2-、-CH2C(O)S-、-C(O)CH2S-和-CH2SC(O)-，均为取代或未取代的。
353.权利要求349的化合物，其中U选自-CH2-、-CHR9-、-C(R9)(R9)-、-O-、-N(H)-、-N(R9)-和-S-。
354.权利要求349的化合物，其中V选自伯、仲或叔胺、包含氮环原子的杂环烃基和包含氮环原子的杂芳基。
355.权利要求349的化合物，其中V的碱性氮和与R2相连的环原子间隔1-5个原子。
356.权利要求349的化合物，其中V的碱性氮构成伯、仲或叔胺的一部分。
357.权利要求349的化合物，其中V的碱性氮为包含氮环原子的杂环烃基或包含氮环原子的杂芳基的氮环原子。
358.权利要求349的化合物，其中R1为取代或未取代的芳基。
359.权利要求349的化合物，其中R1为取代或未取代的苯基。
360.权利要求349的化合物，其中R1为取代或未取代的杂芳基。
全文摘要
提供了用于DPP－IV和其它S9蛋白酶的化合物、药物、试剂盒和方法，包括下式(I)的化合物其中Q选自CO、SO、SO
文档编号A61K31/5395GK1894234SQ200480011900
公开日2007年1月10日 申请日期2004年3月24日 优先权日2003年3月25日
发明者冯军, S·L·戈瓦尔特尼, S·W·卡尔多, J·A·斯塔弗德, M·B·瓦拉斯, 张志远 申请人:武田药品工业株式会社