提高生物利用度的组合物和方法

专利名称：提高生物利用度的组合物和方法
技术领域：
本发明涉及提高低水溶性有益剂生物利用度的组合物和方法。
背景技术：
提高低水溶性有益剂的溶出度和生物利用度在本领域中意义重大。此类化合物包括所有可归为美国食品和药品管理局(FDA)划分的2类化合物，FDA颁布一套概括生物药物分类系统(BCS)的指南。BCS是根据其水溶性和肠渗透性将药用物质分类的科学准则。当与药品的溶出度结合时，BCS考虑决定IR固体口服剂型中药物吸收速率和程度的三个主要因素溶出度、溶解度和肠渗透性。按照BCS，药用物质分类如下1类高溶解度-高渗透性；2类低溶解度-高渗透性；3类高溶解度-低渗透性；和4类低溶解度-低渗透性。在2类有益剂中，溶解分子在胃肠道的溶出度和/或溶解和腔转运是吸收的限制步骤，因此提高溶出速率是重要的目的。2类有益剂在给药方面一直是一个挑战，因为存在与聚集、沉淀和制备组合物(assemblies)困难有关的问题。
过去，使用增加2类有益剂溶解度的制剂，包括美国专利号6,419,952、6,342,249和6,174,547中所述使有益剂更容易通过患者的胃肠膜并进入血液吸收的自乳化液体载体制剂，获得了良好结果。各前述文件公开内容通过引用整体结合到本文中。
但是，始终需要开发新的提高低水溶性化合物，例如2类有益剂的生物利用度的方法。现已发现可用某些组合物和方法开发新的用于提高2类有益剂生物利用度的组合物。
发明概述描述用于释放低水溶性有益剂的组合物。该组合物包含与含有益剂和水溶性聚合物的混合物接触的多孔颗粒载体。
还描述制备用于释放低水溶性有益剂的组合物的方法，该方法包括提供多孔颗粒载体；提供含溶剂、有益剂和水溶性聚合物的溶液以及将这些溶液施用入载体。
类似地，描述释放给患者低水溶性有益剂的方法。此类方法包括提供多孔颗粒载体；提供含溶剂、有益剂和水溶性聚合物的溶液；将这些溶液施用于载体上；和给予患者负载载体。
附图简述

图1是本发明一个实施方案的递药示意图。
发明详述本发明涉及提高低水溶性有益剂生物利用度的组合物和方法。如图1所示，在该实施方案中，使有益剂(药物)与聚合物混合形成药物/聚合物复合物12。使多孔载体14与药物/聚合物复合物12接触，制备组合物16。如需要，可将此类组合物容易地加入常规有益剂释放平台(未显示)。当将组合物16置于水性介质，例如给予患者时，药物/聚合物复合物12与载体14分离。类似地，药物/聚合物复合物12本身与其组分药物12a和聚合物12b部分分离，从而产生可供吸收的药物。
在一个实施方案中，本发明包括释放低水溶性有益剂的组合物，该组合物包含与含有益剂和水溶性聚合物的混合物接触的多孔颗粒载体。
有效多孔颗粒的特征在于高压缩率或拉伸强度、高孔隙率和低脆性。多孔颗粒载体选自硅酸铝镁、无水磷酸氢钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、大豆皮纤维和烧结二氧化硅。
Fuji Chemical Industry Co.，Ltd，Japan出售硅酸铝镁(Al2O3.MgO.1.7SiO2.xH2O)，商品名为NEUSILIN。硅酸铝镁可用通式Al2O3.MgO.xSiO2.nH2O代表，其中x为约1.5至约2，且n符合关系0≤n≤10。
Fuji Chemical Industry Co.，Ltd，Japan出售无水磷酸氢钙(CaHPO4)，商品名为FUJICALIN。尤其适宜的多孔颗粒的实例有美国专利号5,486,365中所述磷酸氢钙的特殊形式，该文献通过引用整体结合到本文中。按其中所述，通过产生鳞状磷酸氢钙的方法制备磷酸氢钙，该磷酸氢钙可由式CaHPO4mH2O代表，其中m符合表达式0≤m≤2.0。
FMC BioPolymer，Philadelphia，PA，USA和Degussa AG，Germany出售微晶纤维素，商品名分别为AVICEL和ELCEMA。
FMC BioPolymer，Philadelphia，PA，USA出售交联羧甲基纤维素钠，商品名为AC-DI-SOL。
Fibred Group，Cumberland，Maryland，USA出售大豆皮纤维，商品名为FL-1 SOY FIBER。
Cabot Corporation，Boston，MA，USA和Degussa AG，Germany出售烧结二氧化硅，商品名分别为CAB-O-SIL和AEROSIL。
优选，多孔颗粒载体是硅酸铝镁或无水磷酸氢钙，且更优选多孔颗粒载体是硅酸铝镁。
优选，多孔颗粒载体存在的量占组合物约20％至约99％重量。更优选，多孔颗粒载体存在的量占组合物约40％至约99％重量。在一个实施方案中，多孔颗粒载体存在的量占组合物约40％至约60％重量。在另一个实施方案中，多孔颗粒载体存在的量占组合物约50％至约99％重量。在还另一个实施方案中，多孔颗粒载体存在的量占组合物约60％至约80％重量。
用于本发明的有益剂包括已知对人或动物有效并且具有低水溶性的所有化合物。此类化合物包括所有那些可归类为美国食品和药品管理局(FDA)提出的生物药物分类系统(BCS)下的2类化合物。只需用本领域技术人员熟知的常规实验即可确定以下药物所属BCS类别。
可通过本发明渗透系统释放的示例性有益剂包括乙二磺酸丙氯拉嗪、硫酸亚铁、氨基己酸、氯化钾、盐酸美卡拉明、盐酸普鲁卡因胺、硫酸苯丙胺、盐酸苄非他明、硫酸异丙肾上腺素、盐酸去氧麻黄碱、盐酸芬美曲嗪、氯贝胆碱、偏氯化胆碱(metacholine chloride)、盐酸毛果芸香碱、硫酸阿托品、甲溴东莨菪碱(methascopolaminebromide)、异丙碘铵、曲地氯铵、盐酸苯乙双胍、盐酸哌甲酯、盐酸氧烯洛尔、酒石酸美托洛尔、盐酸西咪替丁、地芬尼多、盐酸美克洛嗪、马来酸丙氯拉嗪、酚苄明、马来酸硫乙拉嗪、anisindone、二苯茚酮、丁四硝酯、地高辛、异氟磷、利血平、乙酰唑胺、醋甲唑胺、苄氟噻嗪、氯磺丙脲、妥拉磺脲、氯地孕酮、非那二醇、别嘌醇、阿司匹林铝、甲氨蝶呤、醋磺胺异唑、红霉素、黄体酮、estrogenicprogrestational、皮质类固醇、氢化可的松、醋酸氢化皮质酮、醋酸可的松、曲安西龙、甲睾酮、17β-雌二醇、炔雌醇、炔雌醇3-甲醚、泼尼松龙、醋酸17-羟孕酮、19-去甲黄体酮、炔诺孕酮、orethindone、norethiderone、黄体酮、诺孕酮(norgestrone)、异炔诺酮、阿司匹林、吲哚美辛、萘普生、非诺洛芬、舒林酸、双氯芬酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、普萘洛尔、美托洛尔(metroprolol)、丙戊酸钠、丙戊酸、紫杉烷类例如紫杉醇、喜树碱类例如9-氨基喜树碱、氧烯洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、阿普洛尔、西咪替丁、可乐定、丙咪嗪、左旋多巴、chloropropmazine、利血平(resperine)、甲基多巴、二羟基苯丙氨酸、盐酸α-甲基多巴新戊酰氧基乙基酯、茶碱、葡糖酸钙乳酸亚铁、酮洛芬、布洛芬、头孢氨苄、haloperiodol、佐美酸、长春胺、安定、酚苄明、硝苯地平、地尔硫、维拉帕米、赖诺普利、卡托普利、雷米普利、福辛普利、贝那普利、赖苯普利、西拉普利、西拉普利拉、培哚普利、佐芬普利、依那普利、地拉普利(indalapril)、喹那普利(qumapril)、醋酸甲地孕酮、ciprofloxan、itroconazole、洛伐他汀、辛伐他汀、奥美拉唑、苯妥英、环丙沙星、环胞菌素、利托那韦、卡马西平、卡维地洛、克拉霉素、双氯芬酸、依托泊苷、布地奈德、黄体酮、醋酸甲地孕酮、托吡酯、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、地昔帕明、双氯芬酸、伊曲康唑、吡罗昔康、卡马西平、苯妥英和维拉帕米、硫酸茚地那韦、拉米夫定、司他夫定、甲磺酸奈非那韦、拉米夫定和齐多夫定的组合、甲磺酸沙奎那韦、利托那韦、齐多夫定、去羟肌苷、奈韦拉平、更昔洛韦、扎西他滨、盐酸氟西汀(fluoexetine)、盐酸舍曲林、盐酸帕罗西汀、盐酸安非他酮、盐酸奈法唑酮、米氮平、auroix、盐酸米安色林、扎那米韦、奥氮平、利培酮、富马酸喹硫平、盐酸丁螺环酮、阿普唑仑、劳拉西泮、leotan、氯氮二钾、氯氮平、舒必利、氨磺必利、盐酸哌甲酯和匹莫林。
例如小于50μg/ml的低水溶性有益剂可用于本发明。有益剂包括醋酸甲地孕酮、ciprofloxan、itroconazole、洛伐他汀、辛伐他汀、奥美拉唑、苯妥英、环丙沙星、环胞菌素、利托那韦、卡马西平、卡维地洛、克拉霉素、双氯芬酸、依托泊苷、布地奈德、黄体酮、醋酸甲地孕酮、托吡酯、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、地昔帕明、双氯芬酸、伊曲康唑、吡罗昔康、卡马西平、苯妥英、维拉帕米、硫酸茚地那韦、拉米夫定、司他夫定、甲磺酸奈非那韦、拉米夫定和齐多夫定的组合、甲磺酸沙奎那韦、利托那韦、齐多夫定、去羟肌苷、奈韦拉平、更昔洛韦、扎西他滨、盐酸氟西汀、盐酸舍曲林、盐酸帕罗西汀、盐酸安非他酮、盐酸奈法唑酮、米氮平、auroix、盐酸米安色林、扎那米韦、奥氮平、利培酮、富马酸喹硫平、盐酸丁螺环酮、阿普唑仑、劳拉西泮、leotan、氯氮二钾、氯氮平、舒必利、氨磺必利、盐酸哌甲酯和匹莫林。
优选，有益剂包括醋酸甲地孕酮、ciprofloxan、itroconazole、洛伐他汀、辛伐他汀、奥美拉唑、苯妥英、环丙沙星、环胞菌素、利托那韦、卡马西平、卡维地洛、克拉霉素、双氯芬酸、依托泊苷、布地奈德、黄体酮、醋酸甲地孕酮、托吡酯、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、地昔帕明、双氯芬酸、伊曲康唑、吡罗昔康、卡马西平、苯妥英和维拉帕米。更优选，此类化合物包括醋酸甲地孕酮、ciprofloxan、itroconazole、洛伐他汀、辛伐他汀、奥美拉唑、苯妥英、环丙沙星、环胞菌素、利托那韦、卡马西平、卡维地洛、克拉霉素、双氯芬酸、依托泊苷和布地奈德。
优选，有益剂存在的量占组合物约1％至约60％重量，更优选，有益剂存在的量占组合物约40％至约60％重量。
不受前述限制，优选，所存在的有益剂为约0.1mg至约500mg，更优选所存在的有益剂为约20mg至约250mg。
还加入Pharmaceutical Sciences，第14版，1979，Mack PublishingCo.，Easton，Pa.；The Beneficial agent，The Nurse，The Patient，IncludingCurrent Beneficial agent Handbook，1976，Saunder Company，Philadelphia，Pa.；Medical Chemistry，第3版，第1和2卷，Wiley-Interscience，New York；和Physician′s Desk Reference，第55版，1998，Medical Economics Co.，New Jersey中所述本领域中其它已知有益剂。应理解有益剂可以是各种形式，例如分子原形、分子络合物、药理学上可接受的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、月桂酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐、亚硝酸盐、硝酸盐、硼酸盐、乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、油酸盐、水杨酸盐等。对于酸性有益剂，可使用金属、胺或有机阳离子的盐，例如季铵盐。可使用有益剂的衍生物，例如碱、酯、醚和酰胺。
聚合物是Berol Nobel，Sweden出售的乙基(羟乙基)纤维素、TheDow Chemical Company，USA出售的羟丙基甲基纤维素，商品名为METHOCEL；用疏水基团改性的羟乙基纤维素，例如The DowChemical Company，USA出售的CELLULOSE HEC SPLATTERGUARD 100；基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物，例如Degussa AG，Germany(Rhm subsidiary)出售的具有平均分子量135000、游离羧基与甲基酯化羧基的比例为1∶＞3(即约1∶1或约1∶2)的共聚物，商品名为EUDRAGIT，或任何肠溶聚合物。
优选的聚合物包括更疏水的羟丙基甲基纤维素，例如The DowChemical Company，USA出售的商品名为METHOCEL E、METHOCELJ和METHOCEL HB的羟丙基甲基纤维素；和甲基丙烯酸共聚物，例如Degussa AG，Germany出售的商品名为EUDRAGIT L和EUDRAGITS的共聚物。最优选的聚合物是羟丙基甲基纤维素。
优选，水溶性聚合物存在的量占组合物约1％至约50％重量，更优选，水溶性聚合物存在的量占组合物约10％至约30％重量。
在本发明的另一个实施方案中，描述了制备用于释放低水溶性有益剂的组合物的方法，该方法包括提供多孔颗粒载体；提供含溶剂、有益剂和水溶性聚合物的溶液；和将这些溶液施用于载体。
可通过包括喷雾的任何常规方法，使载体与溶液接触，从而施用溶液。
溶剂为水、丙酮、乙醇、甲醇、二甲基亚砜(″DMSO″)、二氯甲烷及其混合物。在一个实施方案中，溶剂为乙醇和水。在另一个实施方案中，溶剂为乙醇和DMSO。在还另一个实施方案中，溶剂为DMSO。
有效多孔颗粒的特征在于高压缩率或拉伸强度、高孔隙率和低脆性。多孔颗粒载体选自硅酸铝镁、无水磷酸氢钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、大豆皮纤维和烧结二氧化硅。
Fuji Chemical Industry Co.，Ltd，Japan出售硅酸铝镁(Al2O3.MgO.1.7SiO2.xH2O)，商品名为NEUSILIN。硅酸铝镁可用通式Al2O3.MgO.xSiO2.nH2O代表，其中x为约1.5至约2，且n符合关系0≤n≤10。
Fuji Chemical Industry Co.，Ltd，Japan出售无水磷酸氢钙(CaHPO4)，商品名为FUJICALIN。尤其适宜的多孔颗粒的实例有美国专利号5,486,365中所述磷酸氢钙的特殊形式，该文献通过引用整体结合到本文中。按其中所述，通过产生鳞状磷酸氢钙的方法制备磷酸氢钙，该磷酸氢钙可由式CaHPO4mH2O代表，其中m符合表达式0≤m≤2.0。
FMC BioPolymer，Philadelphia，PA，USA和Degussa AG，Germany出售微晶纤维素，商品名分别为AVICEL和ELCEMA。
FMC BioPolymer，Philadelphia，PA，USA出售交联羧甲基纤维素钠，商品名为AC-DI-SOL。
Fibred Group，Cumberland，Maryland，USA出售大豆皮纤维，商品名为FL-1 SOY FIBER。
Cabot Corporation，Boston，MA，USA和Degussa AG，Germany出售烧结二氧化硅，商品名分别为CAB-O-SIL和AEROSIL。
优选，多孔颗粒载体是硅酸铝镁或无水磷酸氢钙，且更优选多孔颗粒载体是硅酸铝镁。
优选，多孔颗粒载体存在的量占组合物约20％至约99％重量。更优选，多孔颗粒载体存在的量占组合物约40％至约99％重量。在一个实施方案中，多孔颗粒载体存在的量占组合物约40％至约60％重量。在另一个实施方案中，多孔颗粒载体存在的量占组合物约50％至约99％重量。在还另一个实施方案中，多孔颗粒载体存在的量占组合物约60％至约80％重量。
用于本发明的有益剂包括已知对人或动物有效并且具有低水溶性的所有化合物。此类化合物包括所有那些可归类为美国食品和药品管理局(FDA)提出的生物药物分类系统(BCS)下的2类化合物。只需用本领域技术人员熟知的常规实验即可确定以下药物所属BCS类别。
可通过本发明渗透系统释放的示例性有益剂包括乙二磺酸丙氯拉嗪、硫酸亚铁、氨基己酸、氯化钾、盐酸美卡拉明、盐酸普鲁卡因胺、硫酸苯丙胺、盐酸苄非他明、硫酸异丙肾上腺素、盐酸去氧麻黄碱、盐酸芬美曲嗪、氯贝胆碱、偏氯化胆碱、盐酸毛果芸香碱、硫酸阿托品、甲溴东莨菪碱、异丙碘铵、曲地氯铵、盐酸苯乙双胍、盐酸哌甲酯、盐酸氧烯洛尔、酒石酸美托洛尔、盐酸西咪替丁、地芬尼多、盐酸美克洛嗪、马来酸丙氯拉嗪、酚苄明、马来酸硫乙拉嗪、anisindone、二苯茚酮、丁四硝酯、地高辛、异氟磷、利血平、乙酰唑胺、醋甲唑胺、苄氟噻嗪、氯磺丙脲、妥拉磺脲、氯地孕酮、非那二醇、别嘌醇、阿司匹林铝、甲氨蝶呤、醋磺胺异唑、红霉素、黄体酮、estrogenic progrestational、皮质类固醇、氢化可的松、醋酸氢化皮质酮、醋酸可的松、曲安西龙、甲睾酮、17β-雌二醇、炔雌醇、炔雌醇3-甲醚、泼尼松龙、醋酸17-羟孕酮、19-去甲黄体酮、炔诺孕酮、orethindone、norethiderone、黄体酮、诺孕酮、异炔诺酮、阿司匹林、吲哚美辛、萘普生、非诺洛芬、舒林酸、双氯芬酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、普萘洛尔、美托洛尔、丙戊酸钠、丙戊酸、紫杉烷类例如紫杉醇、喜树碱类例如9-氨基喜树碱、氧烯洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、阿普洛尔、西咪替丁、可乐定、丙咪嗪、左旋多巴、chloropropmazine、利血平、甲基多巴、二羟基苯丙氨酸、盐酸α-甲基多巴新戊酰氧基乙基酯、茶碱、葡糖酸钙乳酸亚铁、酮洛芬、布洛芬、头孢氨苄、haloperiodol、佐美酸、长春胺、安定、酚苄明、硝苯地平、地尔硫、维拉帕米、赖诺普利、卡托普利、雷米普利、福辛普利、贝那普利、赖苯普利、西拉普利、西拉普利拉、培哚普利、佐芬普利、依那普利、地拉普利、喹那普利、醋酸甲地孕酮、ciprofloxan、itroconazole、洛伐他汀、辛伐他汀、奥美拉唑、苯妥英、环丙沙星、环胞菌素、利托那韦、卡马西平、卡维地洛、克拉霉素、双氯芬酸、依托泊苷、布地奈德、黄体酮、醋酸甲地孕酮、托吡酯、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、地昔帕明、双氯芬酸、伊曲康唑、吡罗昔康、卡马西平、苯妥英和维拉帕米、硫酸茚地那韦、拉米夫定、司他夫定、甲磺酸奈非那韦、拉米夫定和齐多夫定的组合、甲磺酸沙奎那韦、利托那韦、齐多夫定、去羟肌苷、奈韦拉平、更昔洛韦、扎西他滨、盐酸氟西汀、盐酸舍曲林、盐酸帕罗西汀、盐酸安非他酮、盐酸奈法唑酮、米氮平、auroix、盐酸米安色林、扎那米韦、奥氮平、利培酮、富马酸喹硫平、盐酸丁螺环酮、阿普唑仑、劳拉西泮、leotan、氯氮二钾、氯氮平、舒必利、氨磺必利、盐酸哌甲酯和匹莫林。
例如小于50μg/ml的低水溶性有益剂可用于本发明。有益剂包括醋酸甲地孕酮、ciprofloxan、itroconazole、洛伐他汀、辛伐他汀、奥美拉唑、苯妥英、环丙沙星、环胞菌素、利托那韦、卡马西平、卡维地洛、克拉霉素、双氯芬酸、依托泊苷、布地奈德、黄体酮、醋酸甲地孕酮、托吡酯、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、地昔帕明、双氯芬酸、伊曲康唑、吡罗昔康、卡马西平、苯妥英、维拉帕米、硫酸茚地那韦、拉米夫定、司他夫定、甲磺酸奈非那韦、拉米夫定和齐多夫定的组合、甲磺酸沙奎那韦、利托那韦、齐多夫定、去羟肌苷、奈韦拉平、更昔洛韦、扎西他滨、盐酸氟西汀、盐酸舍曲林、盐酸帕罗西汀、盐酸安非他酮、盐酸奈法唑酮、米氮平、auroix、盐酸米安色林、扎那米韦、奥氮平、利培酮、富马酸喹硫平、盐酸丁螺环酮、阿普唑仑、劳拉西泮、leotan、氯氮二钾、氯氮平、舒必利、氨磺必利、盐酸哌甲酯和匹莫林。
优选，有益剂包括醋酸甲地孕酮、ciprofloxan、itroconazole、洛伐他汀、辛伐他汀、奥美拉唑、苯妥英、环丙沙星、环胞菌素、利托那韦、卡马西平、卡维地洛、克拉霉素、双氯芬酸、依托泊苷、布地奈德、黄体酮、醋酸甲地孕酮、托吡酯、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、地昔帕明、双氯芬酸、伊曲康唑、吡罗昔康、卡马西平、苯妥英和维拉帕米。更优选，此类化合物包括醋酸甲地孕酮、ciprofloxan、itroconazole、洛伐他汀、辛伐他汀、奥美拉唑、苯妥英、环丙沙星、环胞菌素、利托那韦、卡马西平、卡维地洛、克拉霉素、双氯芬酸、依托泊苷和布地奈德。
优选，有益剂存在的量占组合物约1％至约60％重量，更优选，有益剂存在的量占组合物约40％至约60％重量。
不受前述限制，优选，所存在的有益剂为约0.1mg至约500mg，更优选所存在的有益剂为约20mg至约250mg。
还加入Pharmaceutical Sciences，第14版，1979，Mack PublishingCo.，Easton，Pa.；The Beneficial agent，The Nurse，The Patient，IncludingCurrent Beneficial agent Handbook，1976，Saunder Company，Philadelphia，Pa.；Medical Chemistry，第3版，第1和2卷，Wiley-Interscience，New York；和Physician′s Desk Reference，第55版，1998，Medical Economics Co.，New Jersey中所述本领域中其它已知有益剂。应理解有益剂可以是各种形式，例如分子原形、分子络合物、药理学上可接受的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、月桂酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐、亚硝酸盐、硝酸盐、硼酸盐、乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、油酸盐、水杨酸盐等。对于酸性有益剂，可使用金属、胺或有机阳离子的盐，例如季铵盐。可使用有益剂的衍生物，例如碱、酯、醚和酰胺。
聚合物是Berol Nobel，Sweden出售的乙基(羟乙基)纤维素、TheDow Chemical Company，USA出售的羟丙基甲基纤维素，商品名为METHOCEL；用疏水基团改性的羟乙基纤维素，例如The DowChemical Company，USA出售的CELLULOSE HEC SPLATTERGUARD 100；基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物，例如Degussa AG，Germany(Rhm subsidiary)出售的具有平均分子量135000、游离羧基与甲基酯化羧基的比例为1∶＞3(即约1∶1或约1∶2)的共聚物，商品名为EUDRAGIT，或任何肠溶聚合物。
优选的聚合物包括更疏水的羟丙基甲基纤维素，例如The DowChemical Company，USA出售的商品名为METHOCEL E、METHOCELJ和METHOCEL HB的羟丙基甲基纤维素；和甲基丙烯酸共聚物，例如Degussa AG，Germany出售的商品名为EUDRAGIT L和EUDRAGITS的共聚物。最优选的聚合物是羟丙基甲基纤维素。
优选，水溶性聚合物存在的量占组合物约1％至约50％重量，更优选，水溶性聚合物存在的量占组合物约10％至约30％重量。
在本发明的还另一个实施方案中，描述释放给患者低水溶性有益剂的方法，该方法包括提供多孔颗粒载体；提供含溶剂、有益剂和水溶性聚合物的溶液；将溶液施用于载体；和给予患者该负载载体。
可通过包括喷雾的任何常规方法使载体与溶液接触，从而施用溶液。
可通过包括经递药系统的任何常规方法给药。至于有益剂释放系统，用ALZA的OROSTM系统获得良好结果，该系统使用渗透技术使有益剂更容易通过患者的胃肠膜并进入血流吸收。按美国专利号5,770,227中所述，将有益剂层和渗透引擎装入被控制速率的半渗透膜包围的硬胶囊中，该专利公开内容通过引用整体结合到本文中。简而言之，由惰性物质组成的隔离层将有益剂层与渗透引擎分开，阻止有益剂与渗透引擎反应。由激光在渗透引擎相对一端膜上钻释放孔，给有益剂提供出口。优选的递药系统包括ALZA的OROSTMPUSH-STICKTM有益剂释放系统(设计用于释放需要高负载的不溶性药物，具有最佳延迟模式或脉冲释放曲线)、ALZA的OROSTMPUSH-PULLTM有益剂释放系统(设计用于释放低水溶性至高水溶性药物)和骨架片有益剂释放系统。
通常，可通过任何已知方法给予患者的有益剂剂量为约0.001至约1.0mmol/kg体重(以及剂量范围和其中具体剂量的所有组合和亚组合)。给予的有效剂量和具体的给药模式将根据此类因素而变化，例如年龄、体重和所治疗的病症以及具体使用的有益剂，这对本领域技术人员而言显而易见。通常，开始时给药剂量水平低，然后增加直至达到需要的诊断结果。
溶剂为水、丙酮、乙醇、甲醇、二甲基亚砜(″DMSO″)、二氯甲烷及其混合物。在一个实施方案中，溶剂为乙醇和水。在另一个实施方案中，溶剂为乙醇和DMSO。在还另一个实施方案中，溶剂为DMSO。
有效多孔颗粒的特征在于高压缩率或拉伸强度、高孔隙率和低脆性。多孔颗粒载体选自硅酸铝镁、无水磷酸氢钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、大豆皮纤维和烧结二氧化硅。
Fuji Chemical Industry Co.，Ltd，Japan出售硅酸铝镁(Al2O3.MgO.1.7SiO2.xH2O)，商品名为NEUSILIN。硅酸铝镁可用通式Al2O3.MgO.xSiO2.nH2O代表，其中x为约1.5至约2，且n符合关系0≤n≤10。
Fuji Chemical Industry Co.，Ltd，Japan出售无水磷酸氢钙(CaHPO4)，商品名为FUJICALIN。尤其适宜的多孔颗粒的实例有美国专利号5,486,365中所述磷酸氢钙的特殊形式，该文献通过引用整体结合到本文中。按其中所述，通过产生鳞状磷酸氢钙的方法制备磷酸氢钙，该磷酸氢钙可由式CaHPO4mH2O代表，其中m符合表达式0≤m≤2.0。
FMC BioPolymer，Philadelphia，PA，USA和Degussa AG，Germany出售微晶纤维素，商品名分别为AVICEL和ELCEMA。
FMC BioPolymer，Philadelphia，PA，USA出售交联羧甲基纤维素钠，商品名为AC-DI-SOL。
Fibred Group，Cumberland，Maryland，USA出售大豆皮纤维，商品名为FL-1 SOY FIBER。
Cabot Corporation，Boston，MA，USA和Degussa AG，Germany出售烧结二氧化硅，商品名分别为CAB-O-SIL和AEROSIL。
优选，多孔颗粒载体是硅酸铝镁或无水磷酸氢钙，且更优选多孔颗粒载体是硅酸铝镁。
优选，多孔颗粒载体存在的量占组合物约20％至约99％重量。更优选，多孔颗粒载体存在的量占组合物约40％至约99％重量。在一个实施方案中，多孔颗粒载体存在的量占组合物约40％至约60％重量。在另一个实施方案中，多孔颗粒载体存在的量占组合物约50％至约99％重量。在还另一个实施方案中，多孔颗粒载体存在的量占组合物约60％至约80％重量。
用于本发明的有益剂包括已知对人或动物有效并且具有低水溶性的所有化合物。此类化合物包括所有那些可归类为美国食品和药品管理局(FDA)提出的生物药物分类系统(BCS)下的2类化合物。只需用本领域技术人员熟知的常规实验即可确定以下药物所属BCS类别。
可通过本发明渗透系统释放的示例性有益剂包括乙二磺酸丙氯拉嗪、硫酸亚铁、氨基己酸、氯化钾、盐酸美卡拉明、盐酸普鲁卡因胺、硫酸苯丙胺、盐酸苄非他明、硫酸异丙肾上腺素、盐酸去氧麻黄碱、盐酸芬美曲嗪、氯贝胆碱、偏氯化胆碱、盐酸毛果芸香碱、硫酸阿托品、甲溴东莨菪碱、异丙碘铵、曲地氯铵、盐酸苯乙双胍、盐酸哌甲酯、盐酸氧烯洛尔、酒石酸美托洛尔、盐酸西咪替丁、地芬尼多、盐酸美克洛嗪、马来酸丙氯拉嗪、酚苄明、马来酸硫乙拉嗪、anisindone、二苯茚酮、丁四硝酯、地高辛、异氟磷、利血平、乙酰唑胺、醋甲唑胺、苄氟噻嗪、氯磺丙脲、妥拉磺脲、氯地孕酮、非那二醇、别嘌醇、阿司匹林铝、甲氨蝶呤、醋磺胺异唑、红霉素、黄体酮、estrogenic progrestational、皮质类固醇、氢化可的松、醋酸氢化皮质酮、醋酸可的松、曲安西龙、甲睾酮、17β-雌二醇、炔雌醇、炔雌醇3-甲醚、泼尼松龙、醋酸17-羟孕酮、19-去甲黄体酮、炔诺孕酮、orethindone、norethiderone、黄体酮、诺孕酮、异炔诺酮、阿司匹林、吲哚美辛、萘普生、非诺洛芬、舒林酸、双氯芬酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、普萘洛尔、美托洛尔、丙戊酸钠、丙戊酸、紫杉烷类例如紫杉醇、喜树碱类例如9-氨基喜树碱、氧烯洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、阿普洛尔、西咪替丁、可乐定、丙咪嗪、左旋多巴、chloropropmazine、利血平、甲基多巴、二羟基苯丙氨酸、盐酸α-甲基多巴新戊酰氧基乙基酯、茶碱、葡糖酸钙乳酸亚铁、酮洛芬、布洛芬、头孢氨苄、haloperiodol、佐美酸、长春胺、安定、酚苄明、硝苯地平、地尔硫、维拉帕米、赖诺普利、卡托普利、雷米普利、福辛普利、贝那普利、赖苯普利、西拉普利、西拉普利拉、培哚普利、佐芬普利、依那普利、地拉普利、喹那普利、醋酸甲地孕酮、ciprofloxan、itroconazole、洛伐他汀、辛伐他汀、奥美拉唑、苯妥英、环丙沙星、环胞菌素、利托那韦、卡马西平、卡维地洛、克拉霉素、双氯芬酸、依托泊苷、布地奈德、黄体酮、醋酸甲地孕酮、托吡酯、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、地昔帕明、双氯芬酸、伊曲康唑、吡罗昔康、卡马西平、苯妥英和维拉帕米、硫酸茚地那韦、拉米夫定、司他夫定、甲磺酸奈非那韦、拉米夫定和齐多夫定的组合、甲磺酸沙奎那韦、利托那韦、齐多夫定、去羟肌苷、奈韦拉平、更昔洛韦、扎西他滨、盐酸氟西汀、盐酸舍曲林、盐酸帕罗西汀、盐酸安非他酮、盐酸奈法唑酮、米氮平、auroix、盐酸米安色林、扎那米韦、奥氮平、利培酮、富马酸喹硫平、盐酸丁螺环酮、阿普唑仑、劳拉西泮、leotan、氯氮二钾、氯氮平、舒必利、氨磺必利、盐酸哌甲酯和匹莫林。
例如小于50μg/ml的低水溶性有益剂可用于本发明。有益剂包括醋酸甲地孕酮、ciprofloxan、itroconazole、洛伐他汀、辛伐他汀、奥美拉唑、苯妥英、环丙沙星、环胞菌素、利托那韦、卡马西平、卡维地洛、克拉霉素、双氯芬酸、依托泊苷、布地奈德、黄体酮、醋酸甲地孕酮、托吡酯、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、地昔帕明、双氯芬酸、伊曲康唑、吡罗昔康、卡马西平、苯妥英、维拉帕米、硫酸茚地那韦、拉米夫定、司他夫定、甲磺酸奈非那韦、拉米夫定和齐多夫定的组合、甲磺酸沙奎那韦、利托那韦、齐多夫定、去羟肌苷、奈韦拉平、更昔洛韦、扎西他滨、盐酸氟西汀、盐酸舍曲林、盐酸帕罗西汀、盐酸安非他酮、盐酸奈法唑酮、米氮平、auroix、盐酸米安色林、扎那米韦、奥氮平、利培酮、富马酸喹硫平、盐酸丁螺环酮、阿普唑仑、劳拉西泮、leotan、氯氮二钾、氯氮平、舒必利、氨磺必利、盐酸哌甲酯和匹莫林。
优选，有益剂包括醋酸甲地孕酮、ciprofloxan、itroconazole、洛伐他汀、辛伐他汀、奥美拉唑、苯妥英、环丙沙星、环胞菌素、利托那韦、卡马西平、卡维地洛、克拉霉素、双氯芬酸、依托泊苷、布地奈德、黄体酮、醋酸甲地孕酮、托吡酯、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、地昔帕明、双氯芬酸、伊曲康唑、吡罗昔康、卡马西平、苯妥英和维拉帕米。更优选，此类化合物包括醋酸甲地孕酮、ciprofloxan、itroconazole、洛伐他汀、辛伐他汀、奥美拉唑、苯妥英、环丙沙星、环胞菌素、利托那韦、卡马西平、卡维地洛、克拉霉素、双氯芬酸、依托泊苷和布地奈德。
优选，有益剂存在的量占组合物约1％至约60％重量，更优选，有益剂存在的量占组合物约40％至约60％重量。
不受前述限制，优选，所存在的有益剂为约0.1mg至约500mg，更优选所存在的有益剂为约20mg至约250mg。
还加入Pharmaceutical Sciences，第14版，1979，Mack PublishingCo.，Easton，Pa.；The Beneficial agent，The Nurse，The Patient，IncludingCurrent Beneficial Agent Handbook，1976，Saunder Company，Philadelphia，Pa.；Medical Chemistry，第3版，第1和2卷，Wiley-Interscience，New York；和Physician′s Desk Reference，第55版，1998，Medical Economics Co.，New Jersey中所述本领域中其它已知有益剂。应理解有益剂可以是各种形式，例如分子原形、分子络合物、药理学上可接受的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、月桂酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐、亚硝酸盐、硝酸盐、硼酸盐、乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、油酸盐、水杨酸盐等。对于酸性有益剂，可使用金属、胺或有机阳离子的盐，例如季铵盐。可使用有益剂的衍生物，例如碱、酯、醚和酰胺。
聚合物是Berol Nobel，Sweden出售的乙基(羟乙基)纤维素、TheDow Chemical Company，USA出售的羟丙基甲基纤维素，商品名为METHOCEL；用疏水基团改性的羟乙基纤维素，例如The DowChemical Company，USA出售的CELLULOSE HEC SPLATTERGUARD 100；基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物，例如Degussa AG，Germany(Rhm subsidiary)出售的具有平均分子量135000、游离羧基与甲基酯化羧基的比例为1∶＞3(即约1∶1或约1∶2)的共聚物，商品名为EUDRAGIT，或任何肠溶聚合物。
优选的聚合物包括更疏水的羟丙基甲基纤维素，例如The DowChemical Company，USA出售的商品名为METHOCEL E、METHOCELJ和METHOCEL HB的羟丙基甲基纤维素；和甲基丙烯酸共聚物，例如Degussa AG，Germany出售的商品名为EUDRAGIT L和EUDRAGITS的共聚物。最优选的聚合物是羟丙基甲基纤维素。
优选，水溶性聚合物存在的量占组合物约1％至约50％重量，更优选，水溶性聚合物存在的量占组合物约10％至约30％重量。
用以下实施例进一步描述本发明。
实施例实施例1通过重复喷雾/干燥法，在流化床制粒机中，用具有6％固体的50/50％重量伊曲康唑和羟丙基甲基纤维素(″HPMC″)(以商品名METHOCEL E5得到)的DMSO溶液加载硅酸铝镁。迅速将溶液喷雾到流化多孔颗粒(硅酸铝镁)上，仅适当加载75％孔的吸附容量。然后停止喷雾，同时继续加热和流化，将溶剂蒸发，使药物/聚合物固体滞留在孔内。重复该过程，与剩余未填充孔百分率的量成比例，每个循环将施用的溶液量按比例减少。经过10次重复后，药物/聚合物固体应将75％孔填满。假定50％孔隙率，组合物的最终组成是载体/药物/聚合物，比例为约72∶14∶14，以百分率计。
然后将该组合物与ACDISOL交联羧甲基纤维素钠制粒，和硬脂酸镁干混。最终组成是载体/药物/聚合物/赋形剂/润滑剂，比例为约60.9∶11.8∶11.8∶15∶0.5，以百分率计。将1克该最终组合物压制为即释剂型，该剂型含118mg伊曲康唑。
实施例2通过重复喷雾/干燥法，在流化床制粒机中，用具有6％固体的50/50％重量伊曲康唑和METHOCEL E5 HPMC的DMSO溶液加载硅酸铝镁。迅速将溶液喷雾到流化多孔颗粒上，仅适当加载75％孔的吸附容量。然后停止喷雾，同时继续加热和流化，将溶剂蒸发，使药物/聚合物固体滞留在孔内。重复该过程，与剩余未填充孔百分率的量成比例，每个循环将施用的溶液量按比例减少。经过10次重复后，药物/聚合物固体应将75％孔填满。假定50％孔隙率，组合物的最终组成是载体/药物/聚合物，比例为约72∶14∶14，以百分率计。
然后将该组合物与ACDISOL交联羧甲基纤维素钠以及CARBOMER 71G和CARBOMER 934共混物(得自Carbomer Inc.，MA，USA)制粒，与硬脂酸镁干混。最终组成是载体/药物/聚合物/CARBOMER 71G/CARBOMER 934/赋形剂/润滑剂，比例为约55.4∶10.8∶10.8∶5.0∶2.5∶15.0∶0.5。将颗粒压制成控释骨架片。通过改变CARBOMER 71G/CARBOMER 934的比例(从7.5/0至0/7.5(重量))，可获得各种释放持续效果(从2h至20h)。
实施例3通过重复喷雾/干燥法，在流化床制粒机中，用具有6％固体的75/25％重量伊曲康唑和METHOCEL E5牌HPMC的DMSO溶液加载硅酸铝镁。迅速将溶液喷雾到流化多孔颗粒(硅酸铝镁)上，仅适当加载75％孔的吸附容量。然后停止喷雾，同时继续加热和流化，将溶剂蒸发，使药物/聚合物固体滞留在孔内。重复该过程，与剩余未填充孔百分率的量成比例，每个循环将施用的溶液量按比例减少。经过10次重复后，药物/聚合物固体应将75％孔填满。假定50％孔隙率，组合物的最终组成是载体/药物/聚合物，比例为约72∶21∶7，以重量百分率计。
然后将该组合物与ACDISOL交联羧甲基纤维素钠制粒，和硬脂酸镁干混。最终组成是载体/药物/聚合物/赋形剂/润滑剂，比例为约60.9∶17.7∶5.9∶15∶0.5，以重量百分率计。将1克该最终组合物压制为即释剂型，该剂型含177mg伊曲康唑。
实施例4通过重复喷雾/干燥法，在流化床制粒机中，用具有6％固体的95/5％重量伊曲康唑和METHOCEL E5 HPMC的DMSO溶液加载硅酸铝镁。迅速将溶液喷雾到流化多孔颗粒(硅酸铝镁)上，仅适当加载75％孔的吸附容量。然后停止喷雾，同时继续加热和流化，将溶剂蒸发，使药物/聚合物固体滞留在孔内。重复该过程，与剩余未填充孔百分率的量成比例，每个循环将施用的溶液量按比例减少。经过10次重复后，药物/聚合物固体应将75％孔填满。假定50％孔隙率，组合物的最终组成是载体/药物/聚合物，比例为约72∶26.6∶1.4，以重量百分率计。
然后将该组合物与ACDISOL交联羧甲基纤维素钠制粒，和硬脂酸镁干混。最终组成是载体/药物/聚合物/赋形剂/润滑剂，比例为约60.9∶22.4∶1.2∶15∶0.5，以重量百分率计。将1克该最终组合物压制为即释剂型，该剂型含224mg伊曲康唑。
实施例5通过重复喷雾/干燥法，在流化床制粒机中，用具有6％固体的50/50％重量苯妥英和METHOCEL E5 HPMC的DMSO溶液加载硅酸铝镁。迅速将溶液喷雾到流化多孔颗粒(硅酸铝镁)上，仅适当加载75％孔的吸附容量。然后停止喷雾，同时继续加热和流化，将溶剂蒸发，使药物/聚合物固体滞留在孔内。重复该过程，与剩余未填充孔百分率的量成比例，每个循环将施用的溶液量按比例减少。经过10次重复后，药物/聚合物固体应将75％孔填满。假定50％孔隙率，组合物的最终组成是载体/药物/聚合物，比例为约72∶14∶14，以百分率计。
然后将该组合物与ACDISOL交联羧甲基纤维素钠制粒，和硬脂酸镁干混。最终组成是载体/药物/聚合物/赋形剂/润滑剂，比例为约60.9∶11.8∶11.8∶15∶0.5，以百分率计。将1克该最终组合物压制为即释剂型，该剂型含118mg苯妥英。
实施例6通过重复喷雾/干燥法，在流化床制粒机中，用具有6％固体的50/50％重量伊曲康唑和甲基丙烯酸共聚物(以商品名EUDRAGITL100-55得到)的DMSO溶液加载硅酸铝镁。迅速将溶液喷雾到流化多孔颗粒(硅酸铝镁)上，仅适当加载75％孔的吸附容量。然后停止喷雾，同时继续加热和流化，将溶剂蒸发，使药物/聚合物固体滞留在孔内。重复该过程，与剩余未填充孔百分率的量成比例，每个循环将施用的溶液量按比例减少。经过10次重复后，药物/聚合物固体应将75％孔填满。假定50％孔隙率，组合物的最终组成是载体/药物/聚合物，比例为约72∶14∶14，以百分率计。
然后将该组合物与ACDISOL交联羧甲基纤维素钠制粒，和硬脂酸镁干混。最终组成是载体/药物/聚合物/赋形剂/润滑剂，比例为约60.9∶11.8∶11.8∶15∶0.5，以百分率计。将1克该最终组合物压制为即释剂型，该剂型含118mg伊曲康唑。
实施例7通过重复喷雾/干燥法，在流化床制粒机中，用具有6％固体的50/50％重量苯妥英和METHOCEL E5 HPMC的DMSO溶液加载硅酸铝镁。迅速将溶液喷雾到流化多孔颗粒(硅酸铝镁)上，仅适当加载75％孔的吸附容量。然后停止喷雾，同时继续加热和流化，将溶剂蒸发，使药物/聚合物固体滞留在孔内。重复该过程，与剩余未填充孔百分率的量成比例，每个循环将施用的溶液量按比例减少。经过10次重复后，药物/聚合物固体应将75％孔填满。假定50％孔隙率，组合物的最终组成是载体/药物/聚合物，比例为约72∶14∶14，以百分率计。
然后将该组合物与ACDISOL交联羧甲基纤维素钠制粒，和硬脂酸镁干混。最终组成是载体/药物/聚合物/赋形剂/润滑剂，比例为约60.9∶11.8∶11.8∶15∶0.5，以百分率计，形成多孔药物层组合物颗粒。
将该组合物与OROS PUSH-STICK SYSTEMTM一起使用，OROSPUSH-STICK SYSTEMTM是形成渗透层的组合物，它含有58.75％重量羧甲基纤维素钠(7H4F)、30.0％重量氯化钠、5.0％重量羟丙基甲基纤维素(METHOCEL E5)、1.0％重量氧化铁红，使它们各自通过40目不锈钢筛，然后在GALTT流化床制粒机中共混，用5.0％羟丙基纤维素(EF)的纯化水溶液喷雾直至得到均匀颗粒。使这些颗粒通过8目不锈钢筛，然后与0.25％硬脂酸镁混合，形成渗透性颗粒。
将以上500mg多孔药物层组合物颗粒和以上250mg渗透性颗粒压制成双层圆形-圆形片。在CARVER压片机或D3B MANESTY压片机上，用17/64″圆冲压制这些片剂。然后，用含95％重量NATROSOL和5％重量分子量为3,350的聚乙二醇的18mg底衣组合物给这些片剂包衣。然后，再用形成半渗透壁的含乙酰基含量39.8％的醋酸纤维素和PLURONIC F68共聚物的组合物给包底衣的片包衣。将形成壁的组合物溶于丙酮，制备4％固体溶液。向FREUD HI-COATER包衣设备中的片剂上喷形成壁的组合物。可改变膜重量/片和醋酸纤维素与PLURONIC F68共聚物的重量比，以得到靶向释放持续时间。最后，在系统的药物层面上机械切开出孔(155mil)。通过在30℃和在环境湿度下将系统干燥过夜，除去残留溶剂。系统含59mg药物。
该文件中引用或描述的各专利、专利申请和出版物内容，通过引用整体结合到本文中。
每个列举的范围包括范围的所有组合和亚组合，以及其中包含的具体数字。
根据前述说明书，除本文中所述的那些外，对本领域技术人员来讲本发明的各种修改是显而易见的。此类修改将落入权利要求书的范围内。
权利要求
1.一种释放低水溶性有益剂的组合物，所述组合物包含与包含有益剂和水溶性聚合物的混合物接触的多孔颗粒载体。
2.权利要求1的组合物，其中所述多孔颗粒载体选自至少一种以下载体硅酸铝镁、无水磷酸氢钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、大豆皮纤维和烧结二氧化硅。
3.权利要求1的组合物，其中所述多孔颗粒载体为硅酸铝镁或无水磷酸氢钙。
4.权利要求1的组合物，其中所述多孔颗粒载体为硅酸铝镁。
5.权利要求1的组合物，其中所存在的多孔颗粒载体占该组合物约20％至约99％重量。
6.权利要求1的组合物，其中所存在的多孔颗粒载体占该组合物约40％至约99％重量。
7.权利要求1的组合物，其中所存在的多孔颗粒载体占该组合物约40％至约60％重量。
8.权利要求1的组合物，其中所存在的多孔颗粒载体占该组合物约50％至约99％重量。
9.权利要求1的组合物，其中所存在的多孔颗粒载体占该组合物约60％至约80％重量。
10.权利要求1的组合物，其中所述有益剂选自至少一种以下药物醋酸甲地孕酮、ciprofloxan、itroconazole、洛伐他汀、辛伐他汀、奥美拉唑、苯妥英、环丙沙星、环胞菌素、利托那韦、卡马西平、卡维地洛、克拉霉素、双氯芬酸、依托泊苷、布地奈德、黄体酮、醋酸甲地孕酮、托吡酯、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、地昔帕明、双氯芬酸、伊曲康唑、吡罗昔康、卡马西平、苯妥英、维拉帕米、硫酸茚地那韦、拉米夫定、司他夫定、甲磺酸奈非那韦、拉米夫定和齐多夫定的组合、甲磺酸沙奎那韦、利托那韦、齐多夫定、去羟肌苷、奈韦拉平、更昔洛韦、扎西他滨、盐酸氟西汀、盐酸舍曲林、盐酸帕罗西汀、盐酸安非他酮、盐酸奈法唑酮、米氮平、auroix、盐酸米安色林、扎那米韦、奥氮平、利培酮、富马酸喹硫平、盐酸丁螺环酮、阿普唑仑、劳拉西泮、leotan、氯氮二钾、氯氮平、舒必利、氨磺必利、盐酸哌甲酯和匹莫林。
11.权利要求1的组合物，其中所述有益剂选自醋酸甲地孕酮、ciprofloxan、itroconazole、洛伐他汀、辛伐他汀、奥美拉唑、苯妥英、环丙沙星、环胞菌素、利托那韦、卡马西平、卡维地洛、克拉霉素、双氯芬酸、依托泊苷和布地奈德。
12.权利要求1的组合物，其中所存在的有益剂占该组合物约1％至约60％重量。
13.权利要求1的组合物，其中所存在的有益剂占该组合物约40％至约60％重量。
14.权利要求1的组合物，其中所存在的有益剂为约0.1mg至约500mg。
15.权利要求1的组合物，其中所存在的有益剂为约20mg至约250mg。
16.权利要求1的组合物，其中所述水溶性聚合物选自至少一种以下聚合物乙基(羟乙基)纤维素、羟丙基甲基纤维素、由疏水基团改性的羟乙基纤维素和甲基丙烯酸共聚物。
17.权利要求1的组合物，其中所述水溶性聚合物选自羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸共聚物。
18.权利要求1的组合物，其中所述水溶性聚合物为羟丙基甲基纤维素。
19.权利要求1的组合物，其中所存在的水溶性聚合物占该组合物约1％至约50％重量。
20.权利要求1的组合物，其中所存在的水溶性聚合物占该组合物约10％至约30％重量。
21.一种制备权利要求1的组合物的方法，所述方法包括提供多孔颗粒载体；提供包含溶剂、有益剂和水溶性聚合物的溶液；和将所述溶液施用于所述载体。
22.权利要求21的方法，其中所述溶剂选自至少一种以下溶剂水、丙酮、乙醇、甲醇、DMSO和二氯甲烷。
23.权利要求21的方法，其中所述溶剂是乙醇和水。
24.权利要求21的方法，其中所述溶剂是乙醇和DMSO。
25.权利要求21的方法，其中所述溶剂是DMSO。
26.一种将低水溶性有益剂释放给患者的方法，所述方法包括给予所述患者权利要求1的组合物。
全文摘要
本发明涉及提高低水溶性有益剂生物利用度的组合物和方法。
文档编号A61K9/26GK1905859SQ200480040436
公开日2007年1月31日 申请日期2004年11月12日 优先权日2003年11月19日
发明者董良昶, C·波洛克－多夫, 韩恩慈 申请人:阿尔扎公司