专利名称：一种含托拉塞米活性成分的缓释微丸及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物缓释制剂的技术领域，更具体的说是涉及一种含托拉塞米活性成分的缓释微丸及其制备方法。
背景技术：
据有关调查表明，我国心血管类用药销售仅次于抗感染类用药和胃肠道类用药，位居第三大类用药，而我国高血压病人占心血管病例的50％左右。高血压是冠心病发生的主要危险因素。长期血压高会增加心脏负担，导致心衰的同时，还会并发肾功能衰竭，反过来又加重高血压，形成恶性循环。高血压病尚不能完全治愈，但严格控制血压，注意选用保护靶器官的抗高血压药物能够减少心脑血管疾病危险，减少心、脑、肾、血管等器官并发症的发生，从而降低总死亡率。最近WHO提出的高血压病的药物治疗原则如下(1)任何药物开始治疗时应用有效的最低剂量，以减少副作用，如单个药物治疗有效但血压控制不理想，只要患者耐受良好则应增加药物剂量。
(2)尽量应用每日1次24小时有效的长效制剂达到全天候治疗。其优点是病人依从性好、平稳降压，对减少心血管危险事件及保护靶器官损害较短效制剂好。
(3)合理选择联合用药以达到最高的降压效应而使副作用最少，如果一个药物疗效差或不能耐受，目前一般宁可加用小剂量的第2个非同类药物，而不是增加第1个开始的药物剂量，使第1、2个药物都在低剂量范围内，则疗效好而副作用较少。理想血压水平应为138/83mmHg以下。
评价药物降压效果的指标1.谷峰比值(T∶PR)，它指降压药前一剂量作用终末、下一剂量使用前的血压降值(谷)与药物峰作用时测得的血压降低值(峰)的比值，旨在避免在峰作用时血压过度下降，在谷作用时仍然能保持大部分峰效应，使血压在24小时内维持在稳定水平。2.SI(Smoothnesess index)，即SI＝24小时平均降压值/每小时血压降低值的标准差。
托拉塞米化学名为1-异丙基-3-[(4-间-甲苯氨基-3-吡啶基)磺酰基]脲，是新一代长效髓袢利尿药，具有利尿、降压作用，用于治疗高血压、心力衰竭、肾衰及肝腹水等疾病。托拉塞米作用于髓袢升支粗段，可能的机制包括以下几个方面抑制髓质部及皮质中的醛固酮与受体结合，降低醛固酮的活性，有减少排钾、增加排钠的作用。托拉塞米不仅减轻机体内盐及水的潴留，增加其利尿效果，还使其排钾作用明显弱于其他强效髓袢利尿药。这一特点在治疗伴有低钾血症的肝腹水、心衰等疾患时具有重要临床作用。托拉塞米口服1小时即达最大血药浓度，生物利用度为76~92％，血浆蛋白结合率为97％～99％，分布容积为0.2升/千克。托拉塞米经肝脏代谢转化，仅20％原形药经尿排泄，清除半衰期为2.2～5小时，连续用药8-21天对半衰期无明显影响。在慢性肾衰病人，托拉塞米的肾脏清除率减小，但血浆总清除率不受影响。托拉塞米对各种类型的高血压模型有效，利尿阈剂量下即可产生抗高血压作用。临床研究表明，托拉塞米2.5~10毫克可使轻中度高血压患者平均动脉压降低24~29毫米汞柱。托拉塞米单独使用剂量通常为2.5~5毫克/次，每天1次，71~95％患者的舒张压可控制在90毫米汞柱以下，对于作用不明显的患者加倍剂量，可使70~80％的患者舒张压控制在目标值。
目前，已上市的有托拉塞米片剂、胶囊剂、注射剂等。口服制剂有江苏苏中海欣制药有限公司托拉塞米片等。
目前，托拉塞米口服用于治疗高血压的只有普通制剂，临床上2.5-10单次口服给药，普通制剂血药浓度的波动大，血压的谷峰比值(T∶PR)大。托拉塞米在血中的清除半衰期为2.2～5小时，为了维持谷浓度时仍然有效，必须提高用药剂量，长期用药可能带来较大的副作用。根据WHO的治疗原则，降压治疗需长期用药，平稳降压，开发托拉塞米缓释制剂具有非常重要意义。
发明内容
本发明的一个目的是在克服上述现有技术的缺点和不足，提供一种新颖的含托拉塞米活性成分的缓释微丸，该缓释微丸能在体内均匀释放，在较少的剂量下维持有效血药浓度，能够满足平稳降压治疗需要。本发明的又一个目的是提供该缓释微丸的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案予以实现一种含托拉塞米活性成分的缓释微丸，由含药微丸及缓释层组成，按重量比例计算，含药微丸∶缓释层＝0.5-50∶0.1-10，优选10∶0.3-3.0；含药微丸可以是由空白微丸包上速释药物或药物与辅料混合制成微丸，其中，空白微丸与药物的重量比为10-100∶1-20；药物与辅料的重量比为1∶10-100。
本发明的含药丸芯中具体包括a、本发明所述的含药微丸的填充性辅料为乳糖、淀粉、微晶纤维素等；粘合剂为蔗糖、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、胶态二氧化硅、滑石粉；b、本发明所述的缓控层包括阻滞剂；致孔剂；增塑剂；抗粘剂等等药用辅料。其中的阻滞剂为丙烯酸树脂、乙基纤维素或川蜡；致孔剂为乳糖、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或滑石粉；增塑剂为柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯或癸二酸二丁酯；抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁或单硬脂酸甘油酯。
所述的缓释层阻滞剂丙烯酸树脂是优特奇S-100、RS30D、RL30D、RS100、RL100、E-100或NE30D、NE30D水分散体或RS30D与RL30D水分散体等中的任意一种或几种的混合物；所述的缓释层阻滞剂乙基纤维素是乙基纤维素粉末或乙基纤维素水分散体。
本发明所述的缓释微丸中，阻滞剂、致孔剂、增塑剂、抗粘剂的重量比为10-100∶0.1-100∶0.1-100∶0.1-100，优选10-100∶0.1-20∶0.1-20∶0.1-20。
一种含托拉塞米活性成分缓释微丸的制备方法，包括将含药微丸置于流化床或包衣锅中，包上缓释层，干燥即得。即根据需要将含药微丸包上不同比例的缓释层，制成不同释放性的微丸，再根据具体的需要混合成缓释微丸。
例如含药微丸∶缓释层0.5-50∶0.1-10，优选10∶0.3-3.0，再根据具体的需要外层制成缓释微丸，使其增重需要的范围，优选在3％-30％。
具体的制备方法包括下列步骤(1)含药微丸的制备a.将填充性辅料混合均匀，加入粘合剂，用造粒机(或包衣锅)起母并滚丸至所需的目数15-30目(边滚丸边加入润滑剂)，烘干，制得光滑圆球空白微丸，将空白微丸置于流化床(或包衣锅)中，使微丸的温度控制在25-50℃，将托拉塞米与高分子膜衣材料以水或水与乙醇混合液，包覆于圆球空白丸芯的外层制成含药微丸。
b.将填充性辅料与药物混合均匀，加入粘合剂，用造粒机(或包衣锅)起母并滚丸至所需的目数15-30目(边滚丸边加入润滑剂)，烘干，制得光滑圆球型含药微丸。
(2)缓释层的包衣将含药微丸置于流化床(或包衣锅)中，使微丸的温度控制在20-50℃，将阻滞剂、致孔剂、增塑剂、抗粘剂以水或水与乙醇混合液配制成溶液或混悬液，喷涂于含药微丸的外层制成缓释微丸，使其增重需要的范围，优选在3％-30％(重量百分比)。缓释微丸干燥后可以装入胶囊中或直接加以包装，制成缓释制剂。
本发明制备的托拉塞米缓释微丸所采用的缓释材料为疏水性的高分子材料，在水中不溶，但能溶胀，在包衣膜中形成孔道。并且在缓释层中加入的致孔剂多为高渗透物质或溶于水的物质，被水溶胀或溶解后，在包衣膜上也形成了孔道，由于水通过孔道进入含药层，缓释膜内外形成了渗透压差，使包衣内侧的药物通过孔道释放出来。选择不同的缓释材料、调节混合缓释材料的不同比例以及控制缓释膜的喷涂厚度可以调节缓释微丸的释放速率。
用于本发明制备托拉塞米缓释微丸的活性成分托拉塞米与药用载体优选按以下配比选择制成100％的组成。
a.含药微丸成份托拉塞米 0.5-10％填充剂 20-90％粘合剂 1-25％润滑剂 1-10％b.缓释层成份阻滞剂 0.5-15％致孔剂 0.1-5％增塑剂 0.1-5％抗粘剂 0.2-10％本发明制备的缓释微丸与普通制剂相比具有如下的特点(1)缓释微丸均匀散布在胃肠道中，对于药效高的药物不会出现局部的血药浓度过高而刺激胃肠道的情况。缓释微丸避免了普通制剂存在的突释现象的发生，增加了安全性、提高了治疗效果。
(2)根据丸芯不同的表面积，来调整载药量的大小，以达到所需的药物释放速率；也可以通过调整聚合物的混合比例及喷涂用量达到所需的溶出速率；或者可以用不同释放速率的含药微丸混合一起，以达到所需的释放度。在处方工艺的设计上具有灵活多变的优点。
(3)由于圆球形微丸的流动性较好，在包覆药物与聚合物的过程中，可以获得较高的产率及重现性，易于产业化。
图1托拉塞米缓释微丸释放度曲线；图2托拉塞米缓释微丸的血药浓度时间曲线，其中1为托拉塞米胶囊，2为实施例3的样品，3为实施例5的样品。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。实施例仅为解释性的内容，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例1、含药微丸的制备
将处方量的乳糖(或微晶纤维素)、淀粉混合均匀，加入蔗糖或羟丙甲纤维素配制的粘合剂，用造粒机(或包衣锅)起母并滚丸至所需的目数15-30目(边滚丸边加入润滑剂和助流剂)，烘干，筛出最佳的18-25目。
制备方法将处方中所述的托拉塞米、羟丙甲纤维素(或聚乙烯吡咯烷酮)、滑石粉分别加入到水或70％乙醇中，搅拌20分钟使成均匀的混合液。在流化床(或包衣锅)中，保持微丸的温度为40℃-60℃的条件，将该混合液均匀喷涂于上步所得的空白微丸外层制得含药微丸。
实施例2、含药微丸的制备
制备方法将处方量的乳糖(或微晶纤维素)、淀粉和药物混合均匀，加入蔗糖和聚乙二醇或(羟丙甲纤维素和聚乙二醇)配制的粘合剂，用造粒机(或包衣锅)起母并滚丸至所需的目数15-30目(边滚丸边加入润滑剂和助流剂)，筛出最佳的18-25目，烘干，即得。
实施例3、缓释微丸的制备处方实施例1的含药微丸 150g丙烯酸树脂NE30D20g滑石粉 5g水 150ml制备方法将实施例1所得的微丸放入流化床(或包衣锅)中，使微丸的温度保持在25℃。将丙烯酸树脂NE30D水分散体中加入柠檬酸三乙酯和滑石粉，搅拌均匀，以5ml/min的流速，喷涂于含药微丸的外层制成缓释微丸。
实施例4、缓释微丸的制备处方实施例1的含药微丸 150g丙烯酸树脂RS30D20g丙烯酸树脂RL30D10g柠檬酸三乙酯 3.5g滑石粉 5g水 150ml制备方法将实施例1所得的微丸放入流化床(或包衣锅)中，使微丸的温度保持在25℃-28℃。将水分散体中加入柠檬酸三乙酯和滑石粉，搅拌均匀，以5ml/min的流速，喷涂于含药微丸的外层制成缓释微丸。
实施例5、缓释微丸的制备处方实施例2的含药微丸 150g丙烯酸树脂RS100 15g丙烯酸树脂RL100 1.5g柠檬酸三乙酯3.8g滑石粉 11.3g90％乙醇250ml制备方法将实施例2所得的微丸放入流化床(或包衣锅)中，使微丸的温度保持在35℃-40℃。将丙烯酸树脂溶于乙醇中，再加入柠檬酸三乙酯和滑石粉，搅拌均匀，以5ml/min的流速，喷涂于含药微丸的外层制成缓释微丸。
实施例6、缓释微丸的制备处方实施例1的含药微丸 150g乙基纤维素 10g羟丙甲基纤维素 2g0.1％邻苯二甲酸二乙酯 5g75％乙醇100ml制备方法将实施例1所得的微丸放入流化床(或包衣锅)中，使微丸的温度保持在35℃-45℃。将乙基纤维素和羟丙甲纤维素的混合物溶于75％乙醇，再加入0.1％邻苯二甲酸二乙酯，搅拌均匀，以5ml/分钟的流速，喷涂于含药微丸的外层制成缓释微丸。
实施例7、缓释微丸的制备实施例2的含药微丸 150g乙基纤维素水分散体 15g滑石粉 10g水 100ml制备方法将实施例2所得的含药微丸放入流化床(或包衣锅)中，使微丸的温度保持在28-30℃。将乙基纤维素水分散体溶于水，再加入滑石粉，搅拌均匀，以5ml/min的流速，喷涂于含药微丸的外层制成缓释微丸。
实施例8、释放度和体内血药浓度测定本发明的含托拉塞米活性成分缓释微丸与托拉塞米普通片进行了体内、体外生物利用度比较实验，实验结果如下a.体外释放度释放度测定条件仪器ZRS-4药物溶出仪，溶媒水250ml，转速50转/分。
测定方法采用紫外可见分光光度法检测波长286nm。
速释样品分别于5、10、15、30、45、60分钟取样测定溶出度，缓释样品分别于1、2、4、8、12、16、24小时取样测定释放度测定结果如下
由以上果可知，选择不同的缓释材料、采用不同的条件包衣，所制得的微丸在24小时内都能起到缓释作用，释放度结果均匀，没有突释现象。其结果符合2005年版药典关于缓释制剂的指导原则。
b.体内血药浓度测定条件HPLC；固定相C18柱，4.6×100mm，5μ球形填料流动相甲醇∶乙腈∶水∶三乙胺∶磷酸＝45∶20∶35∶1∶0.2，流速1.0ml/min。检测UV检测λ＝286nm；进样量50μl.
比格犬口服不同样品(每个样品2个动物)后，于不同时间采血，分离血清，0.5ml血清，加入2ml的提取液(二氯甲烷∶正己烷＝3∶1)，充分振摇后，分离1.5ml下层有机相，氮气吹干，100μl复溶，50μl进样测定。测定结果见附图2。
权利要求
1.一种含托拉塞米活性成分的缓释微丸，其特征是由含药微丸及缓释层组成，其中，含药微丸与缓释层的重量比为0.5-50∶0.1-10。
2.如权利要求1所述的缓释微丸，其中，含药微丸可以是由空白微丸包上药物或药物与辅料混合制成，其中，空白微丸与药物的重量比为10-100∶1-20；药物与辅料的重量比为1∶10-100。
3.如权利要求1所述的缓释微丸，其中，缓释层的阻滞剂为丙烯酸树脂、乙基纤维素或川蜡；致孔剂为乳糖、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或滑石粉；增塑剂为柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯或癸二酸二丁酯；抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁或单硬脂酸甘油酯。
4.如权利要求3所述的缓释微丸，其中，所述的缓释层阻滞剂丙烯酸树脂是指优特奇S-100、RS30D、RL30D、RS100、RL100、E-100或NE30D，NE30D水分散体或RS30D与RL30D水分散体中的任意一种或几种的混合物。
5.如权利要求3所述的缓释微丸，其中，所述的缓释层阻滞剂乙基纤维素是指乙基纤维素粉末或乙基纤维素水分散体。
6.如权利要求3所述的缓释微丸，其中，阻滞剂、致孔剂、增塑剂、抗粘剂的重量比为10-100∶0.1-100∶0.1-100∶0.1-100。
7.一种含托拉塞米活性成分缓释微丸的制备方法，其特征在于，将含药微丸置于流化床或包衣锅中，包上缓释层，干燥即得。
8.根据权利要求7所述缓释微丸的制备方法，其特征在于，将含药微丸包上不同比例的缓释层，制成不同释放性的微丸，再根据具体的需要混合成缓释微丸。
9.根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于，给药后能24小时提供托拉塞米的释放，体内药代动力学平均血药浓度达峰时间为3～8小时。
10.如权利要求1所述的缓释微丸，其体外释放特征为1～3小时释放0～30％，3～6小时释放20～60％，6～8小时释放50～90％，12小时释放70％以上。
全文摘要
本发明公开了一种含托拉塞米活性成分的缓释微丸，由含药微丸及控释层组成，其制备方法包括将空白丸芯包上托拉塞米或辅料与药物混合制成微丸后得到含药微丸，将阻滞剂、致孔剂、增塑剂或抗粘剂配成包衣液后，在包衣锅或流化床中喷涂于含药微丸的外层，制成缓释微丸。本发明制备的缓释微丸能有效的控制药物在一定的时间内释放，维持平稳的有效血药浓度，无突释现象发生。
文档编号A61P9/00GK1919197SQ20051001481
公开日2007年2月28日 申请日期2005年8月22日 优先权日2005年8月22日
发明者任晓文, 徐为人, 连潇嫣, 李洪起 申请人:天津药物研究院