专利名称：葛根素分散片及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于中药制药领域，涉及葛根素分散片，本发明还涉及该分散片的制备工艺。
背景技术：
葛根素是从豆科植物野葛或甘葛藤的干燥根中提取分离得到的异黄酮类成分，系葛根的特有成分，亦为主要有效成分，其化学名为8-B-D葡萄吡喃糖-4-7-二羟异黄酮，分子式为C21H20O9，有降血压、扩张冠状血管、抗心律失常等药理作用，具有疗效好、副作用少等特点，是临床上心血管疾病的常用药。
由于葛根素在水中溶解度小、口服吸收差，药物大部分以原形随粪便排出体外，口服生物利用度低，因此目前上市的品种多以注射给药，限制了它的临床应用。特别是心脑血管病人往往需要长期服药，维持疗效以口服制剂比较方便。分散片是近十年来国内外兴起的一种新的药物制剂，服用时只需要少量水，即可在水中迅速崩解，崩解后药物迅速溶出或分散成小颗粒，加快药物吸收，使其起效迅速。
分散片的特点是使片剂遇水后在尽可能短的时间(＜3min)崩解成很小的颗粒并形成均匀的混悬液。因此，其关键是选择崩解性能优良的崩解剂和溶胀性好的稀释剂。目前的崩解剂一般有交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、低取代羟丙基纠纷素(LHPC)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)等，其中CMS-Na崩解时间过长，LHPC崩解虽快，但它吸水性强且有较大膨胀度，在水中易形成胶体溶液，对溶出度有一定抑制，PVPP崩解快，吸水后不易形成胶体溶液，溶出速率高，但价格较贵，生产成本高；稀释剂有微晶纤维素(MCC)、乳糖、淀粉等。文献报导(参见王文波，张春年，金秋香。预胶化淀粉在片剂中的应用及其作用。中国制药信息，2000，16(7)21-22)预胶化淀粉(PGS)不仅具有良好的崩解、粘合效果，可明显改善片剂的硬度及片面光亮度，而且可提高片剂溶出度，湿法压片时易成型、可压性好。专利申请号为03141615.2、名称为“葛根素分散片复合物及其制备方法”介绍了葛根素分散片的相关技术方案，但由于其选择辅料不适当，其分散片完全溶出需要15分钟(见该专利申请说明书第22行)，效果并不理想。
发明内容
本发明的目的是提供一种溶出速率好、口服快速吸收、生物利用度好的葛根素分散片。
本发明的另一个目的是提供上述葛根素分散片的制备工艺。
本发明的目的是通过下列措施来实现的一种葛根素分散片，它是由下列重量百分比的原辅料制成葛根素30-35％，微晶纤维素20-25％，预胶化淀粉27-35％，交联聚乙烯吡咯烷酮2-12％，聚乙烯吡咯烷酮0.5-9％，硬脂酸镁0.5-2％。
所述的葛根素分散片，它是由下列重量百分比的原辅料制成葛根素33.3％，微晶纤维素22.7％，预胶化淀粉30％，交联聚乙烯吡咯烷酮12％，聚乙烯吡咯烷酮1％，硬脂酸镁1％。
所述的葛根素分散片的制备工艺，它包括下列步骤分别按上述配方取原辅料过100目筛，将葛根素与微晶纤维素、预交化淀粉、一半量的交联聚乙烯吡咯烷酮混匀，聚乙烯吡咯烷酮加入浓度为5％的乙醇溶液作为粘合剂，拌匀制软材，过24目筛，制湿颗粒，60℃烘干0.5-1.5小时，干颗粒过24目筛，加入硬脂酸镁及另一半量的交联聚乙烯吡咯烷酮，混匀，调控压力控制片剂硬度为5.8-6.2kgf，压片即得。
所述的葛根素分散片的制备工艺，其中控制片剂硬度为6kgf。
上述辅料中，微晶纤维素(MCC)、预胶化淀粉(PGS)为稀释剂；交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)为崩解剂；硬脂酸镁为润滑剂。
本发明的有益效果一、辅料筛选试验1.1稀释剂筛选分别取MCC、PGS、MCC-PGS(1∶1)与葛根素按3∶1重量比混合，5％乙醇作为润湿剂制软材，过24目筛湿法制颗粒，1％硬脂酸镁为润滑剂，相同压力压片，以崩解时间、粉体流动性、抗张强度为考察指标。结果见表1。
1.2崩解剂筛选取PVPP、低取代羟丙基纤维素(LHPC)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)为崩解剂，以5％的加入量与PGS、葛根素混匀，5％乙醇为润湿剂制软材，过24目筛湿法制颗粒，1％微粉硅胶为润滑剂，压片，以崩解时间为指标进行考察。结果见表2。
1.3考察指标的测定方法崩解时间测定根据2000年版药典附录IA关于分散片崩解时间测定方法的规定，介质为水，水温为20±1℃；粉体流动性通过测定休止角来评价，采用固定圆锥底法，即取一定量的待测粉末，在一定振动强度下使粉末通过漏斗均匀流出，直到获得最高的圆锥体为止，测量圆锥体斜面与平面的夹角即得，重复三次，取其平均值；抗张强度测定取压片时采用相同压力并使片子大小、厚度均一致，使用片剂四用测定仪测定片子的径向破坏力以此来评价其抗张强度大小。
表1 稀释剂种类对分散片质量的影响
结果表明，其崩解时间以MCC-PGS最短，三种稀释剂粉体流动性差异不大，但单用PGS抗张能力较差，故稀释剂选择以MCC-PGS为最佳。
表2 崩解剂种类对分散片质量的影响
结果表明，PVPP在葛根素分散片的制备中，表现了良好的崩解能力，优于其他两者，故以PVPP为崩解剂较佳。
本发明葛根素分散片使用了预胶化淀粉作为稀释剂，不但可以提高药片的机械强度，而且水溶解性也很好。另外，原料粒度、压片压力也是影响分散片质量的重要因素。崩解剂采用内外加法，达到较好崩解效果(崩解时间比较内加为89s，外加为102s，内外同时加为57s)，粉体流动性好，能迅速形成较匀一的混悬液。
二、葛根素分散片的质量评价1)滤液透光率变化取不同处方片剂(按实施例1、2制备)各2片，分别加入20℃水100ml，充分搅拌，用滤纸过滤，取滤液在700nm片以时间扫描状态记录0-30min内透光率T的变化情况。结果所有处方的T值均不随时间变化。
2)含量测定色谱条件色谱柱Lichrospher-5-C18(250×4.6mm)；柱温30℃，流动相为甲醇-水(30∶70)，流速1ml/min，检测器为紫外检测器，波长250nm，理论板数按葛根素峰计算为9500塔板数/米。
供试品溶液配制取样品20片，研细，取约0.24g，精密称定，置25ml量瓶中，加30％乙醇溶液适量，超声10分钟，放冷后，加30％乙醇溶液至刻度，摇匀，滤过，精密吸取续滤液1ml置25ml量瓶，加30％乙醇溶液至刻度。
取三批样品(根据实施例1、2、3制备)，按“供试品溶液的制备”项下方法制备，进样10μl，测定，结果见表3。
表3 本发明分散片含量测定
3)稳定性试验取样品(根据实施例1制备)0.2g，精密称定，按“供试品溶液的制备”项下方法制备，按上述色谱条件每隔6小时进行测定，共计进样5次，测定其稳定性。结果见表4，结果表明本品溶液稳定性较好。
表4 本发明分散片稳定性试验
4)溶出度测定依据中国药典2000年版二部附录XI关于溶出度的测定方法，取葛根素分散片(根据实施例1制备)6片，分别称重，采用浆法测定溶出度。转速为100r/min，温度37℃，溶出介质为纯净水，于0、0.5、1、3、5、10、20、30、40min取样3ml(取样后立即补加等量同温的溶出介质)，经0.45μm微孔滤膜过滤，进样10μl，按含量测定中色谱条件测定其含量，计算溶解度。比较葛根素普通片溶出情况，结果见图1。10分钟分散片溶出≥90％，普通片仅溶出50％左右，分散片明显优于普通片。
三、葛根素大鼠药代动力学研究取16只大鼠分为2组，每组8只，分别给予等剂量葛根素分散片(根据实施例1制备)、普通片口服，采集血样测定，所得血药浓度-时间曲线(见图2)用隔室模型解析体内配置过程符合二室模型，Tmax分别为22.911min，43.306min；Cmax分别为1.503μg/ml，0.772μg/ml；采用非隔室模型解析可得AUC分别为294.646±14.121(μg·min/ml)，285.659±18.409(μg·min/ml)；MRT分别为397.125±44.057min，575.707±37.102min；分散片相对生物利用度为104.2％，优于普通片。两种制剂的血药浓度-时间曲线表明，分散片和普通片两种制剂在大鼠体内的吸收呈二房室模型，分散片的消除半衰期比普通的消除半衰期短，但生物利用度比普通片明显提高，分散片在动物体内达峰时间明显早于普通片，并且达峰浓度要高于普通片。表明葛根素分散片在动物体内吸收快而且良好，达到了分散片的速释、促吸收的特点要求。
图1是葛根素分散片与普通片溶出度比较图。
图2是葛根素分散片与普通片血药浓度-时间曲线比较图。
具体实施例方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。
实施例1处方葛根素80g，微晶纤维素54.5g，预胶化淀粉72g，交联聚乙烯吡咯烷酮28.8g，聚乙烯吡咯烷酮2.4g，硬脂酸镁2.4g。
制备方法分别按上述处方取原辅料过100目筛，将葛根素与MCC、预交化淀粉、一半量的PVPP混匀，PVP加入浓度为5％的乙醇溶液作为粘合剂，拌匀制软材，过24目筛，制湿颗粒，60℃烘干1小时，干颗粒过24目筛，加入另一半PVPP及硬脂酸镁，调控压力控制片剂硬度为6kgf，压成1000片。
制成的葛根素分散片经测定崩解时间为96.7s，符合中国药典2000版质量标准。
实施例2处方葛根素81g，微晶纤维素51g，预胶化淀粉77g，交联聚乙烯吡咯烷酮24g，聚乙烯吡咯烷酮5g，硬脂酸镁2g。
制备方法分别按上述处方取原辅料过100目筛，将葛根素与MCC、预交化淀粉、一半量的PVPP混匀，PVP加入浓度为5％的乙醇溶液作为粘合剂，拌匀制软材，过24目筛，制湿颗粒，60℃烘干1小时，干颗粒过24目筛，加入另一半PVPP及硬脂酸镁，调控压力控制片剂硬度为6kgf，压成1000片。
制成的葛根素分散片经测定崩解时间为95.8s，符合中国药典2000版质量标准。
实施例3处方葛根素80g，微晶纤维素58g，预胶化淀粉72g，交联聚乙烯吡咯烷酮25g，聚乙烯吡咯烷酮3g，硬脂酸镁2g。
制备方法分别按上述处方取原辅料过100目筛，将葛根素与MCC、预交化淀粉、一半量的PVPP混匀，PVP加入浓度为5％的乙醇溶液作为粘合剂，拌匀制软材，过24目筛，制湿颗粒，60℃烘干1.5小时，干颗粒过24目筛，加入另一半PVPP及硬脂酸镁，调控压力控制片剂硬度为6kgf，压成1000片。
制成的葛根素分散片经测定崩解时间为94.3s，符合中国药典2000版质量标准。
实施例4处方葛根素78g，微晶纤维素52g，预胶化淀粉75g，交联聚乙烯吡咯烷酮28g，聚乙烯吡咯烷酮4g，硬脂酸镁3g。
制备方法分别按上述处方取原辅料过100目筛，将葛根素与MCC、预交化淀粉、一半量的PVPP混匀，PVP加入浓度为5％的乙醇溶液作为粘合剂，拌匀制软材，过24目筛，制湿颗粒，60℃烘干1.5小时，干颗粒过24目筛，加入另一半PVPP及硬脂酸镁，调控压力控制片剂硬度为5.8kgf，压成1000片。
制成的葛根素分散片经测定崩解时间为92.1s，符合中国药典2000版质量标准。
实施例5处方葛根素81g，微晶纤维素60g，预胶化淀粉68g，交联聚乙烯吡咯烷酮27g，聚乙烯吡咯烷酮2g，硬脂酸镁2g。
制备方法分别按上述处方取原辅料过100目筛，将葛根素与MCC、预交化淀粉、一半量的PVPP混匀，PVP加入浓度为5％的乙醇溶液作为粘合剂，拌匀制软材，过24目筛，制湿颗粒，60℃烘干1.5小时，干颗粒过24目筛，加入另一半PVPP及硬脂酸镁，调控压力控制片剂硬度为6.2kgf，压成1000片。
制成的葛根素分散片经测定崩解时间为97s，符合中国药典2000版质量标准。
权利要求
1.一种葛根素分散片，其特征在于它是由下列重量百分比的原辅料制成葛根素30-35％，微晶纤维素20-25％，预胶化淀粉27-35％，交联聚乙烯吡咯烷酮2-12％，聚乙烯吡咯烷酮0.5-9％，硬脂酸镁0.5-2％。
2.根据权利要求1所述的葛根素分散片，其特征在于它是由下列重量百分比的原辅料制成葛根素33.3％，微晶纤维素22.7％，预胶化淀粉30％，交联聚乙烯吡咯烷酮12％，聚乙烯吡咯烷酮1％，硬脂酸镁1％。
3.权利要求1或2所述的葛根素分散片的制备工艺，其特征在于它包括下列步骤分别按上述配方取原辅料过100目筛，将葛根素与微晶纤维素、预交化淀粉、一半量的交联聚乙烯吡咯烷酮混匀，聚乙烯吡咯烷酮加入浓度为5％的乙醇溶液作为粘合剂，拌匀制软材，过24目筛，制湿颗粒，60℃烘干0.5-1.5小时，干颗粒过24目筛，加入硬脂酸镁及另一半量的交联聚乙烯吡咯烷酮，混匀，调控压力控制片剂硬度为5.8-6.2kgf，压片即得。
4.根据权利要求3所述的葛根素分散片的制备工艺，其特征在于控制片剂硬度为6kgf。
全文摘要
本发明公开了一种葛根素分散片及其制备工艺。该葛根素分散片是由葛根素、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁制备而成。该工艺步骤分别按配方取原辅料过100目筛，将葛根素与微晶纤维素、预交化淀粉、一半量的交联聚乙烯吡咯烷酮混匀，聚乙烯吡咯烷酮加入浓度为5％的乙醇溶液作为粘合剂，拌匀制软材，过24目筛，制湿颗粒，烘干，干颗粒过24目筛，加入硬脂酸镁及另一半量的交联聚乙烯吡咯烷酮，混匀，调控压力控制片剂硬度，压片即得。本发明提供的葛根素分散片溶出速率好、口服快速吸收、生物利用度好，其制备工艺简单易行。
文档编号A61P9/06GK1732966SQ200510041219
公开日2006年2月15日 申请日期2005年7月28日 优先权日2005年7月28日
发明者濮存海, 金顺福 申请人:南京中山制药厂