专利名称：伊曲康唑注射乳剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切的说是一种伊曲康唑注射乳剂及其制备方法。
背景技术：
伊曲康唑(Itraconazole)为第二代三唑类合成广谱抗真菌药，对于治疗由真菌感染引起的疾病具有很好的疗效。其抗菌谱广，耐受性好，主要代谢产物羟基伊曲康唑也有较高的抗真菌活性，该药在治疗曲霉菌、全身性念珠菌以及脑膜炎隐球菌感染上取得了较好疗效。
然而，伊曲康唑在水中的溶解度很低(小于1μg/ml)，微溶于乙醇，易溶于二氯甲烷，为弱碱性化合物(pKa＝3.7)，油水分配系数为5.66，亲脂性较强。只有在低pH条件下，才可在胃液中被离子化。这些理化性质大大限制了其制剂的发展。PCTWO85/02767和美国专利4,764,604报道了一种通过将伊曲康唑与环糊精包合来增加伊曲康唑溶解度的方法。中国专利公开号1596897报道了一种伊曲康唑注射剂及其制备方法，中国专利公开号1559410报道了一种伊曲康唑软胶囊及其制备方法。但是，由伊曲康唑的环糊精包合物制备的注射液，制备工艺复杂，且由于其大量使用羟丙基倍他环糊精作为增溶剂，不仅加剧了不良反应和毒副作用，同时也增大了制剂成本；口服胶囊剂的生物利用度低，限制了它在难以吞咽(如患有粘膜炎)的重症患者及患有侵袭性感染、需尽快达到最低稳态药物谷浓度且需维持高血药浓度的患者中的应用。
发明内容
本发明目的在于提供一种可直接用于静脉注射的稳定性好、效果显著的伊曲康唑注射乳剂。
本发明还有一个目的是提供一种伊曲康唑与载体材料配比为1∶40～20∶1的固体复合物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供一种伊曲康唑注射乳剂的制备方法。
本发明的注射乳剂采用如下技术方案在每1000ml注射乳剂中含有伊曲康唑固体复合物 2-80g注射用植物油 50-300g乳化剂 5-50g等渗调节剂 15-100gpH调节剂 调pH 4.0～9.0注射用水 适量伊曲康唑固体复合物为配比为1∶40～20∶1的伊曲康唑与载体材料的复合物。
载体材料是选自下列泊洛沙姆及其衍生物，聚维酮及其衍生物，聚乙二醇及其衍生物，环糊精及其衍生物、磷脂中的一种或一种以上的混合物。
伊曲康唑固体复合物，其特征在于将配比为1∶40～20∶1的伊曲康唑与载体材料混合均匀后加热至熔化，迅速冷却后得到的复合物。
伊曲康唑固体复合物，其特征在于将配比为1∶40～20∶1的伊曲康唑与载体材料一起溶于溶剂中，减压蒸发掉溶剂得到的固体复合物。
溶剂选自下列乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇中的一种或一种以上的混合物。
注射用植物油是选自下列大豆油、芝麻油、藏红花油、花生油、玉米油中的一种或一种以上的混合物。
大豆油是选自下列长链甘油三酯、中链甘油三酯、甘油单油酸酯、甘油单亚油酸酯中的一种或一种以上的混合物。
乳化剂是选自下列卵磷脂、羟基卵磷脂、大豆磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、胆固醇、(脱氧)胆酸钠、聚甘油棕榈酸二醇酯、乙酸单甘油酯、聚氧乙烯去水山梨酸棕榈酸酯、Drewmulse中的一种或一种以上的混合物。
等渗调节剂是选自下列葡萄糖、氯化钠、甘油、山梨醇、木糖醇、甘露醇中的一种或一种以上的混合物。
pH调节剂是选自下列盐酸、磷酸、枸橼酸(钠)、氢氧化钠(钾)、冰醋酸、缓冲剂如磷酸二氢钠与磷酸氢二钠中的一种或一种以上的混合物。
本发明注射乳剂的一种制备方法，步骤如下将伊曲康唑固体复合物分散于注射用植物油中作为油相；乳化剂和等渗调节剂溶于水中作为水相；分别加热至45-95℃，然后油水两相混合，搅拌并在组织捣碎机中分散乳化，用pH调节剂调节pH为4.0～9.0，得初乳。初乳经高压乳匀机乳匀，即得终乳。
本发明注射乳剂的一种制备方法，步骤如下将伊曲康唑固体复合物和乳化剂分散于注射用植物油中作为油相；等渗调节剂溶于水中作为水相；分别加热至45-95℃，然后油水两相混合，搅拌并在组织捣碎机中分散乳化，用pH调节剂调节pH为4.0～9.0，得初乳。初乳经高压乳匀机乳匀，即得终乳。
乳化剂还可以先以适量乙醇加热溶解，再与伊曲康唑固体复合物一起分散于注射用植物油中。
本发明注射乳剂的性状为均一稳定的乳白色乳剂。
本发明的优点在于先将配比为1∶40～20∶1的难溶性药物伊曲康唑与载体材料形成固体复合物，利用伊曲康唑脂溶性相对较强的性质，再溶于油相中，解决了药物在油水两相中均不易分散的问题；应用乳化技术，以脂肪乳为载体，改善药物对粘膜、皮肤的渗透性并减少对组织的刺激性；可增加药物吸收，提高生物利用度，降低毒副作用，节省费用，方便更多的病人使用；使药物具有靶向性，提高靶部位浓度，并具有淋巴亲和性。
具体实施例方式
下面的实例将对本发明作进一步阐述，但并不限制本发明内容。
实施例1伊曲康唑5g与羟丙基-β-环糊精150g混匀置于研钵中，加热至熔融，迅速冷却后，得伊曲康唑固体复合物。
本发明在每1000ml乳剂中含有以下重量克数组分伊曲康唑固体复合物3g，乳化剂10g，玉米油60g，等渗调节剂20g，其余为水。所述乳化剂为蛋黄卵磷脂和泊洛沙姆组合物；所述等渗调节剂为木糖醇；pH调节剂为磷酸。
制备方法伊曲康唑固体复合物与乳化剂分散于玉米油中作为油相；等渗调节剂溶于注射用水中作为水相；两相搅拌均匀并分别加热至约60℃；将水相缓慢滴加到油相中，边加边搅拌，加完后继续搅拌15分钟，然后在组织捣碎机中分散乳化，制得初乳。初乳以磷酸调节pH至4.0后，匀质机高压匀化三次得终乳。终乳过0.45μm微孔滤膜，然后灌装、充氮、封口、灭菌，得产品。
实施例2伊曲康唑5g与泊洛沙姆40g混匀置于研钵中，加热至熔融，迅速冷却后，得伊曲康唑固体复合物。
本发明在每1000ml乳剂中含有以下重量克数组分伊曲康唑固体复合物70g，乳化剂30g，蓖麻油80g，等渗调节剂50g，其余为水。所述乳化剂为氢化大豆磷脂和胆固醇组合物；所述等渗调节剂为甘油；pH调节剂为冰醋酸。
制备方法伊曲康唑固体复合物分散于蓖麻油中作为油相；乳化剂和等渗调节剂分散于注射用水中作为水相；两相搅拌均匀并分别加热至约80℃；将油相缓慢滴加到水相中，边加边搅拌，加完后继续搅拌60分钟，然后在组织捣碎机中分散乳化，制得初乳。初乳以冰醋酸调节pH至6.5后，匀质机高压匀化三次得终乳。终乳过0.45μm微孔滤膜，然后灌装、充氮、封口、灭菌，得产品。
实施例3伊曲康唑40g与聚乙烯吡咯烷酮3g以适量乙醇和三氯甲烷溶解，然后减压蒸发掉溶剂，得伊曲康唑固体复合物。
本发明在每1000ml乳剂中含有以下重量克数组分伊曲康唑固体复合物25g，乳化剂45g，大豆油150g，等渗调节剂70g，其余为水。所述乳化剂大豆卵磷脂；所述等渗调节剂为1.2-丙二醇；pH调节剂为氢氧化钠。
制备方法以无水乙醇适量加热乳化剂使之溶解，向其中加入伊曲康唑固体复合物和花生油作为油相；等渗调节剂溶于注射用水中作为水相；两相搅拌均匀并分别加热至约50℃；将油相缓慢滴加到水相中，边加边搅拌，加完后继续搅拌45分钟，然后在组织捣碎机中分散乳化，制得初乳。初乳以氢氧化钠调节pH至8.0后，匀质机高压匀化五次得终乳。终乳过0.45μm微孔滤膜，然后灌装、充氮、封口、灭菌，得产品。以上产品经试验证明在油水两相中分散均匀，可直接用于静脉注射，药物稳定性好，效果显著。
权利要求
1.伊曲康唑注射乳剂，以伊曲康唑为有效药物成分，其特征在于在每1000ml注射乳剂中含有伊曲康唑固体复合物2-80g注射用植物油 50-300g乳化剂5-50g等渗调节剂15-100gpH调节剂 调pH4.0～9.0注射用水 适量
2.根据权利要求1所述的伊曲康唑注射乳剂，其特征在于注射用植物油，选自大豆油、蓖麻油、茶油、红花油、花生油、玉米油及合成油酸乙酯、油酸丁酯中的一种或一种以上的混合物；乳化剂选自卵磷脂、羟基卵磷脂、大豆磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、胆固醇、胆酸钠、聚甘油棕榈酸二醇酯、乙酸单甘油酯、聚氧乙烯去水山梨酸棕榈酸酯、Drewmulse中的一种或一种以上的混合物；等渗调节剂选自葡萄糖、氯化钠、甘油、山梨醇、木糖醇、甘露醇、聚乙二醇、1，2-丙二醇中的一种或一种以上的混合物；pH调节剂选自盐酸、磷酸、枸橼酸或枸橼酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾、冰醋酸、磷酸二氢钠与磷酸氢二钠中的一种或一种以上的混合物。
3.根据权利要求2所述的伊曲康唑注射乳剂，其特征在于大豆油，选自长链甘油三酯、中链甘油三酯、甘油单油酸酯、甘油单亚油酸酯中的一种或一种以上的混合物。根据权利要求1所述的伊曲康唑注射乳剂，其特征在于所述的伊曲康唑固体复合物为伊曲康唑与载体材料配比为1∶40～20∶1的复合物。
4.根据权利要求1所述的伊曲康唑注射乳剂，其特征在于所述固体复合物中载体材料选自泊洛沙姆及其衍生物，聚维酮及其衍生物，聚乙二醇及其衍生物，环糊精及其衍生物、磷脂中的一种或一种以上的混合物。
5.根据权利要求4所述的伊曲康唑注射乳剂，其特征在于所述固体复合物是将配比为1∶40～20∶1的伊曲康唑与载体材料混合均匀后，加热至融化，迅速冷却后得到的复合物。
6.根据权利要求4所述的伊曲康唑注射乳剂，其特征在于固体复合物是将配比为1∶40～20∶1的伊曲康唑与载体材料一起溶于溶剂中，减压蒸发掉溶剂得到的复合物。
7.根据权利要求6所述的伊曲康唑注射乳剂，其特征在于所述溶剂选自乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇中的一种或一种以上的混合物。
8.一种如权利要求1所述的伊曲康唑注射乳剂的制备方法，其特征在于将伊曲康唑固体复合物分散于注射用植物油中作为油相；乳化剂和等渗调节剂溶于水中作为水相；分别加热至45-95℃，然后油水两相混合，搅拌并在组织捣碎机中分散乳化，用pH调节剂调节pH为4.0～9.0，得初乳；初乳经高压乳匀机乳匀，即得终乳，制备的终乳经微孔滤膜过滤，灌装、充氮、封口、灭菌得成品。
9.一种如权利要求1所述的伊曲康唑注射乳剂的制备方法，其特征在于将伊曲康唑固体复合物和乳化剂分散于注射用植物油中作为油相；等渗调节剂溶于水中作为水相；分别加热至45-95℃，然后油水两相混合，搅拌并在组织捣碎机中分散乳化，用pH调节剂调节pH为4.0～9.0，得初乳；初乳经高压乳匀机乳匀，即得终乳；制备的终乳经微孔滤膜过滤，灌装、充氮、封口、灭菌得成品。
10根据权利要求8或9所述的伊曲康唑注射乳剂的制备方法，其特征在于乳化方法有转相乳化法、PIT乳化法、交替加液乳化法、连续式乳化法、机械法、低能乳化法等。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，是一种伊曲康唑注射乳剂及其制备方法。在每1000ml注射乳剂中，含有以下组份与质量数伊曲康唑固体复合物2－80g，注射用植物油成分50－300g，乳化剂成分5－50g，等渗调节成分15－100g，以及pH调节成分，其余为水。本发明采用乳化技术，以油水界面膜载药，解决了由于伊曲康唑水中难溶，油中亦难溶而导致的在乳剂两相中不易分散的问题，与静脉输注的注射液和口服的胶囊剂相比较，其不良反应降低，毒副作用减小，生物利用度提高，而且制剂的成本降低，方便患者使用。
文档编号A61P31/00GK1739519SQ200510047180
公开日2006年3月1日 申请日期2005年9月12日 优先权日2005年9月12日
发明者王思玲, 苏德森, 孔蓓蓓 申请人:沈阳药科大学