专利名称：生物医用缓释金属离子的磷酸钙复合粉末及其制备方法
技术领域：
本发明涉及生物医用缓释金属离子的磷酸钙复合粉末及其制备方法。
背景技术：
磷酸钙材料是一种广泛应用作硬组织替代材料的陶瓷。磷酸钙材料主要有α相磷酸三钙(α-Ca3(PO4)2，α-TCP)、β相磷酸三钙(β-Ca3(PO4)2，β-TCP)、羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2，HA)。羟基磷灰石具有优良的生物活性和骨传导性；α相磷酸三钙和β相磷酸三钙具有生物活性和良好的生物降解速率。羟基磷灰石植入人体后，由于其溶解度非常低，不能获得最佳的植入效果；而磷酸三钙的降解速率太大就会影响植入体的骨结合能力。一般情况下，植入体要求磷酸钙同时具有良好骨传导性和生物降解速率，这就需要将不同晶相的磷酸钙混合起来复合使用。中国专利CN1488680采用湿化学方法通过工艺条件合成不同，经热处理获得比例可以任意调节的羟基磷灰石和/或α相磷酸三钙复合粉末、羟基磷灰石和/或β相磷酸三钙复合粉末或者α相磷酸三钙复合粉末和/或β相磷酸三钙复合粉末。中国专利CN1079401由磷酸三钙人工骨浸渍骨生长因子溶液而形成的复合人工骨，可使骨生长因子缓慢释放并诱导新骨形成。而含金属离子的磷酸钙复合材料也可以作为生物活性材料在植入体内后刺激蛋白活性，促进骨的生长或是抑制骨的吸收，扩大其进一步的应用。通过新的制备方法和化学改性，有望研究和制备出具有良好生物活性的可控缓释金属离子的磷酸钙复合粉末。
发明内容
本发明的目的在于提供一种纳米结构化的生物医用缓释金属离子的磷酸钙复合粉末及其制备方法。
本发明的生物医用缓释金属离子的磷酸钙复合粉末，其每一颗粉末颗粒均由纳米结构化的含金属离子的羟基磷灰石、含金属离子的α相磷酸三钙和含金属离子的β相磷酸三钙中的任意一相或两相复合构成，复合粉末中的Ca/P摩尔比为1.50～1.67，M/(M+Ca)的摩尔比为0.0001～0.1，M表示金属离子锌、锶、镁、镧、铕、铒、锰、硅、锆中的一种或几种。
上述复合粉末的粒径为40nm～500nm，每颗粉末中的单相晶粒尺寸为5nm-40nm。
制备本发明生物医用缓释金属离子的磷酸钙复合粉末的方法，有以下三种方案方案1包括以下步骤1)将含钙化合物、含磷化合物和含金属离子化合物溶于水中，分别配制成溶液，置于0～20℃下；2)将步骤1)制得的钙溶液、金属离子溶液和聚合物混合形成混合溶液，置于0～20℃下，其中M/(M+Ca)的摩尔比为0.0001～0.1，M表示金属锌、锶、镁、镧、铕、铒、锰、硅、锆离子中的一种或几种；聚合物与钙离子的摩尔比为1∶10～10∶1，聚合物以结构单元的摩尔数计算；3)将步骤1)制得的磷溶液滴加入步骤2)的溶液中，Ca/P摩尔比为1.50，反应时滴加碱性溶液调节pH值7～12，反应在不断地搅拌下进行，反应温度为0℃～20℃，反应时间为5分钟～48小时，反应后分离、洗涤、冷冻干燥，获得含金属离子无定形磷酸钙先驱体；4)将含金属离子无定形磷酸钙先驱体以5℃/min～50℃/min的升温速率，在700℃～900℃下热处理10分钟～5小时，最后随炉冷却，得到含金属离子的α相磷酸三钙和/或β相磷酸三钙复合粉末。
通过控制热处理温度，可以使复合粉末的两相摩尔比在0～100％范围调节。热处理温度在700～800℃，得到α相磷酸三钙粉末；热处理温度在900℃，得到β相磷酸三钙粉末；热处理温度在高于800℃和低于900℃之间，得到α相磷酸三钙/β相磷酸三钙复合粉末。
方案2包括以下步骤1)将含钙化合物、含磷化合物、含金属离子化合物和碳酸根离子化合物溶于水中，分别配制成溶液，置于0～20℃下；2)将步骤1)制得的钙溶液、金属离子溶液和聚合物混合形成混合溶液，置于0～20℃下，其中M/(M+Ca)的摩尔比为0.0001～0.1，M表示金属锌、锶、镁、镧、铕、铒、锰、硅、锆离子中的一种或几种；聚合物与钙离子的摩尔比为1∶10～10∶1，聚合物以结构单元的摩尔数计算；3)将步骤1)制得的磷溶液和碳酸根离子溶液混合后滴加入步骤2)的混合溶液中，Ca/P摩尔比为1.50～1.67，碳酸根与磷酸根摩尔比为15％～70％，反应时滴加碱性溶液调节pH值7～12，反应在不断地搅拌下进行，反应温度为0～20℃，反应时间为5分钟～48小时，反应后分离、洗涤、冷冻干燥，获得含金属离子无定形磷酸钙先驱体；4)将含金属离子无定形磷酸钙先驱体以5℃/min～50℃/min的升温速率，在800℃下热处理10分钟～5小时，最后随炉冷却，得到含金属离子的羟基磷灰石和/或α相磷酸三钙复合粉末。
在800℃热处理条件下，通过控制碳酸根的添加量，从而控制粉末Ca/P摩尔比，可以使复合粉末的两相摩尔比在0～100％范围调节。碳酸根与磷酸根摩尔比为15％，得到α相磷酸三钙粉末；碳酸根与磷酸根摩尔比为70％，得到羟基磷灰石；碳酸根与磷酸根摩尔比在15％～70％之间，得到羟基磷灰石/α相磷酸三钙复合粉末。
方案3包括以下步骤1)将含钙化合物、含磷化合物、含金属离子化合物和碳酸根离子化合物溶于水中，分别配制成溶液，置于0～20℃下；2)将步骤1)制得的钙溶液、金属离子溶液和聚合物混合形成混合溶液，置于0～20℃下；其中M/(M+Ca)的摩尔比为0.0001～0.1，M表示金属锌、锶、镁、镧、铕、铒、锰、硅、锆离子中的一种或几种；聚合物与钙离子的摩尔比为1∶10～10∶1，聚合物以结构单元的摩尔数计算；3)将步骤1)制得的磷溶液和碳酸根离子溶液混合后滴加入步骤2)的混合溶液中，Ca/P摩尔比为1.50～1.67，碳酸根与磷酸根摩尔比为15％～70％，反应时滴加碱性溶液调节pH值7～12，反应在不断地搅拌下进行，反应温度为0～20℃，反应时间为5分钟～48小时，反应后分离、洗涤、冷冻干燥，获得含金属离子无定形磷酸钙先驱体；4)将含金属离子无定形磷酸钙先驱体以5℃/min～50℃/min的升温速率，在900℃下热处理10分钟～5小时，最后随炉冷却，得到含金属离子的羟基磷灰石和/或β相磷酸三钙复合粉末。
在900℃热处理条件下，通过控制碳酸根的添加量，从而控制粉末Ca/P摩尔比，可以使复合粉末的两相摩尔比在0～100％范围调节。碳酸根与磷酸根摩尔比为15％，得到β相磷酸三钙粉末；碳酸根与磷酸根摩尔比为70％，得到羟基磷灰石；碳酸根与磷酸根摩尔比在15％～70％之间，得到羟基磷灰石/β相磷酸三钙复合粉末。
上述三种制备方法中，所述的含钙化合物为硝酸钙、氯化钙或氢氧化钙；所述的含磷化合物是磷酸氢铵、磷酸钠、磷酸或磷酸钾；所述的含金属离子化合物是锌、锶、镁、镧、铕、铒、锰、硅或锆离子的硝酸盐或氯化物可溶化合物；所述的碳酸根离子化合物是锌、锶、镁、镧、铕、铒、锰、硅、锆、钠或钾离子的碳酸盐；所述的聚合物为聚乙二醇、聚乙烯醇或聚丙烯酸；所述的调节pH值的碱性溶液为氨水、氢氧化钠或氢氧化钾溶液。
本发明的复相磷酸钙粉末通过控制工艺条件可以使颗粒中两相的摩尔比可以从0～100％调节，从而控制磷酸钙复合粉末的生物活性和生物降解速率。复合粉末的两相均匀、颗粒尺寸分布均匀，尺寸在40～500nm之间。本发明中掺入的金属离子可抑制晶体长大，从而减小粉末的颗粒尺寸，并通过调节反应物中M/(M+Ca)的摩尔比可以调节复合磷酸钙中金属的含量，以达到可控的金属离子释放的目的。通过金属离子可促进骨细胞分化，生长，从而加快骨组织的愈合。本发明制备的缓释金属离子的磷酸钙复合粉末颗粒不团聚，易分散，结晶性能好，操作简单，易于产业化，可应用于硬组织替代材料、骨填充材料、骨水泥和涂层等生物医学材料领域。
具体实施例方式
实施例1将一定比例的Zn(NO3)2·4H2O、CaCl2·6H2O和聚乙二醇(PEG)溶于蒸馏水中，其中Zn/(Zn+Ca)摩尔比为0.03，PEG∶CaCl2＝5∶1(聚合物以结构单元的摩尔数计算，下同)；把Na3PO4·12H2O溶于蒸馏水，Ca/P摩尔比为1.50，搅拌溶解后放在5℃下冷藏。待温度稳定在5℃后，将磷溶液以2ml/min的速率滴加到钙溶液中，用氢氧化钠调节保持pH在9左右，滴加结束后在磁力搅拌下反应30min。沉淀物经抽滤、洗涤，冷冻干燥72小时，得无定形含锌离子磷酸钙，将该先驱体以10℃/分钟的升温到700℃下保温3小时后，得到纳米结构化缓释锌离子的α相磷酸三钙粉末。
实施例2将一定比例的Zn(NO3)2·4H2O、Mg(NO3)2·6H2O、CaCl2·6H2O和聚乙二醇(PEG)溶于蒸馏水中，其中(Zn+Mg)/(Zn+Mg+Ca)摩尔比为0.09，PEG∶CaCl2＝5∶1；把(NH4)2HPO4溶于蒸馏水，Ca/P摩尔比为1.50，搅拌溶解后放在5℃下冷藏。待温度稳定在5℃后，将磷溶液以2ml/min的速率滴加到钙溶液中，用氨水调节保持pH在10左右，滴加结束后在磁力搅拌下反应30min。沉淀物经抽滤、洗涤，冷冻干燥72小时，得无定形含锌和镁离子磷酸钙，将该先驱体以10℃/分钟的升温到850℃下保温3小时后，得到纳米结构化缓释锌和镁离子的含50％β相磷酸三钙、50％α相磷酸三钙的磷酸钙复合粉末。
实施例3将一定比例的Mg(NO3)2·6H2O、CaCl2·6H2O和聚乙二醇(PEG)溶于蒸馏水中，其中Mg/(Mg+Ca)摩尔比为0.06，PEG∶CaCl2＝3∶1；把(NH4)2HPO4溶于蒸馏水，Ca/P摩尔比为1.50，搅拌溶解后放在5℃下冷藏。待温度稳定在5℃后，将磷溶液以2ml/min的速率滴加到钙溶液中，用氨水调节保持pH在10左右，滴加结束后在磁力搅拌下反应30min。沉淀物经抽滤、洗涤，冷冻干燥72小时，得无定形含镁离子磷酸钙，将该先驱体以10℃/分钟的升温到900℃下保温3小时后，得到纳米结构化的缓释镁离子的β相磷酸三钙粉末。
实施例4将一定比例的Sr(NO3)2、Ca(NO3)2·6H2O和聚乙二醇(PEG)溶于蒸馏水中，其中Sr/(Sr+Ca)摩尔比为0.09，PEG∶Ca(NO3)2＝5∶1；把(NH4)2CO3和(NH4)2HPO4溶于蒸馏水，Ca/P摩尔比为1.67，搅拌溶解后放在5℃下冷藏。待温度稳定在5℃后，将磷溶液以2ml/min的速率滴加到钙溶液中，用氨水调节保持pH在10左右，滴加结束后在磁力搅拌下反应30min。沉淀物经抽滤、洗涤，冷冻干燥72小时，得无定形含锶磷酸钙，将该先驱体以10℃/分钟的升温到800℃下保温3小时后，得到纳米结构化缓释锶离子的羟基磷灰石粉末。
实施例5将一定比例的Mn(NO3)2·6H2O、Ca(NO3)2·6H2O和聚乙二醇(PEG)溶于蒸馏水中，其中Mn/(Mn+Ca)摩尔比为0.06，PEG∶Ca(NO3)2＝3∶1；把(NH4)2CO3和(NH4)2HPO4溶于蒸馏水，Ca/P摩尔比为1.60，搅拌溶解后放在5℃下冷藏。待温度稳定在5℃后，将磷溶液以2ml/min的速率滴加到钙溶液中，用氨水调节保持pH在10左右，滴加结束后在磁力搅拌下反应30min。沉淀物经抽滤、洗涤，冷冻干燥72小时，得无定形含锰磷酸钙，将该先驱体以10℃/分钟的升温到800℃下保温3小时后，得到纳米结构化缓释锰离子的含60％羟基磷灰石、40％α相磷酸三钙的磷酸钙复合粉末。
实施例6将一定比例的MgCl2·6H2O、CaCl2和聚乙二醇(PEG)溶于蒸馏水，其中Mg/(Mg+Ca)摩尔比为0.03，PEG∶CaCl2＝4∶1；把(NH4)2CO3和(NH4)2HPO4溶于蒸馏水，Ca/P摩尔比为1.54，搅拌溶解后放在5℃下冷藏。待温度稳定在5℃后，将磷溶液以2ml/min的速率滴加到钙溶液中，用氨水调节保持pH在10左右，滴加结束后在磁力搅拌下反应30min。沉淀物经抽滤、洗涤，冷冻干燥72小时，得无定形含镁磷酸钙，将该先驱体以10℃/分钟的升温到800℃下保温3小时后，得到纳米结构化缓释镁离子的α相磷酸三钙粉末。
实施例7将一定比例的MnCl2·4H2O、CaCl2·6H2O和聚乙二醇(PEG)溶于蒸馏水中，其中Mn/(Mn+Ca)摩尔比为0.04，PEG∶Ca(NO3)2＝4∶1；把(NH4)2CO3和Na2HPO4溶于蒸馏水，Ca/P摩尔比为1.67，搅拌溶解后放在5℃下冷藏。待温度稳定在5℃后，将磷溶液以2ml/min的速率滴加到钙溶液中，用氨水调节保持pH在10左右，滴加结束后在磁力搅拌下反应30min。沉淀物经抽滤、洗涤，冷冻干燥72小时，得无定形含锰磷酸钙，将该先驱体以10℃/分钟的升温到900℃下保温3小时后，得到纳米结构化缓释锰离子的羟基磷灰石粉末。
实施例8将一定比例的La(NO3)3、Ca(NO3)2·6H2O和聚乙烯醇(PVA)溶于蒸馏水中，其中La/(La+Ca)摩尔比为0.0005，PVA∶Ca(NO3)2＝5∶1；把Na3PO4·12H2O和(NH4)2CO3溶于蒸馏水，Ca/P摩尔比为1.60，搅拌溶解后放在5℃下冷藏。待温度稳定在5℃后，将磷溶液以2ml/min的速率滴加到钙溶液中，用氨水调节保持pH在10左右，滴加结束后在磁力搅拌下反应1h。沉淀物经抽滤、洗涤，冷冻干燥48小时，得无定形含镧磷酸钙，将该先驱体以5℃/分钟的升温到900℃下保温4小时后，得到纳米结构化缓释镧离子的含60％羟基磷灰石、40％β相磷酸三钙的磷酸钙复合粉末。
实施例9将一定比例的Sr(NO3)2、La(NO3)3、Ca(NO3)2·6H2O和聚乙烯醇(PVA)溶于蒸馏水中，其中(La+Sr)/(La+Sr+Ca)摩尔比为0.009，PVA∶Ca(NO3)2＝3∶1；把K3PO4和K2CO3溶于蒸馏水，Ca/P摩尔比为1.54，搅拌溶解后放在5℃下冷藏。待温度稳定在5℃后，将磷溶液以2ml/min的速率滴加到钙溶液中，用氨水调节保持pH在10左右，滴加结束后在磁力搅拌下反应1h。沉淀物经抽滤、洗涤，冷冻干燥72小时，得无定形含锶、镧磷酸钙，将该先驱体以5℃/分钟的升温到900℃下保温3小时后，得到纳米结构化缓释锶、镧离子的β相磷酸三钙粉末。
权利要求
1.生物医用缓释金属离子的磷酸钙复合粉末，其特征在于每一颗粉末颗粒均由纳米结构化的含金属离子的羟基磷灰石、含金属离子的α相磷酸三钙和含金属离子的β相磷酸三钙中的任意一相或两相复合构成，复合粉末中的Ca/P摩尔比为1.50～1.67，M/(M+Ca)的摩尔比为0.0001～0.1，M表示金属离子锌、锶、镁、镧、铕、铒、锰、硅、锆中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的生物医用缓释金属离子的磷酸钙复合粉末，其特征在于复合粉末的粒径为40nm～500nm，每颗粉末颗粒中的单相晶粒尺寸为5nm-40nm。
3.根据权利要求1所述的生物医用缓释金属离子的磷酸钙复合粉末的制备方法，其特征包括以下步骤1)将含钙化合物、含磷化合物和含金属离子化合物溶于水中，分别配制成溶液，置于0～20℃下；2)将步骤1)制得的钙源溶液、金属离子溶液和聚合物混合形成混合溶液，置于0～20℃下，其中M/(M+Ca)的摩尔比为0.0001～0.1，M表示金属锌、锶、镁、镧、铕、铒、锰、硅、锆离子中的一种或几种；聚合物与钙离子的摩尔比为1∶10～10∶1，聚合物以结构单元的摩尔数计算；3)将步骤1)制得的磷溶液滴加入步骤2)的溶液中，Ca/P摩尔比为1.50，反应时滴加碱性溶液调节pH值7～12，反应在不断地搅拌下进行，反应温度为0℃～20℃，反应时间为5分钟～48小时，反应后分离、洗涤、冷冻干燥，获得含金属离子无定形磷酸钙先驱体；4)将含金属离子无定形磷酸钙先驱体以5℃/min～50℃/min的升温速率，在700℃～900℃下热处理10分钟～5小时，最后随炉冷却，得到含金属离子的α相磷酸三钙和/或β相磷酸三钙复合粉末。
4.按权利要求3所述的生物医用缓释金属离子的磷酸钙复合粉末的制备方法，其特征在于所述的含钙化合物为硝酸钙、氯化钙或氢氧化钙；所述的含磷化合物是磷酸氢铵、磷酸钠、磷酸或磷酸钾；所述的含金属离子化合物是锌，锶、镁、镧、铕、铒、锰、硅或锆离子的硝酸盐或氯化物可溶化合物；所述的聚合物为聚乙二醇、聚乙烯醇或聚丙烯酸；所述的调节pH值的碱性溶液为氨水、氢氧化钠或氢氧化钾溶液。
5.根据权利要求1所述的生物医用缓释金属离子的磷酸钙复合粉末的制备方法，其特征包括以下步骤1)将含钙化合物、含磷化合物、含金属离子化合物和碳酸根离子化合物溶于水中，分别配制成溶液，置于0～20℃下；2)将步骤1)制得的钙溶液、金属离子溶液和聚合物混合形成混合溶液，置于0～20℃下，其中M/(M+Ca)的摩尔比为0.0001～0.1，M表示金属锌、锶、镁、镧、铕、铒、锰、硅、锆离子中的一种或几种；聚合物与钙离子的摩尔比为1∶10～10∶1，聚合物以结构单元的摩尔数计算；3)将步骤1)制得的磷溶液和碳酸根离子溶液混合后滴加入步骤2)的混合溶液中，Ca/P摩尔比为1.50～1.67，碳酸根与磷酸根摩尔比为15％～70％，反应时滴加碱性溶液调节pH值7～12，反应在不断地搅拌下进行，反应温度为0～20℃，反应时间为5分钟～48小时，反应后分离、洗涤、冷冻干燥，获得含金属离子无定形磷酸钙先驱体；4)将含金属离子无定形磷酸钙先驱体以5℃/min～50℃/min的升温速率，在800℃下热处理10分钟～5小时，最后随炉冷却，得到含金属离子的羟基磷灰石和/或α相磷酸三钙复合粉末。
6.按权利要求5所述的生物医用缓释金属离子的磷酸钙复合粉末的制备方法，其特征在于所述的含钙化合物为硝酸钙、氯化钙或氢氧化钙；所述的含磷化合物是磷酸氢铵、磷酸钠、磷酸或磷酸钾；所述的含金属离子化合物是锌、锶、镁、镧、铕、铒、锰、硅或锆离子的硝酸盐或氯化物可溶化合物；所述的碳酸根离子化合物是锌、锶、镁、镧、铕、铒、锰、硅、锆、钠或钾离子的碳酸盐；所述的聚合物为聚乙二醇、聚乙烯醇或聚丙烯酸；所述的调节pH值的碱性溶液为氨水、氢氧化钠或氢氧化钾溶液。
7.根据权利要求1所述的生物医用缓释金属离子的磷酸钙复合粉末的制备方法，其特征包括以下步骤1)将含钙化合物、含磷化合物、含金属离子化合物和碳酸根离子化合物溶于水中，分别配制成溶液，置于0～20℃下；2)将步骤1)制得的钙溶液、金属离子溶液和聚合物混合形成混合溶液，置于0～20℃下；其中M/(M+Ca)的摩尔比为0.0001～0.1，M表示金属锌、锶、镁、镧、铕、铒、锰、硅、锆离子中的一种或几种；聚合物与钙离子的摩尔比为1∶10～10∶1，聚合物以结构单元的摩尔数计算；3)将步骤1)制得的磷溶液和碳酸根离子溶液混合后滴加入步骤2)的混合溶液中，Ca/P摩尔比为1.50～1.67，碳酸根与磷酸根摩尔比为15％～70％。反应时滴加碱性溶液调节pH值7～12，反应在不断地搅拌下进行，反应温度为0～20℃，反应时间为5分钟～48小时，反应后分离、洗涤、冷冻干燥，获得含金属离子无定形磷酸钙先驱体；4)将含金属离子无定形磷酸钙先驱体以5℃/min～50℃/min的升温速率，在900℃下热处理10分钟～5小时，最后随炉冷却，得到含金属离子的羟基磷灰石和/或β相磷酸三钙复合粉末。
8.按权利要求7所述的生物医用缓释金属离子的磷酸钙复合粉末的制备方法，其特征在于所述的含钙化合物为硝酸钙、氯化钙或氢氧化钙；所述的含磷化合物是磷酸氢铵、磷酸钠、磷酸或磷酸钾；所述的含金属离子化合物是锌、锶、镁、镧、铕、铒、锰、硅或锆离子的硝酸盐或氯化物可溶化合物；所述的碳酸根离子化合物是锌、锶、镁、镧、铕、铒、锰、硅、锆、钠或钾离子的碳酸盐；所述的聚合物为聚乙二醇、聚乙烯醇或聚丙烯酸；所述的调节pH值的碱性溶液为氨水、氢氧化钠或氢氧化钾溶液。
全文摘要
本发明公开了生物医用缓释金属离子的磷酸钙复合粉末及其制备方法，采用湿化学方法、经热处理获得组成和比例均可调节，且每一颗粉末颗粒均由纳米结构化的含金属离子的羟基磷灰石、含金属离子的α相磷酸三钙和含金属离子的β相磷酸三钙中的任意一相或两相构成的复合粉末。本发明制备的含金属离子的磷酸钙复合粉末中的两相组成和金属离子的释放速率是可控的，粉末的颗粒分布均匀，颗粒尺寸更小，可以广泛地用于骨填充材料、骨水泥等生物医学用材料领域。
文档编号A61L27/32GK1799643SQ20051006152
公开日2006年7月12日 申请日期2005年11月11日 优先权日2005年11月11日
发明者翁文剑, 潘利丽, 程逵, 宋晨路, 杜丕一, 沈鸽, 赵高凌, 张溪文, 徐刚, 汪建勋, 韩高荣 申请人:浙江大学