专利名称：苦参素制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及治疗乙型肝炎的药物，尤其涉及苦参素制剂及其制备方法。
背景技术：
苦参素是我国科技攻关经过20多年的研究，从中草药苦豆子和苦参根中，用高科技工艺提取的有效保肝及抗病毒的药物，经过国内III期临床验证，为高效、低毒的肝炎治疗药物，被中华医学会于1998年定为重点推广工程项目，目前，临床用于治疗慢性乙型病毒性肝炎和慢性丙型病毒性肝炎的苦参素制剂有①苦参素注射液，规格为200毫克/毫升，剂量为400毫克/日，或600毫克/日，每日一次肌肉注射给药，疗程60-90天；②苦参素葡萄糖注射液，规格为600毫克/毫升，剂量为600毫克/日，每日一次静脉滴注给药，疗程60-90天；③苦参素胶囊与苦参素片剂，规格为100毫克/粒，或100毫克/片，每次200毫克，每日两次，或每次200毫克，每日3次口服给药，疗程90天。苦参素人体药物动力学研究得知半衰期为(130.4±43.7)分钟，为快速处置类药物，注射给药后6个半衰期约12小时基本完全从体内全部清除，每天注射给药一次，很难维持有效治疗作用；再则慢性肝炎疗程较长，长期注射给药，特别肌肉注射局部刺激、红肿疼痛明显，患者难以坚持长期治疗，顺应性较差。普通胶囊剂或片剂，每日多次口服给药，一则药物从胶囊或片剂中迅速崩解溶出，胃肠道局部粘膜组织药物浓度较高，产生刺激作用；二则血药浓度“峰谷”波动性大，常见不良反应主要有恶心、呕吐、上腹不适，偶见皮疹、发热等症状。
发明内容
本发明的目的提供一种可提高疗效、降低不良反应、提高患者临床用药的顺应性的苦参素制剂。
本发明的另一目的是提供该苦参素制剂的制备方法。
一种苦参素缓释剂，该缓释剂的有效成分为苦参素，主药苦参素中添加有辅助制剂粘合剂、稀释剂、润滑剂，其中各原料的重量配比是苦参素 400份粘合剂 200-600份稀释剂 18-40份润滑剂 3-15份制备本发明药物的配方优选重量配比范围是苦参素 400份粘合剂 300-450份稀释剂 22-28份润滑剂 6-10份上述的粘合剂至少为下述组份中的任意一种1、浓度为60％的乙醇；2、浓度为80％的乙醇；3、浓度为85％的乙醇；4、浓度为90％的乙醇；5、5％乙基纤维素与80％乙醇的溶液；6、甲基纤维素；7、乙基纤维素；8、羧甲基纤维素钠；9、羟丙甲纤维素；10、聚乙烯吡咯烷酮。
上述的稀释剂为下述组份中的任意一种1、乳糖；2、糊精；3、微粉纤维素；4、微晶纤维素。
上述的润滑剂为下述组份中的任意一种1、硬脂酸镁；2、滑石粉；3、硬脂酸。
本发明药物的最佳重量配比是苦参素 400份羟丙甲纤维素300份90％乙醇溶液100份乳糖25份硬脂酸镁8份将上述各组份制成本发明药物的生产方法是1、将苦参素、乳糖、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁分别粉碎，过100目筛备用；2、按上述重量配比取苦参素与羟丙甲纤维素充分混匀，过100目筛；
3、在过筛后的苦参素和羟丙甲纤维素中加入上述重量配比的90％乙醇制成软材；对软材过20目筛制成湿颗粒；4、对湿颗粒于50℃～60℃进行干燥；5、对干燥后的颗粒过18目筛进行整粒；6、在整粒后的原料中加入上述重量配比的乳糖、硬脂酸镁进行混匀；7、对混匀后的原料测定颗粒中苦参素的含量，求算每片含苦参素0.4克的片重；8、最后对测定的颗粒进行压片即可得苦参素片剂。
这里的软材是指一抓成团，此团一碰即碎。
根据苦参素人体药物动力学特点与苦参素临床研究和临床用药情况，本发明的服用方法为每天口服给药一次、每次一片，规格为400克/片；本发明为亲水凝胶骨架型苦参素制剂；口服给药后，遇胃肠消化液首先在片剂表面润湿，形成水凝胶层，使表面药物溶出；凝胶层继续水化，骨架膨胀凝胶层增厚，延缓药物释放，水溶性药物可通过水凝胶层扩散释出；片剂骨架逐渐水化并溶蚀，水分子向片心渗透至骨架完全溶蚀，最后药物完全释放；本发明制成亲水性凝胶骨架型缓释片的最大特点是可改变苦参素在体内消除快的药物动力学性质，达到缓释长效的目的；可避免长期注射给药对局部刺激、红肿疼痛，提高患者用药的顺应性；可避免普通口服胶囊剂与片剂在胃肠道迅速崩解、溶出，使局部药物浓度过高造成对粘膜刺激和每天多次口服给药体内血药浓度“峰谷”波动引起恶心、呕吐、上腹不适、头晕、胸闷等不良反应；制成缓释制剂由原来每日口服给药2～3次减至每日口服给药1次，缓释长效、血药浓度较平稳，可提高疗效、降低不良反应、提高患者临床用药的顺应性。
图1为一种本发明的生产工艺流程图；图2为A犬单剂量口服苦参素胶囊和缓释片血药浓度-时间曲线；图3为B犬单剂量口服苦参素胶囊和缓释片血药浓度-时间曲线；图4为C犬单剂量口服苦参素胶囊和缓释片血药浓度-时间曲线；
图5为D犬单剂量口服苦参素胶囊和缓释片血药浓度-时间曲线；图6为E犬单剂量口服苦参素胶囊和缓释片血药浓度-时间曲线；图7为F犬单剂量口服苦参素胶囊和缓释片血药浓度-时间曲线；图8为A犬多剂量口服苦参素胶囊和缓释片血药浓度-时间曲线；图9为B犬多剂量口服苦参素胶囊和缓释片血药浓度-时间曲线；图10为C犬多剂量口服苦参素胶囊和缓释片血药浓度-时间曲线；图11为D犬多剂量口服苦参素胶囊和缓释片血药浓度-时间曲线；图12为E犬多剂量口服苦参素胶囊和缓释片血药浓度-时间曲线；图13为F犬多剂量口服苦参素胶囊和缓释片血药浓度-时间曲线。
具体实施例方式
实施例1按下述重量配比称取原料苦参素 400份羟丙甲纤维素300份90％乙醇溶液100份乳糖25份硬脂酸镁8份生产方法如下如图1所示，将苦参素、羟丙甲纤维素、乳糖、硬脂酸镁分别粉碎，过100目筛备用；按上述重量配比取苦参素与羟丙甲纤维素充分混匀，过100目筛；在过筛后的苦参素和羟丙甲纤维素中加入上述重量配比的90％乙醇溶液制成软材；对软材过20目筛制成湿颗粒；对湿颗粒于55±2℃进行干燥；对干燥后的颗粒过18目筛进行整粒；在整粒后的原料中加入上述重量配比的硬脂酸镁和乳糖进行混匀；对混匀后的原料测定颗粒中苦参素的含量，求算每片含苦参素0.4克的片重；最后对测定的颗粒进行压片即可得苦参素片剂。
下面是本发明制剂的药代动力学的试验数据将六只家犬以两种不同试验方式给药，检测其体内血药浓度变化。(1)单剂量口服已上市胶囊4片(100mg*4)和本发明苦参素缓释片1片(400mg)；(2)多剂量口服已上市胶囊每日二次，每次2片(100mg*2)和本发明苦参素缓释片每日一次，每次1片(400mg)。一周后交叉试验。
取样时间a.单剂量给予苦参素胶囊4片(100mg*4)，于给药后0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、10、12小时(h)取静脉血3.5毫升(ml)；给予苦参素缓释片，于给药后1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、24小时(h)分别取静脉血3.5毫升(ml)。(见附图2-7)b.多剂量给予苦参素胶囊，于第4，5，6天早上给药前以及第6天早上给药后0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、10、12小时(h)取静脉血3.5毫升(ml)；给予苦参素缓释片，于第4，5，6天早上给药前以及第6天早上给药后1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、24小时(h)分别取静脉血3.5毫升(ml)。(见附图8-13)血样通过高效液相色谱法进行测定。
实验结果表明口服苦参素胶囊，血药浓度迅速升高，达到峰值，然后由于体内代谢作用，血药浓度迅速下降；而口服苦参素缓释片，药物能够缓慢释放，血药浓度缓慢升高至峰值，当体内药物代谢速度大于药物释放速度时，血药浓度逐渐下降。表明本发明制得的苦参素缓释片生物半衰期延长，峰浓度显著降低，血药浓度平稳，峰谷波动减小，可达缓释长效、提高疗效、降低毒副作用目的。
权利要求
1.一种苦参素缓释剂，其特征在于该缓释剂的有效成分为苦参素，主药苦参素中添加有辅助制剂粘合剂、稀释剂、润滑剂，其中各原料的重量配比是苦参素 400份粘合剂 200-600份稀释剂 18-40份润滑剂 3-15份
2.根据权利要求1所述的苦参素缓释剂，其特征在于其中各原料的重量配比是苦参素 400份粘合剂 300-450份稀释剂 22-28份润滑剂 6-10份
3.根据权利要求1或2所述的苦参素缓释剂，其特征在于所述的粘合剂至少为下述组份中的任意一种1、浓度为60％的乙醇；2、浓度为80％的乙醇；3、浓度为85％的乙醇；4、浓度为90％的乙醇；5、5％乙基纤维素与80％乙醇的溶液；6、甲基纤维素；7、乙基纤维素；8、羧甲基纤维素钠；9、羟丙甲纤维素10、聚乙烯吡咯烷酮；所述的稀释剂为下述组份中的任意一种1、乳糖；2、糊精；3、微粉纤维素4、微晶纤维素；所述的润滑剂为下述组份中的任意一种1、硬脂酸镁；2、滑石粉；3、硬脂酸。
4.根据权利要求3所述的苦参素缓释剂，其特征在于该缓释剂的最佳配方为苦参素 400份羟丙甲纤维素 300份90％乙醇溶液 100份乳糖 25份硬脂酸镁 8份
5.权利要求4所述的苦参素缓释剂的制备方法，其特征在于将苦参素、乳糖、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁分别粉碎，过100目筛备用；按所述重量配比取苦参素与羟丙甲纤维素充分混匀，过100目筛；在过筛后的苦参素和羟丙甲纤维素中加入所述重量配比的90％乙醇制成软材；对软材过20目筛制成湿颗粒；对湿颗粒于50℃～60℃进行干燥；对干燥后的颗粒过18目筛进行整粒；在整粒后的原料中加入所述重量配比的乳糖、硬脂酸镁进行混匀；对混匀后的原料测定颗粒中苦参素的含量，求算每片含苦参素400毫克的片重；最后对测定的颗粒进行压片即可得苦参素片剂。
6.根据权利要求5所述的一种苦参素缓释剂的制备方法，其特征在于所述对湿颗粒于50℃～60℃进行干燥中的温度是指55±2℃。
全文摘要
一种治疗乙型肝炎的苦参素制剂，是以苦参素、羟丙甲纤维素、乳糖、硬脂酸镁为原料，分别经过粉碎、过筛、混匀、加入粘合剂制成软材、对软材过筛制成湿颗粒；对湿颗粒进行干燥；对干燥后的颗粒过筛进行整粒；在整粒后的原料中加入硬脂酸镁和乳糖进行混匀；对混匀后的原料测定颗粒中苦参素的含量；最后进行压片即可得苦参素片剂。
文档编号A61P31/14GK1729973SQ200510090678
公开日2006年2月8日 申请日期2005年8月22日 优先权日2005年8月22日
发明者高敬方, 邓树海, 高肇林, 魏伟, 满其永 申请人:山东益康药业有限公司