专利名称：一种含有两种药物活性成分的渗透泵控释制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，更具体地说是一种含有两种药物活性成分的渗透泵控释制剂及其制备方法。
背景技术：
渗透泵控释制剂技术是采用激光技术，在包有半透性薄膜的片剂表面上制成微小的释药孔，使药物以恒定的速度释放出来，达到长效、稳定、靶向给药的剂型。关于渗透泵制剂的文献报道始见于1955年，随着药剂学基本理论和制剂工艺的发展，对于渗透泵制剂的研究逐步深入。1970年，美国Alza公司开发了渗透泵型控释片上市产品(奥昔布宁渗透泵片)，该产品中使用的渗透泵技术明显改善了人体内血药浓度的“峰谷”现象，降低了“峰”药浓度对人体的毒副作用，并减少了服药次数，提高了患者的耐受性，至此奠定了渗透泵制剂在控释制剂中的特殊地位。虽然近些年来缓控释制剂研究越来越多，但相对于其它缓释技术，渗透技术开发还不多，尤其是复方制剂的渗透泵技术研究。
伪麻黄碱及其生理上可接受的盐如盐酸伪麻黄碱(PreudoephedrineHydrochloride，PPH)为肾上腺素受体激动药，选择性的收缩上呼吸道毛细血管，消除鼻咽部黏膜充血、肿胀、减轻鼻塞症状；或硫酸伪麻黄碱(PreudoephedrineSulfate)为天然麻黄中的一种生物碱，口服后可使血管收缩，能逐渐且持续减轻上呼吸道粘膜充血的症状。临床上，两者都用于减轻感冒、过敏性鼻炎、鼻炎及鼻窦炎引起的鼻充血症状的作用。马来酸氯苯那敏(Chlorphenamine Maleate，CPM)、盐酸苯海拉明(Diphenhydramine Hydrochloride)、氯雷他定(Loratadine)为抗过敏剂，是H1受体拮抗剂。这些都是目前复方感冒药中常用组分。目前市场上复方制剂的感冒药剂型主要是普通片、胶囊、缓释片、缓释微丸。
发明内容
本发明的目的是利用初级单室型渗透泵(EOP)的原理，将两种或两种以上的药物混合在一起，制成渗透泵制剂。两种药物中，一种是血管收缩剂，另一种是抗过敏剂。优选的血管收缩剂是伪麻黄碱及其生理上可接受的盐如盐酸伪麻黄碱、硫酸伪麻黄碱，优选的抗过敏剂是马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明、氯雷他定。本发明最优选的血管收缩剂是伪麻黄碱或其生理上可接受的盐如盐酸伪麻黄碱、硫酸伪麻黄碱，最优选的抗过敏剂是马来酸氯苯那敏。
两种水溶性药物制成渗透泵，能使药物在体内恒速或接近恒速释放，且不受胃肠道可变因素如蠕动、PH值、胃排空等的影响，因而它可避免普通口服制剂应用造成的血药浓度波动较大的现象，减少用药次数与全身副作用，提高了药物的安全性和病人的顺应性。
本发明所提供的一种含有两种药物活性成分的渗透泵控释制剂，是由药物活性成分与渗透压促进剂、填充剂制成的片芯，其外包一层含有高分子材料和增塑剂的半渗透性质的薄膜包衣，在该包衣膜上开有小孔，药物从此小孔释放。
本发明所说的渗透压促进剂选自氯化钾、氯化钠、山梨醇、果糖之一种或两种，用于调节药室内渗透压，其用量的多少关系到零级释放时间的长短。
本发明所说的填充剂选自乳糖、甘露醇、可压性淀粉之一种或多种，用于调节片剂的体积，适当改善片剂的粘合性和流动性。
本发明所提供的一种含有两种药物活性成分的渗透泵控释制剂的包衣材料，可选择半渗透材料，这种半渗透材料为高分子材料，本身无生物活性，在胃肠液中不溶解，仅能通过水分子，不能通过药物或离子。本发明的半渗透材料选自醋酸纤维素与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物之一种，这种半渗透材料可以溶于丙酮、氯仿、醋酸甲酯等有机溶剂，本发明采用丙酮作为半渗透材料的溶剂。在半渗透材料中加入增塑剂，可以提高膜的安全性，改善膜的通透性。本发明所说的填充剂选自PEG400、柠檬酸三乙酯之一种或两种。
影响渗透泵释药的因素主要有片芯的处方、包衣膜的厚度、释药孔的大小以及膜渗透性等。本发明就两种药物活性成分伪麻黄碱和马来酸氯苯那敏的渗透泵控释制剂的有关处方、包衣膜的厚度、释药孔径的大小进行了多重研究和筛选，得到了本发明优选的结果。
本发明的优选处方如下按1000片计，药物片芯和具有半渗透性质的薄膜包衣的处方组成为药物片芯处方组成为(按1000片计)
药物活性成分伪麻黄碱及其生理上可接受的盐 60g～120g马来酸氯苯那敏4g～12g渗透压促进剂氯化钾160g～600g氯化钠120g～480g山梨醇125g～300g果糖 130g～320g填充剂乳糖 40g～360g甘露醇40g～300g可压性淀粉40g～440g每片具有半渗透性质的薄膜包衣处方组成为(按1000片计)高分子材料醋酸纤维素20g～100g丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物 15g～90g增塑剂PEG4006g～20g柠檬酸三乙酯 6g～18g溶剂 丙酮 适量本发明所说的一种含有两种药物活性成分的渗透泵控释制剂的制备方法，是将所需量的伪麻黄碱及其生理上可接受的盐和马来酸氯苯那敏两种药物活性成分、与渗透压促进剂、填充剂中的一种或两种分别粉碎后，过80目筛，混合均匀后直接压片，制成片芯。将高分子材料溶解于溶剂中，加入增塑剂，片芯置于包衣锅内包衣，包衣膜厚度控制在0.08mm～0.18mm，包衣完毕后将包衣片置于干燥箱中干燥，然后在包衣片上用激光单面打一直径为0.4mm～1.0mm的释药小孔即得。
本发明最优选的处方组成及制备方法列在实施利9中。
本发明的最优选的处方，其筛选过程如下
1包衣处方初选1.1醋酸纤维素丙酮溶液的粘度测定渗透泵片的包衣材料常选择半透膜材料，这种半透膜材料本身无生物活性，在胃肠液中不溶解，成膜后仅能通过水分子，不能通过药物或离子。醋酸纤维素(CelluloseAcetate，简称CA)即是其中最常用的一种，它可以溶于丙酮、氯仿、醋酸甲酯等有机溶剂，由于丙酮毒性较小，因此，本文以CA作为包衣材料，并用丙酮作为CA的溶剂。在CA膜中加入增塑剂，提高膜的安全性，有的增塑剂同时也具有一定的致孔作用，可改善膜的通透性，PEG400即是其中的一种。本发明通过实验测定不同浓度CA丙酮溶液的特性黏度及CA丙酮溶液中加入不同量PEG400后的黏度变化。
配制一系列浓度分别为10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、50mg/ml的CA丙酮溶液，放置两天后，分别精密量取上清液10ml至50ml量瓶中，加丙酮至刻度，摇匀，采用2000版药典附录黏度测定法中第三法，用乌氏黏度计测定其特性黏数。
配制30mg/ml的CA丙酮溶液，分别加入不同量的PEG400，制成PEG400浓度分别为3mg/ml，4mg/ml，5mg/ml，6mg/ml，7mg/ml，8mg/ml一系列浓度的溶液作为供试品，测定特性黏数。
结果不同浓度CA丙酮溶液其特性黏度不同，CA丙酮溶液中加入不同量PEG400后的黏度会发生改变。为此优选如下包衣液处方醋酸纤维素30mg/ml，PEG400 6mg/ml，丙酮适量包衣条件每批包衣量150g，包衣膜厚度为0.12mm，孔径0.8mm，包衣锅温度40-50℃，包衣锅转速为8-10转/分，包衣锅倾角为45°，喷枪气体流量为1.0kg/cm2。
2片芯处方2.1填充剂的筛选本文考察了乳糖、甘露醇和可压性淀粉为填充剂在本制剂中的适用性，将它们分别等量加到已加入相同量主药和促渗剂的片剂中，结果表明以可压性淀粉为填充剂时，可压性及流动性均较以乳糖和甘露醇为填充剂时好。所以选用可压性淀粉为填充剂。
2.2渗透压促进剂的筛选选择三种不同的渗透压促进剂，与药物混合均匀后压片、包衣，分别测定不同处方中两种主药的释放行为，实验结果表明以本发明最优选片芯处方为为最佳，以此为基础进一步筛选包衣处方，以期获得符合零级释放的复方渗透泵制剂。
3包衣处方优化影响渗透泵片释药的因素，除片芯处方外，包衣膜的厚度、释药孔大小以及膜渗透性都是必须考察的因素。其中在包衣液中加入亲水性增塑剂可改善包衣膜的韧性和渗透性，本实验以包衣液中PEG400的加入量、包衣膜的厚度及孔径的大小为三因素，选取三水平，以两种主药分别在1、2、4、8hr的释放度及两种药物的零级拟合相关系数为考察指标进行正交设计，采用直观分析法，由正交试验结果可知，本发明的处方为最佳处方组成。这样最终确定包衣条件是包衣液中PEG加入量为6mg/ml，包衣膜厚度为0.10mm，孔径尺寸为0.8mm。
对渗透泵片芯的制备进行了研究，确定了片芯的基本工艺和处方，同时通过正交设计实验，采用直观分析法确定了包衣液的处方。
以确定的工艺处方制备渗透泵片，考察了渗透泵片的释药途径为单孔释药。同时还考察了渗透压差对渗透泵片释药速率的影响。比较了渗透泵片在水、人工胃液、人工肠液、人工胃液2小时人工肠液6小时、磷酸盐缓冲液(pH6.8)和0.1mol/L盐酸溶液中的释放情况，还分别考察溶出测定在转速为50转/分钟、100转/分钟、150转/分钟的释放行为，结果表明本发明所研制的渗透泵片的释药行为基本不受释药环境的影响。对释药前后的包衣膜进行电镜扫描观察，从而可知包衣膜中加入亲水性增塑剂可改善包衣膜的通透性。最后通过对制剂影响因素的考察，明确了渗透泵片会受高温和高湿的影响，所以产品的包装一定要选择防止受温度和湿度影响的材料。
按照实验确定的最佳条件制备3批样品，其中一批放大5000片，激光打孔0.8mm，考察了处方工艺的工业化可行性。在体内药动学研究中，表明体内外相关性良好，进一步证实了本处方工艺的工业化可行性。
本发明经过优选的处方，制成渗透泵控释制剂，与普通制剂相比，有助于减少服药次数，减少血药浓度峰谷值；与缓释制剂相比，避免了体内释药可能受到的胃肠道环境的影响，使两种药物都能够在体内更均匀释药。同时副作用减少，生物利用度提高，生产工艺简单，服用方便。
图1两种药物活性成分渗透泵片的释放曲线，上线为盐酸伪麻黄碱，下线为马来酸氯苯那敏图2Beagle犬口服给予本发明的受试制剂及参比制剂后伪麻黄碱的血药浓度变化曲线图3Beagle犬口服给予本发明的受试制剂及参比制剂后氯苯那敏的血药浓度变化曲线具体实施方式
现结合实施例，对本发明一种含有两种药物活性成分的渗透泵控释制剂进行详细描述。
实施例1盐酸伪麻黄碱60g、马来酸氯苯那敏4g、氯化钠120g、可压性淀粉440g分别粉碎后，过80目筛，混合均匀后直接压片，制成1000片。将醋酸纤维素20g溶解于丙酮中，加入PEG4006g，制成包衣液，将片芯置于包衣锅内包衣，包衣膜厚度控制在0.10mm，包衣完毕后将包衣片置于干燥箱中干燥，然后在包衣片上用激光单面打一直径为0.4mm的释药小孔。通过对制成的渗透泵进行体外释放度的检测，盐酸伪麻黄碱和马来酸氯苯那敏的体外释放呈零级释放特征。
实施例2盐酸伪麻黄碱80g、马来酸氯苯那敏12g、氯化钾160g、山梨醇150g、乳糖200g分别粉碎后，过80目筛，混合均匀后直接压片，制成1000片。将醋酸纤维素100g溶解于丙酮中，加入柠檬酸三乙酯18g，制成包衣液，将片芯置于包衣锅内包衣，包衣膜厚度控制在0.14mm，包衣完毕后将包衣片置于干燥箱中干燥，然后在包衣片上用激光单面打一直径为0.6mm的释药小孔。通过对制成的渗透泵进行体外释放度的检测，盐酸伪麻黄碱和马来酸氯苯那敏的体外释放呈零级释放特征。
实施例3硫酸伪麻黄碱100g、马来酸氯苯那敏6g、果糖320g、氯化钠140g、可压性淀粉80g分别粉碎后，过80目筛，混合均匀后直接压片，制成1000片。将丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物水分散体90g，加入柠檬酸三乙酯6g和聚乙二醇40020g等，制成包衣液，将片芯置于包衣锅内包衣，包衣膜厚度控制在0.15mm，包衣完毕后将包衣片置于干燥箱中干燥，然后在包衣片上用激光单面打一直径为0.6mm的释药小孔。通过对制成的渗透泵进行体外释放度的检测，硫酸伪麻黄碱和马来酸氯苯那敏的体外释放呈零级释放特征。
实施例4盐酸伪麻黄碱120g、马来酸氯苯那敏8g、氯化钠480g、甘露醇40g、乳糖40g分别粉碎后，过80目筛，混合均匀后直接压片，制成1000片。将醋酸纤维素100g溶解于丙酮中，加入柠檬酸三乙酯18g，制成包衣液，将片芯置于包衣锅内包衣，包衣膜厚度控制在0.8mm，包衣完毕后将包衣片置于干燥箱中干燥，然后在包衣片上用激光单面打一直径为0.8mm的释药小孔。通过对制成的渗透泵进行体外释放度的检测，盐酸伪麻黄碱和马来酸氯苯那敏的体外释放呈零级释放特征。
实施例5盐酸伪麻黄碱120g、马来酸氯苯那敏4g、氯化钾600g、可压性淀粉40g分别粉碎后，过80目筛，混合均匀后直接压片，制成1000片。将丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物水分散体50g，加入柠檬酸三乙酯10g等制成包衣液，将片芯置于包衣锅内包衣，包衣膜厚度控制在0.12mm，包衣完毕后将包衣片置于干燥箱中干燥，然后在包衣片上用激光单面打一直径为0.6mm的释药小孔。通过对制成的渗透泵进行体外释放度的检测，盐酸伪麻黄碱和马来酸氯苯那敏的体外释放呈零级释放特征。
实施例6盐酸伪麻黄碱90g、马来酸氯苯那敏4g、果糖275g、甘露醇130g、可压性淀粉205g、分别粉碎后，过80目筛，混合均匀后直接压片，制成1000片。将醋酸纤维素70g溶解于丙酮中，加入聚乙二醇-40012g制成包衣液，将片芯置于包衣锅内包衣，包衣膜厚度控制在0.18mm，包衣完毕后将包衣片置于干燥箱中干燥，然后在包衣片上用激光单面打一直径为0.8mm的释药小孔。通过对制成的渗透泵进行体外释放度的检测，盐酸伪麻黄碱和马来酸氯苯那敏的体外释放呈零级释放特征。
实施例7盐酸伪麻黄碱120g、马来酸氯苯那敏6g、果糖130g、山梨醇300g、可压性淀粉40g、分别粉碎后，过80目筛，混合均匀后直接压片，制成1000片。将醋酸纤维素60g溶解于丙酮中，加入聚乙二醇-40012g制成包衣液，将片芯置于包衣锅内包衣，包衣膜厚度控制在0.12mm，包衣完毕后将包衣片置于干燥箱中干燥，然后在包衣片上用激光单面打一直径为0.8mm的释药小孔。通过对制成的渗透泵进行体外释放度的检测，盐酸伪麻黄碱和马来酸氯苯那敏的体外释放呈零级释放特征。
实施例8盐酸伪麻黄碱100g、马来酸氯苯那敏8g、氯化钾200g、乳糖360g、分别粉碎后，过80目筛，混合均匀后直接压片，制成1000片。将丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物水分散体50g，加入柠檬酸三乙酯10g等制成包衣液，将片芯置于包衣锅内包衣，包衣膜厚度控制在0.10mm，包衣完毕后将包衣片置于干燥箱中干燥，然后在包衣片上用激光单面打一直径为0.8mm的释药小孔。通过对制成的渗透泵进行体外释放度的检测，盐酸伪麻黄碱和马来酸氯苯那敏的体外释放呈零级释放特征。
实施例9盐酸伪麻黄碱90g、马来酸氯苯那敏4g、氯化钠270g、可压性淀粉140g、分别粉碎后，过80目筛，混合均匀后直接压片，制成1000片。将醋酸纤维素60g溶解于丙酮中，加入PEG40012g制成包衣液，将片芯置于包衣锅内包衣，包衣膜厚度控制在0.12mm，包衣完毕后将包衣片置于干燥箱中干燥，然后在包衣片上用激光单面打一直径为0.8mm的释药小孔。通过对制成的渗透泵进行体外释放度的检测，盐酸伪麻黄碱和马来酸氯苯那敏的体外释放呈零级释放特征。
依据释放度测定方法，测定5000片的体外释放度，平均释放曲线如图1所示，分别用零级、一级，Higuchi方程对释放度和时间进行拟合。
为了考察所研制片剂的释药行为，用实施例9制成的渗透泵，采用自身对照双周期随机交叉试验设计，研究了8只Beagle犬分别口服受试制剂和复方盐酸伪麻黄碱缓释胶囊(参比制剂)后不同时刻血浆中伪麻黄碱和氯苯那敏的药动学行为，绘制了血药浓度-时间曲线如图2和图3所示。研究表明，自制复方渗透泵制剂与参比制剂(复方盐酸伪麻黄碱胶囊)相比能显著延长达峰时间，降低峰浓度，延长药物的平均滞留时间，使血药浓度平缓，表现出更为明显的缓释特征，降低了药物的毒副作用，提高了其安全性。
权利要求
1.一种含有两种药物活性成分的渗透泵控释制剂，由两种药物活性成分与渗透压促进剂、填充剂制成的片芯，及一层含有高分子材料和增塑剂的半渗透性质的薄膜包衣组成，该包衣膜上开有小孔，药物从此小孔释放。
2.权利要求1的控释制剂，其特征在于所述药物活性成份一种是血管收缩剂，另一种是抗过敏剂。
3.权利要求1的控释制剂，其特征在于所述血管收缩剂选自伪麻黄碱及其生理上可接受的盐如盐酸伪麻黄碱、硫酸伪麻黄碱，抗过敏剂选自马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明、氯雷他定。
4.权利要求1的控释制剂，其特征在于所述血管收缩剂为伪麻黄碱及其生理上可接受的盐，抗过敏剂为马来酸氯苯那敏。
5.权利要求1的控释制剂，其特征在于所述渗透压促进剂选自氯化钾、氯化钠、山梨醇、果糖之一种或两种；所述填充剂选自乳糖、甘露醇、可压性淀粉之一种或两种；所述的高分子材料为醋酸纤维素、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物之一种；所述增塑剂选自PEG400、柠檬酸三乙酯之一种或两种。
6.权利要求1的控释制剂，其特征在于其药物片芯处方组成为伪麻黄碱及其生理上可接受的盐 60g～120g马来酸氯苯那敏4g～12g氯化钾160g～600g氯化钠120g～480g山梨醇125g～300g果糖 130g～320g乳糖 40g～360g甘露醇40g～300g可压性淀粉40g～440g具有半渗透性质的薄膜包衣处方组成为醋酸纤维素20g～100g丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物15g～90gPEG400 6g～20g柠檬酸三乙酯6g～18g丙酮适量
7.权利要求6的控释制剂，其特征在于其中伪麻黄碱及其生理上可接受的盐是盐酸盐或硫酸盐。
8.权利要求6的控释制剂的制备方法，其特征在于伪麻黄碱及其生理上可接受的盐和马来酸氯苯那敏两种药物活性成分、与渗透压促进剂、填充剂中的一种或两种分别粉碎后，过80目筛，混合均匀后直接压片，制成片芯。将高分子材料溶解于溶剂中，加入增塑剂，片芯置于包衣锅内包衣，包衣膜厚度控制在0.08mm～0.18mm，包衣完毕后将包衣片置于干燥箱中干燥，然后在包衣片上用激光单面打一直径为0.4mm～1.0mm的释药小孔即得。
9.权利要求8的制备方法，其特征在于包衣膜厚度为0.12mm。
10.权利要求8的制备方法，其特征在于在包衣片上用激光单面打一直径为0.8mm的释药小孔。
全文摘要
本发明属于药物制剂技术领域，更具体地说是一种含有两种药物活性成分的渗透泵控释制剂及其制备方法，两种药物中，一种是血管收缩剂，另一种是抗过敏剂。优选的血管收缩剂是伪麻黄碱及其生理上可接受的盐如盐酸伪麻黄碱、硫酸伪麻黄碱，优选的抗过敏剂是马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明、氯雷他定。
文档编号A61K31/4402GK1733308SQ20051009062
公开日2006年2月15日 申请日期2005年8月18日 优先权日2005年8月18日
发明者姬海红, 王秀华, 张婉直 申请人:西安东盛集团有限公司