专利名称：奥美拉唑滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明属于西药的制剂制备技术。
背景技术：
奥美拉唑是瑞典Astra公司开发的第一个质子泵抑制剂(PPI)，其主要应用于消化性溃疡与胃酸有关的消化系统紊乱性疾病，并具有疗效高，疗程短，耐受性好及复发率低的优点。
奥美拉唑肠溶胶囊和奥美拉唑肠溶片是现在市场上销售的剂型。奥美拉唑肠溶胶囊其生产制备工艺是先制成糖心小丸，然后再包肠溶衣，装胶囊即得。奥美拉唑肠溶片先制粒，整粒，压片，包衣等多步工序制得。小丸、片剂生产工艺处方中，辅料用的多，且工序复杂，生产周期长。原料奥美拉唑在水中不稳定，且与大多数辅料相溶性较差，还会发生反应，而这常常导致奥美拉唑发生降解，有关物质明显增加，会导致不良反应显著增加，明显增加患者的用药风险。这在现有技术中，奥美拉唑肠溶胶囊和奥美拉唑肠溶片等剂型的制备过程中是很难避免的。
另外，奥美拉唑具有极强的抑制胃酸分泌的活性，而很轻微的不良反应发生率，这也是此类药物多年来风靡全球的重要原因。奥美拉唑现在在临床上使用均是肠溶制剂，医生在根据患者的病情调整奥美拉唑的使用剂量时，若将药物分割后进行服用，要么药物失去活性，要么无法服用，是十分不方便的。
现有技术中关于肠溶滴丸的制备均采用明胶溶液作基质滴制完后，再用甲醛处理的方法，制备工艺复杂，而且奥美拉唑在此过程中会降解严重。
发明内容
本发明的目的在于克服奥美拉唑肠溶胶囊和奥美拉唑片剂型生产工艺存在的某些不足，将奥美拉唑制备成固体分散剂的滴丸，既减少辅料的应用，又缩短生产工序，节约成本。
本发明在临床使用过程中具有一个显著优势是剂量分割方便，便于患者服用，而不会影响药物疗效的发挥。根据患者病情选择合适的用药剂量，保证了患者最佳的药物疗效发挥和用药安全。
本发明在制备过程中，避免了奥美拉唑与水接触，保证了原料稳定。本发明是将奥美拉唑粉碎，过100～200目筛，与基质和稳定剂混合成固体分散体系，在70±5℃下滴入0～20℃的冷凝液，吸冷凝液，滴丸经干燥，包肠溶衣而成。
本发明所指的基质包括聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚氧乙烯单硬脂酸、硬脂酸钠，泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡等物质之一，或任两种的混合物。
本发明所指的稳定剂包括磷酸盐的PH缓冲对，如磷酸氢二钠和磷酸二氢钠；磷酸氢二钾和磷酸二氢钾，以及磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、亚硫酸钠之一或任两种的混合物。
本发明所指的冷凝液包括冷凝液二甲基硅油、液体石蜡、茶油、菜油、之一或任两种的混合物。
本发明所制备的奥美拉唑肠溶滴丸是以聚乙二醇等辅料为基质，在滴制完后包肠溶衣而成，这个制备方法与现有技术中肠溶滴丸的制备完全不同，是我们经过大量的实验摸索，所确定的滴丸制备工艺。适合奥美拉唑的理化性质，使得奥美拉唑在制剂的制备过程中降解最少，有关物质最低。
我们在实验中发现，将所制备的滴丸除去肠溶衣后，200mg滴丸溶于20ml纯化水中，其pH值在9.0到12.0时，奥美拉唑滴丸的稳定性最好。
本发明所指滴丸，每1000粒中含奥美拉唑4g，稳定剂0.1-4g，含基质7.9-92g。
本发明所指滴丸，其优化条件是每1000粒滴丸中含奥美拉唑4g，含稳定剂0.4g，含基质15.6g。
本发明的制备方法是将奥美拉唑粉碎过100～200目筛；将基质和稳定剂研磨混合均匀；将奥美拉唑加入基质与稳定剂的熔融物中，混匀，倾入料液槽中，保持温度65～75℃10分钟，将上述药液滴入0～20℃的冷凝液中形成滴丸，吸除冷凝液，干燥滴丸再将滴丸包上肠溶衣，干燥后进行包装。
实施例1取奥美拉唑4g，粉碎150目筛；将聚乙二醇60007.9g与稳定剂磷酸钠0.1g研磨混合均匀，在水溶上加热熔融，并混匀；将奥美拉唑加入基质与稳定剂的熔融物中，混匀，倾入料液槽中，保持温度65～75℃10分钟，将上述药液滴入0～20℃的冷凝液中形成滴丸，吸除冷凝液，干燥滴丸再将滴丸包上肠溶衣，干燥后进行包装，每1000粒滴丸中含奥美拉唑4g，稳定剂0.1g，基质7.9g。
实施例2
取奥美拉唑4g，稳定剂4g，基质92g，操作同实施例1，制得1000粒滴丸，每1000粒滴丸中含奥美拉唑4g，稳定剂磷酸钠4g，聚乙二醇6000基质92g。
实施例3优选条件，取奥美拉唑4g，稳定剂磷酸钠0.4g，聚乙二醇4000基质15.6g，操作同实施例1，制得1000粒滴丸，每1000粒滴丸中含奥美拉唑4g，稳定剂0.4g，基质15.6g。
上述实施例中的稳定剂包括磷酸盐的PH缓冲对，如磷酸氢二钠和磷酸二氢钠；磷酸氢二钾和磷酸二氢钾；以及磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、亚硫酸钠之一或任两种的混合物，单一用量和混合用量同磷酸钠。
上述实施例中的基质包括聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚氧乙烯单硬脂酸、硬脂酸钠，泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡等物质之一，或任两种的混合物，单一用量和混合用量同磷酸钠。
制备成固体分散体系的滴丸，既减少辅料的应用，又缩短生产工序，节约成本。滴丸的制备过程中，避免了奥美拉唑与水接触，保证了原料稳定，工艺简单、易行。并且滴丸有生物利用度高，其效快，疗效好等优点。
本发明所制备的奥美拉唑肠溶滴丸是对现有技术中肠溶滴丸制备工艺的一次重大变革和创新，我们所采用的先滴制后包衣的做法在滴丸的制备过程中是首次使用并取得了意想不到的好效果，所制备的滴丸不仅剂量分割方便，大大方便了患者的临床使用，而且奥美拉唑的稳定性得到了很大的提高，大大减轻了不良反应的发生。下面数据表明了奥美拉唑肠溶滴丸优良的稳定性。
奥美拉唑肠溶滴丸与现有奥美拉唑肠溶片及肠溶胶囊的稳定性考察结果。
将上述3个实施例所制备的奥美拉唑肠溶滴丸与现有技术所制备的奥美拉唑肠溶片及肠溶胶囊室温考察，在6个月和24个月时取样，经过高效液相色谱法测定有关物质的含量，结果如下
权利要求
1.一种含有奥美拉唑用于治疗消化性溃疡的肠溶滴丸，其特征在于它是经滴制成丸后再进行包肠溶衣而制成。
2.如权利要求1所述的奥美拉唑肠溶滴丸，其特征在于其含有包括聚乙二醇在内的基质，包括磷酸钠在内的稳定剂。
3.如权利要求1所述的奥美拉唑肠溶滴丸，其特征在于除去包衣后，1％滴丸溶液的pH值在9.0到12.0之间。
4.如权利要求1所述的奥美拉唑肠溶滴丸，其特征在于将奥美拉唑粉碎过100～200目筛，与包括聚乙二醇在内的基质，包括磷酸钠在内的稳定剂，混合成固体分散体系，在70±5℃下滴入0～20℃的包括二甲基硅油在内的冷凝液中，吸冷凝液，滴丸经干燥，包肠溶衣而成。
5.如权利要求4所述的基质，其特征在于它包括聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硬脂酸钠，泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡等物质之一或任两种的混合物。
6.如权利要求4所述的稳定剂，其特征在于它包括磷酸盐的PH缓冲对，如磷酸氢二钠和磷酸二氢钠、磷酸氢二钾和磷酸二氢钾、以及磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、亚硫酸钠之一或任两种的混合物。
7.如权利要求4所述的冷凝液，其特征在于它在于二甲基硅油、液体石蜡、茶油、菜油中之一或任两种的混合物。
8.如权利要求1～4中任一项所述肠溶滴丸，其特征在于每1000粒滴丸中含奥美拉唑4g，含稳定剂0.1-4g，含基质7.9-92g。
9.如权利要求1～4中任一项所述肠溶滴丸，其特征在于每1000粒滴丸中含奥美拉唑4g，含稳定剂0.4g，含基质15.6g。
10.如权利要求4所述的奥美拉唑肠溶滴丸，其特征在于其制备方法为，将奥美拉唑粉碎过100～200目筛，将基质和稳定剂研磨混合均匀，在水浴上加热熔融并搅拌混匀，加入奥美拉唑原料，混匀，倾入料液槽中，保持温度65～75℃，将上述药液滴入0～20℃的冷凝液中形成滴丸，吸除冷凝液，干燥滴丸，包肠溶衣，干燥后进行包装。
全文摘要
本发明公开了一种治疗消化性溃疡的肠溶滴丸——奥美拉唑滴丸及其制备方法，本发明以奥美拉唑为原料加工而成，将奥美拉唑粉碎与基质稳定剂混合成固体分散体系，在70±5℃下滴入0～20℃的冷凝液，吸冷凝液，滴丸经干燥，包肠溶衣而成。本发明的目的在于克服奥美拉唑肠溶胶囊和奥美拉唑片剂型生产工艺存在的某些不足，本发明减少了制备工艺中辅料的应用，缩短生产工序，节约成本并在制备过程中，避免了奥美拉唑与水接触，保证了原料稳定。
文档编号A61P1/00GK1768748SQ20051011971
公开日2006年5月10日 申请日期2005年11月2日 优先权日2004年11月3日
发明者张明红 申请人:贵州海泰药业技术有限公司