专利名称：有机化合物的组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种组合(combination)，例如组合制剂或药物组合物，其分别包含肾素抑制剂或其药学可接受盐及至少一种PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂(优选为N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪基-甲基)-苯甲酰胺基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺)或其药学可接受盐。
因此，第一方面，本发明涉及分别包含下列物质作为活性成分的组合，例如组合制剂或药物组合物(i)肾素抑制剂或其药学可接受盐；和(ii)至少一种PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学可接受盐。
肾素抑制剂类包含具有不同结构特征的化合物。例如，可以提出的选自下列物质的化合物ditekiren(化学名[1S-[1R*，2R*，4R*(1R*，2R*)]]-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯氨酰基-L-苯丙氨酰基-N-[2-羟基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-1-[[(2-吡啶基甲基)氨基]羰基]丁基]氨基]羰基]己基]-N-α-甲基-L-组氨酸酰胺(histidinamide))；特拉吉仑(terlakiren)(化学名[R-(R*，S*)]-N-(4-吗啉基羰基)-L-苯丙氨酰基-N-[1-(环己基甲基)-2-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧丙基]-S-甲基-L-半胱氨酸酰胺)；zankiren(化学名[1S-[1R*[R*(R*)]，2S*，3R*]]-N-[1-(环己基甲基)-2，3-二羟基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]甲基]-1-氧-3-苯基丙基]氨基]-4-噻唑丙酰胺)，尤其是它们的盐酸盐；分别为式(A)和(B)的RO-66-1132和RO-66-1168；
特别优选的是式(I)的化合物， 化学定义为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺(下文“阿利克仑(aliskiren)”[国际非专利名])，在EP 678503 A中具体公开。特别优选的是其半富马酸盐。
术语“至少一种”是指除了肾素抑制剂外，还可以组合一种或多种，例如两种以及三种本发明具体说明的活性成分。
本发明使用的PDGF-R-，酪氨酸激酶抑制剂优选选自下列化合物4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺、4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺、PDGF-受体异构体的抑制剂、Mahboobi S等人在J.Med.Chem.2002，451002-1018中描述的并在此引为参考的化合物；具有CAS号71897-07-9的PDGF受体激酶阻断剂AG1295；Kovalenko M等人，Cancer Res.1994 546106-6114和Ludewig D等人，Cell Tissue Res.2000，29997-103描述的并在此引为参考的AG1295/96；CT52923(4-(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3，4-亚甲二氧基苄基)-1-哌嗪硫代羧酰胺(piperazinethiocarboxamide))；RP-1776；GFB-111；吡咯并[3，4-c]-β-咔啉-二酮，SU-102(SUGEN开发)；具有CAS号146535-11-7的AG1296；Aventis Pharma开发的RPR101511A；ZymoGenetics开发的CDP860和Zvegf3；来自Pfizer的CP673451和PD 170262；具有CAS号190726-45-5的Kl 6783，日本Kirin Brewery开发的一种PDGF-R抑制剂；日本的Kyowa Hakko和美国的Millenium Pharmaceuticals开发的KN1022；Pfizer开发的AG 13736；Chiron Corporation开发的CHIR 258；来自Millenium Pharmaceuticals的MLN 518和来自SUGEN-Pfizer的SU11248、来氟米特(Leflunomide)或它们的药学可接受盐。
CT52923已由Matsuno K等人，在日本，东京，the PharmaceuticalSociety of Japan，Division of Medicinal Chemistry(日本药学会，药物化学分会)1998年11月25-27日的18thSymposium on Medicinal Chemistry(第18届药物化学会议)上“Synthesis and structure activity relationships ofPDGF receptor phosphorylation inhibitor-1”摘要2-P-05中描述。
RP-1776，一种环肽，分离自链霉菌属菌种(Streptomyces sp.)KY11784的培养液。例如，Toki S，Agatsuma T等人，J.Antibiot.(东京)2001年5月；54(5)405-14对其进行了描述。
GFB-111描述于，例如，在Blaskovich MA等人，Nat.Biotechnol.2000年10月；18(10)1065-70和在Delarue F等人，91stAnnual meeting of theAmerican Association for Cancer research(美国癌症研究协会第91届年会)，41458，2000中。
吡咯并[3，4-c]-β-咔啉-二酮描述于，例如，Teller S，Eur.J.Med.Chem.2000年4月；35(4)413-27中。
CDP 860是源自人类抗血小板源生长因子β受体的抗体的聚乙二醇化(pegylated)抗体片段。
PD 170262或2-[4-(2-二乙氨基乙氧基)苯基氨基]-8-甲基-6-(3-噻吩基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮是对血小板源生长因子酪氨酸激酶具有选择性的酪氨酸激酶的有效抑制剂。一系列2-氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶的合成和酪氨酸激酶抑制活性描述于，例如在Klutchko S.等人，213thAmericanChemical Society National meeting(第213届美国化学学会全国会议)摘要MEDI 201(海报)，1997，美国中。
KI 6783或4-(3，4-二甲氧基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉描述于，例如在Kubo K.等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 72935-2940，1997和Yagi M.等人，Exp.Cell Research 234285-92，1997中。
抑制PDGFR磷酸化的KN1022或6，7-二甲氧基-4-[4-(4-硝基苯基)氨基羰基哌嗪-1-基]-喹唑啉描述于，例如在217thAmerican Chemical SocietyNational meeting(第217届美国化学学会全国会议)摘要MEDI 061，第一部分，1999，日本中。
AG 013736或N-甲基-2-[3-[2-(2-吡啶基)乙烯基]-1H-吲唑-6-基硫烷基(ylsulfanyl)]-苯甲酰胺公开于，例如，在Heller等人，Pharmacologicalactivities of AG 013736，a small molecule inhibitor of VEGF/PDGFRtyrosine kinases，93rdAnnual meeting f the American association forCancer research(美国癌症研究协会第93届年会)431082，2002，USA中。
CHIR 258是口服活性氨基-苯并咪唑喹啉生长因子激酶抑制剂，其表现出对受体酪氨酸激酶(例如来自PDGFR家族)的抑制活性谱。例如，在Steigerwalt R等人和Lee SH等人，94thAnnual Meeting of theAmerican Association for Cancer Research(美国癌症研究协会第94届年会)753(plus poster)摘要3783和934(plus poster)摘要R4702，2003，美国中均公开了CHIR 258。
SU11248或5-[3-氟-2-氧-1，2-二氢亚吲哚-(3Z)-基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡各3-羧酸(2-二乙氨基乙基)胺是对例如PDGFR具有选择性的多目标激酶抑制剂。SU112 48公开于，例如，在Xin L.等人，93rdAnnual Meeting ofthe American Association for Cancer Research(美国癌症研究协会第93届年会)431081(plus poster)，2002，美国中。
MLN 518是式4-[4-(N-对异丙氧基苯基氨基甲酰基)-1-哌嗪基]-6-甲氧基-7-(哌啶子基丙氧基)-喹唑啉的喹唑啉的哌嗪基衍生物，其在结合测定中抑制了例如PDGF R的磷酸化，例如Stone RM等人，Blood 10265-66，2003，Kelly LM等人，Cancer Cell 1421-23，2002对其进行了描述。
来氟米特(SU 101)或4-异噁唑酰胺基，5-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]是酪氨酸激酶抑制剂。
优选的PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂是如专利申请EP 0 564 409 A1和WO 99/03854(其在此引入本申请作为参考)中所述的式II的N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物， 特别优选上式(II)的化合物，其是CGP 57148B{N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪基-甲基)苯甲酰胺基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺}。在1993年10月6日公开的欧洲专利申请EP-A-0 564 409的实施例21中和在许多其他国家的相应申请和专利，例如，在美国专利5,521,184和日本专利2706682中描述了CGP 57148B(下文“伊马替尼(Imatinib)”[国际非专利名])及其用途，尤其是作为抗肿瘤剂的用途。另一优选的是2000年5月10日公开的欧洲专利申请第998 473号描述的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐的β-晶形。
术语“4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基-氨基]苯基]-苯甲酰胺”包括所有晶形，尤其是如欧洲专利申请第998 473号中描述的β-晶形。
非常优选地，式(II)的N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物以其单甲磺酸盐(monomesylate salt)形式使用。
在专利申请EP 0 564 409 A1和WO 99/03854中，特别是在化合物权利要求和实施例的最终产品中全面而具体地公开了式II的化合物，最终产品的主题物(subject-matter)、药物制剂和这些权利要求的公开在此引入本申请作为参考。还包括相应的立体异构体以及相应的多晶型物，例如本文中公开的晶体变型。
在EP 0 564 409 A1中，描述了化合物II可用于治疗癌症、血栓形成、牛皮癣、纤维化、硬皮病和动脉粥样硬化。
对于分离或提纯目的以及化合物另外用作中间体的情况，还可以使用非药学可接受盐。然而，只有药学可接受的、无毒盐可用于治疗目的，因此这些盐是优选的。
在WO 98/35958(尤其是实施例62的化合物)和US 5,093,330中，特别是在其化合物权利要求和实施例的最终产品中公开了更适合的PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂，其主题物的公开在此引入本申请作为参考。
在专利申请WO 04/005281，尤其是实施例中描述了其他优选的化合物，最优选下式的实施例92的化合物 其也称作4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺。
优选的PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂选自4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼)、4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐、4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺、CT52923(4-(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3，4-亚甲二氧基苄基)-1-哌嗪硫代羧酰胺)、RP-1776、GFB-111、吡咯并[3，4-c]-β-咔啉-二酮、SU 102(SUGEN开发)、AG1296(CAS号146535-11-7)、AG1296(CAS号71897-07-9)和RPR101511A，或在每种情况下它们的药学可接受盐。
在适当的每种情况下，例如，如果化合物像在双氢氯噻嗪的情况中那样本身不是表示药学可接受盐，则这些化合物还包括它们的药学可接受盐。
相应的活性成分或其药学可接受盐还可以以用于结晶的溶剂合物(例如水合物或包括其他溶剂)的形式使用。
最优选的PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂是N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪基-甲基)-苯甲酰胺基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺(伊马替尼)和4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，或在每种情况下它们的药学可接受盐，例如单盐酸盐。
优选的是下述组合，例如组合制剂或药物组合物，其分别包含DPP-IV抑制剂(优选LAF237)或其药学可接受盐和作为第二活性剂的活性剂，其选自4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼)、4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐、CT52923(4-(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3，4-亚甲二氧基苄基)-1-哌嗪硫代羧酰胺)、4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺、RP-1776、GFB-111、吡咯并[3，4-c]-β-咔啉-二酮、SU 102(SUGEN开发)、AG 1296(CAS号146535-11-7)、AG 1296(CAS号71897-07-9)和RPR101511A或在每种情况下它们的药学可接受盐。
相应的活性成分或其药学可接受盐还可以以用于结晶的溶剂合物(例如水合物或包括其他溶剂)的形式使用。
要组合的化合物可以药学可接受盐的形式存在。如果这些化合物含有，例如，至少一个碱性中心，它们可以形成酸加成盐。如果需要，也可以形成含有另一个存在的碱性中心的相应的酸加成盐。含有酸根(例如COOH)的化合物也可以与碱形成盐。
所有这些市售产品都可以用于本发明的组合治疗。
属名或商品名所确定的活性剂的结构可以取自标准目录“The MerckIndex”的现行版本，或取自数据库，例如Patents International(例如IMSWorld Publications)。其相应内容在此引入本文作为参考。上述参考文献的主题物，尤其是例如在权利要求或实施例中具体描述的化合物在此引入本说明书作为参考。
根据这些参考文献，本领域技术人员完全能够确定活性剂，并能够在体外和体内的标准试验模型中制造和测试药物指征和性能。
优选的PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂选自N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪基-甲基)-苯甲酰胺基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺(伊马替尼)和4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，或在每种情况下它们的药学可接受盐，例如单盐酸盐。
优选的肾素抑制剂是2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺(阿利克仑)或其药学可接受盐，例如其半富马酸盐。
因此，本发明优选涉及分别包含下列物质作为活性成分的组合，例如组合制剂或药物组合物(i)2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺或其药学可接受盐；和(ii)选自N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪基-甲基)-苯甲酰胺基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺和4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺或在每种情况下它们的药学可接受盐的PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂。
相应的活性成分或其药学可接受盐还可以以用于结晶的溶剂合物(例如水合物或包括其他溶剂)的形式使用。
要组合的化合物可以药学可接受盐的形式存在。如果这些化合物含有，例如，至少一个碱性中心，它们可以形成酸加成盐。如果需要，也可以形成含有另一个存在的碱性中心的相应的酸加成盐。含有酸根(例如COOH)的化合物也可以与碱形成盐。
施用肾素抑制剂(尤其是式(I)的阿利克仑)或施用按照本发明使用的活性剂组合而产生的药物活性可以例如，通过使用相关领域已知的相应的药理学模型进行验证。相关领域的技术人员完全能够选择相关动物试验模型来验证上文和下文所述的治疗指征和有益效果。
为了评测本发明的组合的抗高血压活性，例如，可以使用如LovenbergWAnimal models for hypertension research.Prog.Clin.Biol.Res.1987，229，225-240所述的方法。
为了评测本发明的组合可用于治疗充血性心力衰竭，例如，可以使用如Smith HJ，Nuttall AExperimental models of heart failure.CardiovascRes 1985，19，181-186所公开的方法。Luft等人Hypertension-inducedend-organ damage.“A new transgemic approach for an old problem”Hypertension 1999，33，212-218还描述了例如转基因方法的分子方法。
可以使用如Nawano等人，Metabolism 481248-1255，1999的文献中所述的Zucker肥鼠之类的模型评测单独或组合给予的试剂的心血管有益效果(尤其是在糖尿病中)。此外，在Sato等人，Metabolism 45457-462，1996的文献中也描述了使用糖尿病自发性高血压大鼠进行的研究。
这些参考文献的相应主题物在此引入本说明书作为参考。
也可以通过相关领域技术人员已知的其他试验模型或通过临床试验确定本发明的组合。
相关领域的技术人员完全能够选择相关试验模型来验证本文指出的治疗指征和有益效果(即，令人满意的治疗范围(therapeutic margin)、提高的治疗效力、对高血压没有作用以及其他优点)。可以例如在临床研究或在基本如下文所述的试验程序中以本领域技术人员已知的方式验证药理学活性。
因此，本发明的组合可用于，例如，预防、延缓或治疗可被肾素抑制剂(尤其是式(I)的肾素抑制剂)抑制或可被PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂抑制的疾病和病症。
特别地，本发明的组合可用于，例如，预防、延缓或治疗选自癌症、血栓形成、牛皮癣、纤维化、硬皮病、动脉粥样硬化、再狭窄、心血管肥厚或心血管肥厚性重塑(cardiovascular hypertrophic remodeling)或高血压诱发的心血管疾病、心脏肥大、心肌梗死后的心脏重塑、扩张型或肥厚型心肌病中的肺充血及心脏纤维化、左或右心室肥大、糖尿病肌病、充血性心力衰竭中的中风预防、在动脉和/或在大血管中的肥厚性中层肥厚(hypertrophic medial thickening)、高血压诱发的血管损伤、肠系膜脉管系统肥厚(mesenteric vasculature hypertrophy)、肾脏高滤过(例如在肾门静脉(portal renal)切除之后)、慢性肾病中的蛋白尿症、高血压导致的肾动脉病(renal arteriopathy)、肾硬化或高血压性肾硬化、肾小球膜增生(mesanglial hypertrophy)、高血压、充血性心力衰竭、糖尿病、尤其是2型糖尿病、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、糖尿病肾病、肾小球硬化、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病变、X综合症、经前期综合症、冠心病、心绞痛、心肌梗死、中风、血管再狭窄、黄斑变性、白内障、经前期综合症、皮肤和结缔组织病变、内皮功能障碍和血管顺应性受损(impairedvascular compliance)的疾病和病症。
心脏、血管或肾脏肥大或肥厚性重塑的特征在于心脏、动脉、大血管或肾脏质量的增加。
本发明的组合尤其可用于治疗和/或预防高血压相关的损伤。高血压，即血压升高的症状，侵害相当多的人。持续高血压的后果包括对眼睛、肾脏、心脏和脑系统的血管损伤，而且这些并发症的危险随血压升高而增加。控制血压的基本因素是心输出量和外周血管阻力，后者是受多种影响因素控制的主要常见生理反应。根据本发明，高血压相关的损伤优选是(但不限于)心力衰竭、心脏肥大(例如右或左心室肥大(LVH))、肾动脉病和血管疾病，例如在动脉和/或在大血管中的肥厚性中层肥厚、肠系膜脉管系统肥厚、再狭窄或动脉粥样硬化。
优选地，所述组合可用于治疗高血压，尤其是ISH、充血性心力衰竭、内皮功能障碍、血管顺应性受损、血管再狭窄。
优选地，所述组合可用于治疗高血压诱发的心血管疾病或高血压诱发的血管疾病。
本申请中定义的“可被式(I)的肾素抑制剂抑制的疾病或病症”包括但不限于高血压、充血性心力衰竭、糖尿病、尤其是2型糖尿病、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、糖尿病肾病、肾小球硬化、肾衰竭、尤其是慢性肾衰竭、糖尿病性神经病变、X综合症、经前期综合症、冠心病、心绞痛、心肌梗死、中风、血管再狭窄、内皮功能障碍及类似疾病。
高血压以及高血压相关的损伤包括但不限于Journal of Hypertension1999，17151-183中(尤其在第162页)定义的轻度、中度和重度高血压。尤其优选的是“单纯性收缩期高血压”(ISH)。
优选地，联合的治疗有效量的本发明组合方式的活性剂可以同时施用或以任何顺序依次施用，例如单独施用或以固定的组合施用。
在某些情况下，可以组合具有不同作用机制的药物。然而，仅考虑具有不同作用模式但是在类似领域起作用的药物的任何组合不一定产生具有有利效果的组合。
更令人惊讶的是，实验发现肾素抑制剂(优选阿利克仑)和至少一种PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂(优选伊马替尼)或在每种情况下它们的药学可接受形式的组合施用，不单单产生有益的，还产生尤其是增强或协同的治疗效果。与其单独的相比，组合治疗可以实现产生其他益处，例如惊人的效力延长、治疗处理的种类更广及对高血压相关疾病和症状的惊人有益作用，例如较小的心血管副作用。本发明的另一个优选方面是预防、延缓或治疗单纯性收缩期高血压和血管顺应性受损(其是指血管弹性降低)的症状。
术语“增强”是指相应的药理学活性或治疗效果的增加。通过本发明的另一组分的共同施用而增强本发明的组合中的一种组分，是指获得的效果优于单独使用一种组分时获得的效果。
术语“协同”是指药物在共同使用时产生比每种药物单独使用时的效果的总和更大的总联合效果。
ISH是50年来人类最常见的高血压形式。它是指升高的收缩压(高于140毫米Hg)与正常的舒张压(低于90毫米Hg)。升高的收缩压是心血管疾病的独立致病因素并可以导致心肌肥厚和心力衰竭。ISH的特征还在于升高的脉搏压，其是指收缩压和舒张压之差。升高的脉搏压被认为是最不可能获得良好控制的高血压类型。已升高的收缩压及相应的脉搏压的降低与心血管死亡的明显风险降低有关。已经令人惊奇地发现，式(I)的肾素抑制剂和PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂的组合在患有2型糖尿病的高血压患者和没有患2型糖尿病的高血压患者中都导致了ISH和脉率的降低。
此外，已经发现，PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂的长期共同施用对血管形态和功能产生有益影响，并降低了血管硬化及相应地维护和改善血管顺应性。还发现，PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂与肾素抑制剂的长期共同施用对心脏形态和功能产生有益影响。
因此，已经发现，在优选为式(I)的肾素抑制剂中加入PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂可以增强对收缩压的影响，并进一步改善血管硬化/顺应性及降低心血管副作用。相反，加入PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂可以增强肾素抑制剂对收缩压和舒张压的已证实的抗高血压作用。这些组合的益处还可以延伸至对内皮功能的补充或增强作用，并改善包括肾脏、心脏、眼睛和脑在内的各种器官/组织中的血管功能和结构。通过使用这种组合，也可以表现出抗血栓形成和抗动脉粥样硬化作用。这种作用经证实非常有益，当与式(I)的肾素抑制剂(其通过独特的机制单独改善血管功能和结构)一起施用时，它们激发出对心血管功能/结构的增加或协同作用。
肾素抑制剂与PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂的组合施用可以进一步激发抗高血压作用，与单独施用任一种试剂后相比，更大程度地改善高血压患者的血管动力。
其他益处是可以使用根据本发明组合的更低剂量的每种药物以降低剂量，例如，需要的剂量不仅通常更低而且服用频率更低，或可用来减小副作用出现的频率。这是符合被治疗患者的意愿和要求的。
例如，已经证实本发明的组合尤其在中度高血压或单纯性收缩期高血压的治疗中提供了益处，其对所有糖尿病患者(无论其高血压状况如何)都有益，例如通过两种不同的作用模式降低了心血管负面事件的风险。
特别是式(I)的肾素抑制剂除降低血压外，已经证实也可用于治疗2型糖尿病，例如改善微量白蛋白尿。在低于高血压治疗的治疗剂量下，本发明的组合可单独用于治疗糖尿病，尤其是2型糖尿病。考虑到式(I)的肾素抑制剂的降低的剂量，该组合有相当高的安全性(safety profile)，这使其适合用于改进治疗。
因此，本发明进一步涉及1)用作药物的本发明的组合。
2)优选为式(I)的肾素抑制剂或其药学可接受盐组合至少一种PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学可接受盐在制备药物上的用途，该药物用于预防、延缓或治疗选自癌症、血栓形成、牛皮癣、纤维化、硬皮病、动脉粥样硬化、再狭窄、心血管肥厚或心血管肥厚性重塑或高血压诱发的心血管疾病、心脏肥大、心肌梗死后的心脏重塑、扩张型或肥厚型心肌病中的肺充血及心脏纤维化、左或右心室肥大、糖尿病肌病、充血性心力衰竭中的中风预防、在动脉和/或在大血管中的肥厚性中层肥厚、高血压诱发的血管损伤、肠系膜脉管系统肥厚、例如在肾门静脉切除之后的肾脏高滤过、慢性肾病中的蛋白尿症、高血压导致的肾动脉病、肾硬化或高血压性肾硬化、肾小球膜增生、高血压、充血性心力衰竭、糖尿病、尤其是2型糖尿病、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、糖尿病肾病、肾小球硬化、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病变、X综合症、经前期综合症、冠心病、心绞痛、心肌梗死、中风、血管再狭窄、黄斑变性、白内障、经前期综合症、皮肤和结缔组织病变、内皮功能障碍和血管顺应性受损的疾病和病症。
3)一种预防、延缓或治疗选自癌症、血栓形成、牛皮癣、纤维化、硬皮病、动脉粥样硬化、再狭窄、心血管肥厚或心血管肥厚性重塑或高血压诱发的心血管疾病、心脏肥大、心肌梗死后的心脏重塑、扩张型或肥厚型心肌病中的肺充血及心脏纤维化、左或右心室肥大、糖尿病肌病、充血性心力衰竭中的中风预防、在动脉和/或在大血管中的肥厚性中层肥厚、高血压诱发的血管损伤、肠系膜脉管系统肥厚、例如在肾门静脉切除之后的肾脏高滤过、慢性肾病中的蛋白尿症、高血压导致的肾动脉病、肾硬化或高血压性肾硬化、肾小球膜增生、高血压、充血性心力衰竭、糖尿病、尤其是2型糖尿病、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、糖尿病肾病、肾小球硬化、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病变、X综合症、经前期综合症、冠心病、心绞痛、心肌梗死、中风、血管再狭窄、黄斑变性、白内障、经前期综合症、皮肤和结缔组织病变、内皮功能障碍和血管顺应性受损的疾病和病症的方法，其包括给予需要的，包含人在内的温血动物联合的治疗有效量的(I)优选为式(I)的肾素抑制剂或其药学可接受盐；(II)至少一种PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学可接受盐。
4)一种用于预防、延缓、治疗选自癌症、血栓形成、牛皮癣、纤维化、硬皮病、动脉粥样硬化、再狭窄、心血管肥厚或心血管肥厚性重塑或高血压诱发的心血管疾病、心脏肥大、心肌梗死后的心脏重塑、扩张型或肥厚型心肌病中的肺充血及心脏纤维化、左或右心室肥大、糖尿病肌病、充血性心力衰竭中的中风预防、在动脉和/或在大血管中的肥厚性中层肥厚、高血压诱发的血管损伤、肠系膜脉管系统肥厚、例如在肾门静脉切除之后的肾脏高滤过、慢性肾病中的蛋白尿症、高血压导致的肾动脉病、肾硬化或高血压性肾硬化、肾小球膜增生、高血压、充血性心力衰竭、糖尿病、尤其是2型糖尿病、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、糖尿病肾病、肾小球硬化、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病变、X综合症、经前期综合症、冠心病、心绞痛、心肌梗死、中风、血管再狭窄、黄斑变性、白内障、经前期综合症、皮肤和结缔组织病变、内皮功能障碍和血管顺应性受损的疾病和病症的药物组合物，其包括作为活性成分的下列物质(i)优选为式(I)的肾素抑制剂或其药学可接受盐；(ii)至少一种PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学可接受盐和至少一种另外的制药用载体。
如上所述的方法或用途，其中肾素抑制剂与PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂同时或在时间上与PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂相继施用。
如上所述的方法或用途，其中肾素抑制剂和PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂以本发明的组合形式施用，例如固定组合物或组合制剂或成套药盒(kit of part)。
如上所述用以治疗和/或预防高血压相关的损伤的方法或用途。
如上所述用以治疗和/或预防高血压相关的损伤的方法或用途，其中患者患有高血压或是患有2型糖尿病的高血压患者。
如上所述的方法或用途，用以治疗和/或预防心力衰竭、心脏肥大(例如左或右心室肥大(LVH))、肾动脉病和血管病(例如，在动脉和/或在大血管中的肥厚性中层肥厚)、肠系膜脉管系统肥厚、再狭窄或动脉粥样硬化，其中病人患有糖尿病，优选为2型糖尿病。
如上文和下文所述的本发明的药物组合物可以同时使用或以任何顺序依次单独使用或以固定组合物的形式使用。
优选的是下述组合，例如组合制剂或药物组合物，其分别包含式(I)的肾素抑制剂或其药学可接受盐和作为第二活性剂的选自伊马替尼、CT52923、RP-1776、GFB-111、吡咯并[3，4-c]-β-咔啉-二酮、SU 102、AG1296、AG 1296和RPR101511A的活性剂。
本发明的药物组合物包含“成套药盒(kit of parts)”，因为各组分可以独立给药或使用不同的固定组合物形式给药(其各组分在不同时间点具有明显不同的量)。“成套药盒”的各部分可以同时施用或按时间错开施用，也就是对于“成套药盒”的任何部分使用不同的时间点及相同或不同的时间间隔。优选地，选择时间间隔，使得在各部分的组合使用中对所治疗疾病或症状的作用大于单独使用任一种组分获得的作用。优选地，存在至少一种有益作用，例如(i)优选为式(I)的肾素抑制剂或其药学可接受盐；(ii)至少一种PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学可接受盐的作用的相互增加；特别是增强或协同作用，例如大于相加作用、额外的有利作用、较小负作用、在一种或各种组分的非有效剂量下的组合治疗作用，尤其是增强作用或强协同作用。
本发明进一步涉及包含本发明的组合及同时、单独或依次使用的使用说明的商业包装(commercial package)。
这些药物制剂是经肠，例如口服以及直肠或肠道外给予恒温动物，这些制剂包含单独或与常规药用辅助物质一起的药理学活性化合物。例如，该药物制剂包含大约0.1至90％，优选大约1％至大约80％的活性化合物。经肠或肠道外给药以及经眼给药的药物制剂是例如，单位剂型的例如包衣片剂、片剂、胶囊剂或栓剂以及安瓿剂。这些按照已知方式制备，例如使用常规的混合、制粒、包衣、增溶或冻干法制备。因此，口服药物制剂可以通过将活性化合物与固相赋形剂组合获得，如果需要，将已经获得的混合物制粒，并且如果需要或必要，在加入合适辅助物质后将该混合物或颗粒加工成片剂或包衣片芯。
活性化合物的剂量取决于多种因素，例如给药模式、恒温动物物种、年龄和/或个体状况。
本发明的药物组合的活性成分的优选剂量是治疗有效剂量，尤其是商业上可提供的剂量。
通常，在口服情况下，对于大约75公斤体重的患者，估计大致日剂量为大约1毫克至大约360毫克。
活性化合物的剂量取决于多种因素，例如给药模式、恒温动物物种、年龄和/或个体状况。
式(I)的肾素抑制剂可以以适合单位剂型的形式提供，例如胶囊剂或片剂，并包含治疗有效量，例如大约10至大约500毫克的可用于患者的式(I)的肾素抑制剂。可以例如在早晨、在中午或在晚上服用相应剂量。优选一天给药两次。
N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪基-甲基)-苯甲酰胺基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺单甲磺酸盐优选以大约2.5至850毫克/天，更优选5至600毫克/天，最优选20至300毫克/天的剂量施用于人类。除非文中另行说明，该化合物优选每天施用1至4次。
盖仑制剂(Galenic Formulation)-实施例1膜衣片剂加工下列组分以制备10000片各含100毫克活性成分的药片式(I)化合物的半富马酸盐1000克玉米淀粉 680克胶态硅酸 200克硬脂酸镁 20克硬脂酸50克羧甲基钠淀粉 250克水适量将作为活性成分的前述实施例提及的式I的化合物之一、50克玉米淀粉和胶态硅酸的混合物和由250克玉米淀粉和2.2千克软化水制成的淀粉糊加工成潮湿团块(moist mass)。使该物质通过目径为3毫米的筛子并在流化床干燥器中45℃下干燥30分钟。将干燥颗粒压过目径为1毫米的筛子，与预先筛出的(1毫米筛)330克玉米淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸和羧甲基钠淀粉的混合物混合，并压制形成略微双凸面的药片。
盖仑制剂-实施例2含有4-[(4-甲基-1-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[[(4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基]苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐(任选为其β-晶形)的胶囊以下列组成制备含有对应于100毫克化合物I(游离碱)的119.5毫克标题化合物(＝化合物I甲磺酸盐)作为活性物质的胶囊。
组成化合物I甲磺酸盐119.5毫克纤维素MK GR92毫克聚乙烯聚吡咯烷酮XL 15毫克Aerosil 2002毫克硬脂酸镁 1.5毫克230毫克通过混合各组分并将该混合物填入1号硬明胶胶囊，从而制备胶囊。这些实施例举例说明本发明，但不以任何方式限制其范围。
权利要求
1.一种包含下列物质作为活性成分的组合(i)肾素抑制剂或其药学可接受盐；(ii)至少一种PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学可接受盐。
2.根据权利要求1所述的组合，其中所述PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂选自4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺、4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐、4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺、CT52923、(4-(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3，4-亚甲二氧基苄基)-1-哌嗪硫代羧酰胺)、RP-1776、GFB-111、吡咯并[3，4-c]-β-咔啉-二酮、SU 102、AG1296、AG1296和RPR101511A，或在每种情况下它们的药学可接受盐。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合，其中所述肾素抑制剂选自2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺、detikiren、特拉吉仑和zankiren或它们的药学可接受盐。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的组合，其中所述肾素抑制剂是2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺或其药学可接受盐。
5.一种包含下列物质作为活性成分的组合(i)2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺或其药学可接受盐；和(ii)选自N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪基-甲基)-苯甲酰胺基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺和4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺或在每种情况下它们的药学可接受盐的PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂。
6.根据权利要求4或权利要求5所述的组合，其中所述活性成分(i)是其半富马酸盐形式且所述活性成分(ii)是其单甲磺酸盐形式。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合制剂或药物组合物形式的组合。
8.本发明还涉及一种预防、延缓或治疗选自癌症、血栓形成、牛皮癣、纤维化、硬皮病、动脉粥样硬化、再狭窄、心血管肥厚或心血管肥厚性重塑或高血压诱发的心血管疾病、心脏肥大、心肌梗死后的心脏重塑、扩张型或肥厚型心肌病中的肺充血及心脏纤维化、左或右心室肥大、糖尿病肌病、充血性心力衰竭中的中风预防、在动脉和/或在大血管中的肥厚性中层肥厚、高血压诱发的血管损伤、肠系膜脉管系统肥厚、例如在肾门静脉切除之后的肾脏高滤过、慢性肾病中的蛋白尿症、高血压导致的肾动脉病、肾硬化或高血压性肾硬化、肾小球膜增生、高血压、充血性心力衰竭、糖尿病、尤其是2型糖尿病、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、糖尿病肾病、肾小球硬化、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病变、X综合症、经前期综合症、冠心病、心绞痛、心肌梗死、中风、血管再狭窄、黄斑变性、白内障、经前期综合症、皮肤和结缔组织病变、内皮功能障碍和血管顺应性受损的疾病和病症的方法，其包括给予需要的，包含人在内的温血动物联合的治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的组合。
9.本发明涉及优选为式(I)的肾素抑制剂或其药学可接受盐组合至少一种PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学可接受盐在制备药物上的用途，所述药物用于预防、延缓或治疗选自癌症、血栓形成、牛皮癣、纤维化、硬皮病、动脉粥样硬化、再狭窄、心血管肥厚或心血管肥厚性重塑或高血压诱发的心血管疾病、心脏肥大、心肌梗死后的心脏重塑、扩张型或肥厚型心肌病中的肺充血及心脏纤维化、左或右心室肥大、糖尿病肌病、充血性心力衰竭中的中风预防、在动脉和/或在大血管中的肥厚性中层肥厚、高血压诱发的血管损伤、肠系膜脉管系统肥厚、例如在肾门静脉切除之后的肾脏高滤过、慢性肾病中的蛋白尿症、高血压导致的肾动脉病、肾硬化或高血压性肾硬化、肾小球膜增生、高血压、充血性心力衰竭、糖尿病、尤其是2型糖尿病、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、糖尿病肾病、肾小球硬化、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病变、X综合症、经前期综合症、冠心病、心绞痛、心肌梗死、中风、血管再狭窄、黄斑变性、白内障、经前期综合症、皮肤和结缔组织病变、内皮功能障碍和血管顺应性受损的疾病和病症。
10.一种成套药盒，其包含两个或三个或多个组分(i)至(ii)的单个单位形式的(i)一定量的第一单位剂型形式的肾素抑制剂；(ii)一定量的至少一种PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂，或如果适当的每种情况下它们的药学可接受盐。
11.根据权利要求9所述的用途、根据权利要求10所述的成套药盒，其中所述肾素抑制剂选自阿利克仑、detikiren、特拉吉仑和zankiren。
12.根据权利要求9或11所述的用途、根据权利要求10或11所述的成套药盒，其中所述PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂选自4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺、4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐、4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺、CT52923、(4-(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3，4-亚甲二氧基苄基)-1-哌嗪硫代羧酰胺)、RP-1776、GFB-111、吡咯并[3，4-c]-β-咔啉-二酮、SU 102、AG1296、AG1296和RPR101511A或在每种情况下它们的药学可接受盐。
13.根据权利要求9所述的用途或根据权利要求10所述的成套药盒，其中所述活性成分(i)是2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺或其药学可接受盐；和/或(ii)是选自N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪基-甲基)-苯甲酰胺基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺和4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺或在每种情况下它们的药学可接受盐的PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂。
14.根据权利要求13所述的用途或成套药盒，其中所述活性成分(i)是其半富马酸盐形式且所述活性成分(ii)是其单甲磺酸盐形式。
全文摘要
本发明涉及分别包含式(I)的肾素抑制剂或其药学可接受盐和至少一种PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂的组合，例如组合制剂或药物组合物。
文档编号A61K31/454GK1917865SQ200580002969
公开日2007年2月21日 申请日期2005年1月21日 优先权日2004年1月22日
发明者D·L·费尔德曼 申请人:诺瓦提斯公司