在油相中含有类皮质激素和维生素d衍生物的组合的喷雾剂形式组合物的制作方法

专利名称：在油相中含有类皮质激素和维生素d衍生物的组合的喷雾剂形式组合物的制作方法
专利说明在油相中含有类皮质激素和维生素D衍生物的组合的喷雾剂形式组合物 本发明涉及喷雾剂形式的无水组合物，其中在生理学上可接受的介质中包含作为药物活性剂的丙酸氯氟美松(clobetasol propionate)和骨化三醇和油相的组合，并且涉及其制备工艺以及其在皮肤病学中的应用。
活性成分的组合通常并不用于皮肤病的治疗中。当组合两种活性成分时，本领域技术人员所遇到的主要困难是当两种活性成分存在于同一制剂中时，活性成分的化学不稳定性和相互作用问题会产生。
因此，几乎不存在联合骨化三醇和类皮质激素的治疗。其原因是维生素D及其衍生物在含水介质中不稳定并且对酸性pH值敏感，而皮质激素，更特别是丙酸氯氟美松对碱性介质敏感。由此，对于本领域技术人员而言，将维生素D型活性剂和皮质类固醇激素组合并稳定在一个组合物中并非显而易见。
骨化三醇是用来调节体内钙水平的维生素D类似物。其用于治疗皮肤病的用途已经得到了描述，特别是在专利US 4,610,978中用于治疗牛皮癣得到了描述。该专利中提出了可以进一步含有一定量抗炎剂(例如皮质类固醇激素)的联合骨化三醇的组合物，但是其中并没有对联合骨化三醇和皮质类固醇激素的具体实施方案进行描述或者测试其效果。
申请人:在申请FR 2 848 454中描述了如何将骨化三醇与皮质类固醇激素联合起来，使得获得某些皮肤病(例如牛皮癣、特异性皮炎、接触性皮炎和皮下脂溢性皮炎)的治疗协同作用成为可能，但是其中并没有提出组合两种活性剂的稳定药物组合物。
此外，在皮肤病学和药物组合物制剂领域，本领域技术人员期望寻找不仅物理和化学上稳定，而且必须使它能释放活性剂和促使其渗透过皮层以增强其效果的组合物。
此外，所述药物组合物必须表现出良好的美容性能且必须优选无刺激性。
当前存在多种局部用组合物，其中含有活性剂并且借助于特别是高含量乙二醇渗透促进剂的存在，使得活性剂向皮肤内的渗透得到促进。这些组合物被配制成通常称为“脂乳膏剂(lipocreams)”的高脂肪相含量乳剂形式、称为“软膏剂”的无水组合物形式、旨在用于头皮并且还称为“毛发洗剂(hair lotion)”的具有高含量挥发性溶剂(例如乙醇或者异丙醇)的流体组合物、或者为粘性O/W乳液形式，也称为“O/W乳膏剂”。
为了稳定含有这样的百分比的乙二醇制剂，需要在乳液中使用乳化剂和稳定剂，例如硬脂酸甘油酯或者PEG 100硬脂酸酯型稳定剂、或者其它导致形成粘性乳膏剂的白蜡或者十六醇十八醇混合物型稳定剂或稠度因素。由此，该粘度使得所得产品难于施用。然而，这些组合物，一方面由于其粘度表现出不良的美容可接受性，另一方面，由于存在高百分比的乙二醇而存在不可耐受性的危险。此外，这种高粘度使得该制剂难于施用至受病理学影响的身体的多个部位。从而，在乳膏剂或者凝胶剂或者软膏剂形式的多数现有治疗中，为了将它们施用至难以到达的区域，需要第三者的帮助。由此，所述第三者必须接触含有活性剂的产品和牛皮癣斑，这使得从使用便利和第三者安全性的角度来看较不理想。本领域技术人员同样认识到，由于上述原因而不依从处方治疗是导致治疗失败的一个主要原因；论文“Patients withpsoriasis and their compliance with medication”(Richard&all，J AmAcad Dermatol Oct 99，p581-583)指出几乎40％的患有慢性病(例如牛皮癣)的患者未能追随他们的治疗。现已证实，患者对其治疗的依从性与施用组合物的载体的性质直接相关。论文“Patients withpsoriasis prefer solution and foam vehiclesa quantitative assessmentof vehicle preference”(Housman&all；CUTIS，Dec 2002 vol 70，p327～332)指出，牛皮癣患者优先选择溶液剂或者泡沫剂而非软膏、乳膏剂或者凝胶剂。
由此，本领域技术人员希望通过本发明改善这些参数。
本发明最接近的现有技术为国际申请WO 00/64450，其提及了含有维生素D类似物和皮质类固醇激素的药物组合物的应用。但是，该专利申请的所有组合物实施例都仅仅组合了卡泊三醇和倍他米松二丙酸酯。描述于该申请中的使得两种活性剂都得以稳定的优选组合物为软膏形式的组合物。由此，就便利和易于应用而言，这些组合物表现出如上所述的缺点。通过阅读该现有技术，无论如何都不会使本领域技术人员推断得出如本申请所述的易于施用的可喷雾组合物，其中活性剂——丙酸氯氟美松和骨化三醇可以被溶液化并稳定存在于组合物中。
这是因为，通过阅读现有技术，现有治疗或者含有高百分比的凡士林油以促进闭合和活性剂的渗透，但是其具有非常油腻和粘性的缺点，或者组合物含有高百分比的乙二醇渗透促进剂以促进活性剂的渗透，但其是粘性的并且会产生不可耐受性的问题(“The critical role ofthe vehicle to therapeutic efficacy and patient compliance”Piacquadio&all，Journal of American Academy of dermatology，August 1998)。
由此，本发明所要解决的问题就是设计物理和化学稳定的组合物，其使得协同用于牛皮癣治疗的两种活性剂骨化三醇和丙酸氯氟美松可以组合在一个组合物中，并且为了施用至可能受病理学影响的身体的所有部位，还要求根据本发明的组合物易于施用和具有可接受的美容性能。
根据本发明，术语“物理稳定性”是指在4℃和40℃贮存2、4、8和12周之后，不表现宏观形态变化(相分离、表观颜色变化等等)或者微观形态变化(活性剂的重结晶)的组合物。
根据本发明，术语“化学稳定性”是指在环境温度和40℃下放置三个月后，其中活性成分含量仍然稳定的组合物。根据本发明，稳定的活性成分含量表示相对于初始含量，该含量仅显示很小的变化，换言之，在时间T时活性成分含量值不能低于T0时初始含量的90％，更特别是不能低于T0时初始含量的95％。
本申请人现已惊人地发现了在药学上可接受的载体中包含以下物质的组合物 a)治疗有效量的溶解形式的类皮质激素，并且更特别是丙酸氯氟美松； b)治疗有效量的溶解形式的维生素D衍生物，并且更特别是骨化三醇； c)由一种或者多种油组成的油相； 所述组合物为无水喷雾剂形式，从而得到了能解决上述问题的组合物。
本发明的组合物是化学和物理上稳定的，同时允许活性成分进行有效渗透。由于其为喷雾剂形式，因此它还对患者表现出了非常良好的可接受性和耐受性，如在本发明的实施例中所述。由此证明，根据本发明的组合物特别适用于皮肤病的治疗，并且更特别是，高度适用于牛皮癣的治疗。
据此，本发明提供了在环境温度下为液体的组合物；优选为可喷雾组合物，其在药学上可接受的载体中含有 a)治疗有效量的溶解形式的丙酸氯氟美松； b)治疗有效量的溶解形式的骨化三醇； c)由一种或者多种油组成的油相。
术语“溶解形式”意指在液体中为分子状态的分散体，在肉眼或者交叉极化光学显微镜下都观察不到活性剂结晶。
可喷雾组合物是指任何为液体和流体并且在环境温度下在其自重下迅速流动的组合物。环境温度是指为大约25℃的温度。
喷雾剂可以通过本领域技术人员熟知的常规手段配制获得，如下文所述。
优选所述组合物无水。在本发明中，无水组合物是指基本上不含水的组合物，即，相对于组合物的总重量，含水量小于或等于按重量计1％，特别是小于或等于按重量计0.5％，并且优选等于0。
有利地，相对于组合物的总重量，根据本发明的组合物含有按重量计0.00001～0.1％、优选按重量计0.0001～0.001％、并且更优选按重量计0.0002～0.0005％的维生素D衍生物活性剂。更特别地，相对于组合物的总重量，根据本发明的组合物含有按重量计0.0003％的骨化三醇。
有利地，相对于组合物的总重量，根据本发明的组合物含有按重量计0.0001～0.1％的类皮质激素，优选按重量计0.001～0.05％。更特别而言，相对于组合物的总重量，根据本发明的组合物优选含有按重量计0.01％、0.025％或者0.05％的丙酸氯氟美松。
根据本发明的油相为适用于药物组合物的油相。
根据本发明的油相尤其起着活性剂增溶剂的作用(并且也称为活性剂溶剂)。所述油类仅仅为可以根据本发明使用的活性剂溶剂。
据此，特别是醇类和乙二醇类溶剂被排除在本发明之外。
该油类形式对于牛皮癣病状是理想形式并且其与美容按摩油类似。这种液态油形式可以为患者提供舒适的润肤性，并且不具有施用浓稠、非常粘和油腻的软膏剂的缺点。铺展能力和它们的化学性能。对根据本发明可以使用的油类进行选择，以使得其混合物可以长时间保持澄清和稳定。
根据本发明的组合物的油相可以包括，例如植物油、矿物油、动物油或者合成油、有机硅油及其混合物。
可以提及的矿物油的实例为，例如多种粘度的液体石蜡，例如Esso出售的Primol 352、Marcol 82和Marcol 152。
可以提及的植物油为甜杏仁油、棕榈油、豆油、芝麻油和向日葵油。
可以提及的动物油为羊毛脂油、角鲨烯、鱼油和貂油。
可以提及的合成油有酯类，例如鲸蜡硬脂醇异壬酸酯(cetearylisononanoate)(例如Cognis France以商品名Cetiol SN销售的产品)、己二酸二异丙酯(例如ISF以商品名Ceraphyl 230销售的产品)、棕榈酸异丙酯(例如Croda以商品名Crodamol IPP销售的产品)、异壬酸异壬酯(例如Stearineries Dubois的Dub Inin)和辛酸/癸酸甘油三酯(例如Huls/Lambert Riviere出售的Miglyol 812)。
可以提及的硅油为聚二甲基硅氧烷(例如Dow Corning以商品名Dow Corning 200 fluid或者Q79120销售的产品)、环甲基硅酮(例如Dow Corning以商品名Dow Corning 244 fluid销售的产品)或者SACI-CFPA以商品名Mirasil CM5销售的产品。也可以提及的是挥发性硅油，例如线型硅氧烷，并且更优选六甲基二硅氧烷。可以提及的实例为Dow Corning以DC Fluid 0.65cSt销售的产品。
优选地，构成根据本发明组合物油相的化合物为以商品名Miglyol812销售的辛酸/癸酸甘油三酸酯、以商品名Cetiol SN销售的鲸蜡硬脂醇异壬酸酯、以商品名Mirasil CM5销售的环甲基硅酮5、粘度为20cst的聚二甲基硅氧烷200和甜杏仁油，它们可以单独使用或者混合使用。
选择这些优选的化合物的理由如下 -辛酸/癸酸甘油三酸酯的选择 甘油三酸酯是皮肤的一种组分，与N-脂酰基鞘氨醇、胆固醇和磷脂一起形成部分天然皮脂质。它们被整合成表皮深层并且它们可以补充皮肤的水分损失。皮肤防护屏障特定而又持久地再生。
“中链甘油三酯”(Miglyol 812是其中一种)其由辛酸(C8)和癸酸(C10)脂肪酸组成，它们源自于椰子油或者棕榈仁油。
其主要性能为 -低粘度润肤剂，增进在皮肤上的铺展； -亲油活性剂的溶剂，迅速透过皮肤并促进活性剂的渗透； -应用时无油腻感，不会残留油腻的残余物。
-鲸蜡硬脂醇异壬酸酯的选择 鲸蜡硬脂醇异壬酸酯是具有给皮肤带来干燥和柔软感觉的特定特征的酯。
-环甲基硅酮5的选择 环甲基硅酮5是易于施用到皮肤上并且在施用之后遗留相对干燥感觉的挥发性硅油。
-粘度为20cst的聚二甲基硅氧烷200的选择 聚二甲基硅氧烷200是易于施用到皮肤上并且在施用之后遗留非油腻触觉的硅油。
-甜杏仁油的选择 甜杏仁油是由于其柔和性能而得到应用的植物油。
这些油类的审慎混合和选择使得获得全油质、但是相对于软膏或者油膏剂远不油腻和粘性小得多的产品成为可能。
这也使得患者可以施用喷雾形式的产品并且如果期望，与高挥发性的喷雾产品相对照，可以对要进行治疗的区域进行按摩。
有利地，相对于总重量，根据本发明的组合物含有按重量计50～99％的油相，优选按重量计70～99％，并且更优选按重量计95～99％。
据此，本发明提供了可喷雾组合物，其在药学上可接受的载体中包含 a)0.0001～0.1％的丙酸氯氟美松； b)0.00001～0.1％的骨化三醇； c)50～99％的由选自辛酸/癸酸甘油三酸酯、鲸蜡硬脂醇异壬酸酯、环甲基硅酮、聚二甲基硅氧烷和甜杏仁油这些油类中的一种或多种组成的油相。
更具体地，优选根据本发明的可喷雾组合物在药学上可接受的载体中包含 a)0.001～0.05％的丙酸氯氟美松； b)0.0002～0.0005％的骨化三醇； c)95～99％的由选自辛酸/癸酸甘油三酸酯、鲸蜡硬脂醇异壬酸酯、环甲基硅酮、聚二甲基硅氧烷和甜杏仁油这些油类中的一种或多种组成的油相。
根据本发明组合物的一种优选实施方案还包括抗氧化剂化合物，例如DL-α-生育酚、丁基化的羟基苯甲醚或者丁基化的羟基甲苯、过氧化物歧化酶、泛醌醇或者某些金属螯合剂。优选用于根据本发明的组合物的抗氧化剂为DL-α-生育酚、丁基化的羟基苯甲醚和丁基化的羟基甲苯。
根据本发明的组合物也可以含有表面活性剂。根据本发明可以使用的表面活性剂为阴离子表面活性剂类型，例如羧酸盐类，并且更特别是肥皂、烷基芳基磺酸盐类、烷基醚硫酸盐类、烷基硫酸盐类和醇硫酸盐类。更具体地，这些表面活性剂的阴离子结合有阳离子，例如钠或者钾的金属阳离子。根据本发明的优选表面活性剂也可以是聚山梨醇酯和泊洛沙姆型表面活性剂。
优选根据本发明使用的表面活性剂为月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯80(得自于Uniqema的吐温80)和泊洛沙姆124(得自于Uniqema的Synperonic PEL44)。
根据本发明的组合物也可以含有渗透促进剂。根据本发明可以使用的渗透促进剂为醇型(例如乙醇)渗透促进剂或者二醇型(例如1，2-丙二醇，熟知名称为丙二醇并且由Dow Chemical出售)渗透促进剂。
根据本发明的药物组合物可以进一步含有惰性添加剂或者以下这些添加剂的组合，例如 -润湿剂； -增香剂； -防腐剂； -稳定剂； -水份调节剂； -pH值调节剂； -渗透压调节剂； -乳化剂； -UV-A和UV-B滤光剂； -渗透促进剂；和 -合成聚合物。
应当理解，本领域技术人员应当对加入到这些组合物中的任何一种或多种化合物仔细进行选择，使其加入的结果不会改变或者基本上不会改变本质上属于本发明的有利性能。
更具体地，根据本发明的组合物旨在用于皮肤和粘膜治疗，它是可喷雾的并适于包装成喷雾剂形式。
所述喷雾剂表现出优于常规形式的多种优点，例如易于将配制物递送到难于治疗的身体区域、可以轻易控制递送剂量或者在使用期间无污染。
由此，根据本发明的组合物以可喷雾组合物的形式施用。所述组合物可以通过本领域技术人员熟知的常规配制方法获得。例如，该组合物可以通过泵送容器、烧瓶或等效物之中的组合物的机械喷雾器进行喷雾。类似地，可以通过气体对组合物进行推动，这也是本领域技术人员所熟知的。常规推进剂例如空气或者烃类都是有效的，条件是它们不会与组合物相干扰。所述组合物能通过可以直接指向期望施用位置的喷嘴。可以根据本领域技术人员所熟知的工艺对所述喷嘴进行选择，从而以气化或者一股微滴的形式施用组合物。取决于选择的药物活性剂，喷雾装置必须能够总是递送相同量的活性剂。对通过喷雾进行递送的组合物的量进行控制的机械装置同样是本领域技术人员所熟知的。例如，可以对推进剂的量进行计算，从而推进准确量的期望产品。对于根据本发明的组合物，可以施用其施加表面特性和剂量特征受控和可重现的计量气化器烧瓶。例如，所述气化器可以由装配有计量阀的烧瓶组成。
本发明的组合物是化学和物理稳定的，同时允许活性成分进行有效渗透。由于其为喷雾剂形式，因此它还对部分患者表现出了非常好的可接受性和耐受性，如本发明实施例中所述。由此，发现根据本发明的组合物特别适用于皮肤病的治疗。
由此，本发明还提供了根据本发明的组合物用于生产旨在用于治疗以下疾病的药物产品的应用 -与分化和增殖相关的角质化病症相联系的皮肤疾病，特别是寻常痤疮、黑头型痤疮(comedo-type acne)、多形痤疮(polymorphous acne)、红斑痤疮(acne rosacea)、结囊性痤疮、聚会性痤疮、老年性痤疮(senileacne)、继发性痤疮(secondary acne)(例如日光性痤疮、药物性痤疮或者职业性痤疮)； -鱼鳞癣、鱼鳞癣型状态、毛囊角化病(Darrier’s disease)、掌跖角化病、黏膜白斑病和粘膜白斑型状态、皮肤或者粘膜(口腔)苔藓； -具有炎性免疫变应性(immunoallergic)和具有或者不具有细胞增殖病症的皮肤病，特别是皮肤牛皮癣、粘膜牛皮癣或者指(趾)甲牛皮癣、牛皮癣性风湿病(psoriatic rheumatism)和皮肤特应症(cutaneousatopy)，例如湿疹、呼吸性特应症(respiratory atopy)或者齿龈肥大； -源于病毒或者其它根源的良性或者恶性皮肤或者表皮增殖，特别是普通疣、扁平疣、疣状表皮发育不良(verruciformepidermodysplasia)、口腔的或者鲜红的乳头状瘤病(oral or floridpapillomatosis)和T淋巴瘤； -可以通过紫外线诱发的增殖，特别是基底细胞上皮瘤和棘细胞上皮瘤； -癌症前期皮肤损害，特别是角化棘皮瘤； -免疫皮肤病，特别是红斑狼疮； -大疱性免疫疾病(bullous immune diseases)； -胶原病，特别是硬皮症； -具有免疫学成分的皮肤病或者全身性疾病； -由于暴露于紫外辐射、光诱导或者随年龄增长皮肤老化而产生的皮肤病、或者光化性色素沉着和角化病、或者任何与年龄增长或者光化老化相关的皮肤疾病，特别是干燥病； -皮脂功能障碍，特别是痤疮的过度皮脂溢、单纯皮脂溢或者脂溢性皮炎； -瘢痕形成疾病或者萎缩纹(stretchmarks)； -色素沉着病症，例如色素沉着过度、黑斑病、色素沉着不足或者白癫风； -脂类代谢疾病，例如肥胖病、高脂血症、非-胰岛素依赖性糖尿病或者X综合症； -炎性疾病，例如关节炎； -癌症或者癌症前期； -多种原因引起的脱发，特别是由于化学疗法或者辐射导致的脱发， -免疫系统病症，例如哮喘、I型糖尿病、多发性硬化或者其它免疫系统的选择性功能障碍；或者 -心血管系统症状，例如动脉硬化或者高血压。
在所述组合物的一种优选实施方案中，其含有0.01％、0.025％或者0.05％的17-丙酸氯氟美松和0.0003％的骨化三醇并且用于生产旨在用于治疗牛皮癣的药物产品。
以下实施例显示根据本发明组合物的非限制性制剂实施例，以及其化学和物理稳定性结果。
实施例1-骨化三醇在多种赋形剂中的稳定性 以下实施例描述了骨化三醇在根据本发明组合物优选的多种赋形剂中的稳定性数据，所述赋形剂包括辛酸/癸酸甘油三酸酯和鲸蜡硬脂醇异壬酸酯。
a)骨化三醇在Miglyol 812(辛酸/癸酸甘油三酸酯)中的稳定性 在0.4％BHT存在下，在100％的Miglyol 812中的浓度为30ppm的骨化三醇溶液。
对照参比物质进行HPLC测定。
在起始时间(T0)，认为组合物含有的骨化三醇为100％。
相对于T0时的骨化三醇浓度(％) b)骨化三醇在Cetiol SN(鲸蜡硬脂醇异壬酸酯)中的稳定性 在0.4％BHT存在下，在100％的Cetiol SN(鲸蜡硬脂醇异壬酸酯)中的浓度为30ppm的骨化三醇溶液。
对照参比物质进行HPLC测定。
在起始时间(T0)，认为组合物含有的骨化三醇为100％。
相对于T0时的骨化三醇浓度(％) 实施例2-制备根据本发明组合物的工艺 在环境温度、通风橱中和非光化性光线下制备根据本发明的组合物。
将抗氧化剂、骨化三醇和溶剂油引入到烧瓶中。
对其进行搅拌，直至骨化三醇得到完全溶解为止。
然后，向其中加入丙酸氯氟美松。
继续搅拌，直至丙酸氯氟美松得到溶解为止。
当上述两种活性剂完全溶解后，顺次将配方剩余成分引入其中。
随后对其进行搅拌，直至上述混合物完全成为均相为止。
实施例3 其工艺为描述于实施例2中的工艺。
获得了无色液体溶液。
实施例4 其工艺为描述于实施例2中的工艺。
获得了非常轻微黄色的液体溶液。
实施例5 其工艺为描述于实施例2中的工艺。
获得了非常轻微黄色的液体溶液。
实施例6 其工艺为描述于实施例2中的工艺。
获得了非常轻微黄色的液体溶液。
实施例7根据实施例6的组合物的物理稳定性 在环境温度、4℃和40℃下放置2、4、8和12周之后，通过对制剂进行肉眼观察和显微观察，对制剂的物理稳定性进行测量。
在环境温度下，肉眼观察可以使得产品的物理统一性得到保证，显微观察可以证实其中不存在溶液化活性剂的重结晶。
在4℃下的显微观察证实没有溶液化活性剂的重结晶。
在40℃下，肉眼观察证实了最终产品的统一性。
在T0时的说明 宏观形态无色或者非常轻微黄色液体喷雾剂。
微观形态不存在骨化三醇和17-丙酸氯氟美松晶体 实施例8在根据实施例6的组合物内的活性剂的化学稳定性 -骨化三醇的稳定性 利用HPLC，通过内部校准对活性剂进行测定。
-17-丙酸氯氟美松的稳定性 利用HPLC，通过内部校准对活性剂进行测定。
实施例9 其工艺为描述于实施例2中的工艺。
获得了非常轻微黄色的液体溶液。
实施例10根据实施例9的组合物的物理稳定性 在环境温度、4℃和40℃下放置2、4、8和12周之后，通过对制剂进行肉眼观察和显微观察，对制剂的物理稳定性进行测量。
在环境温度下，肉眼观察可以使得产品的物理统一性得到保证，显微观察可以证实其中不存在溶液化活性剂的重结晶。
在4℃下的显微观察证实没有溶液化活性剂的重结晶。
在40℃下，肉眼观察证实了最终产品的统一性。
在T0时的说明 宏观形态无色或者非常轻微黄色液体喷雾剂。
微观形态不存在骨化三醇和17-丙酸氯氟美松晶体 实施例11根据实施例9的组合物内的活性剂的化学稳定性 -骨化三醇的稳定性 利用HPLC，通过内部校准对活性剂进行测定。
-17-丙酸氯氟美松的稳定性 利用HPLC，通过内部校准对活性剂进行测定。
实施例12 其工艺为描述于实施例2中的工艺。
得到无色液体溶液。
在T0时的说明 宏观形态无色或者非常轻微黄色液体喷雾剂。
微观形态不存在骨化三醇和17-丙酸氯氟美松晶体 实施例13 其工艺为描述于实施例2中的工艺。
获得了非常轻微黄色的液体溶液。
实施例14根据实施例13的组合物的物理稳定性 在环境温度、4℃和40℃下放置2、4、8和12周之后，通过对制剂进行肉眼观察和显微观察，对制剂的物理稳定性进行测量。
在环境温度下，肉眼观察可以使得产品的物理统一性得到保证，显微观察可以证实其中不存在溶液化活性剂的重结晶。
在4℃下的显微观察证实没有溶液化活性剂的重结晶 在40℃下，肉眼观察证实了最终产品的统一性。
在T0时的说明 宏观形态无色或者非常轻微黄色液体喷雾剂。
微观形态不存在骨化三醇和17-丙酸氯氟美松晶体 实施例15根据实施例12的组合物内的活性剂的化学稳定性 -骨化三醇的稳定性 17-丙酸氯氟美松的稳定性 实施例16包含在三种不同制剂(包括一种根据本发明的制剂)中的活性剂17-丙酸氯氟美松在人类皮肤上的体外释放/渗透研究 其目的是对配制在不同制剂中的活性剂，在施用16小时之后在人类皮肤上的体外经皮渗透进行定量。
测试制剂 -含有0.05％(w/w)17-丙酸氯氟美松的润肤乳膏剂
-含有0.05％(w/w)17-丙酸氯氟美松的乳膏剂
-根据本发明的以下配方A的组合物 所述润肤乳膏剂

由GlaxoSmithKline公司销售。
实验条件 通过由两部分组成的扩散池对经皮吸收进行测定，所述扩散池的两部分通过人类皮肤分开。在非封闭条件下施用所述制剂，保持16小时。所述制剂以10mg制剂/cm2的比例(即，10微克17-丙酸氯氟美松)施用。在整个研究过程中，使真皮与不随时间更新的接收液体接触(静态)。使用3种来自3个不同给予体的皮肤样品进行试验。在施用期届满时，将表面剩余部分除去并对皮肤不同部分和接收液体中的17-丙酸氯氟美松分布进行定量。使用本领域技术人员通常知道的HPLC/MS/MS方法对17-丙酸氯氟美松的浓度进行定量。(LQ1ng·ml-1)。
所得结果以施用剂量的百分比(％)表示(平均+/-标准偏差)并且列于下表中。

该结果表明，随根据本发明的组合物一起渗透的17-丙酸氯氟美松的量与Temovate润肤乳膏剂的量相当。
权利要求
1.药物组合物，其在药学上可接受的载体中包含
a)治疗有效量的溶解形式的类皮质激素；
b)治疗有效量的溶解形式的维生素D衍生物；
c)由一种或者多种油组成的油相；
其特征在于所述组合物在环境温度下为液体。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于所述组合物是可喷雾的。
3.根据权利要求1或2的组合物，其特征在于，类皮质激素和维生素D衍生物被溶解在所述油相中。
4.根据权利要求1～3任一项的组合物，其特征在于所述类皮质激素为丙酸氯氟美松。
5.根据权利要求1～4任一项的组合物，其特征在于所述维生素D衍生物为骨化三醇。
6.根据权利要求1～5任一项的组合物，其特征在于所述油相包括一种或者多种选自辛酸/癸酸甘油三酸酯、鲸蜡硬脂醇异壬酸酯、环甲基硅酮、聚二甲基硅氧烷和甜杏仁油的油。
7.根据权利要求1～6任一项的组合物，其在药学上可接受的载体中包含
a)0.0001～0.1％的丙酸氯氟美松；
b)0.00001～0.1％的骨化三醇；
c)50～99％的油相，所述油相由一种或者多种选自辛酸/癸酸甘油三酸酯、鲸蜡硬脂醇异壬酸酯、环甲基硅酮、聚二甲基硅氧烷和甜杏仁油的油组成。
8.根据权利要求7的组合物，其在药学上可接受的载体中包含
a)0.001～0.05％的丙酸氯氟美松；
b)0.0002～0.0005％的骨化三醇；
c)95～99％的油相，所述油相由一种或者多种选自辛酸/癸酸甘油三酸酯、鲸蜡硬脂醇异壬酸酯、环甲基硅酮、聚二甲基硅氧烷和甜杏仁油的油组成。
9.根据权利要求1～8任一项的组合物，其特征在于其进一步包括抗氧化剂。
10.根据权利要求9的组合物，其特征在于所述抗氧化剂选自DL-α-生育酚、丁基化的羟基苯甲醚和丁基化的羟基甲苯。
11.根据权利要求1～10任一项的组合物，其特征在于其进一步包括表面活性剂。
12.根据权利要求11的组合物，其特征在于所述表面活性剂选自月桂基硫酸钠、泊洛沙姆类和聚山梨醇酯类。
13.根据权利要求1～12任一项的组合物，其特征在于其进一步包括渗透促进剂。
14.根据权利要求13的组合物，其特征在于所述渗透促进剂为1，2-丙二醇或者乙醇。
15.根据权利要求1～14任一项的组合物用于生产旨在用于治疗以下疾病的药物产品的应用
-与分化和增殖相关的角质化病症相联系的皮肤疾病，特别是寻常痤疮、黑头型痤疮、多形痤疮、红斑痤疮、结囊性痤疮、聚会性痤疮、老年性痤疮、继发性痤，例如日光性痤疮、药物性痤疮或者职业性痤疮；
-鱼鳞癣、鱼鳞癣型状态、毛囊角化病、掌跖角化病、黏膜白斑病和粘膜白斑型状态、皮肤或者粘膜(口腔)苔藓；
-具有炎性免疫变应性和具有或者不具有细胞增殖病症的皮肤病，特别是皮肤牛皮癣、粘膜牛皮癣或者指(趾)甲牛皮癣、牛皮癣性风湿病和皮肤特应症，例如湿疹、呼吸性特应症或者齿龈肥大；
-源于病毒或者非病毒根源的良性或者恶性皮肤或者表皮增殖，特别是普通疣、扁平疣、疣状表皮发育不良、口腔的或者鲜红的乳头状瘤病和T淋巴瘤；
-可以通过紫外线诱发的增殖，特别是基底细胞上皮瘤和棘细胞上皮瘤；
-癌症前期皮肤损害，特别是角化棘皮瘤；
-免疫皮肤病，特别是红斑狼疮；
-大疱性免疫疾病；
-胶原病，特别是硬皮症；
-具有免疫学成分的皮肤病或者全身性疾病；
-由于暴露于紫外辐射、光诱导或者随年龄增长皮肤老化而产生的皮肤病、或者光化性色素沉着和角化病、或者任何与年龄增长或者光化老化相关的皮肤疾病，特别是干燥病；
-皮脂功能障碍，特别是过度皮脂溢性痤疮、单纯皮脂溢或者脂溢性皮炎；
-瘢痕形成疾病或者萎缩纹(striae atrophicae)；
-色素沉着病症，例如色素沉着过度、黑斑病、色素沉着不足或者白癫风；
-脂类代谢疾病，例如肥胖病、高脂血症、非-胰岛素依赖性糖尿病或者X综合症；
-炎性疾病，例如关节炎；
-癌症或者癌症前期；
-多种原因引起的脱发，特别是由于化学疗法或者辐射导致的脱发，
-免疫系统病症，例如哮喘、I型糖尿病、多发性硬化或者其它免疫系统的选择性功能障碍；或者
-心血管系统症状，例如动脉硬化或者高血压。
16.根据权利要求15的组合物应用，用于治疗牛皮癣。
全文摘要
本发明涉及喷雾剂形式的无水组合物，其中包含在生理学上可接受的介质中的作为药物活性剂的丙酸氯氟美松和骨化三醇和油相的组合，并且涉及其制备工艺以及其在皮肤病学中的应用。
文档编号A61L9/04GK101541328SQ200580020058
公开日2009年9月23日 申请日期2005年6月15日 优先权日2004年6月17日
发明者N·威尔科克斯, S·奥索尼, L·弗雷唐 申请人:盖尔德玛公司