黑皮质素受体调节剂、制备它们的方法及其在人用药物和化妆品中的用图
【专利说明】黑皮质素受体调节剂、制备它们的方法及其在人用药物和 化妆品中的用途
[0001] 本申请是申请号200980144700. 5、申请日2009年11月4日、发明名称"黑皮质素 受体调节剂、制备它们的方法及其在人用药物和化妆品中的用途"的中国专利申请的分案 申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及新化合物作为调节一种或多种黑皮质素受体的产物。本发明还涉及制 备它们的方法和它们的治疗用途。
【背景技术】
[0003] 黑皮质素形成调节肽家族，该家族肽通过激素阿黑皮素原（P0MC-长131氨基酸） 的翻译后过程合成。POMC导致3类激素产生：黑皮质素、激素促肾上腺皮质激素和各种内 啡肽，例如 lignotropin(Cone 等，Recent Prog. Horm. Res.，51 :287_317，（1996) ;Cone 等 Ann. N. Y. Acad. Sc.，31 :342-363,（1993)。
[0004] 黑皮质素受体（MCR)形成具有7个跨膜域的GPCR超家族的一部分。迄今为止， 在哺乳动物中鉴定出5种受体亚型MC1-5R。一组内源性肽与MCR结合，产生激动剂或拮抗 剂作用，例如促黑激素（MSH)、促肾上腺皮质激素（ACTH)和Agouti蛋白质及其衍生物。但 MC2R受体是例外，该受体仅与ACTH结合（ACTH受体与其它黑皮质素受体的主要药理学区别 (Major pharmacological distinction of the ACTH receptor from other melanocortin receptors)，Schioth 等，Life Sciences (1996)，59 (10)，797-801)〇
[0005] 各种MCR具有不同生理作用。MClR在皮肤中调节黑素形成，且具有调节免疫系统 的作用。MC2R在肾上腺中调节皮质类固醇的产生。受体MC3R和MC4R在控制食物摄取和性 行为中起作用。MC5R参于调节外分泌腺体（Wikberg，Jarl E. S.，黑皮质素受体：用于新药 的前景（Melanocortin receptors perspectives for novel drugs). European Journal of Pharmacology (1999)，375 (1-3)，295-310. Wikberg，Jarl E. S.，黑皮质素受体：药物发 现的新机会（Melanocortin receptors :new opportunities in drug discovery). Expert Opinion on Therapeutic Patents(2001),11(I),61-76)〇
[0006] MCR作为治疗主要疾病（major pathologies)例如肥胖症、糖尿病、炎性病症和性 功能障碍的药物的靶标的潜在用途引起对显示对特定亚型有高特异性的化合物的需要。但 是，设计对于略微不同受体亚型具有选择性药物的任务难度很大，可根据有关配体-受体 相互作用的决定子的详细知识将该任务简化。
[0007] 申请人现惊讶和预料之外地发现，下文中定义的新的通式（I)化合物显示对黑皮 质素受体具有极佳活性，尤其是某些化合物对MCl-R有活性，且具有适合局部给药的物理 化学性质。
[0008] 尤其已证实，MCl-R是在黑素细胞中调节黑素合成的关键蛋白之一。
[0009] MCl-R在黑素细胞中表达，涉及动物的皮肤色素沉着、软毛着色和黑素细胞的功 能。因此，黑皮质素可用于治疗色素减退和着色过度病症。MCl-R基因的多晶数据与生 姜毛发（ginger hair)表型和恶性及非恶性皮肤癌有关（Xu X.等Nat. Genet. 1996 ; 14 : 384;\^11〇61'/01(1611?.八.等八111.工！111111.661161:.2〇〇1;69;774-779;\^1￥6『(16?.等！111111· Mol. Genet. 1996 ;5 ; 1663-1666 ;Schioth Η. B.，Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999 ;260 : 488-491 ;Scott EC 等 J. Cell Sci. 2002 ;115;2349-2355)。因此，MCl-R 与黑素瘤之间 存在关联，因此MCl-R在预防和治疗某些形式的皮肤癌中可能很重要（Stockfleth E.等 Recent Results in Cancer Res. 2002 ;160 ;259_268 ;Stander 等Exp. Dermatol. 2002 ;11 : 42-51)。MCl-R还在以下细胞中表达：巨噬细胞和单核细胞（Star等Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 ;8016-8020 ;Hartmeyer 等 J. Immunol. 159 ;1930-1937)、嗜中性粒细胞（Catania 等 Peptides 17 ;675_679)、内皮细胞（Hartmeyer 等 J. Immunol. 159 ; 1930-1937)、神经胶质细 胞（gliomal cells)和星形胶质细胞（Wong 等 Neuroimmunomodulation 4, 37-41)、成纤维 细胞（Boston and Cone，Endocrinologyl37,2043_2050)和角质细胞（Luger 等 J. Invest. Dermatol. Symp. Proc. 2,87-93)。MCl-R在这些细胞中的定位与MSH-基肽抑制炎性过程的 能力有关。尤其是，a-MSH在肠炎、关节炎、局部缺血、接触性过敏反应和皮炎的慢性模型 中显不强抑制，它还可诱发对haptenes的耐受性（Ceriana等Neuroimmunomodulation， l，28_32;Chiao 等 Clin. Invest. 99，1165_1172 ;Huh and Lipton，Neurosurgery，40， 132-139 ;Luger 等 J. Invest.Dermatol. Symp. Proc. 2,87-93 ;Rajora 等 Peptides 18， 381-385 ;J. Neurosci. 17, 2181-2196 ;Lipton 等 Neuroimmunomodulation，5,178-183)。因 此，黑皮质素可用于治疗炎症和免疫疾病。由此提示，MCl-R信号途径在疼痛感觉中起作 用，MCl-R的功能变化与对疼痛的高耐受力有关（Mogil等J. Med. Genet. 2005Jul ;42 (7): 583-7)。
[0010] 人毛发的色泽与MCl-R的变体存在高度相关性（Valverde等Nat. Genet. 1995Nov ; 11 (3) :328-30)。MCl-R的功能变化与生姜毛发颜色有关。
[0011] 还已知，皮脂腺表达 MCl-R (Ganceviciene 等 Exp. Dermatol. 2007Jul ; 16 (7): 547-52)和]\?：5-1?(21^叩等？印^(168,2006卩613;27(2) :413-20)。也有报道称，在痤疮情况 下，MCl-R在皮脂腺中过度表达。
[0012] 因此，在人用药物，尤其是在皮肤科和在化妆品领域中，本发明化合物发现了应 用。
[0013] 专利WO 96/35713、W0 96/38471和WO 99/58501公开了某些二肽和它们刺激生长 激素合成的用途。
[0014] 在 Journal of Medicinal Chemistry(2003)，46,1123-1126 中发表的论文 描述了"具有抗炎性质的MCl-R受体的小、高效和选择性的基于酪氨酸激动剂的分子 发现" （"discovery of small, powerful and selective tyrosine-based agonist molecules of the MCl-R receptor that have anti-inflammatory properties" )〇
[0015] 专利WO 02/070511、W0 02/079146和WO 02/069905要求保护作为黑皮质素受体， 更尤其是MCl-R和MC4-R的调节剂的化合物的用途。
[0016] 在专利WO 05/047 253中描述了化合物和它们作为黑皮质素受体激动剂的用途。
【发明内容】
[0017] 申请人现惊讶并预料之外地发现，作为本发明主题的某些结构（I)化合物为一种 或多种黑皮质素受体的调节剂，尤其是某些化合物对MCl-R有活性，并具有适合局部给药 的物理化学性质。
[0018] 尤其是，本发明化合物有利地具有它们的物理化学性质赋予的几个优点，允许局 部给药，尤其是使以下情况成为可能：其快速并按定向的方式接近靶标、减少在靶标上产生 活性所需要的活性剂的量、减少全身暴露并且也具有较少的副作用。
[0019] 因此，本发明涉及以下通式（I)化合物及其相应的盐和对映体：
[0020]
【主权项】
1. 通式（I)化合物及其相应的盐和对映体 其中：
Rl代表氣原子、芳基、取代的芳基、烷基、环烷基、环烷基烷基或环烷基烷基烷基， R2代表氣原子、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、尚级烷基、取代的尚级烷基、环烷基、 环烷基烷基、低级烷氧基、取代的低级烷氧基、尚级烷氧基、取代的尚级烷氧基、环烷基烧氧 基、酰氧基、酰基、烷氧基羰基、甲酰胺基、羧基、氰基或被酰基和芳基或烷基二取代的氨基， R3代表芳烷基或取代的芳烷基， R4代表杂芳烷基或取代的杂芳烷基， R5代表氢原子或烷基， X代表氧原子或硫原子， n、m等于1或2。
2. 权利要求1的通式（I)化合物及其相应的盐和对映体，其中： Rl代表氢原子、芳基、取代的芳基、烷基、环烷基或环烷基烷基， R2代表氛原子、低级烷基、取代的低级烷基、尚级烷基、取代的尚级烷基、环烷基、环烧 基烷基、低级烷氧基、取代的低级烷氧基、尚级烷氧基、取代的尚级烷氧基、环烷基烷氧基、 酰氧基、酰基、烷氧基羰基、甲酰胺基或氰基， R3代表芳烷基或取代的芳烷基， R4代表杂芳烷基或取代的杂芳烷基， R5代表氢原子， X代表氧原子或硫