专利名称：用于制备促性腺激素释放激素受体拮抗剂的方法
技术领域：
本发明涉及用于制备促性腺激素释放激素(“GnRH”)(还称为促黄体生成激素释放激素(“LHRH”))受体拮抗剂的制备方法。
背景技术：
GnRH为由下丘脑释放的十肽。GnRH在垂体前叶中活化GnRH受体。GnRH受体的活化引发了促卵泡激素(FSH)和促黄体生成激素(LH)的释放。FSH和LH在两性的生殖腺中刺激性类固醇的生物合成和释放。
通常仅仅存在特定性激素依赖的病症，这将有利于防止GnRH受体的活化，这是合乎需要的。例如，GnRH受体的抑制可导致性类固醇产生的大大降低，这可随后缓和性激素依赖型病症，例如前列腺癌、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、子宫癌、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌或原发性多毛症。此外，预防GnRH受体活化还将有利于其它情况，例如在体外受精过程某些瞬间期间，可以防止LH释放高潮。
当前市售的GnRH治疗学为以两种方式的一种显示受体拮抗作用的肽。第一种通过GnRH受体过度拮抗。当GnRH受体在释放中受刺激时，产生促性腺激素、FSH和LH的正常释放。在常规刺激下，受体变得钝化并且总体效果为GnRH受体抑制。过度拮抗方法在某种程度上不受欢迎，这是因为通过这种方法的抑制可能需要达两周以出现在人类患者中。由于初步激素刺激阶段，这种延迟期间通常增加疾病症状。这种现象被称为突然发作。
受体抑制的第二种方法是通过使用肽拮抗剂直接拮抗GnRH受体。这导致血浆LH浓度的立即下降。然而如上所述，导致GnRH受体阻断的当前药物全是肽。因而其不能口服使用并且必须通过例如静脉、皮下或肌肉注射等肠胃外方式给药。因此，可以口服给药的GnRH拮抗剂将具有重要意义。
因此基于如上所述，显然GnRH受体拮抗剂有用，并且非常需要研制新的GnRH受体拮抗剂。美国专利申请号60/580,640，其说明书以其全文并入此处，教导了此处定义的式II和IV化合物可用作GnRH受体拮抗剂。
然而，需要用于大规模生产这种化合物的高效方法。
发明概述 本发明提供的方法包括在碱的存在下在有机溶剂中使式I化合物 其中A为芳基或杂芳基，每个任选被取代；R1、R2、R3和R4独立地为H或任选取代的烷基；并且R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地为H、烷基、烯基或炔基，每个烷基、烯基或炔基任选被取代；与式Lg-(CR13R14)k-D化合物反应，
其中D为H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被取代；Lg为卤素或OSO2R32，其中R32为烷基、芳基或氟代烷基，每个任选被取代；k为0、1、2或3；并且R13和R14在每次出现时彼此独立地为H或任选取代的烷基，由此形成式II化合物或其药学上可接受的盐 其中B为(CR13R14)k-D。
本发明进一步包括以下方法，包括在碱的存在下在有机溶剂中使式III化合物
其中R1为H或烷基；R9和R10独立地为H、烷基、烯基或炔基，每个烷基、烯基或炔基任选被取代；R31为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、NR22R23、CR24(CF3)2、JR22或C(＝O)R22，其中J为O或SOm，其中m为0、1或2；R22和R23独立地为H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、芳基或杂烷基，每个烷基、烯基、炔基、芳基或杂烷基任选被取代，或者R22和R23与其所连接的原子一起形成环或杂环基，例如C3-8元环，并且杂原子选自O、N和S，任选被R20-E-R21取代，其中E为O、N、NR21或SOm；R20和R21独立地为H、C1-C3烷基或杂烷基，或者R20和R21与其所连接的原子形成环或杂环基，例如C3-8元环，并且杂原子选自O、N和S；并且R24为H或OH；与式Lg-(CR13R14)k-D化合物反应，其中D为杂环烷基或杂芳基，每个任选被取代；Lg为卤素或OSO2R32，其中R32为烷基、芳基或氟代烷基，每个任选被取代；
k为0、1、2或3；并且R13和R14在每次出现时独立地为H或任选取代的烷基，由此形成式IV化合物或其药学上可接受的盐 本发明还包括式III化合物 其中R1为H或烷基；R9和R10独立地为H、烷基、烯基或炔基，每个烷基、烯基或炔基任选被取代；R31为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、NR22R23、CR24(CF3)2、JR22或C(＝O)R22，其中J为O或SOm，其中m为0、1或2；R22和R23独立地为H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、芳基或杂烷基，每个烷基、烯基、炔基、芳基或杂烷基任选被取代，或者R22和R23与其所连接的原子一起形成环或杂环基，例如C3-8元环，并且杂原子选自O、N和S，任选被R20-E-R21取代，其中E为O、N、NR21或SOm；R20和R21独立地为H、C1-C3烷基或杂烷基，或者R20和R21与其所连接的原子一起形成环或杂环基，例如C3-8元环，并且杂原子选自O、N和S；并且R24为H或OH。
发明详述 在一个实施方案中，本发明包括在碱的存在下在有机溶剂中使下式I化合物 其中A为芳基或杂芳基，每个任选被取代；R1、R2、R3和R4独立地为H或任选取代的烷基；并且R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地为H、烷基、烯基或炔基，每个烷基、烯基或炔基任选被取代；与式Lg-(CR13R14)k-D化合物反应，
其中D为H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被取代；Lg为卤素或OSO2R32，其中R32为烷基、芳基或氟代烷基，每个任选被取代；k为0、1、2或3；并且R13和R14在每次出现时独立地为H或任选取代的烷基，由此形成式II化合物或其盐 其中B为(CR13R14)k-D。
在一个实施方案中，D为任选取代的杂芳基。在另一实施方案中，D为任选取代的C1-C6烷基。
在一个实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地为H或C1-C3烷基。
在一个实施方案中，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地为H、C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基。
在一个实施方案中，R13和R14在每次出现时独立地为H或C1-C3烷基。
在一个实施方案中，Lg为Br。
在一个实施方案中，Lg-(CR13R14)k-D为6-溴甲基喹喔啉。
在一个实施方案中，所述方法另外包括溴化6-甲基喹喔啉，由此形成Lg-(CR13R14)k-D。在一个实施方案中，溴化通过在回流下使用N-溴琥珀酰亚胺(“NBS”)(例如1.1当量)和四氯化碳(CCl4)中的偶氮二异丁腈(“AIBN”)(例如2.4摩尔％)进行。
在一个实施方案中，所述方法还包括使4-甲基亚苯基-1，2-二胺与乙二醛反应，由此形成所述6-甲基喹喔啉。
在一个实施方案中，所述碱包括碳酸钾或N，N-二异丙基乙胺。
在一个实施方案中，所述溶剂包括丙酮、乙腈(“MeCN”)、二甲亚砜(“DMSO”)和四氢呋喃(“THF”)中的至少一种。
在一个实施方案中，所述碱包括碳酸钾并且所述溶剂包括丙酮。在一个实施方案中，使用2当量的碳酸钾。
在一个实施方案中，使用1当量的Lg-(CR13R14)k-D。
在一个实施方案中，式I化合物具有以下结构 其中A为任选取代的芳基并且R9为H或C1-C4烷基。
在一个实施方案中，A为被C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、NR22R23、CR24(CF3)2、JR22或C(＝O)R22取代的苯基，其中J为O或SOm，其中m为0、1或2；R22和R23独立地为H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、芳基或杂烷基，每个烷基、烯基、炔基、芳基或杂烷基任选被取代，或者R22和R23与其所连接的原子一起形成任选取代的环或任选取代的杂环基，例如C3-8元环，并且杂原子选自O、N和S，任选被R20-E-R21取代，其中E为O、N、NR21或SOm，R20和R21独立地为H、C1-C3烷基或杂烷基，或者R20和R21与其所连接的原子一起形成环或杂环基，例如C3-8元环，并且杂原子选自O、N和S；并且R24为H或OH。
在一个实施方案中，所述方法还包括将式
化合物与式 化合物反应，由此形成所述式II化合物。在一个实施方案中，Lg为Br。在一个实施方案中，所述反应在5摩尔％Pd2(dba)3和10摩尔％CyMAP的存在下与3当量固态六甲基二硅基胺基锂(Lithiumhexamethyldisilazide)(“LiHMDS”)在甲苯-THF中进行。
在一个实施方案中，所述方法还包括用N-氯琥珀酰亚胺(“NCS”)在甲醇中氯化式 化合物，然后将所得N-氯化物与碳酸钾反应由此形成所述式 化合物。
在一个实施方案中，所述方法还包括将式 化合物与亚硫酰氯反应以形成酰亚胺氯，然后将所述酰亚胺氯与氨水反应由此形成所述式 化合物。
在一个实施方案中，所述方法还包括将式 化合物与式 化合物反应，其中Lg′为卤素，由此形成式
化合物。在一个实施方案中，Lg′为Br。在一个实施方案中， 在Schotten-Bauman条件下与NaHCO3组合。
在一个实施方案中，A为任选取代的芳基。
在一个实施方案中，A为任选被C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、NR22R23、CR24(CF3)2、JR22或C(＝O)R22取代的芳基，其中J为O或SOm，其中m为0、1或2；R22和R23独立地为H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、芳基或杂芳基，每个烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基任选被取代，或者R22和R23与其所连接的原子一起形成任选取代的环或任选取代的杂环基，例如C3-8元环，并且杂原子选自O、N和S，任选被R20-E-R21取代，其中E为O、N、NR21或SOm，R20和R21独立地为H、C1-C3烷基或杂烷基，或者R20和R21与其所连接的原子形成环或杂环基，例如C3-8元环，并且杂原子选自O、N和S；并且R24为H或OH。
在一个实施方案中，A为对叔丁基苯基。
在一个实施方案中，所述方法还包括向式II化合物在乙醇的溶液中加入2当量的醚制的HCl(ethereal HCl)，由此形成盐。
在一个实施方案中，本发明包括一种方法，所述方法包括在碱的存在下在有机溶剂中将式III化合物
其中R1为H或烷基；R9和R10独立地为H、烷基、烯基或炔基，每个烷基、烯基或炔基任选被取代；R31为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、NR22R23、CR24(CF3)2、JR22或C(＝O)R22，其中J为O或SOm，其中m为0、1或2；R22和R23独立地为H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、芳基或杂烷基，每个烷基、烯基、炔基、芳基或杂烷基任选被取代，或者R22和R23与其所连接的原子一起形成环或杂环基，例如C3-8元环，并且杂原子选自O、N和S，任选被R20-E-R21取代，其中E为O、N、NR21或SOm；R20和R21独立地为H、C1-C3烷基或杂烷基，或者R20和R21与其所连接的原子形成环或杂环基，例如C3-8元环，并且杂原子选自O、N和S；并且R24为H或OH；与式Lg-(CR13R14)k-D化合物反应，其中D为杂环烷基或杂芳基，每个任选被取代；Lg为卤素或OSO2R32，其中R32为烷基、芳基或氟代烷基，每个任选取代；k为0、1、2或3；并且
R13和R14在每次出现时独立地为H或任选取代的烷基，由此形成式IV化合物或其药学上可接受的盐 在一个实施方案中，D为任选取代的杂芳基。
在一个实施方案中，R1为H或C1-C3烷基。
在一个实施方案中，R9和R10独立地为H、C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基。
在一个实施方案中，R13和R14在每次出现时独立地为H或C1-C3烷基。
在一个实施方案中，Lg为Br。
在一个实施方案中，Lg-(CR13R14)k-D为6-溴甲基喹喔啉。
在一个实施方案中，所述方法另外包括溴化6-甲基喹喔啉，由此形成Lg-(CR13R14)k-D。在一个实施方案中，溴化在回流下使用1.1当量N-溴琥珀酰亚胺(“NBS”)和四氯化碳(CCl4)中的2.4摩尔％的偶氮二异丁腈(“AIBN”)进行。
在一个实施方案中，所述方法还包括使4-甲基亚苯基-1，2-二胺与乙二醛反应，由此形成所述6-甲基喹喔啉。
在一个实施方案中，所述碱为碳酸钾或N，N-二异丙基乙胺。
在一个实施方案中，所述溶剂包括丙酮、乙腈(“MeCN”)、二甲亚砜(“DMSO”)和四氢呋喃(“THF”)中的至少一种。
在一个实施方案中，所述碱包括碳酸钾并且所述溶剂包括丙酮。
在一个实施方案中，使用2当量的碳酸钾。
在一个实施方案中，使用1当量的Lg-(CR13R14)k-D。
在一个实施方案中，所述方法还包括将式 化合物与式 化合物反应，由此形成所述式III化合物。在一个实施方案中，Lg为Br。在一个实施方案中，所述反应在5摩尔％Pd2(dba)3和10摩尔％CyMAP配体的存在下与3当量固态六甲基二硅基胺基锂(“LiHMDS”)在甲苯-THF中进行。
在一个实施方案中，所述方法还包括用N-氯琥珀酰亚胺(“NCS”)在甲醇中氯化式 化台物，然后将所得N-氯化物与碳酸钾反应由此形成所述式
化合物。
在一个实施方案中，所述方法还包括将式 化合物与亚硫酰氯反应以形成酰亚胺氯，然后将所述酰亚胺氯与氨水反应由此形成所述式 化合物。
在一个实施方案中，所述方法还包括将式 化合物与式
化合物反应，其中Lg′为卤素，由此形成式 化合物。
在一个实施方案中，Lg′为Br。在一个实施方案中， 和 在Schotten-Bauman条件下与NaHCO3组合。
在一个实施方案中，R31为叔丁基。
在一个实施方案中，所述方法还包括向式IV化合物在乙醇的溶液中加入2当量的醚制的HCl，由此形成盐。
在一个实施方案中，本发明包括式III化合物
其中R1为H或烷基；R9和R10独立地为H、烷基、烯基或炔基，每个烷基、烯基或炔基被任选取代；和R31为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、NR22R23、CR24(CF3)2、JR22或C(＝O)R22，其中J为O或SOm，其中m为0、1或2；R22和R23独立地为H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、芳基或杂烷基，每个烷基、烯基、炔基、芳基或杂烷基任选被取代，或者R22和R23与其所连接的原子一起形成环或杂环基，例如C3-8元环，并且杂原子选自O、N和S，任选被R20-E-R21取代，其中E为O、N、NR21或SOm；R20和R21独立地为H、C1-C3烷基或杂烷基，或者R20和R21与其所连接的原子形成环或杂环基，例如C3-8元环，并且杂原子选自O、N和S；并且R24为H或OH。
在一个实施方案中，R9为H或CH3。
在一个实施方案中，R31为C1-C6烷基。
在一个实施方案中，R31为叔丁基。
定义 说明书中提到的所有基团例如烷基将被理解为包括所有取代和未取代形式。
除非另有说明，此处使用的术语“烷基”，无论是单独使用还是作为其它基团的一部分，指的是取代或未取代的脂肪族烃链，并且包括但不限于含有1-12个碳原子的直链或支链，或者在某些情况下具有1-6个碳原子。例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基包括在术语“烷基”内。C1-C6烷基包括具有1-6个碳原子的直链或支链脂族基。明确包括在定义“烷基”内的为任选取代的那些脂族烃链。在一个实施方案中，烷基被一个或多个以下基团取代-V-卤素、-V-N3、-V-NO2、-V-CN、-V-OR′、-V-SR′、-V-SO2R′、-V-SO2N(R′)2、-V-N(R′)2、-V-COR′、-V-CO2R′、-V-NR′CO2R′、-V-NR′COR′、-V-NR′CONR′、-V-CON(R′)2、-C(OH)(CF3)2、-CH(CF3)2或-C(CF3)3，其中每个R′独立地为氢或未取代的(C1-C6)-烷基；并且其中每个V独立地为键或(C1-C6)-烷基。
同样，此处使用的术语“杂烷基”指的是碳主链中1-3个碳原子独立地被O、S或N原子取代的烷基(例如2-7个碳原子)。例如甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、甲氧基甲基、乙氧基甲基、氨甲基和羟甲基包括在术语“杂烷基”内。在一个实施方案中，杂烷基被一个或多个以下基团取代-V-卤素、-V-N3、-V-NO2、-V-CN、-V-OR′、-V-SR′、-V-SO2R′、-V-SO2N(R′)2、-V-N(R′)2、-V-COR′、-V-CO2R′、-V-NR′CO2R′、-V-NR′COR′、-V-NR′CONR′、-V-CON(R′)2、-C(OH)(CF3)2、-CH(CF3)2或-C(CF3)3，其中每个R′独立地为氢或未取代的(C1-C6)-烷基；并且其中每个V独立地为键或(C1-C6)-烷基。
此处定义中使用的碳数指的是碳主链和碳支链，而不包括取代基的碳原子，例如甲氧基取代基等中的碳原子。
此处使用的术语“烯基”，无论是单独使用还是作为其它基团的一部分，指的是取代或未取代的脂肪族烃链，并且包括但不限于含有2-8个碳原子并且含有至少一个双键的直链或支链。在一个实施方案中，烯基部分具有1或2个双键。这种烯基部分可以E或Z构型存在并且本发明化合物包括这两种构型。C2-C6烯基包括具有至少一个碳碳双键的2-6碳原子直链或支链。明确包括在定义“烯基”内的为任选取代的那些脂族烃链。在一个实施方案中，连接到烯基的例如O、S或N的杂原子不连接到键合到双键上的碳原子。在一个实施方案中，烯基被一个或多个以下基团取代-V-卤素、-V-N3、-V-NO2、-V-CN、-V-OR′、-V-SR′、-V-SO2R′、-V-SO2N(R′)2、-V-N(R′)2、-V-COR′、-V-CO2R′、-V-NR′CO2R′、-V-NR′COR′、-V-NR′CONR′、-V-CON(R′)2、-C(OH)(CF3)2、-CH(CF3)2或-C(CF3)3，其中每个R′独立地为氢或未取代的(C1-C6)-烷基；并且其中每个V独立地为键或(C1-C6)-烷基。
术语“炔基”指的是含有至少一个碳碳三键的烃部分。C2-C6炔基包括具有至少一个碳碳三键的2-6碳直链或支链。在一个实施方案中，炔基被一个或多个以下基团取代-V-卤素、-V-N3、-V-NO2、-V-CN、-V-OR′、-V-SR′、-V-SO2R′、-V-SO2N(R′)2、-V-N(R′)2、-V-COR′、-V-CO2R′、-V-NR′CO2R′、-V-NR′COR′、-V-NR′CONR′、-V-CON(R′)2、-C(OH)(CF3)2、-CH(CF3)2或-C(CF3)3，其中每个R′彼此独立地为氢或未取代的(C1-C6)-烷基；并且其中每个V独立地为键或(C1-C6)-烷基。
术语“环烷基”指的是单环、双环、三环、稠合、桥连或螺环单价饱和烃基，其中例如3-15个碳原子位于环系的内部或外部。环烷基上任意合适的环位置可以共价连接到定义的化学结构。环烷基部分的例子包括但不限于例如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基、降冰片基、金刚烷基、螺环[4，5]癸基的化学基团，以及其同系物、异构体等。C3-C6环烷基包括3-6个碳原子的单环、饱和环。在一个实施方案中，环烷基被一个或多个以下基团取代-V-H、-V-卤素、-V-N3、-V-NO2、-V-CN、-V-OR′、-V-SR′、-V-SO2R′、-V-SO2N(R′)2、-V-N(R′)2、-V-COR′、-V-CO2R′、-V-NR′CO2R′、-V-NR′COR′、-V-NR′CONR′、-V-CON(R′)2、-C(OH)(CF3)2、-CH(CF3)2或-C(CF3)3，其中每个R′独立地为氢或未取代的(C1-C6)-烷基；并且其中每个V独立地为键或(C1-C6)-烷基。
“杂芳基”指的是5-6元芳香杂环，其在环上含有1-4个选自氧、氮和硫原子的杂原子并可在任意可能位置稠合碳环或杂环(例如具有5-8个碳原子、在环上含有1-4个选自氧、氮和硫原子的杂原子的稠合杂环)。在一个实施方案中，杂芳基被一个或多个以下基团取代-V-H、-V-卤素、-V-N3、-V-NO2、-V-CN、-V-OR′、-V-SR′、-V-SO2R′、-V-SO2N(R′)2、-V-N(R′)2、-V-COR′、-V-CO2R′、-V-NR′CO2R′、-V-NR′COR′、-V-NR′CONR′、-V-CON(R′)2、-C(OH)(CF3)2、-CH(CF3)2或-C(CF3)3，其中每个R′彼此独立地为氢或未取代的(C1-C6)-烷基；并且其中每个V独立地为键或(C1-C6)-烷基。
“杂环烷基”是指含有碳原子和1-2个选自N、O和S的杂原子的5-7元饱和环。在一个实施方案中，杂环烷基被一个或多个以下基团取代＝O、-V-H、-V-卤素、-V-N3、-V-NO2、-V-CN、-V-OR′、-V-SR′、-V-SO2R′、-V-SO2N(R′)2、-V-N(R′)2、-V-COR′、-V-CO2R′、-V-NR′CO2R′、-V-NR′COR′、-V-NR′CONR′、-V-CON(R′)2、-C(OH)(CF3)2、-CH(CF3)2或-C(CF3)3，其中每个R′独立地为氢或未取代的(C1-C6)-烷基；并且其中每个V独立地为键或(C1-C6)-烷基。
此处单独使用或作为其它基团一部分使用的术语“芳基”指的是例如6-14个碳原子的芳香族碳环，例如苯基，其可任选被取代。此处单独使用或作为其它基团一部分使用的“苯基”指的是取代或未取代的苯基。在一个实施方案中，芳基例如苯基被一个或多个以下基团取代-V-H、-V-卤素、-V-N3、-V-NO2、-V-CN、-V-OR′、-V-SR′、-V-SO2R′、-V-SO2N(R′)2、-V-N(R′)2、-V-COR′、-V-CO2R′、-V-NR′CO2R′、-V-NR′COR′、-V-NR′CONR′、-V-CON(R′)2、-C(OH)(CF3)2、-CH(CF3)2或-C(CF3)3，其中每个R′独立地为氢或未取代的(C1-C6)-烷基；并且其中每个V独立地为键或(C1-C6)-烷基。芳基上的其它取代基如上述段落 中有关A为苯基时所述。
任选取代的部分可被一个或多个取代基取代，其例子如此处所述。在一个实施方案中，“任选取代的”部分用一个或多个以下基团取代＝O、-VH、-V-卤素、-V-N3、-V-NO2、-V-CN、-V-OR′、-V-SR′、-V-SO2R′、-V-SO2N(R′)2、-V-N(R′)2、-V-COR′、-V-CO2R′、-V-NR′CO2R′、-V-NR′COR′、-V-NR′CONR′、-V-CON(R′)2、-C(OH)(CF3)2、-CH(CF3)2或-C(CF3)3，其中每个R′独立地为氢或未取代的(C1-C6)-烷基或苯基；并且其中每个V独立地为键或(C1-C6)-烷基。
当这些基团被取代时，例如其通常可被单、二、三或全取代。卤素取代基的例子包括1-溴乙烯基、1-氟乙烯基、1，2-二氟乙烯基、2，2-二氟乙烯基、1，2，2-三氟乙烯基、1，2-二溴乙烷、1，2-二氟乙烷、1-氟-2-溴乙烷、CF2CF3、CF2CF2CF3等等。
术语卤素包括溴、氯、氟和碘。
为了简化起见，没有标出连接点(“-”)。当原子或化合物用于定义变量时，应理解为其意图以某种方式代替变量以满足原子或化合物的化合价。例如，如果“X*”为C(R*)＝C(R*)，两个碳原子都形成环的一部分以满足其各自的化合价。同样，当存在二价取代基时，应理解其不限于所列列表，例如说明书中使用的“OCH2”包括CH2O和OCH2。
正如此处使用，本发明化合物还包括本发明化合物药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”指的是酸和本发明化合物的碱性氮原子的盐。典型实例包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、草酸盐、氯化物、盐酸盐、溴化物、氢溴酸盐、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、glucaronate、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、萘磺酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、苦杏仁酸盐、苹果酸盐、酞酸盐和双羟萘酸盐。此处使用的术语“药学上可接受的盐”还指的是本发明具有酸性官能团例如羧酸官能团的化合物和碱形成的盐。示例性的碱包括但不限于包括钠、钾和锂的碱金属的氢氧化物；例如钙和镁的碱土金属的氢氧化物；例如铝和锌的其它金属的氢氧化物；氨，例如未取代或羟基取代的单、二或三烷基胺的有机胺，二环己胺；三丁胺；吡啶；N-甲胺、N-乙胺；二乙胺；三乙胺；单、二或三(2-OH-(C1-C6)烷基胺)，例如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺或三(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；吗啉；硫代吗啉；哌啶；吡咯烷；以及氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸，等等。术语“药学上可接受的盐”还包括本发明化合物的水合物。
此处使用的术语“患者”指的是哺乳动物，在一个实施方案中指的是人。
此处使用的术语“给药”指的是将化合物或组合物直接给药到患者，或将化合物的前药衍生物或类似物给药到患者，所述前药衍生物或类似物将在患者体内形成等量的活性化合物或物质。
此处使用的术语“载体”将包括载体、赋形剂和稀释剂。
此处使用的术语“互变异构体”指的是通过分子中一个原子上的质子转移到另一个原子的现象产生的化合物。参见JerryMarch，Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms andStructures，Fourth Edition，John Wiley & Sons，pages 69-74(1992)。
本发明化合物可含有不对称碳原子并且部分本发明化合物可含有一个或多个不对称中心，并由此产生光学异构体和非对映体。虽然不考虑式I中的立体化学，本发明包括这些光学异构体和非对映体；以及消旋体和拆分、对映纯R和S立体异构体；以及其它R和S立体异构体的混合物，以及其药学上可接受的盐。在提供立体异构体的情形，在某些实施方案中还可提供基本上不含相应的对映体。因而，基本上不含相应的对映体的对映体指的是通过分离技术离析或分离或制备没有相应对映体的化合物。此处使用的“基本上不含”指的是化合物由占有明显更大比例的一种立体异构体组成，在一个实施方案中少于另一种的50％，在另一实施方案中，少于约75％，在又一实施方案中，少于约90％，在一个实施方案中少于约95％，在另一实施方案中，少于约98％，在又一实施方案中，少于约99％。
此处使用的术语“有效量”、“治疗有效量”和“有效剂量”指的是当化合物给药到患者时，至少部分有效改善(在另一实施方案中为治疗)患者可能患有的适应症的化合物的量。
已经发现本发明化合物可用作GnRH受体拮抗剂。因此其可用于治疗前列腺癌、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、子宫癌、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、原发性多毛症或LH释放高潮。此外，其可用作口服避孕药。本发明因此提供了包括至少一种本发明化合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
这种载体的例子为本领域熟练技术人员所熟知并可根据可接受的药物方法制备，例如公开在Remington′s PharmaceuticalSciences，17th edition，ed.Alfonoso R.Gennaro，Mack PublishingCompany，Easton，PA(1985)的那些方法，以其全文并入此处作为参考。药学上可接受的载体为与制剂中其它组分相容并且生物上可接受的那些。
本发明化合物可以口服给药或肠胃外给药，可单独给药或与常规药物载体组合给药。合适的固体载体包括一种或多种还可作为调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、助流剂、压缩助剂、粘合剂、片剂崩解剂或包封材料的物质。本发明组合物可以常规方式配制，例如以用于已知抗高血压药、利尿剂和β-阻断剂的类似方式配制。含有本发明活性化合物的口服制剂可包括任意常规使用的口服剂型，包括片剂、胶囊、口腔剂型、锭剂、糖锭剂，以及口服液、悬浮液或溶液。在粉剂中，载体为精细分散的固体，其为与精细粉碎的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分与具有所需压缩性质的载体以适当比例混合，并以预定形状和大小压缩。在一个实施方案中，粉剂和片剂中含有多达99％的活性组分。
胶囊中可含有活性化合物与惰性填料和/或稀释剂的混合物，惰性填料和/或稀释剂例如药学上可接受的淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人造甜味剂、粉末纤维素，例如结晶或微晶纤维素，面粉、凝胶、树胶等。
有用的片剂剂型可通过常规压缩、湿法造粒或干法造粒制成，并使用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮或稳定剂，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷、藻酸、金合欢胶、黄原胶、柠檬酸钠、络合物硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。典型的表面改性剂包括非离子和阴离子表面改性剂。代表性的表面改性剂包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、cetostearl醇、cetomacrogol乳化蜡、山梨糖醇酐酯、胶态二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。此处使用的口服制剂使用标准延迟或缓释制剂以改变活性化合物的吸收。口服制剂还可包括在水或果汁中给药活性组分，需要时含有合适的增溶剂或乳化剂。
液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳剂、糖浆和酏剂。本发明活性组分可溶解或悬浮在药学上可接受的液态载体，例如水、有机溶剂、其混合物，或药学上可接受的油类或脂肪中。液体载体中可含有其它合适的药物添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、颜料、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于口服和肠胃外给药的液体载体的合适的例子包括水(特别含有上述添加剂，例如纤维素衍生物，包括羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)及其衍生物，以及油类(例如级分椰子油和花生油)。对于肠胃外给药，所述载体还可为例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯的油酯。无菌液体载体用于肠胃外给药的无菌液体形式组合物中。用于加压组合物的液体载体可为卤代烃或其它药学上可接受的推进剂。
液态药物组合物，其为无菌溶液或悬浮液，可通过例如肌肉内、腹膜内或皮下注射使用。无菌溶液还可静脉内给药。用于口服的组合物可为液态或固态。
在一个实施方案中，药物组合物为单位剂型，例如片剂、胶囊、粉剂、溶液、悬浮液、乳剂、颗粒剂或栓剂。在这种剂型中，所述组合物细分成含有适量活性组分的单位剂量；该单位剂型可为封装组合物，例如封装粉末、小瓶、安瓿、预填充注射剂或含有液体的小袋。单位剂型可为例如胶囊或片剂本身，或可为包装形式的合适量的任意这种组合物。这种单位剂型可含有约1毫克/千克至约250毫克/千克，并可以单一剂量或两次或多次分次剂量提供。这种剂量可以用于直接将此处活性化合物直接给药到受体血液的任何方式给药，包括口服、植入、肠胃外(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、直肠、阴道和透皮。这种给药可使用当前化合物或其药学上可接受的盐在洗剂、乳剂、泡沫剂、贴片、悬浮液、溶液和栓剂(直肠和阴道)中进行。
当给药用于治疗或预防特定疾病和适应症时，应当理解的是所述有效剂量将根据以下而改变使用的特定化合物、给药模式、适应症及其严重程度、以及与治疗个体相关的不同身体因素。在治疗应用中，本发明化合物以足以治疗或至少改善疾病及其并发症症状的量给药到患有疾病的患者。足以达到该目标的量定义为“治疗有效量”。在特定情况的治疗中使用的剂量必须由主治医师主观确定。这些参考依据包括特定适应症以及患者的体积、年龄和应答模式。
有时，还可以气雾剂的形式直接将化合物给药到气道。对于鼻内或心脏内给药，本发明化合物可配制成溶液或部分水溶液。
本发明化合物可肠胃外给药或腹膜内给药。这些化合物游离碱或药学上可接受的盐的溶液或悬浮液可在水中与例如羟丙基纤维素的表面活性剂适当混合而制备。分散体还可在甘油、液态聚乙二醇以及其在油类中的混合物制备。在通常储存和使用条件下，这些制剂中含有抑制微生物生长的防腐剂。
适于注射应用的药物形式包括无菌水溶液或分散体，以及用于可注射无菌水溶液或分散体临时配制的无菌粉末。在所有情况下，所述剂型必须无菌并且为液体，从而易于注射。其必须在制造和存储条件下保持稳定，并且在存储时防止例如细菌和真菌的微生物的污染。载体可为溶剂或含有以下的分散介质例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、其合适的混合物，以及植物油。
本发明化合物可使用透皮贴片透皮给药。为了说明书中该目的，透皮给药将被理解为包括所有沿着身体表面和身体通道内层(包括上皮和粘膜组织)给药。这种给药可使用本发明化合物或其药学上可接受的盐以洗液、乳剂、泡沫、贴片、悬浮液、溶液或栓剂(直肠和阴道)的形式给药。
透皮给药可通过使用含有活性化合物和载体的透皮贴片完成，所述载体在活性物质惰性、对皮肤无毒，并且允许药剂经由皮肤系统吸收进入到血液中。载体可为多种形式，例如乳剂或膏剂、糊剂、凝胶和闭合装置。乳剂和膏剂可为水包油或油包水型粘性液体或半固体乳液。还合适的是分散在石油或亲水石油并且含有活性组分的由吸收性粉末组成的糊剂。多种闭合装置可用于将活性组分释放到血液中，例如半透膜覆盖的容器，其中含有或没有载体的活性组分，或含有活性组分的基质。其它闭合装置在文献中已知。
本发明化合物可以常规栓剂的形式直肠或阴道给药。栓剂制剂可由传统材料制成，包括可可脂，加入或不加入蜡以改变栓剂的熔点、以及甘油。还可使用水溶性栓剂碱，例如不同分子量的聚乙二醇。
在某些实施方案中，本发明包括本发明化合物的前药。多种前药形式在现有技术中已知，例如公开在Bundgaard，(ed.)，Designof Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder，et al.(ed.)，Methods inEnzymology，vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen，等人(ed.)，“Design and Application of Prodrugs”，Textbook of DrugDesign and Development，Chapter 5，1 13-191(1991)，Bundgaard，等人，Journal of Drug Delivery reviews，81-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77285 et seq.(1988)；以及Higuchi andStella(eds.)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，AmericanChemical Society(1975)，各个文献以其全文并入此处作为参考。
应当理解的是，这些化合物的剂量、用法和给药方式可根据治疗的疾病和患者改变，并且在某些实施方案中，需要主治医师的判断在一个实施方案中，一个或多个此处所述化合物的给药以低剂量开始，并逐渐增加直到达到最佳效果。
本发明化合物可由市场上可买到的化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物开始使用多种方法制备。本发明多种化合物的一般合成路线归纳在以下方案中。本领域熟练技术人员应当理解的是方案中没有显示的保护和脱保护步骤可能在这些合成中需要，并且步骤的顺序可以改变以向目标分子提供官能性。
制造方法 方案1提供了制造式II化合物方法的概述。方案1中标记的各个步骤描述如下。
步骤1酰胺形成 酰胺C由4-叔丁基苯甲酰氯和2-溴苯胺根据Schotten-Bauman条件在THF-水混合物中使用碳酸氢钠作为碱制备。分离和重结晶的酰胺的收率为90％以上，并且不需要最优化。
步骤2苄脒的形成 苄脒E通过改变文献方法制备(Artmonova，T.V.；Zhivich，A.V.；Dubinskii，M.Yu.；Koldobskii，G.I.Synthesis 1996，12，1428.Katritzky，A.R.；Tarraga，T.A.Heterocycles 1982，18，21)。通过用亚硫酰氯在回流下处理，酰胺C转化为酰亚胺氯D。D与氨水的反应以70-85％的总收率得到所需脒E。
步骤34-溴苯并咪唑的制备 在室温下，脒E使用NCS在甲醇中氯化。将所得N-氯化物F用碳酸钾处理，这使得环闭合以形成苯并咪唑G。反应以小于1克至将近300克的任何规模稳定得到。然而在最大规模观察到意外的温升，在加入碳酸钾后，反应混合物被加热以使得环闭合。温升在小规模运行中不引人注意。在大规模运行后另一安全点引起我们注意。根据Bretherick′s，NCS与甲醇的结合可能不完全安全。如果考虑到安全，在不影响收率和纯度的前提下，可使用乙腈代替甲醇。
步骤4Pd催化哌嗪偶联和Boc除去
4-溴代苯并咪唑G和N-Boc-哌嗪之间的偶联在5摩尔％Pd2(dba)3和10摩尔％CyMAP的存在下在甲苯-THF混合物中与作为碱的3eq.LiHMDS进行。LiHMDS在塑料袋中在氮气保护下施加，而其它试剂露天加载。反应在50℃在约1小时完成，并得到由约80％N-Boc-哌嗪并苯并咪唑I组成的混合物。
当混合物在水处理后以固体分离时其中富含I。该混合物直接进行Boc除去步骤。脱保护在THF-水混合溶剂中使用HCl进行。反应物和溶剂的比例容许脱保护的产品以盐酸盐J的形式从反应混合物中结晶出来并通过过滤分离。晶体进一步富集以得到所需产品J(纯度97％)。通过将其热水溶液用活性炭处理将盐酸盐J纯化。使用1M氢氧化钠溶液将游离碱从过滤溶液中沉淀出来并使用乙酸乙酯萃取。最终固体K以42％收率分离(基于溴代苯并咪唑的量)并且纯度为98％。
步骤56-甲基喹喔啉的制备
6-甲基喹喔啉由4-甲基亚苯基-1，2-二胺L和乙二醛制备。根据文献方法，在此反应中的乙二醛可为40％水溶液，或为结晶亚硫酸氢盐加合物，两者都可从市场上买到。我们已经发现亚硫酸氢盐加合物能够产生更加清洁的反应并得到更高产率的产品。反应在60℃在水中进行，产物M通过用醚萃取分离并通过蒸馏纯化。
步骤66-甲基喹喔啉的溴化 溶剂(DCE、PhCl、PhH、CCl4)、自由基引发剂(Bz2O2、AIBN)、温度(45-85℃)和时间(1-24小时)的几种不同组合已经进行了筛选，以确定基团溴化的最佳条件组合。在单至二溴化物比例和单溴化产物的分离收率和纯度方面，使用1.1 eq.NBS、2.4摩尔％AIBN在CCl4中回流1.5小时得到最好的结果。纯单溴化产物从反应混合物中结晶出来并通过过滤分离。6-溴甲基喹喔啉在室温下存储在小瓶中时相当快的分解，并因此必须在随后的步骤使用前几天制备。
步骤74-哌嗪并苯并咪唑的烷基化
烷基化使用1.0当量溴化物N和作为碱的2当量碳酸钾在丙酮中在室温下在22小时期间进行。产物通过过滤分离、通过用水多次洗涤纯化并在真空干燥器中通过硫酸钙干燥。
步骤8盐形式的形成 通过判断其结晶度、溶解性、稳定性等等，发现二盐酸盐为最好的一系列可能制剂。该盐通过向游离碱的乙醇溶液中加入2当量醚制的HCl制备。该盐通过过滤分离。
本领域熟练技术人员将认识到，上述方案和步骤可以改变以产生本发明其它化合物和药学上可接受的盐。
实施例实施例1 LCMS分析在具有UV和质谱检测器、5厘米C18柱、5分钟95％水至95％MeCN梯度的开架式Agilent色谱仪上进行。HPLC分析在Waters液相色谱仪、15厘米C18柱、以10分钟95％水至95％MeCN(0.05％TFA)梯度的20分钟洗脱和1毫升/分钟流速进行。
N-(2-溴苯基)-4-叔丁基苯甲酰胺 将2-溴苯胺(98％，Oakwood 005347，214克，1.25摩尔)、碳酸氢钠(270克，3.2摩尔)、THF(500毫升)和水(500毫升)投入装有顶部搅拌器、温度计和500毫升加液漏斗的5升圆底烧瓶中。将叔丁基苯甲酰氯(＞98％，Fluka 19660，250毫升，1.37摩尔)在250毫升THF中的溶液投入到加液漏斗并缓慢(在25分钟内)加入到烧瓶中搅拌的反应混合物中(没有进行外部加热或冷却，观察到略微升温，烧瓶内温度升高至35℃)。
加入完成后，反应混合物搅拌整夜(14小时)。然后LCMS分析表明完全转化为酰胺(产物峰值@4.30分钟，MH+332Br；副产物峰值@4.74分钟，2M+Na+699，相应于叔丁基苯甲酰基酸酐)。
得自反应烧瓶的液体滗出沉淀物进入分液漏斗，分离水层并用醚萃取(2×150毫升)。留在反应烧瓶中的无机盐用醚洗涤(2×100毫升)。合并的有机溶液进一步用200毫升醚稀释、用50毫升水、100毫升1M盐酸液、50毫升碳酸钾水溶液和50毫升盐水洗涤。所得溶液用硫酸镁干燥并通过棉塞过滤。真空除去溶剂、油类残余物慢慢固化成白色饼。
将上述白色饼溶于约100毫升热庚烷，冷却至室温并用一对酰胺晶体播晶种。产物以白色针状物从溶液中结晶。将混合物保持在冷冻机中14小时。晶体通过纸过滤器快速过滤、用冷石油醚洗涤并在空气中干燥。以无色针状物得到384克(93％)产物。
N-(2-溴苯基)-4-叔丁基苄脒 将酰胺(380克，1.14摩尔)和亚硫酰氯(500毫升)投入到装有回流冷凝器、连接到HCl气体洗涤管线和机械搅拌器的2升圆底烧瓶中。将黄色透明溶液回流加热14小时。在旋转蒸发器除去过量的SOCl2，并将黄色油状残余物(其在冷却到室温时固化成为滤饼)溶于1.3升THF。向所得溶液中一次性加入0.7升浓氨水(没有观察到温升)并且将混合物使用顶部搅拌器快速搅拌14小时。通过LCMS观察氨解未反应的酰亚胺氯在具有与起始酰胺(MH+332)和[Ar-C≡NAr′]+片段(m/e314)相应的质谱数据的UV示踪中产生2个峰值。
有机溶剂在旋转蒸发器中除去。石油醚加入到水包油型悬浮液中，其引起产品的结晶。滤出固体，用石油醚洗涤并在真空烘箱中在45℃干燥18小时。粗固体含有约5％起始酰胺和5％未知杂质。其从1∶1的乙酸乙酯-己烷混合物中重结晶。得到320克(85％)无色晶体。
4-溴-2-(4-叔丁基苯基)苯并咪唑 固态NCS(11.5克，85毫摩尔)加入到脒在甲醇(约200毫升)的溶液中，然后将混合物在室温下保持3-4小时。然后加入固态碳酸钾(30克，210毫摩尔)和水(约5毫升)并将混合物回流加热10-15分钟。然后真空除去溶剂，残余物在醚和水间分配，分离有机层并用水洗涤。向醚溶液中加入浓盐酸(约100毫摩尔)，这导致苯并咪唑盐的白色结晶沉淀的形成。(注意此处对于固体的形成水是必须的。向苯并咪唑的干溶液中加入醚制的HCl引起油的分离，其仅仅在向其中加入水时才结晶。)滤出固体(相当精细的沉淀和两相混合物-需要较长时间过滤)，用少量水和醚洗涤并在真空干燥器中通过P2O5干燥。收率90％(R＝甲基)，91％(R＝叔丁基)。
为了制备苯并咪唑的游离碱，所述盐(23克，64毫摩尔)与氢氧化钠水溶液(70毫摩尔在200毫升水的溶液)和醚(300毫升)搅拌，直到所有物质溶解。分离醚层、用盐水洗涤、使用硫酸镁干燥、通过硅胶垫过滤并蒸干。固体残余物在1∶1的TBME-己烷中重结晶，以白色固体得到18.6克产品(88％)。
2-(4-叔丁基苯基)4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑 Pd催化偶联 向装有顶部搅拌器、氮气进入管线、测温探头、空气冷凝器并且放入加热套中的3升圆底三颈烧瓶加入固态4-溴代苯并咪唑(103克，0.313摩尔)、固态N-Boc-哌嗪(99％，Lancaster 13363，64.0克，0.344摩尔，1.1当量)、固态2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲氨基)联苯(CyMAP)(98％，Strem 15-1145，12.3克，31.3毫摩尔，10摩尔％)和固态Pd2(dba)3(Aldrich 32，877-4，7.16克，15.6毫摩尔Pd，5摩尔％)。烧瓶用氮气净化。加入甲苯(1.0升，美国化学会级)和THF(250毫升，无水级)。打开搅拌器，烧瓶用氮气净化。温度控制器设定在50℃，开始加热。
固态LiHMDS(160克，0.95摩尔，3当量)在氮气下称重并一次性加入到反应烧瓶中。加入碱后，反应混合物的温度由25℃上升至46℃。反应混合物中的固体完全溶解以形成暗褐色溶液。此时停止氮气净化，反应保持在氮气层下，在50℃快速搅拌。
反应混合物在约2小时后变得多相。底部相为开始具有糖浆粘度的暗褐色油，然而4小时后变稠。较轻的相为透明褐色溶液。两相的LCMS监测反应的过程。
在50℃加热5小时后停止加热。将反应混合物冷却至45℃，然后加入水(1升)。快速搅拌混合物直到底部相分散并在水和有机层之间分配。部分黑色固体不能溶于水相或有机相，将其用硅藻土垫过滤混合物除去。然后分离有机层并用500毫升水洗涤一次。在旋转蒸发器除去有机溶剂(水浴温度62℃，部分真空)。向浓糊状物的残余物中加入500毫升甲苯并重复蒸发，以共沸除去水。
所得糊状物与800毫升TBME一起研磨，其产生固体的黄色悬浮液。混合物在冰桶中冷却，然后将固体通过纸过滤器过滤，用500毫升TBME洗涤并在空气中干燥。得到95.4克。纯度90％(254纳米的HPLC)。
Boc水解 将从偶合步骤分离的固体(95克)投入到装有大磁力搅拌器的2升锥形烧瓶中。加入THF(475毫升)后加入95毫升6M盐酸(通过将商用浓盐酸稀释到两倍体积而制备)。将所得暗红色溶液在温和搅拌下加热到50℃。
在50℃下3小时后，从溶液中分离结晶沉淀。继续加热总计19小时。除去热源，将THF(300毫升)加入到仍然温热的混合物中。在纸过滤器上滤出结晶固体，并用100毫升10∶1的THF/水混合物洗涤。所得灰色固体在空气中干燥。得到71.3克。纯度97％(254纳米的HPLC)。
游离碱的制备 得自先前步骤中的固体投入到4升锥形烧瓶，加入水(1.6升)和THF(200毫升)并将混合物在加热板上加热到50℃，同时磁力温和搅拌混合物。所述固体完全溶解以形成暗红色混浊溶液。加入活性炭(12克)并在50℃继续搅拌1小时。然后加入约20克硅藻土，并将热混合物通过硅藻土垫过滤。
滤液的pH使用1M氢氧化钠水溶液调节到至多大约13。分离产物，形成白色乳状悬浮液。加入乙酸乙酯(1升)并将混合物搅拌5分钟以溶解全部固体。除去大部分水相，并且剩余的固体必须通过另一硅藻土垫过滤以破除非常稳定的乳剂。所述水层用乙酸乙酯(每次300毫升)萃取两次以上，在每次萃取之前将水溶液的pH调节到13。后面的萃取物也通过硅藻土垫过滤。合并的有机层用200毫升水洗涤一次，然后在旋转蒸发器上蒸干。通过共沸蒸馏400毫升甲苯除去剩余的水(65℃，略微真空)。以黄色粉末(无定型)得到43.6克(42％来自溴代苯并咪唑)产物。纯度98％(HPLC在254纳米)，最大单一杂质0.3％。
6-甲基喹喔啉 3，4-二氨基甲苯(Aldrich，100克，0.82摩尔)在600毫升热水(温度70-75℃)的溶液快速加入到温度为60℃的乙二醛-亚硫酸氢钠加合物(Aldrich，239.5克，0.9摩尔，1.1当量)在400毫升水的溶液中。
所得暗褐色溶液在60℃加热1小时，然后另外加入5克(0.02摩尔)乙二醛加合物。将混合物冷却至室温并通过纸过滤器过滤。滤液用5M氢氧化钠水溶液中和到pH为7.5-7.8并用醚萃取(4×400毫升)。萃取物通过硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上浓缩以得到92克褐色油，将其真空蒸馏(在10mmHg的沸点100-102℃；Cavagnol，J.C；Wiselogle，F.Y.J.Am.Chem.Soc.1947，69，795；在1mmHg的沸点为86℃)以淡黄色油得到89克(75％)产物。
6-溴甲基喹喔啉(1)(De Selms，R.C；Greaves，R.J.，Scheigh，W.R.J.Het.Chem.1974，11，595)
溴甲基喹喔啉不稳定，并且在长期储存时分解。其应该在其制备一天或两天后用完。
向6-甲基喹喔啉(60克，0.416摩尔)在550毫升四氯化碳的透明溶液中一次加入固态NBS(Aldrich，81.5克，0.458摩尔，1.1eq)和AIBN(Aldrich，1.6克，9.7毫摩尔，2.3摩尔％)。所得混合物回流加热2小时并冷却至室温。通过过滤除去琥珀酰亚胺沉淀。在旋转蒸发器上蒸发滤液直到固体开始从溶液中结晶。剩余的混合物保持在室温2小时，然后滤出结晶产物，用少量己烷-四氯化碳(约20∶1)混合物洗涤并真空干燥。分离的固体仅仅含有痕量二溴侧链产物，并无需进一步纯化用于下一步。以无色晶体得到33.3克(36％)产物。
2-(4-叔丁基苯基)-4-{[4-(6-喹喔啉基)甲基]哌嗪-1-基}苯并咪唑 在室温下，向2-(4-叔丁基苯基)-4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑(49.5克，0.148摩尔)和碳酸钾(40.0克，0.29摩尔)在丙酮(0.800升，EM)的悬浮液中以固态一次加入6-溴甲基喹喔啉(33.0克，0.148摩尔)。所得反应混合物在环境温度下搅拌22小时。溶液中沉淀出的产物通过过滤分离；滤饼用30毫升丙酮洗涤、然后与0.8升水一起研磨并再次过滤。研磨步骤重复两次或多次。所得固体首先在空气流中干燥，然后在真空干燥器中通过硫酸钙干燥，以白色无定型固体得到70克(0.147摩尔)所需产品。纯度98％(在254纳米的HPLC)。
2-(4-叔丁基苯基)-4-{[4-(6-喹喔啉基)甲基]哌嗪-1-基}苯并咪唑二盐酸盐二水合物 除去痕量Pd 向游离碱(103克，0.216摩尔)在乙酸乙酯(1.6升)的悬浮液中加入L-半胱氨酸(Aldrich，2.8克，23毫摩尔)在400毫升水中的溶液。所得混合物在50℃加热，同时使用顶部搅拌器快速搅拌。当温度达到32℃时，所得混合物透明。在50℃搅拌3小时后，将混合物冷却至室温。分层后将水层用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。合并的有机溶液用水、盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物与庚烷一起研磨，过滤并在真空干燥器中干燥，以灰白色固体得到102克(99％回收率)产品。
盐的制备 游离碱(110克，0.231摩尔)与无水乙醇(0.880升)混合并将浆液加热到60℃，在此温度下固体溶解。所得澄清淡黄色溶液冷却至40℃，然后在搅拌溶液的同时缓慢加入HCl在醚(Aldrich，234毫升，0.468摩尔，2.03当量)中的2M溶液。所得混合物保持澄清。停止搅拌，并将所得混合物在室温下静置整夜。过滤形成的浓沉淀物，用0.6升醚洗涤并在58℃在真空干燥箱中干燥24小时。得到盐105克(83％)。
除了此处描述之外，根据上述说明，本发明多种改变对于本领域熟练技术人员来说显而易见。这种改变也将落入所附权利要求的范围之内。
权利要求
1.一种制备式II化合物或其药学上可接受的盐的方法， 其中B为(CR13R14)k-D，D为H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被取代；k为0、1、2或3；R13和R14在每次出现时独立地为H或任选取代的烷基，A为芳基或杂芳基，每个任选被取代；R1、R2、R3和R4独立地为H或任选取代的烷基；并且R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地为H、烷基、烯基或炔基，每个烷基、烯基或炔基任选被取代；所述方法包括使式I化合物 其中A和R1-R12如上所定义，与式Lg-(CR13R14)k-D化合物其中D、k以及R13和R14定义如上，并且Lg为卤素或OSO2R32，其中R32为烷基、芳基或氟代烷基，每个任选被取代；在碱的存在下在有机溶剂中反应；并且如果需要的话将式II化合物转化为药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的方法，其中R1、R2、R3和R4独立地为H或C1-C3烷基。
3.根据权利要求1或2的方法，其中R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地为H、C1-C4烷基、烯基或炔基。
4.根据权利要求1的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11和R12为H且R9为H或C1-C4烷基。
5.根据权利要求1的方法，其中式I化合物具有下式 其中A为任选取代的芳基并且R9为H或C1-C4烷基。
6.根据权利要求5的方法，其中式I化合物通过以下方法制备，所述方法包括式下式V化合物 与式VI化合物反应， 其中Lg和R9如权利要求5中所定义并且Boc为叔丁氧基羰基，和除去Boc保护基。
7.根据权利要求6的方法，其中Lg为溴或三氟甲磺酰基。
8.根据权利要求6或7的方法，其中式V和式VI化合物的反应在甲苯-THF中在Pd2(dba)3和CyMAP配体的存在下与固态六甲基二硅基胺基锂进行。
9.权利要求6-8中任意一项的方法，其中式V化合物 通过以下方法制备，包括用N-氯琥珀酰亚胺在甲醇中氯化下式化合物 并将所得N-氯化物与碳酸钾反应。
10.根据权利要求9的方法，其中下式化合物 通过以下方法制备，所述方法包括将下式化合物 与亚硫酰氯反应以形成亚酰胺氯化物，并将所述亚酰胺氯化物与氨水反应。
11.根据权利要求10的方法，其中下式化合物 通过以下方法制备，所述方法包括将下式化合物 与下式化合物反应， 其中Lg′为卤素。
12.根据权利要求11的方法，其中Lg′为溴。
13.根据权利要求11或12的方法，其中式化合物 与式 化合物的反应在Schotten-Bauman条件下与碳酸氢钠进行。
14.根据权利要求1-13中任意一项所述的方法，其中R13和R14在每次出现时独立地为H或C1-C3烷基。
15.根据权利要求1-14中任意一项所述的方法，其中A为任选取代的芳基。
16.根据权利要求15的方法，其中A为芳基，例如苯基，被C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、NR22R23、CR24(CF3)2、JR22或C(＝O)R22取代，其中J为O或SOm，其中m为0、1或2；R22和R23独立地为H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、芳基或杂烷基，每个烷基、烯基、炔基、芳基或杂烷基任选被取代，或者R22和R23与其所连接的原子一起形成任选被取代的环或任选被取代的杂环基，其任选被R20-E-R21取代，其中E为O、N、NR21或SOm，R20和R21独立地为H、C1-C3烷基或杂烷基，或者R20和R21与其所连接的原子一起形成环或杂环基；并且R24为H或OH。
17.根据权利要求1-15中任意一项所述的方法，其中A为对叔丁基苯基。
18.根据权利要求1-17中任意一项所述的方法，其中D为任选取代的杂芳基。
19.根据权利要求1-17中任意一项所述的方法，其中D为任选取代的C1-C6烷基。
20.根据权利要求1-17中任意一项所述的方法，其中D为(喹喔啉-6-基)甲基。
21.根据权利要求1-20中任意一项所述的方法，其中Lg为溴。
22.根据权利要求1-17中任意一项所述的方法，其中Lg-(CR13R14)k-D为6-溴甲基喹喔啉。
23.根据权利要求22的方法，其中6-溴甲基喹喔啉通过包括溴化6-甲基喹喔啉的方法制备。
24.根据权利要求22的方法，其中溴化使用N-溴琥珀酰亚胺和偶氮二异丁腈在四氯化碳中在回流下进行。
25.根据权利要求23或24的方法，其中6-甲基喹喔啉通过包括使4-甲基亚苯基-1，2-二胺与乙二醛反应的方法制备。
26.根据权利要求1-25中任意一项所述的方法，其中所述溶剂包括丙酮、乙腈、二甲亚砜和四氢呋喃中的至少一种。
27.根据权利要求1-26中任意一项所述的方法，其中所述碱包括碳酸钾或N，N-二异丙基乙胺。
28.根据权利要求1-27中任意一项所述的方法，其中所述碱包括碳酸钾并且所述溶剂包括丙酮。
29.根据权利要求27或28的方法，其中使用2当量的碳酸钾。
30.根据权利要求1-29中任意一项所述的方法，其中使用1当量的Lg-(CR13R14)k-D。
31.一种制备式IV化合物或其药学上可接受的盐的方法， 其中R1为H或烷基；R9和R10独立地为H、烷基、烯基或炔基，每个烷基、烯基或炔基被任选取代；和R31为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、NR22R23、CR24(CF3)2、JR22或C(＝O)R22，其中J为O或SOm，其中m为0、1或2；R22和R23独立地为H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、芳基或杂烷基，每个烷基、烯基、炔基、芳基或杂烷基任选被取代，或者R22和R23与其所连接的原子一起形成任选被R20-E-R21取代的环或杂环基，其中E为O、N、NR21或SOm，R20和R21独立地为H、C1-C3烷基或杂烷基，或者R20和R21与其所连接的原子一起形成环或杂环基，并且R24为H或OH；D为杂环烷基或杂芳基，每个任选被取代；Lg为卤素或OSO2R32，其中R32为烷基、芳基或氟代烷基，每个任选被取代；k为0、1、2或3；并且R13和R14在每次出现时独立地为H或任选取代的烷基，其包括在碱的存在下在有机溶剂中使式III化合物 与式Lg-(CR13R14)k-D化合物反应，其中Lg、R13、R14、k和D定义如上；如果需要的话，将式IV化合物转化为其药学上可接受的盐。
32.根据权利要求31的方法，其中D为任选取代的杂芳基。
33.根据权利要求31或32的方法，其中R1为H或C1-C3烷基。
34.根据权利要求31-33中任意一项所述的方法，其中R9和R10独立地为H、C1-C4烷基、烯基或炔基。
35.根据权利要求31-34中任意一项所述的方法，其中R13和R14在每次出现时独立地为H或C1-C3烷基。
36.根据权利要求31-35中任意一项所述的方法，其中Lg-(CR13R14)k-D为6-溴甲基喹喔啉。
37.根据权利要求31-35中任意一项所述的方法，其中Lg为溴。
38.根据权利要求36的方法，其中6-溴甲基喹喔啉通过包括溴化6-甲基喹喔啉的方法制备。
39.根据权利要求38的方法，其中溴化使用N-溴琥珀酰亚胺和偶氮二异丁腈在四氯化碳中在回流下进行。
40.根据权利要求38或39的方法，其中6-甲基喹喔啉通过包括使4-甲基亚苯基-1，2-二胺与乙二醛反应的方法制备。
41.根据权利要求31-40中任意一项所述的方法，其中所述碱包括碳酸钾和N，N-二异丙基乙胺。
42.根据权利要求31-41中任意一项所述的方法，其中所述溶剂包括丙酮、乙腈、二甲亚砜和四氢呋喃中的至少一种。
43.根据权利要求31-41中任意一项所述的方法，其中所述碱包括碳酸钾并且所述溶剂包括丙酮。
44.根据权利要求41-43中任意一项所述的方法，其中使用2当量的碳酸钾。
45.根据权利要求31-43中任意一项所述的方法，其中使用1当量的Lg-(CR13R14)k-D。
46.根据权利要求31-45中任意一项所述的方法，其中式III化合物通过以下方法制备，所述方法包括使式 化合物与式 化合物反应并去保护。
47.根据权利要求46的方法，其中Lg为溴。
48.根据权利要求46或47的方法，其中所述反应在甲苯-THF中在Pd2(dba)3和CyMAP配体的存在下与固态六甲基二硅基胺基锂进行。
49.根据权利要求46-48中任意一项所述的方法，其中下式化合物 通过以下方法制备，所述方法包括用N-氯琥珀酰亚胺在甲醇中氯化下式化合物 并将所得N-氯化物与碳酸钾反应。
50.根据权利要求49的方法，其中所述下式化合物 通过以下方法制备，所述方法包括将下式化合物 与亚硫酰氯反应以形成亚酰胺氯化物，并将所述亚酰胺氯化物与氨水反应。
51.根据权利要求50的方法，其中下式化合物 通过以下方法制备，所述方法包括将下式化合物 与式 化合物反应，其中Lg′为卤素。
52.根据权利要求51的方法，其中式 化合物与式 化合物的反应在Schotten-Bauman条件下与碳酸氢钠混合。
53.根据权利要求51或52所述的方法，其中Lg′为溴。
54.根据权利要求31-53中任意一项所述的方法，其中R31为叔丁基。
55.根据权利要求1-30中任意一项所述的方法，其中式II化合物通过以下方法转化为盐，所述方法包括向式II化合物在乙醇的溶液中加入2当量醚制的HCl。
56.根据权利要求51-54中任意一项所述的方法，其中式IV化合物通过以下方法转化为盐，所述方法包括向式IV化合物在乙醇的溶液中加入2当量醚制的HCl。
57.式III化合物 其中R1为H或烷基；R9和R10独立地为H、烷基、烯基或炔基，每个烷基、烯基或炔基被任选取代；并且R31为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、NR22R23、CR24(CF3)2、JR22或C(＝O)R22，其中J为O或SOm，其中m为0、1或2；R22和R23独立地为H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、芳基或杂烷基，每个烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基任选被取代，或者R22和R23与其所连接的原子一起形成环或杂环基，其任选被R20-E-R21取代，其中E为O、N、NR21或SOm；R20和R21独立地为H、C1-C3烷基或杂烷基，或者R20和R21与其所连接的原子一起形成环或杂环基；并且R24为H或OH。
58.根据权利要求57的化合物，其中R9为H或CH3。
59.根据权利要求57或58的化合物，其中R31为C1-C6烷基。
60.根据权利要求59的化合物，其中R31为叔丁基。
全文摘要
本发明涉及促性腺激素释放激素(“GnRH”)(还称为促黄体生成激素释放激素(“LHRH”))受体拮抗剂的制备方法。
文档编号A61K31/496GK1968948SQ200580020039
公开日2007年5月23日 申请日期2005年6月16日 优先权日2004年6月17日
发明者A·V·贡查洛夫, G·哈菲佐瓦, J·R·波托斯基, D·M·哈林 申请人:惠氏公司