通过吸入伊洛前列素和微粒制剂治疗肺动脉高血压症的制作方法

专利名称：：通过吸入伊洛前列素和微粒制剂治疗肺动脉高血压症的制作方法
技术领域：
：本申请为2004年7月26日提交的发明名称为通过吸入伊洛前列素和微粒制剂治疗肺动脉高血压症的美国临时申请号60/591,253的非临时申请，以其全文引用于此作为参考。本发明的优选实施方案涉及含有伊洛前列素的微粒，并且涉及通过肺部传送这些微粒治疗肺动脉高血压症的治疗方法。
背景技术：
：肺动脉高血压症为一种使人衰弱的病症，其特征在于增加肺部阻力引起右心室衰竭和死亡。不具有明显病因的肺动脉高血压症(PH)被称为原发性肺动脉高血压症。肺动脉高血压症包括肺部高动脉压以及其它病症。最近，已经表征了各种与这些病症相关的病例生理改变，这些病症包括血管收缩、血管改变(即，肺阻力血管中部和内部的增生)和原位血栓形成(例如D′Alonzo，GE等人，1991AnnInternMed115343-349；Palevsky，H.I.etal.1989Circulation801207-1221；Rubin，L.J.1997NEnglJMed336111-117；Wagenvoort，C.A.&Wagenvoort，N.1970Circulation421163-1184；Wood，P.1958BrHeartJ20557-570)。血管损伤和内皮内环境平衡已经由以下得到证实前列环素(PGI2)的减少合成、增加的血栓素的产生、氧化氮的降低生成和内皮肽-1的增加合成(Giaid，A.&Saleh，D.1995NEnglJMed333214-221；Xue，C&Johns.R.A.1995NEnglJMed3331642-1644)。已经报道了PPH中肺动脉血管平滑肌细胞中的细胞内游离钙浓度的增加。肺动脉高血压症的当前疗法使用钙通道拮抗剂、前列环素、内皮肽受体拮抗剂和长期抗凝血疗法。然而，每种治疗都效果有限并且具有副作用。本发明涉及含有伊洛前列素的微粒，其适于给药并由此产生增强的患者顺应性。在某些实施方案中，所述微粒以单次喷入给药。在某些实施方案中，该微粒以缓释可吸入的制剂提供，其表现出更少或没有副作用(即更少的毒性)，并且在患者不同PH阶段效果方面具有有利的曲线。
发明内容本发明部分实施方案如下所述。本发明第一个实施方案涉及含有伊洛前列素的微粒。在第一实施方案的某些方面，当微粒每天给药1-10次时，所述微粒提供产生有效量伊洛前列素的伊洛前列素剂量。在第一实施方案的另一方面，当微粒每天给药1-4次时，所述微粒提供产生有效量伊洛前列素的伊洛前列素剂量。在第一实施方案的其它方面，当微粒每天给药3-4次时，所述微粒提供产生有效量伊洛前列素的伊洛前列素剂量。在第一实施方案的某些方面，微粒处于干粉的形式。在第一实施方案的其它方面，在颗粒已经被受试者吸入后，所述微粒具有促进连续释放有效量的伊洛前列素2小时以上的多孔性，在第一实施方案的另一方面，受试者吸入后，约50重量％以上的伊洛前列素在24小时内由微粒中释放。在第一实施方案的另一方面，微粒为多孔状。例如在第一实施方案的某些方面，微粒从受试者吸入的微粒中释放有效量的伊洛前列素的持续时间至少两个小时。在第一实施方案的某些方面，基本上所有的伊洛前列素在24小时内从受试者吸入的颗粒中释放出来。在第一实施方案的更进一步方面，微粒具有约0.1-约5微米的体积平均直径。在第一实施方案的某些方面，微粒具有约15％-约90％的平均孔隙度。在第一实施方案的另一方面，微粒中含有基质材料，其降低伊洛前列素从微粒中释放的速度。例如基质材料可选自聚合物、脂类、盐、疏水性小分子，或上述任意组合。在第一实施方案的某些方面，基质材料可占微粒的至少5重量％。在第一实施方案的另一方面，微粒中含有表面活性剂。在第一实施方案的另一方面，表面活性剂以小于微粒的约10重量％的量存在。在第一实施方案的某些方面，伊洛前列素以微粒约1重量％-约70重量％的量存在。在第一实施方案的另一方面，伊洛前列素以微粒约0.1重量％-约20重量％的量存在。在第一实施方案的另一方面，微粒包括具有一种或多种脂类、疏水化合物的基质，或者加入基质中的两亲化合物。在第一实施方案的另一方面，微粒包括限制药物微粒扩散的组分。在第一实施方案的更进一步方面，微粒包括改变微粒降解动力学的组分。在第一实施方案的另一方面，微粒具有小于0.4克位方厘米的摇实密度。在第一实施方案的某些方面，微粒中包括氨基酸、氨基酸盐或氨基酸类似物。本发明第二实施方案涉及减少肺动脉高血压症的方法，所述方法包括向患有肺动脉高血压症的患者给药根据第一实施方案或其任意方面的微粒。本发明第三实施方案涉及治疗PH的治疗组合，包括给药根据第一实施方案或其任意方面的微粒和至少一种选自下组的其它药剂内皮肽受体拮抗剂、PDE抑制剂和钙通道抑制剂，其中伊洛前列素和至少一种其它药剂以足以改善至少一种与PH相关的症状的剂量提供。在第三实施方案的某些方面，内皮肽受体拮抗剂选自波生坦、塞塔生坦和安贝生坦。在第三实施方案的另一方面，内皮肽受体拮抗剂为波生坦。在第三实施方案的某些方面，至少一种其它药剂包括选自下组的PDE抑制剂西地那非(Viagra)他达那非(Cialis)和瓦地那非(LEVITRA)。在第三实施方案的其它方面，第一实施方案或其任意方面的微粒另外包括至少一种其它药剂。在第三实施方案的其它方面，提供于微粒中的至少一种其它药剂与第一实施方案或其任意方面的微粒的性质不同。在第三实施方案的其它方面，至少一种其它药剂以不同于微粒的形式提供。本发明第四方面涉及治疗PH的方法，所述方法包括给药有效量的根据第一实施方案或其任意方面的微粒并且给药至少一种选自下组的其它药剂内皮肽受体拮抗剂、PDE抑制剂和钙通道抑制剂。在第四实施方案的某些方面，内皮肽受体拮抗剂选自波生坦、塞塔生坦和安贝生坦。在第四实施方案的另一方面，内皮肽受体拮抗剂为波生坦。在第四实施方案的某些方面，至少一种其它药剂包括选自下组的PDE抑制剂西地那非(Viagra)他达那非(Cialis)和瓦地那非(LEVITRA)。在第四实施方案的其它方面，第一实施方案或其任意方面的微粒另外包括至少一种其它药剂。在第四实施方案的其它方面，提供于微粒中的至少一种其它药剂与第一实施方案或其任意方面的微粒的性质不同。在第四实施方案的其它方面，至少一种其它药剂以不同于微粒的形式提供。本发明第五个实施方案涉及一种吸入装置，其中含有第一实施方案或其任意方面的组合物。在第五实施方案的某些方面，所述装置选自干粉吸入装置和定量剂量吸入器。本发明第六个实施方案涉及含有固态剂量输送系统的组合物，所述输送系统中含有赋形剂和有效量的伊洛前列素，其中所述赋形剂包括疏水性衍生的碳水化合物(HDC)。在第六实施方案的一个方面，所述组合物中另外含有至少一种生理学可接受的玻璃，其选自碳酸盐、硝酸盐、硫酸盐和硫酸氢盐。在第六实施方案的另一方面，该HDC具有碳水化合物骨架和一个以上被其略差亲水性的衍生物取代的羟基。例如，所述衍生物可为任意碳链长度或类型或其任意功能改性的酯或醚，其中所述功能性改性选自通过杂原子取代氧原子的组。在第六实施方案的某些方面，所述HDC选自66’-双(β-四乙酰基葡糖醛酸基)六乙酰基海藻糖、山梨醇六乙酸酯、α-葡萄糖五乙酸酯、β-葡萄糖五乙酸酯、1-O-辛基-β-D-葡萄糖四乙酸酯、海藻糖八乙酸酯、海藻糖八丙酸酯、蔗糖八乙酸酯、蔗糖八丙酸酯、纤维二糖八乙酸酯、纤维二糖八丙酸酯、棉子糖十一乙酸酯、棉子糖十一丙酸酯。在第六实施方案的另一方面，在升温下或在有机溶剂中所述客体物质具有升高的稳定性。在第六实施方案的其它方面，固态剂量的形式选自微粒、微球体和粉体。在第六实施方案的另一方面，所述组合物中含有除伊洛前列素以外的药剂，其中除伊洛前列素以外的药剂选自血管扩张剂、抗高血压药、心血管药、内皮肽受体拮抗剂、PDE抑制剂、钙通道阻断剂，其中伊洛前列素和至少一种其它药剂以足以改善与PH相关的症状的剂量提供。在第六实施方案的一个方面，赋形剂包括疏水性衍生的碳水化合物(HDC)，伊洛前列素可在其中干燥和保存。在第六实施方案的另一方面，赋形剂包括疏水性衍生的碳水化合物(HDC)，伊洛前列素可在其中毫不损失活性地干燥和保存。在第六实施方案的另一方面，疏水性衍生的碳水化合物(HDC)没有毒性。在第六实施方案的一个方面，含有疏水性衍生的碳水化合物(HDC)的赋形剂为玻璃状或无定型。在第六实施方案的另一方面，组合物能够控制释放伊洛前列素。在第六实施方案的另一方面，所述组合物耐得住脱玻作用。在第六实施方案的一个方面，所述HDC为不大于五糖的碳水化合物，并且其中HDC的一个以上羟基以酯或醚的方式衍生化。在第六实施方案的一个方面，所述组合物中另外含有表面活性剂。例如，表面活性剂可具有至少约3的亲水亲油平衡值。在某些情况下，表面活性剂选自二棕榈酰基磷脂酰甘油、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、硬脂酸甘油酯、单月桂酸山梨醇酐酯、聚氧乙烯-4-月桂醚、聚乙二醇400单硬脂酸、聚氧乙烯-4-单月桂酸山梨醇酐酯、聚氧乙烯-20-甘油单棕榈酸山梨醇酐酯、聚氧乙烯-40-硬脂酸酯、油酸钠和月桂基硫酸钠和肺表面活性剂。在某些情形下，该组合物提供伊洛前列素升高的生物利用度。在其它情况下，该组合物通过将伊洛前列素、表面活性剂和疏水性衍生化的碳水化合物溶解或悬浮在至少一种溶剂中，然后从混合物中蒸发溶剂得到。在某些情况下，蒸发通过喷雾干燥进行。在其它情况下，组合物中另外含有除伊洛前列素之外的药剂，其中所述除伊洛前列素之外的药剂选自血管扩张剂、抗高血压药、心血管药、内皮肽受体拮抗剂、PDE抑制剂、钙通道阻断剂，其中伊洛前列素和至少一种其它药剂以足以改善与PH相关的症状的剂量提供。在某些情况下，所述疏水性衍生化的碳水化合物选自山梨糖六乙酸酯(SHAC)、α-葡萄糖五乙酸酯(α-GPAC)、β-葡萄糖五乙酸酯(β-GPAC)、1-O-辛基-β-D-葡萄糖四乙酸酯(OGTA)、海藻糖八乙酸酯(TOAC)、海藻糖八丙酸酯(TOP)、海藻糖八-3，3-二甲基丁酸酯(T033DMB)、海藻糖二异丁酸脂六乙酸酯、海藻糖八异丁酸脂、乳糖八乙酸酯、蔗糖八乙酸酯(SOAC)、纤维二糖八乙酸酯(COAC)、棉子糖十一乙酸酯(RUDA)、蔗糖八丙酸酯、纤维二糖八丙酸酯、棉子糖十一丙酸酯、四-O-甲基海藻糖、海藻糖八戊酸酯、海藻糖六乙酸酯二戊酸酯和二-O-甲基六-O-乙酰基蔗糖，以及其混合物。例如，疏水性衍生化的碳水化合物可为海藻糖衍生物并含有以下结构其中R表示羟基，或其略差亲水性衍生物，包括其酯或醚或任意功能性改性，其中至少一个R不是羟基而是疏水性衍生物；其中功能性改性包括氧原子被杂原子，例如N或S取代，并且其中R可为C2以上任意链长并可为直链、支链、环状或其改性或混合物。在某些情况下，所述药物组合物可为粉状形式、悬浮在水溶液中。在第六实施方案的另一方面，所述组合物中另外含有稳定的多元醇。在某些情况下，稳定的多元醇选自单糖、二糖、三糖、低聚糖及其相应的糖醇、多糖和化学改性的碳水化合物，例如羟乙基淀粉和糖共聚物和聚蔗糖。在某些情况下，稳定的多元醇为海藻糖。在组合物中含有多元醇的第六实施方案的一个方面，所述组合物中另外含有至少一种生理学可接受的玻璃并选自羧酸盐、硝酸盐、硫酸盐和硫酸氢盐。在组合物中含有多元醇的第六实施方案的一个方面，所述HDC具有碳水化合物骨架和和一个以上被其略差亲水性的衍生物取代的羟基。在组合物中含有多元醇的第六实施方案的一个方面，所述HDC选自66’-双(β-四乙酰基葡糖醛酸基)六乙酰基海藻糖、山梨醇六乙酸酯、α-葡萄糖五乙酸酯、β-葡萄糖五乙酸酯、1-O-辛基-β-D-葡萄糖四乙酸酯、海藻糖八乙酸酯、海藻糖八丙酸酯、蔗糖八乙酸酯、蔗糖八丙酸酯、纤维二糖八乙酸酯、纤维二糖八丙酸酯、棉子糖十一乙酸酯和棉子糖十一丙酸酯。在组合物中含有多元醇的第六实施方案的一个方面，伊洛前列素在升温和有机溶剂的存在下具有提升的稳定性。在组合物中含有多元醇的第六实施方案的一个方面，所述固态药剂的形式选自微粒、微球体和粉体。本发明第七个实施方案涉及含有伊洛前列素和改性糖苷的组合物，所述改性糖苷具有下式结构(Y)n-X其中Y表示碳水化合物亚基，n为1-6，并且当n大于1时，该亚基通过糖苷键连接在直链或支链中并且其中X为五碳或六碳单糖多元醇，并且其中多元醇具有经过糖苷键连接到一个碳水化合物亚基的异头碳上的羟基，并且其中糖苷具有至少一个以酯、混合酯、醚或混合醚形式衍生化的羟基，并且其中改性糖苷处于玻璃状玻璃基质形式并举有结合于其中的生物活性物质。在第七实施方案的一个方面，碳水化合物亚基Y相同或不同并且选自葡萄糖、半乳糖、果糖、核酮糖、甘露糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、阿洛糖、阿卓糖和古罗糖。在第七实施方案的另一方面，多元醇选自赤藓醇、核糖醇、木糖醇、卫矛醇、葡糖醇和甘露糖醇。在第七实施方案的另一方面，改性糖苷为氢化麦芽低聚糖或异麦芽低聚糖。例如，氢化麦芽低聚糖可选自麦芽三糖醇、麦芽四糖醇、麦芽五糖醇、麦芽六糖醇、麦芽八糖醇、麦芽十一糖醇和麦芽十二糖醇。在第七实施方案的一个方面，改性糖苷选自糖醇糖苷的疏水性酯、混合酯、醚、混合醚。在第七实施方案的另一方面，改性糖苷选自乳糖醇十一乙酸酯、帕拉金糖醇十一乙酸酯、吡喃葡萄糖基山梨糖醇十一乙酸酯、吡喃型葡萄糖基甘露糖醇十一乙酸酯、麦芽糖醇十一乙酸酯，以及其混合物。在第七实施方案的另一方面，组合物另外包括至少一种生理学可接受的玻璃，选自羧酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、疏水性碳水化合物衍生物，及其组合。在第七实施方案的一个方面，组合物为选自微粒、微球体和粉体形式的固态输送系统。在第七实施方案的另一方面，组合物另外含有表面活性剂。例如，表面活性剂可具有至少约3的亲水亲油平衡值。在某些情况下，表面活性剂选自二棕榈酰基磷脂酰甘油、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、硬脂酸甘油酯、单月桂酸山梨醇酐酯、聚氧乙烯-4-月桂醚、聚乙二醇400单硬脂酸、聚氧乙烯-4-单月桂酸山梨醇酐酯、聚氧乙烯-20-甘油单棕榈酸山梨醇酐酯、聚氧乙烯-40-硬脂酸酯、油酸钠和月桂基硫酸钠和肺表面活性剂。在第七实施方案的一个方面，组合物中另外含有稳定的多元醇。例如，稳定的多元醇可选自单糖、二糖、三糖、低聚糖及其相应的糖醇、多糖和化学改性的碳水化合物，例如羟乙基淀粉和糖共聚物和聚蔗糖。在某些情况下，稳定的多元醇为海藻糖。在第七实施方案的一个方面，组合物中另外含有除伊洛前列素之外的其它药剂，其中所述除伊洛前列素之外的其它药剂选自血管扩张剂、抗高血压药、心血管药、内皮肽受体拮抗剂、PDE抑制剂、钙通道阻断剂，其中伊洛前列素和至少一种其它药剂以足以改善与PH相关的症状的剂量提供。本发明第八个实施方案为肺部释放的药物组合物，其中含有治疗有效量的伊洛前列素、表面活性剂和疏水性衍生化的碳水化合物(HDC)的均匀混合物，其中该组合物为粉体形式。在第八实施方案的一个方面，组合物向肺部提供升高的伊洛前列素的生物利用率。在第八实施方案的另一方面，表面活性剂形成与HDC形成连续相。在第八实施方案的另一方面，所述表面活性剂为具有亲水亲油平衡值的表面活性剂。在有些情况下，表面活性剂可具有至少约3的亲水亲油平衡值。在第八实施方案的一个方面，表面活性剂选自二棕榈酰基磷脂酰甘油、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、硬脂酸甘油酯、单月桂酸山梨醇酐酯、聚氧乙烯-4-月桂醚、聚乙二醇400单硬脂酸、聚氧乙烯-4-单月桂酸山梨醇酐酯、聚氧乙烯-20-甘油单棕榈酸山梨醇酐酯、聚氧乙烯-40-硬脂酸酯、油酸钠和月桂基硫酸钠和肺表面活性剂。在第八实施方案的另一方面，粘膜输送通过吸入输送进行。在第八实施方案的另一方面，所述粉体中含有物质平均空气动力学直径约为0.1-10微米的颗粒。在第八实施方案的一个方面，所述粉体中含有物质平均空气动力学直径约为0.5-5微米的颗粒。在第八实施方案的一个方面，所述粉体中含有物质平均空气动力学直径约为1-4微米的颗粒。在第八实施方案的另一方面，通过将生物活性剂和疏水性衍生化的碳水化合物溶解或悬浮在至少一种溶剂中，并从混合物中蒸发溶剂得到了所述均匀混合物。在第八实施方案的一个方面，蒸发通过喷雾干燥进行。在第八实施方案的另一方面，组合物中另外含有除伊洛前列素之外的其它药剂，其中所述除伊洛前列素之外的其它药剂选自血管扩张剂、抗高血压药、心血管药、内皮肽受体拮抗剂、PDE抑制剂、钙通道阻断剂，其中伊洛前列素和至少一种其它药剂以足以改善与PH相关的症状的剂量提供。在第八实施方案的一个方面，所述疏水性衍生化的碳水化合物选自山梨糖六乙酸酯(SHAC)、α-葡萄糖五乙酸酯(α-GPAC)、β-葡萄糖五乙酸酯(β-GPAC)、1-O-辛基-β-D-葡萄糖四乙酸酯(OGTA)、海藻糖八乙酸酯(TOAQ)、海藻糖八丙酸酯(TOP)、海藻糖八-3，3-二甲基丁酸酯(T033DMB)、海藻糖二异丁酸脂六乙酸酯、海藻糖八异丁酸脂、乳糖八乙酸酯、蔗糖八乙酸酯(SOAC)、纤维二糖八乙酸酯(COAC)、棉子糖十一乙酸酯(RUDA)、蔗糖八丙酸酯、纤维二糖八丙酸酯、棉子糖十一丙酸酯、四-O-甲基海藻糖、海藻糖八戊酸酯、海藻糖六乙酸酯二戊酸酯和二-O-甲基六-O-乙酰基蔗糖，以及其混合物。在第八实施方案的另一方面，疏水性衍生化的碳水化合物可为海藻糖衍生物并含有以下结构其中R表示羟基，或其略差亲水性衍生物，包括其酯或醚或任意功能性改性，其中至少一个R不是羟基而是疏水性衍生物；其中功能性改性包括氧原子被杂原子，例如N或S取代，并且其中R可为C2以上任意链长并可为直链、支链、环状或其改性或混合物。在第八实施方案的一个方面，所述组合物悬浮在水溶液中。在第八实施方案的另一方面，所述粉体中含有物质平均空气动力学直径约为1.5-3微米的颗粒。在第八实施方案的另一方面，HDC为66’-双(β-四乙酰基葡糖醛酸基)六乙酰基海藻糖。本发明第九个实施方案涉及含有伊洛前列素、66’-双(β-四乙酰基葡糖醛酸基)六乙酰基海藻糖的组合物。在第九实施方案的一个方面，组合物中另外含有稳定的多元醇。在第九实施方案的另一方面，所述组合物另外含有海藻糖。在第九实施方案的另一方面，伊洛前列素以约0.01重量％-约30重量％的浓度存在。在第九实施方案的另一方面，伊洛前列素以约0.05重量％-约20重量％的浓度存在。在第九实施方案的一个方面，伊洛前列素以约0.1重量％-约5重量％的浓度存在。在某些情况下，表面活性剂选自二棕榈酰基磷脂酰甘油和二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺。在其它情况下，表面活性剂以约0.01重量％-约30重量％的浓度存在。在其它情况下，表面活性剂以约0.1重量％-约20重量％的浓度存在。在某些情况下，表面活性剂以约0.1重量％-约10重量％的浓度存在。例如，表面活性剂可以约0.1重量％-5重量％的浓度存在。本发明第十个实施方案为含有伊洛前列素的微粒。在第十实施方案的一个方面，当所述微粒每天给药1-10次时，所述微粒提供产生有效量伊洛前列素的伊洛前列素药剂。在第十实施方案的另一方面，当所述微粒每天给药1-4次时，所述微粒提供产生有效量伊洛前列素的伊洛前列素药剂。在第十实施方案的另一方面，当所述微粒每天给药3-4次时，所述微粒提供产生有效量伊洛前列素的伊洛前列素药剂。在第十实施方案的一个方面，所述微粒为干粉的形式。在第十实施方案的另一方面，所述微粒在受试者吸入所述微粒后持续释放有效量的伊洛前列素至少两个小时。在第十实施方案的另一方面，基本上所有的伊洛前列素在受试者吸入所述微粒24小时内全部释放。在第十实施方案的一个方面，微粒中另外含有碳水化合物或碳水化合物的衍生物。在第十实施方案的另一方面，碳水化合物衍生物为醚或酯。在第十实施方案的另一方面，碳水化合物衍生物为酯。本发明第十一个实施方案涉及一种治疗PH的方法，所述方法包括向患有PH的个体给药有效量的含有伊洛前列素的微粒。该微粒可为本发明所述任何微粒。本发明第十二个实施方案涉及含有微粒的吸入装置，所述微粒中含有伊洛前列素。该微粒可为本发明所述任何微粒。在第十二实施方案的某些方面，所述装置选自干粉吸入装置和定量剂量吸入器。本发明的其它实施方案在本申请中说明。图1A表示RDD/05/233、RDD/05/255和RDD/05/257制剂在300分钟内的释放曲线。图1B表示RDD/05/233、RDD/05/255和RDD/05/257制剂在300分钟内的释放曲线。图2表示RDD/05/233、RDD/05/255和RDD/05/257制剂在300分钟内的释放曲线。图3表示RDD/05/233和RDD/05/262制剂在300分钟内的释放曲线。图4表示RDD/05/233和RDD/05/267制剂在300分钟内的释放曲线。图5表示RDD/05/233和RDD/05/270制剂在300分钟内的释放曲线。图6表示RDD/05/273和RDD/05/274制剂在300分钟内的释放曲线。具体实施例方式本发明优选实施方案涉及含有伊洛前列素的微粒。在某些实施方案中，含有伊洛前列素的微粒与另一种药剂一起给药。在这些实施方案中，其它药剂可在伊洛前列素相同微粒中、在伊洛前列素之外的其它微粒中，或者可能不为微粒的形式。用于肺部输送的伊洛前列素的微粒制剂本发明某些实施方案涉及含有微粒的组合物，所述微粒中含有伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂。微粒组合物已经公开在Vanbever等人的美国专利申请公开号2003/0068277A1、Hill等人的美国专利号6,060,069、Basu等人的WO01/13891、美国专利申请号2004/0105821、美国专利号6,586,008、美国专利号6,730,322、美国专利号6,586,006、美国专利号6,517,860、美国专利号6,352,722和美国专利申请号09/923,023(公开号为US2002/0009464)中，其内容以其全文引用于此作为参考。伊洛前列素(参见US4,692,464，以其全文引用于此作为参考)为前列环素的稳定类似物，其与血管舒张的长期持续有关(Fitscha等人，1987AdvProstaglandinThromboxaneLeukotRes17450-454)。当通过气雾化给药到患有肺动脉高血压症的患者时，气肺部舒张效果与前列环素相似，然而与前列环素的仅仅15分钟相比，其作用持续30-90分钟(HoeperM.M等人，2000JAmCollCardiol35176-182；OlschewskiH.等人，1999AmJRespirCritCareMed160600-607；OlschewskiH.等人，1996AnnInternMed124820-824；GesslerT.等人，2001EurRespirJ1714-19；WenselR等人，2000Circulation1012388-2392)。对患有严重肺动脉高血压症的患者的几个公开标引、非受控的研究已经表明，长期使用雾化伊洛前列素产生相当可观的临床改善(OlschewskiH.等人，1999AmJRespirCritCareMed160600-607；OlschewskiH.等人，1996AnnInternMed124820-824；HoeperM.M.等人，2000NEnglJMed3421866-1870；OlschewskiH.等人，1998IntensiveCareMed24631-634.；StriekerH.等人，1999SchweizMedWochenschr129923-927；OlschewskiH.等人，2000AnnInternMed132435-443；BeghettiM.等人，2001Heart86E10-E10)。具有严重PAH患者的多中心随机空白对照剂控制研究已经证明与接受空白对照剂的患者相比，接受伊洛前列素的患者具有改善的运动能力(OlschewskiH等人，2002NEJM2002；345322-9)。微粒适于给药，由此增强患者的适应程度。在某些实施方案中，微粒以单次吹入给药。在其它实施方案中，配制微粒以提供伊洛前列素的持续释放。微粒可促进伊洛前列素到肺部的局部输送或经过肺部全身输送。在某些实施方案中，微粒能够更少频率的给药伊洛前列素。例如在某些实施方案中，在治疗PH中微粒提供有效的1-10次伊洛前列素日剂量。在其它实施方案中，微粒允许每天给药伊洛前列素1-4次或3-4次。用于将药物输送到呼吸道的气雾剂已经公开，例如Adjei，A.和Garren，J.Pharm.Res.，7565-569(1990)；以及Zanen，P.和Lamm，J.-W.J.Int.J.Pharm.，114111-115(1995)。呼吸道包括上呼吸道(包括咽和喉)、下呼吸道(包括气管)，然后分叉成支气管和细支气管。上下呼吸道成为传导呼吸道。末端细支气管然后分成呼吸性细支气管，其随后产生最终的呼吸区域、肺泡或深肺。Gonda，I.″Aerosolsfordeliveryoftherapeuticanddiagnosticagentstotherespiratorytract，″inCriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems，6273-313(1990)。深肺或肺泡为吸入治疗气雾剂全身给药的主要目标。已经相当致力于设计治疗性气雾剂吸入器以改善吸入疗法的效率。Timsinaet.al.，Int.JPharm.，1011-13(1995)；和Tansey，I.P.，SprayTechnol.Market，426-29(1994)。还注意设计干粉气雾剂表面结构，特别是需要避免颗粒团聚，其为显著减弱吸入疗法效率的现象。French，D.L.，Edwards，D.A.和Niven，R.W.，J.AerosolScL，27769-783(1996)。具有较大粒径的干粉制剂(“DPFs”)具有改善的流动特性例如较少的团聚(Visser，J.，PowderTechnology581-10(1989))、易于雾化并可能更少的噬菌作用。Rudt，S.andR.H.Muller，J.ControlledRelease，22263-272(1992)；Tabata，Y.andY.Bcada，J.Biomed.Mater.Res.，22837-858(1988)。用于吸入疗法的干粉气雾剂通常以几何平均直径在小于5微米的范围制备。Ganderton，D.，JBiopharmaceuticalSciences，3101-105(1992)；和Gonda，I.″Physico-ChemicalPrinciplesinAerosolDelivery，″inTopicsinPharmaceuticalSciences1991，Crommelin，D.J.andK.K.Midha，Eds.，MedpharmScientificPublishers，Stuttgart，pp.95-115，1992。较大“赋形剂”颗粒(不含有药物)已经与治疗性气雾剂共同给药，以实现有效的雾化以及其它可能的好处。French，D.L.，Edwards，D.A.和Niven，R.W.，J.AerosolScL，27769-783(1996)。人肺可在几分钟到几小时的时间内除去或快速分解水解可分裂的沉积气雾剂。在上呼吸道中，通过清除气道通往口腔的颗粒，纤毛上皮有助于“黏膜纤毛增减”。Pavia，D.″LungMucociliaryClearance，″inAerosolsandtheLung.ClinicalandExperimentalAspects，Clarke，S.W.andPavia，D.，Eds.，Butterworths，London，1984.Anderson，Am.Rev.Respir.Dis.，1401317-1324(1989)。在深肺中，肺泡巨噬细胞能够在沉积后很快吞噬颗粒。Warheit，M.B.andHartsky，M.A.，MicroscopyRes.Tech.，26412-422(1993)；Brain，J.D.，″PhysiologyandPathophysiologyofPulmonaryMacrophages，″inTheReticuloendothelialSystem，S.M.ReichardandJ.Filkins，Eds.，Plenum，NewYork，pp.315-327，1985；Dorries，A.M.andValberg，P.A.，Am.Rev.Resp.Disease146831-837(1991)；andGehr，P.，MicroscopyRes.andTech.，26423-436(1993)。由于颗粒直径超过3微米，存在越来越少的巨噬细胞的噬菌作用。Kawaguchi，H.，Biomaterials761-66(1986)；Krenis，L.J.andStrauss，B.，Proc.Soc.Exp.Med.，107748-750(1961)；andRudt，S.andMuller，R.H.，J.Contr.ReI.，22263-272(1992)。然而由于口咽部和鼻部的过量沉积，还发现增加粒径能够减少颗粒(具有标准质量密度)进入气道胰泡的可能性。Heyder，J.，J.AerosolScL，17811-825(1986)。局部和全身吸入疗法通常受益于相对缓慢的药物的控制释放。Gonda，L，″Physico-chemicalprinciplesinaerosoldelivery，″inTopicsinPharmaceuticalSciences1991，D.J.A.CrommelinandK.K.Midha，Eds.，StuttgartMedpharmScientificPublishers，pp.95-117(1992)。从治疗性气溶胶罐的缓慢释放延长了给予药物在气道和胰泡中的存在，并且降低了药物在血液中出现的速率。并且由于给药频率降低，患者的适应性增加。Langer，R.，Science，2491527-1533(1990)；andGonda，L，″Aerosolsfordeliveryoftherapeuticanddiagnosticagentstotherespiratorytract，″inCriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems6273-313(1990)。到肺部的控释给药可以简化多种药物服用的方式。Gonda，L，Adv.DrugDel.Rev.，51-9(1990)；andZeng，X.，etal.，Int.J.Pharm.，124149-164(1995)。由于自身给药方式简单、肺部为药物吸收提供了较大的粘膜表面、没用第一次通过肝的吸收药物的影响，与口服、透皮和肠胃外给药相比肺部给药为更加引人注目的给药方式，并且与口服给药相比，存在降低的酶活性和pH介导的药物降解。通过吸入可以实现多种分子包括高分子的比较高的生物利用率。Wall，D.A.，DrugDelivery，21-201995)；Patton，J.andPlatz，R，Adv.DrugDel.Rev.，8179-196(1992)；andByron，P.，Adv.Drug.Del.Rev.，5107-132(1990)。因此，几种药物的气雾剂治疗正在使用或测试用于到肺部的输送。Patton，J.S.，etal.，J.ControlledRelease，2879-85(1994)；Damms，B.andBains，W.，NatureBiotechnology(1996)；Niven，R.W.，etal.，Pharm.Res.，12(9)1343-1349(1995)；andKobayashi，S.，etal，Phami.Res.，13(1)80-83(1996)。当前通过吸入给药的药物主要是液体气雾制剂。然而，多种药物和赋形剂尤其是蛋白、肽(Liu，R.，etal.，Biotechnol.Bioeng.，37177-184(1991))以及生物可降解的赋形剂例如聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)在较长时间内在水环境中不稳定。这样在作为液体制剂储存时就出现问题。此外，在液体制剂雾化期间可能存在蛋白变性。Mumenthaler，M.，etal.，Pharm.Res.，1112-20(1994)。考虑到这些和其它限制，干粉制剂(DPF’s)作为肺部输送的气雾剂更加重要。Damms，B.andW.Bains，NatureBiotechnology(1996)；Kobayashi，S.，etal，Pharm.Res.，13(1)80-83(1996)；andTimsina，M.，etal.，hit.J.Pharm.，1011-13(1994)。然而，DPF’s的缺点之中超细颗粒粉体通常具有较差的流动性和雾化性质，产生相对较低的气雾剂可吸入组分，其在吸入时沉积在口腔和咽部。Gonda，I.，inTopicsinPharmaceuticalSciences1991，D.CrommelinandK.Midha，Editors，StuttgartMedpharmScientificPublishers，95-117(1992)。多种气雾剂主要问题在于粒子-粒子相互作用所引起的微粒团聚，例如疏水性、静电和毛细管相互作用。对于短期和长期治疗释放(其或为局部输送或全身输送)有效的干粉吸入疗法使用表现最小团聚的粉体，以及使用在药物有效输送之前避免或停止肺部固有清除机制的方式。干粉肺部输送的制剂包括在吸入器的驱动下从赋形剂分离活性粒子。出于混合需要，制备这些粉体与增加的步骤数目有关。此外，这些粉体的输送方法与几种缺点有关。例如，在从赋形剂释放活性粒子时效率不高。此外，赋形剂占了比活性粒子更高的体积，由此难以实现较高的药物剂量。并且，较大的乳糖颗粒可能在咽喉后面引发咳嗽。除非另有说明，此处使用的术语“微粒”，其中含有伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的另一种药剂，包括微球体和微囊，以及颗粒。术语微粒还包括此处所述的玻璃状制剂。微粒可为球状，也可不为球状。已经研制了几种用于将药剂局部输送到肺部或通过肺部全身输送药剂的控释输送系统。一种这种输送系统为含有多孔微粒的制剂，其中选择多孔性、颗粒几何直径和组成并用于控制颗粒吸入肺部时药剂的释放速率。特别是，已经发现可以选择微粒的组成(例如基质材料、表面活性剂)以提供延缓释放(并避免与立即释放相关的爆发效应)，并且可选择微粒的多孔性以在微粒通过肺部清除机制除去之前产生大多数药剂的释放。虽然可选择微粒的组成以减缓药剂的释放，单独选择组成并不能保证微粒在通过肺部清除机制除去之前释放足够量的药剂。对于微粒的既定组成，可选则多孔性以确保治疗或预防有效量的药剂在2小时后继续释放，优选多数(例如多于约20重量％、多于约30重量％、多于约40重量％、50重量％、多于约60重量％、多于约75重量％、多于约80重量％或多于约90重量％的药剂、)药剂在吸入24小时内从微粒中释放。在某些实施方案中，多孔微粒可提供药剂的持续局部输送和/或持续的血浆水平，而无须将药剂分子络合到另一分子。并且，持续释放的药剂可调节与立即释放的药剂相关的药剂峰值和凹点，这可另外引起毒性或降低效力。在某些实施方案中，持续释放的药剂可将大多数吸入的药剂输送到肺部合适的区域，以用于所需的治疗或预防。优选通过患者吸入输送到肺部的颗粒的至少50重量％被输送到肺部的合适区域(例如合并的中部和上部)，以用于所需的治疗或预防。在某些实施方案中，所述方法和制剂可以大约恒定的值提供局部或血浆浓度。例如在某些实施方案中，其在控释的四个阶段中不能通过四中因素中的一种波动。除非另有说明，此处使用的术语“含有”指的是开放式、非限定性的术语。根据本发明一个实施方案肺部给药的持续释放的药剂中含有多孔微粒，所述微粒中含有伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外的其它药剂和基质材料。在某些实施方案中，微粒组成、几何直径和多孔性使得在吸入肺部时使得治疗或预防有效量的伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外的其它药剂以持续方式在高达至少约2小时内从微粒中从微粒中释放，优选在约24小时内完全释放。作为释放速度的量度，可使用药物吸入后的平均吸收时间(NIATinh)。MATinh为药物分子吸入后由肺部吸收到血液中所需的平均时间，并可由吸入后的药物血液曲线根据如下计算MATinh=(AUMCinh∞/AUCinh∞)-MRTiv]]>(等式.1)其中AUMCinh为时间零点到无限吸入的第一时刻曲线下的面积(时间和血浆浓度的乘积)，AUCinh为时间零点到无限吸入的血浆浓度曲线下的面积，并且MRTiv为所考虑的药剂在静脉给药后的平均留存时间。MRTiv可如下确定MRTiv=(AUMCiv∞/AUCiv∞)]]>(等式.2)其中AUMCiv为经脉给药后时间零点到无限吸入的第一时刻曲线下的面积(时间和血浆浓度的乘积)，AUCiv为静脉给药后时间零点到无限吸入的血浆浓度曲线下的面积。例如在某些实施方案中，与不是以微粒形式输送的伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外的其它药物的相比，对于以吸入给药的伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外的其它药物，多孔微粒可提供更大的平均吸收时间。所需MRTinh将取决于给药的药物分子和临床表现，并且这将有助于考虑在使用当前颗粒制剂时，与不使用颗粒输送的药物分子相比增加所得MATinh。在某些实施方案中，与并非以当前微粒给药的药物相比，以当前组成和方法给药的药物将使得MATinh增加至少约25-50％。具有所需释放曲线的制剂可通过控制微粒组成、微粒几何直径和微粒孔隙率控制。孔隙率(ε)为微粒中含有的孔隙体积(Vv)与微粒总体积(Vt)的比值。ε＝Vv/Vt(等式.3)这种关系可通过微粒的包装密度(pe)微粒的绝对密度(pa)表达。ε＝1-pe/pa(等式.4)绝对密度为微粒中存在的固体材料的密度量度，并且等于微粒质量(由于孔隙的质量微不足道，该质量视为等于固体材料的质量)除以固体材料的体积(亦即，排除了微粒中含有的孔隙体积和微粒之间的体积)。绝对密度可使用例如氦测比重法测量。包装密度等于微粒的质量除以微粒所占的体积(亦即，等于固体材料的体积和微粒中含有的孔隙的体积的和，并且排除了微粒之间的体积)。包装密度可使用例如水银孔率法或GeoPycTm仪(Micromeritics，Norcross，Georgia)测量。然而，这些方法受到比肺部用药所需更大的粒径的限制。包装密度可由微粒的摇实密度估计。摇实密度为充填密度的量度并且等于微粒质量除以微粒内固体材料的体积、微粒内孔隙体积和材料填充颗粒之间体积的和。摇实密度(ρt)可使用GeoPycTM仪或根据英国药典和ASTM标准试验方法中关于摇实密度的方法测量。本领域已知包装密度可通过估计微粒之间的体积，由基本上球状微粒的摇实密度估计ρe＝ρt/0.794(等式.5)孔隙率可如下表示ε＝1-ρt/(0.794*ρa)(等式.6)对于给定微粒组成(药剂和基材)和结构(微粒孔隙率以及密度)，可使用替代方法以限定微粒进入肺部的地点和微粒释放药剂的持续时间(1)选择基材、药剂含量和微粒几何尺寸以确定初始药剂释放的时间和量；(2)选择微粒孔隙率以调整初始药剂释放量，并保证初步释放之后药剂的有效释放并且大多数药剂在24小时内释放；然后(3)调节几何尺寸大小和孔隙率为9以实现特定空气动力学直径，这使得吸入的颗粒在肺部的研究区域沉积。此处使用的术语“初始释放”指的是药剂在变得湿润后不久释放的药剂量。颗粒润湿时的初步释放源于没有完全封装的药剂和/或位于颗粒外表面的药剂。在第一个10分钟内释放的药剂的量作为初步释放的量度。除非另有说明，此处使用的术语“直径”或“d”指的是颗粒的数量平均粒径。用于描述数量平均粒径的等式的实例如下所示d=Σi=1ρnidiΣi=1ρni]]>(等式7)其中n为给定直径(d)的颗粒的数量。此处使用的术语“几何尺寸”、“几何直径”、“几何平均大小”、“几何平均直径”或“dg”指的是容重直径平均数。用于描述体积平均粒径的等式的实例如下所示dg=[Σi=1ρnidi3Σi=1ρni]1/3]]>(等式8)其中n为给定直径(d)的颗粒的数量。此处使用的术语“体积平均值”指的是“容重”分布的平均粒径值。平均值为总数的505较小并且50％较大，并且相应于50％的累积分数。如现有技术中已知的那样，几何粒度分析可在库尔特悬浮物测定仪上通过光散射、光显微术、扫描电子显微术或透射电子纤维素进行。通常认为，输送到肺部的理想方案为具有小于5微米的空气动力学直径。例如参见Edwards等人，JAppl.Physiol.85(2)379-85(1998)；Suarez&Hickey，Respir.Care，45(6)652-66(2000)，并入此处作为参考。此处使用的术语“空气动力学直径”指的是当其在重力下以分析粒子相同的速率下落时，密度为1克/毫升的球体的等效直径。微粒的空气动力学直径(da)与几何直径(dg)和包装密度(ρe)有关，关系如下da=dgρe]]>(等式9)孔隙率影响包装密度(等式4)，随后影响空气动力学直径。由此，孔隙率可用于影响微粒进入肺部的位置和微粒在肺部释放药剂的速度。重力沉降(沉降)、惯性撞击、布朗散射、截留和静电沉降影响颗粒在肺部的沉积。重力沉降和惯性撞击取决于da，并且为空气动力学直径为1微米至10微米的颗粒沉积的最重要因素。da大于10微米的颗粒不会穿过气管支气管，da为3-10微米的颗粒主要沉积在气管支气管，da为1-3微米的颗粒沉积在肺泡区域(深肺)，大多数da小于1微米的颗粒被呼出。吸入期间的呼吸模式能够较低改变这些空气动力学粒度范围。例如，随着快速吸入，气管支气管区域在3微米-6微米之间变化。一般持有信念是，理想的情况为将da小于5微米的微粒传送到肺部。参见例如Edwards等J.Appl.Physiol.85(2)379-85(1998)；Suarez&Hickey，Respir.Care，45(6)652-66(2000)。通过本领域公知的阶式碰撞采样、液体碰撞取样器分析或time-of-flight方法可以完成空气动力学粒度分析。在一些实施方案中，微粒包含伊洛前列素和/或除包含一种基材的伊洛前列素之外给药的其它药剂。该基材包含伊洛前列素和/或除包含一种基材的伊洛前列素之外给药的其它药剂，可以是分散、圈闭或密封(entrappedencapsulated)的一种结构。基质优选多孔微粒形式。多孔微粒进一步任意包括一种或多种表面活性剂。这里使用的术语“微粒”包含伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂，其包括微球体和微胶囊，以及微粒，除非另作说明，微粒可以或不可以是球形的。微胶囊定义为一种其它材料例如药剂包围芯核的微粒。微球体包含药剂和基质，可以是多孔的蜂窝状构造或者单个内空体。或者微粒类型也可以在微粒表面具有小孔。在一个实施方案中，微粒包含伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的体积平均值在0.1和5微米(例如在1和5微米之间，在2和5微米之间等)。在另一个实施方案中，将体积平均值等于10微米作为对象传送到大微粒支气管中。粒径所选(几何学直径和空气动力学直径)提供一种容易分散的粉末，其容易雾化和吸入沉淀在呼吸道的目标区域(例如气管的上部、肺的深处等)，同时优选避免或最小化微粒在口咽或鼻区。在一个优选实施方案中，疏松微粒的体积平均值在2和5微米之间。同时选择该体积平均值以避免和最小化肺部固有清除机制(例如巨噬细胞的噬菌作用)的效果。通常以减慢速率吞噬大的微粒。在一个实施方案中，微粒包含伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的平均孔隙度在约15和90％之间。优选多孔性微粒，这样通过肺部清除机制如纤毛清除除掉微粒之前释放大部分药剂。在具体的实施方案中，平均孔隙度可以在约25和约75％之间，在约35和约65％之间，或在约40和约60％之间。基材基材是一种具有减慢药剂从微粒释放功能的材料。它可以由不能生物降解或生物可降解的原料形成，尽管生物可降解的原料是优选的，特别是用于吸入给药。基材可以为晶体、半晶体或非结晶。基材可以是聚合体、脂质、盐、疏水性小分子或其结合。在一些实施方案中，基材是一种脂质，这样微粒是一种脂质体。伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂存在于大于或小于基材的数值的一定数量的多孔性微粒中，即存在于多孔性微粒中，取决于特定的制剂需要。在一些实施方案中，基材包含至少5％w/w的微粒。在一些实施方案中，基材在微粒的含量可以在5和约95wt％之间。在一般的实施方案中，基材存在的数量为约50和90wt％。典型的合成聚合物包括聚(醇酸)如聚(乳酸)、聚(羟基乙酸)和聚(乳酸-共羟基乙酸)、聚(丙交酯)、聚(乙交酯)，聚(丙交酯-共乙交酯)、聚酐、聚原磷酯、聚酰胺，聚烯类聚合物如聚乙烯和聚丙烯，聚二醇如聚(乙二醇)，聚烯类聚合物氧化物如聚(环氧乙烷)、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、聚(丁酸)、聚(戊酸)和聚(丙交酯-共己内酯)共聚物、衍生物及其混合物。在此使用的“衍生物“包括具有化学基团置换、加成的聚合物，例如烷基、烯烃基、羟化作用、氧化和其它本领域技术人员通常进行的改性。优选的生物可降解的聚合物的例子包括醇酸聚合物如乳酸和羟基乙酸(包括聚(丙交酯-共乙交酯))和含有PEG的共聚物、聚酐、聚(原)酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交酯-共己内酯)、混合物及其共聚物。天然聚合物优选的例子包括蛋白质如白蛋白、纤维朊原、凝胶和醇溶谷蛋白如玉米蛋白，和多聚糖如藻朊酸盐、纤维素和聚羟基脂肪酸酯。典型的脂类包括以下类型的分子脂肪酸和衍生物、单-、二-和三酸甘油酯、磷脂、鞘类磷脂、胆甾醇和类固醇衍生物、萜烯和维生素。脂肪酸和其衍生物可以包括饱和和不饱和脂肪酸、奇数和偶数脂肪酸、顺反异构体和脂肪酸衍生物包括乙醇、酯、酐、羟脂肪酸和前列腺素。使用的饱和和不饱和脂肪酸可以包括具有12碳原子和22碳原子之间、直链或支链的分子。使用的饱和脂肪酸的例子可以包括月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸。使用的不饱和脂肪酸的例子可以包括月桂酸、5-十四烯酸、9-十四烯酸、9-十六烯酸、6-十八烯酸和油酸。使用的支链脂防酸的例子可以包括异月桂酸、异肉豆蔻酸、异棕榈酸和异硬脂酸和异戊二烯。脂肪酸衍生物包括12(((7’-二乙基氨基香豆素-3-基)羰基)甲基氨基)-硬脂酸；N-[12(((7’-二乙基氨基香豆素-3-基)羰基)甲基-氨基)十八酰基]-2-氨基棕榈酸、N-丁二酰-二油酰基磷脂酰乙醇胺和棕榈酰基-同型半胱氨酸；和/或它们的结合。使用的单-、二-和三酸甘油酯或其衍生物可以包括具有6碳原子和24碳原子之间的脂肪酸或脂肪酸混合物的分子，双半乳糖甘油二酯、1，2-二油酰基-sn-甘油、1，2-二棕榈酰基-sn-琥珀酸甘油和1，3-二棕榈酰基-琥珀酸甘油。在一个优选实施方案中，基材包含一种磷脂或磷脂组合。使用的磷脂可以包括具有饱和和不饱和脂类的磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、脑磷酯、磷脂酰甘油、丝氨酸磷脂、磷脂酰肌醇、溶血性磷脂衍生物、心肌磷脂和β-酰基-y-烷基磷脂。胆碱磷脂的例子包括如二油酰基卵磷脂、二(十四酰基)卵磷脂(DUTC)、二(十五酰基)卵磷脂、二月桂酰基卵磷脂、二棕榈酰卵磷脂(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPQ，二(二十酰基)卵磷脂(DAPQ，2，6-二叔丁基对甲酚(DBPC)、二(二十三酰基)卵磷脂(DTPC)、二(二十四酰基)卵磷脂(DLPC)和脑磷酯如二油酰磷脂酰乙醇胺或1-十六基-2-硬脂酰基甘油磷酸乙醇胺。也可以使用合成具有非对称的酰基链(例如，具有6个碳的一个酰基链和12个碳的一个酰基链)的磷脂。脑磷酯的例子包括dicaprylphosphatidylethanolamine、dioctanoylphosphatidylethanolamine、dilauroylphosphatidylethanolamine、双十四烷酰磷脂乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、dipalmitoleoylphosphatidylethanolamine、二硬脂酸甘油磷酰乙醇胺(DSPE)、二油酰磷脂酰乙醇胺和dilineoylphosphatidylethanolamine。磷脂酰甘油的例子包括dicaprylphosphatidylglycerol、dioctanoylphosphatidylglycerol、dilauroylphosphatidylglycerol、双十四烷酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)，dipalmitoleoylphosphatidylglycerol，二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油酰磷脂酰甘油和dilineoylphosphatidylglycerol。优选的磷脂包括DMPC、DPPC、DAPC、DSPC、DTPC、DBPC、DMPG、DPPG、DSPG、DMPE、DPPE和DSPE。磷脂附加的例子包括改性的磷脂如顶端基团改性的磷脂，例如烷基化或改性的聚乙二醇(PEG)、氢化磷脂、具有各种各样的顶端基团的磷脂(phospliatidylmethanol、phosphatidylethanol、phosphatidylpropanol、phosphatidylbutanol等)、二溴二溴胆碱磷脂、单和diphytanoly磷脂、单和二炔磷脂和PEG磷脂。使用的类磷脂可以包括神经酰胺、鞘磷脂、脑苷脂、神经节苷脂、脑疏脂和溶血硫苷脂。鞘脂的例子包括神经节苷脂GM1和GM2。使用的甾体可以包括胆甾醇、硫酸胆甾醇、半琥珀酸胆甾醇、6-(5-胆甾醇3β-酰基氧)己基-6-氨基-6-脱氧-1-硫-α-半乳糖吡喃糖甙、6-(5-胆甾烯-3-β-酰基氧)己基-6-氨基-6-脱氧-1-硫-α-D-甘露糖吡喃糖甙和(4’-三甲基35胺基)丁酸胆甾烯酯。使用的脂类附加化合物可以包括生育酚和衍生物，以及油类和衍生的油类如硬脂酰胺。其它合适疏水化合物包括氨基酸如色氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸，芳族化合物如烷基对羟苯甲酸，例如羟苯甲酸甲酯、四丁酚醛和苯甲酸。基质可以包含药学上可接受的小分子如碳水化合物(包括单和二糖、糖醇和碳水化合物如酯的衍生物)和氨基酸，它们的盐和衍生物如酯和酰胺。可以使用的各种阳离子脂类如DOTMA、N-[1-(2，3-二油基氧)丙基]-N，N，N-氯化三甲铵、DOTAP、1，2-二油基氧-3-(三甲基胺基)丙烷和DOTB、1，2-二油酰基-3-(4’-三甲基-胺基)丁酰基-sn丙三醇。无机原料可以包括在微粒中。金属盐(无机盐)如氯化钙或氯化钠可以存在于微粒或用于微粒的制造。金属离子如钙、镁、铝、锌、钠、钾、锂和铁可以用作有机酸如柠檬酸和/或脂类包括磷脂的成盐平衡离子。有机酸盐的例子包括柠檬酸钠、抗坏血酸钠、葡萄糖酸镁和葡糖酸钠。在这样络合物中使用的各种金属离子包括镧系元素、过渡金属、碱土金属和金属离子的混合物。有机碱的盐可以包括如氨基丁三醇盐酸盐。在一个实施方案中，微粒可以包括一种或多种羧酸如游离酸或盐形式。盐可以是一种二价盐。羧酸酯部分可以是一种亲水性的羧酸或其盐。合适羧酸包括羟基二羧酸、羟基三羧酸等。优选柠檬酸和柠檬酸酯。合适盐的平衡离子包括钠和碱土金属如钙。在微粒的制备期间可以形成这样的盐，用一种盐如氯化钙和羧酸如游离酸或一种替换的盐的结合形成这种钠盐。表面活性剂在一个实施方案中，多孔性微粒更进一步包括一种或多种表面活性剂。如此处使用的一种“表面活性剂”是一种疏水性或两亲性(即包括亲水性和疏水性部分或区域)的化合物。表面活性剂可用于促进微粒生成来改性微粒的表面性质和改变途径，其中使用一种干燥粉吸入装置或定量吸入器分散微粒，改变基材的特性(例如增加或减少基质的疏水性)，或完成其结合功能。它将不同于从类似或同样的原料形成的“基材”。在多孔性微粒中的表面活性剂含量通常小于约10％重量比的微粒。在一个实施方案中，表面活性剂包含一种脂类。使用的脂类可以包括以下类型脂类脂肪酸和衍生物、单、二和三酸甘油酯、磷脂、鞘类磷脂、胆甾醇和类固醇衍生物、萜烯、前列腺素和维生素。脂肪酸及其衍生物可以包括饱和和不饱和脂肪酸、奇数和偶数脂肪酸、顺反异构体和脂肪酸衍生物包括乙醇、酯、酐、羟脂肪酸和脂肪酸盐。使用的饱和和不饱和脂肪酸可以包括具有12碳原子和22碳原子之间、直链或支链的分子。使用的饱和脂肪酸的例子可以包括月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸。使用的不饱和脂肪酸的例子可以包括月桂酸、5-十四烯酸、9-十四烯酸、9-十六烯酸、6-十八烯酸和油酸。使用的支链脂肪酸的例子可以包括异月桂酸、异肉豆蔻酸、异棕榈酸和异硬脂酸和异戊二烯。脂肪酸衍生物包括12(((7’-二乙基氨基香豆素-3-基)羰基)甲基氨基)-硬脂酸；N-[12(((7’-二乙基氨基香豆素-3-基)羰基)甲基-氨基)十八酰基]-2-氨基棕榈酸、N-丁二酰-二油酰基磷脂酰乙醇胺和棕榈酰基-同型半胱氨酸；和/或它们的结合。使用的单-、二-和三酸甘油酯或其衍生物可以包括具有6碳原子和24碳原子之间的脂肪酸或脂肪酸混合物的分子，双半乳糖甘油二酯、1，2-二油酰基-snglycerol、1，2-二棕榈酰基-sn-琥珀酸甘油和1，3-二棕榈酰基-琥珀酸甘油。在一个优选实施方案中，表面活性剂包含一种磷脂。使用的磷脂可以包括具有既饱和不饱和脂类的磷脂酸、卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、丝氨酸磷脂、磷脂酰肌醇、溶血性磷脂衍生物、心肌磷脂和β-酰基-y-烷基磷脂。胆碱磷脂的例子包括比如二油酰基卵磷脂、二(十四酰基)卵磷(DUTC)、二(十五酰基)卵磷脂、二月桂酰基卵磷脂、二棕榈酰卵磷脂(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPQ，二(二十酰基)卵磷脂(DAPQ，2，6-二叔丁基对甲酚(DBPC)、二(二十三酰基)卵磷脂(DTPC)、二(二十四酰基)卵磷脂(DLPC)和脑磷酯如二油酰磷脂酰乙醇胺或1-十六基-2-硬脂酰基甘油磷酸乙醇胺。也可以使用合成具有非对称的酰基链(例如，具有6个碳的一个酰基链和12个碳的一个酰基链)的磷脂。脑磷酯的例子包括dicaprylphosphatidylethanolamine、dioctanoylphosphatidylethanolamine、dilauroylphosphatidylethanolamine、双十四烷酰磷脂乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、dipalmitoleoylphosphatidylethanolamine、二硬脂酸甘油磷酰乙醇胺(DSPE)，二油酰磷脂酰乙醇胺和dilineoylphosphatidylethanolamine。磷脂酰甘油的例子包括dicaprylphosphatidylglycerol、dioctanoylphosphatidylglycerol，dilauroylphosphatidylglycerol，双十四烷酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)、dipalmitoleoylphosphatidylglycerol，二硬脂酰磷脂酰甘油(dspg)、二油酰磷脂酰甘油和dilineoylphosphatidylglycerol。优选的磷脂包括DMPC、DPPC、DAPC、DSPC、DTPC、DBPC、DMPG、DPPG、DSPG、DMPE、DPPE和DSPE。使用的神经鞘脂类可以包括神经酰胺、鞘磷脂、脑苷脂类、神经节苷脂、脑硫脂和溶血硫苷脂。鞘脂的例子包括神经节苷脂GM1和GM2。使用的甾体可以包括胆甾醇、硫酸胆甾醇、半琥珀酸胆甾醇、6-(5-胆甾醇3β-酰基氧)己基-6-氨基-6-脱氧-1-硫-α-半乳糖吡喃糖甙、6-(5-胆甾烯-3-β-酰基氧)己基-6-氨基-6-脱氧-1-硫-α-D-甘露糖吡喃糖甙和(4’-三甲基35胺基)丁酸胆甾烯酯。使用的脂类附加化合物可以包括生育酚和衍生物，以及油类和衍生的油类如硬脂酰胺。可以使用的各种阳离子脂类如DOTMA、N-[1-(2，3-二油基氧)丙基]-N，N，N-氯化三甲铵、DOTAP、1，2-二油基氧-3-(三甲基胺基)丙烷和DOTB、1，2-二油酰基-3-(4’-三甲基-胺基)丁酰基-sn丙三醇。使用的各种其它的表面活性剂可以包括乙氧基化山梨糖醇酐酯、山梨聚糖酯离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、单和二酰基甘油、单和二酰基乙二醇、单和二酰基山梨糖醇、单和二酰基甘油琥珀酸酯、烷基酰基磷脂、脂肪醇、脂肪胺和它们的盐、脂肪醚、脂肪酸酯、脂肪酰胺、脂肪碳酸酯、胆甾醇酯、胆甾醇酰胺和胆甾醇醚。阴离子或阳离子表面活性剂的例子包括单硬脂酸铝、月桂烷硫酸铵酯、硬脂酸钙、硫代丁二酸二辛钙、二辛基钾己酯、磺琥辛酯钠、乳化蜡、月桂烷硫酸酯镁、油酸钾、蓖麻油钠、十八十六醇硫酸钠、月桂基乙醚硫酸钠、十二烷基硫酸钠、月桂基sulfbacetate钠、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酰延胡索酸钠、十四烷基硫酸钠、油酸锌、硬脂酸锌、氯化亚苄毒芹、溴化十六烷基三甲铵、溴化十六烷基三甲铵和氯化十六烷吡啶。伊洛前列素或除伊洛前列素之外给药的其它药剂伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂可以提供用于想要目的的适合给药的任何形式。伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的例子可以存在于非晶态、晶态或其混合物。此外，伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂可提供代替的盐形式、游离酸形式、游离碱形式和水合物。在一些实施方案中，微粒中药剂的含量为约1-约70wt％。在其它的实施方案中，药剂存在的数量为约5-50wt％。在一个实施方案中，微粒包含伊洛前列素和另一种药剂。在一个实施方案中，伊洛前列素和另一种药剂结合并从微粒中释放。在另一个实施方案中，制剂包含两种或更多不同微粒的混合物，其中一种包含伊洛前列素，其它包含除伊洛前列素之外给药的一种药剂或多种药剂。在一个实施方案中，制剂包括至少一种用于持续释放的药剂或至少一种用于立即释放其它药剂。因此，伊洛前列素或除伊洛前列素之外给药的其它药剂可以提供持续释放或立即释放的形式。在又一个的实施方案中，微粒制剂包含不同微粒的混合物，其各自包含单一药剂(除伊洛前列素之外给药的伊洛前列素或另一种药剂)，但是具有不同的空隙度，以便一些微粒混合物具有第一释放特征(例如大部分第1药剂在2-6小时之间释放)，其它微粒具有瞬间药剂释放特征(例如大部分第二药剂在6-12小时之间释放，或者在6-24小时之间释放)。通过RES抑制摄取收的原料在一些实施方案中，用巨噬细胞摄取和除去微粒可以通过增加几何学粒径(例如，大于3微米减缓噬菌作用)来减缓或最小化，通过聚合物的选择和/或分子的并入或偶合可以最小化微粒的粘附力或摄取量，因此至少一种乙二醇单元表面暴露。例如，通过聚(亚烷基二醇)部分共价结合到微粒的表面可以最小化微粒组织粘附力。聚(亚烷基二醇)表面部分具有水的高亲合力，其减少微粒表面的蛋白质吸收。因此通过网状内皮系统(RES)微粒的识别度和吸收量减少。在一种方法中，聚(亚烷基二醇)的末端羟基共价附着于生物学活性分子或分子，影响微粒表面颗粒的电荷、亲油性或亲水性。本领域有效的方法可用于将各种各样的配体附加到微粒上以提高输送性能、稳定性或体内微粒的其它性能。填充剂在一些实施方案中，使用一种干粉吸入器对肺部给药，用一种或多种药学上可接受的填充剂可以合并(例如混合)多孔性微粒，以一种干粉给药。药学上可接受的填充剂的实施例包括糖如甘露糖醇、蔗糖、乳糖、果糖和海藻糖和氨基酸。使用的氨基酸可以包括甘氨酸、精氨酸、组氨酸、苏氨酸天门冬酰胺、天冬氨酸、丝氨酸、谷氨酸、脯氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、丙氨酸和谷氨酰胺。在一个实施方案中填充剂包含具有体积平均值在10-500微米的颗粒。悬浮剂在对肺部给药的一些实施方案中，在定量吸入器中多孔性微粒可以用一种或多种药学上可接受的悬浮剂即水悬浮，并用借助于定量吸入器给药。药学上可接受的悬浮剂的例子包括氯氟烃和氢氟烃。药学上可接受的悬浮剂用于定量吸入器的例子包括氢氟烃(如HFA-134a和HFA-227)和氯氟烃(如CFC-11、CFC-12和CFC-114)。可以使用悬浮剂的混合物。制备多孔性微粒在一些实施方案中，多孔性微粒通过一种方式制备，包括以下步骤(1)将基材在一种挥发性溶剂溶解产生基材溶液；(2)将伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂加入到基材溶液；(3)在基材溶液中任意合并至少一种含有伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的造孔剂，并乳化成一种乳状液、悬浮液或第二溶液；以及(4)从乳状液、悬浮液或第二溶液中除去挥发性溶剂和如果出现的造孔剂，得到含有伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的多孔性微粒和基材。在一些实施方案中，微粒提供含有伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂。例如，在一些实施方案中，该方法生产微粒，将制剂吸入进肺时，在肺中微粒释放一种治疗或预防性的有效量的伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂至少2小时。可用于制造多孔性微粒的技术包括如下所述的熔融挤出、喷雾干燥、流化床干燥、溶剂萃取、热熔包囊和溶剂蒸发。在一个实施方案中，用喷雾干燥制造微粒。伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂可以并入基质如固体颗粒、液滴或在基材溶剂中溶解伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂。如果伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂是一种固体，则在包囊之前可以加入到基材溶液压缩成固体颗粒，或可以溶于注射液中然后和基材溶液乳化，或伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂可以和基材在基材溶剂中共增溶解。在一个实施方案中，该方法更进一步包含用在基材溶液中的药剂合并一种或多种表面活性剂。在用于制造微粒方法的一个实施方案中，方法更进一步包括用一种药学上可接受的填充剂混合多孔性微粒。在一个实施例中，基材包含一种生物相容性合成聚合物和包含一有机溶剂的挥发性溶剂。在另一个实施例中，当药物剂/基质溶液结合时，造孔剂由一种注射液生成。一个实施方案中时，使用选自喷雾干燥、蒸发、流化床干燥、Iyophilization、真空干燥或其结合的方法实施从乳状液、悬浮液或secondsolution除去挥发性溶剂和造孔剂的步骤。溶剂蒸发在这种方法中，基材和药剂溶于一种易挥发的有机溶剂如二氯甲烷。可以将一种如固体或液体的造孔剂加到溶液。活化剂可以如一种固体或液体加入到聚合物溶液中。声波处理或均化混合物，将得到的分散液或乳状液或乳状液加入到注射液中，其可以包含一种表面活性剂如TWEENTM20、TWEENTM80、PEG或聚(乙烯醇)，并均质化形成一种乳状液。搅拌得到的乳状液直到蒸干大部分有机溶剂剩下微粒。用这种方法通过控制乳状液滴尺寸可以得到具有不同几何尺寸和形态的微粒。Mathiowitz等人描述溶剂蒸发，J.ScanningMicroscop，4329(1990)；Beck，etal.，Fertil.Steril.，31545(1979)；以及26Benita等人，J.Pharm.Sci..，731721(1984)。特别是水中不稳定的聚合物如聚酐，可能在制造过程中由于水的存在而降解。对于这些聚合物，在完全有机溶剂中实施以下两种方法更有效。热熔微囊法在这种方法中，基材和药剂首先熔融，然后与固体或液体活化剂混合。可以加入作为固体或溶液的造孔剂到溶液中。混合物悬浮在一种不混溶的溶剂(如硅油)，然后连续地搅拌，加热到聚合物高于熔点5℃。一旦乳状液稳定，冷却直到聚合体微粒固化。用聚合体非溶剂如石油醚倾注洗涤产生的微粒得到一种易流动性粉末。Mathiowitz等人描述了热熔微囊法，反应性聚合物，6275(1987)。溶剂脱除这种技术主要为水非稳定原料而设计，在这种方法中，伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的固体或液体分散或溶于一种选自在挥发性有机溶剂如二氯甲烷中的基材和药剂溶液。这种混合物在有机油(如硅油)中悬浮搅拌形成一种乳状液。用这种技术制造微粒的外部形态高度依赖于聚合体的类型。微粒的喷雾干燥通过一种喷雾干燥的方法可以制造微粒，包括以下步骤(1)将基材和任意一种表面活性剂溶解在一种挥发性溶剂形成基材溶液；(2)将伊洛前列素或除伊洛前列素之外给药的其它药剂加入到基材溶液；(3)在基材溶液中任意合并至少一种含有伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的造孔剂；(4)从伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂、基材溶液和任选的造孔剂中形成一种乳状液、悬浮液或第二溶液；以及(5)喷雾干燥乳状液、悬浮液或溶液，除去挥发性溶剂，并且如果出现造孔剂就形成多孔的微粒。如此处定义，包含一种基材和伊洛前列素或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的乳状液、悬浮液或溶液“喷雾干燥”的一种方法，意指其中乳状液、悬浮液或溶液雾化产生细雾并用温度控制的载气直接接触干燥的方法。在一般的实施方案中，使用本领域能够得到的喷雾干燥仪器，将乳状液、悬浮液或溶液通过喷雾干燥器的入口释放，通过干燥机内部的管道，然后通过出口雾化。可以改变温度取决于使用的气体或基材。控制进口和出口的温度可以制造想要的产物。形成微粒的几何尺寸是喷射的基材溶液、雾化压力、流速、使用的基材、基材浓度、溶剂类型和喷雾的温度(进口和出口两者温度)的函数。得到微粒几何直径的范围可以在1和10微米之间。如果伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂是一种固体，伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂就可以压缩成固体颗粒，其在喷雾之前被加入到基材溶液中，或者伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂可以溶于一种溶剂中，然后在喷雾之前用基材溶液乳化，或者固体可以在合适的溶剂中与基材在喷雾之前一起共溶。制备多孔性微粒的试剂用于制备多孔性微粒的某些试剂可以包括基材溶剂、溶剂或伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的赋形剂、造孔剂和促进微粒生成的各种添加剂。溶剂基材溶剂的选择基于它的生物适合性和基材的溶解度，这里与释放的伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂进行合适的相互作用。例如，基材容易溶于溶剂，缺乏在释放药剂上溶剂的不利影响是考虑选择基材溶剂的因素。含水溶剂可用于制备形成水溶性的聚合物的基质。有机溶剂一般用于溶解疏水性和一些亲水性的基质原料。可以结合使用含水和有机溶剂。优选的有机溶剂是挥发性或具有较低沸点或可以在真空下除去，其适用于在痕量对人给药，如二氯甲烷。同时可以使用其它的溶剂如乙酸乙酯、乙醇、甲醇、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、乙腈、四氢呋喃(THF)、乙酸、二甲亚砜(DMSO)和氯仿，以及它们的结合。优选的溶剂是食品与药物管理局规定那些3型残留溶剂，如刊登于FederalRegistervol.62.85，pp.24301-09(May1997)。通常，基材溶于溶剂形成一种浓度在0.1和60％重量容积比(w/v)的基材溶液，更优选在0.25和30％之间。然后基材溶液用如下所述方法得到一种含有伊洛前列素和/或除加入其中伊洛前列素之外给药的其它药剂基质。促进微粒生成的表面活性剂可以将各种表面活性剂加到一种溶液、悬浮液或者包含促进微粒生成基材的乳状液中。如果在制备基质中使用乳状液，那么可以在一种乳状液如乳化剂的任意阶段加入表面活性剂。可以使用的乳化剂或表面活性剂(例如相对于伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂和基材的重量，按重量计算在约0.1和5％之间)包括大部分生理学可接受的乳化剂。例子包括由胆汁盐或胆汁酸、具有共轭的氨基酸和非共轭的如牛黄脱氧胆酸、以及胆酸的天然和合成形式。使用的磷脂可以是混合物包括天然混合物如卵磷脂。这些表面活性剂可以单独起作用如乳化剂，因而形成部分并在微粒基质中散布。促进微粒分散的添加剂微粒的组合物可以包含一种表面活性剂，在某种意义上因此微粒将暴露全部或者部分活性剂结构表面，同样地促进用于经由干粉吸入器或者经由定量吸入器给药微粒的分散。为促进分散的表面活性剂可以包括在微粒的制备期间。另外地，微粒制备后可以涂有表面活性剂。使用的表面活性剂可以(例如相对于伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂和基材的重量，按重量计算在约0.1和5％之间)包括磷脂/脂肪酸盐和包含PEG单元如聚山梨酸酯80的分子。孔隙度的控制在制备微粒期间通过调整伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂在基材溶液中的固体含量或调整除去基质溶剂的速率或两者结合，可以控制微粒的孔隙度。较高的固相含量引起微粒较小的孔隙度。另外地，如下所述的造孔剂可用于在制备期间控制微粒的孔隙度。造孔剂是挥发性原料，其在产生合成基质中孔隙度的制备中使用。造孔剂可以是一种可挥发的固体或可挥发的液体。液体造孔剂液体造孔剂必须与基材溶剂是不混溶的，并且在适合伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂与基材制备条件下可挥发。为了影响小孔生成，造孔剂首先与伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂在基材溶液中乳化。然后，乳状液更进一步进行，同时或连续地使用蒸发、真空干燥、喷雾干燥、流化床干燥、冷冻干燥或这些技术的结合来除去基材溶剂和造孔剂。液体造孔剂的选择取决于基材溶剂。代表性的液体造孔剂包括水、二氯甲烷、醇如乙醇、甲醇或异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲酸乙酯、二甲亚砜、乙腈、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、醚如THF、二乙醚或二恶烷、三乙胺(triethylatnine)、甲酰胺、乙酸、甲基乙基酮、吡啶、己烷、戊烷、呋喃、水、液体全氟化碳和环己烷。液体造孔剂的使用数量为药剂乳化溶剂的约1和约50％(v/v)之间，优选为约5和约25％(v/v)之间。固体造孔剂固体造孔剂在制备条件下必须是可挥发的，其不损害伊洛前列素和/或除伊洛前列素或基材之外给药的其它药剂。固体造孔剂可以是(i)溶于包含伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的基材溶液，(ii)溶于一种溶剂，其与基材溶剂不能混溶形成溶液，然后与包含伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的基材溶液乳化，或(iii)加入如固相颗粒至包含伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的基材溶液。在伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂/基材溶液中造孔剂的溶液、乳状液或悬浮液然后更进一步处理以除去基材溶剂、造孔剂，如果合适的话，同时或连续地使用蒸发、喷雾干燥、流化床干燥、冷冻干燥、真空干燥或这些技术的结合来除去造孔剂溶剂。基材沉淀后，硬化微粒可以凝固和冻干以除去任意造孔剂，而在微囊法进行期间不除去。在一些实施方案中，固体造孔剂是一种碳酸铵如挥发碱类与挥发性酸结合的盐。碳酸铵是原料，使用加入的热源和/或真空可以使其从固体或液体换变为气态。挥发碱类的例子包括氨、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、甲基乙基胺、三甲胺、三乙胺和吡啶。挥发性酸的例子包括碳酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和苯甲酸。优选的碳酸铵包括碳酸氢铵、乙酸铵、氯化铵、苯甲酸铵及其混合物。固体造孔剂的其它例子包括碘、苯酚、苯甲酸(作为酸而不作为盐)、樟脑和萘。固体造孔剂的使用数量为伊洛前列素和/或除伊洛前列素和基材之外给药的其它药剂的约5和约1000％(w/w)之间，优选为约10和约600％(w/w)之间，更优选为约10和约100％(w/w)之间。多孔性微粒给药的方法包含多孔性微粒的制剂包含此处描述的伊洛前列素，优选用口服吸入对病人的肺给药，例如使用合适吸入装置给予病人吸入一种干粉形式的制剂。本领域公知用于药物的干粉吸入装置以气流或发射剂分散药剂。参见例如美国专利No.5,327,883、No.5,577,497和No.6,060,069，在此其公开内容一起作为参考。吸入装置类型包括干粉吸入器(DPIs)、定量吸入器(MFIs)和喷雾器。其中的商业的实施方案包括SPIROSTMDPI(DuraPharmaceuticals，Inc.US)、ROTOHALERTM、TURBUHALERTM(AstraSE)、CYCLOHALERTM(PharmachemieB.V.)、FLOWCAPSTM(Hovione)和VENTODISKTM(Glaxo，UK)。使用干粉吸入器对肺部给药，与一种或多种药学上可接受的填充剂合并多孔性微粒(例如混合)，并以干粉形式给药。药学上可接受的填充剂的例子包括糖如甘露糖醇、蔗糖、乳糖、果糖和海藻糖以及氨基酸。在一个实施方案中，有或者没有填充剂的制剂存入计量单位容器(例如一种凝胶、氢丙基甲基纤维素或塑料封壳或发泡剂)，然后内部放置一种合适吸入装置，通过分散将干粉制剂烟雾化变成气流以形成气雾剂，用具有附属管嘴容器收集。病人通过管嘴可以吸入气雾剂促使输送药剂和治疗。在另一个实施方案中，制剂包含一种或多种药学上可接受的悬浮剂，即常规定量吸入器内液体形成定量吸入器制剂。在定量吸入器中药学上可接受的悬浮剂的例子是氟氯碳化物(如HFA-134a和HFA-227)和氯氟烃(如CFC-11、CFC-12和CFC-114)。可以使用悬浮剂的混合物。治疗包含伊洛前列素的微粒用于局部输送和肺治疗或为经由肺全身性输送(用于任意治疗或预防)的各种吸入治疗。相对于经由口服或可注射的途径的全身性药剂输送，因为可以直接释放在疾病的位置，经由肺部的呼吸性药剂需要较小剂量药剂和最小化全身性毒性。在一个实施方案中，包含伊洛前列素的微粒用于治疗肺性高血压症(PH)。在一个实施方案中，包含伊洛前列素和除伊洛前列素之外给药的其它药剂的微粒给药提供了局部或血浆浓度持续在预定的释放周期的大约固定值(例如达到2至24小时，启动定量给料一次、两次、三次、四次或每天超过四次)。微粒制剂可以让病人减少接受治疗的次数，并得到更长和稳定的缓解。在一些实施方案中，包含伊洛前列素和除伊洛前列素之外给药的其它药剂含有聚合母体，其具有一种或多种脂类或加入其中的另一个疏水性或两亲性化合物用于修改释放动力学。优选的基质用于胃肠外输送。在一些实施方案中，合并的微粒其中组分或意欲减少微粒药物消耗的扩散。在一些实施方案中，合并的微粒其中组分或意欲修改降微粒的解动力学。在一些实施方案中，微粒被输送到肺。在一些实施方案中，包含伊洛前列素和除伊洛前列素之外给药的其它药剂的微粒含有一种脂类或其它的疏水性或两亲性化合物(总起来说相当于此处如“疏水化合物”)，其归并到聚合物基体用于给药以改变药物释放动力学。在一个实施方案中，药物是水溶性的，与从不合并疏水化合物成为聚合材料的聚合物基体中释放药物相比，其释放药物周期较长。在一种更进一步实施方案中，药物具有低水溶性，与从不合并疏水化合物成为聚合材料的聚合物基体中释放药物相比，其释放药物周期较短。与向疏水化合物中加入表面活性剂或脂类如赋形剂的方法相比，疏水化合物实际地归并入聚合物基体，由此改变水的扩散进入微粒和基质的溶液化药剂消耗的扩散。合并的疏水化合物同时延长水不稳定聚合物形成基质的老化，更进一步延迟释放包封药物。在一些实施方案中，疏水化合物并入基质，具有某种形态的基质使用一种技术导致疏水化合物整体而不是在基质的外表面变成聚合物基体。在优选实施方案中，基质形成微粒。由于直径要适用于预定途径给药而制备微粒。例如，直径在0.5和8微米之间用于血管内的给药，直径在1-100微米之间用于皮下或肌内给药，以及直径在0.5和5微米之间用于口服输送到胃肠道或其它内腔。对肺部给药的优选尺寸是直径在1-3微米之间空气动力学直径，实际直径在5微米或以上。在优选实施方案中，聚合物是合成生物可降解的聚合物。大部分优选的聚合物是生物相容的水不稳定聚合物如聚羟酸如乳酸-羟基乙酸共聚物、聚交酯、聚乙交酯或乳酸乙胶酯共聚物，其可以与聚乙二醇或抑制用网状内皮系统(RES)吸收的其它原料共轭。疏水化合物可以是疏水化合物如一些脂类、或两亲性化合物(其包括亲水性的和疏水性成分或区域)。最优选的两亲性化合物是磷脂，最优选二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二(二十酰基)卵磷脂(DAPC)，二(二十四酰基)卵磷脂(DLPC)、二(二十二酰基)卵磷脂(DBPC)、二(二十三酰基)卵磷脂(DTPC)和二(二十四酰基)卵磷脂(DLPC)，在0.01-60之间(w/w聚合物)比例加入，大部分优选在0.1-30之间(w/w聚合物)。基质表面性质也可以被改变。例如，可以通过选择生物粘附性聚合物提高粘附力，当以微粒形式的基质对粘膜表面如鼻腔、肺部、阴道给药或口服时特别理想。通过聚合物的选择或内部并入或聚合物与配体偶合，其特定的与具体的组织类型或细胞表面分子结合也可以完成目的。另外，配体可以附着于微粒影响颗粒的电荷、亲油性或亲水性。提供由包含伊洛前列素和除伊洛前列素之外给药的其它药剂聚合母体的聚合物输送系统合成的方法。基质在各种给药应用中有用，并可以用注射液、气雾剂或粉末、口服或局部地给药。优选的伊洛前列素给药途径经由肺部。结合疏水性和/或两亲性化合物(通常相当于此处如“疏水化合物”)为聚合物基体，与相同的不带合并疏水化合物的聚合物基体相比，通过改变水进入或离开基质的扩散速率和/或基质的老化速率改变药物释放周期。制备具有合并疏水化合物基质的试剂基质可以一种包括一种或多种原料的结构，其中药物是分散、圈闭或包封的。材料可以是晶体、半晶体或非结晶的。基质可以是小球、药片、块状、棒状、盘状、半球状或微粒，或者是未定义的形态。除非另作说明，如此处使用的术语微粒包括微球体和微胶囊以及微粒。微粒可以或不能为球状。微胶囊定义为具有外表聚合物壳围绕另一种材料核心的微粒，在这种情况下是活性剂。微球体通常是固体聚合体的球面，其可以包括一种通过如下所述活化剂填充聚合物小孔形成的蜂窝状构造。聚合物基质可以由不能生物降解的或生物可降解的基质构成，尽管优选生物可降解的基质，特别是肠胃外投药。非易受侵蚀的聚合物可以用于口服。一般来说，尽管天然聚合物可以使用并具有相当或更好的性能，特别是一些天然生物聚合物通过水解如聚羟基丁酯降解，但由于更优的可再生合成和降解性，优选合成的聚合物。选择的聚合物基于一段时间内需要体内稳定性，如那段时间需要分配至想要输送的位置，这段时间希望输送。代表性的合成聚合物是聚(醇酸)如聚(乳酸)、聚(羟基乙酸)和聚(乳酸-羟基乙酸)、聚(丙交酯)、聚(乙交酯)，聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚酐、聚原磷酯、聚酰胺，聚碳酸酯、聚烯类聚合物如聚乙烯和聚丙烯，聚二醇如聚(乙二醇)，聚烯类聚合物氧化物如聚(环氧乙烷)、对苯二酸酯聚乙烯如聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯酯、聚乙烯卤化物如聚(氯乙烯)、聚乙烯吡咯烷酮、聚硅氧烷、聚(乙烯醇)、聚(醋酸乙烯酯)、聚苯乙烯、聚氨酯和它们的共聚物，衍生的纤维素如烷基纤维素、羟烷基纤维素、纤维素醚、纤维素酯、硝基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基-丙基甲基纤维素、羟基丁基甲基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酞纤维素、羧乙基纤维素、三乙酸纤维素和纤维素硫酸酯钠盐(此处共同地相当于“合成纤维素”)，丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸或共聚物或衍生物，其中包括酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(丁基丙烯酸甲酯)、聚(异丁烯酸异丁脂)、聚(己基丙烯酸甲酯)、聚(异癸基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(苯基异丁烯酸)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙基酯)、聚(丙烯酸异丁酯)和聚(丙烯酸十八烷酯)(此处共同地相当于″聚丙烯酸″)，聚(丁酸)、聚(戊酸)和聚(丙交酯-共己内酯)、其共聚物和混合物。如此处使用的“衍生物”包括具有置换的聚合物，附加的化学基团例如烷基、亚烷基，本领域技术人员通常使用的羟化作用、氧化和其它改性方法。优选的可生物降解聚合物的例子包括醇酸的聚合物如乳酸和羟基乙酸，PEG共聚物、聚酐、聚(原)酯、聚氨酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交酯-共己内酯)、其混合物和共聚物。优选天然聚合物的例子包括蛋白质如白蛋白和麸蛋白如玉米蛋白和聚糖如藻朊酸盐、纤维素和聚羟基脂防酸酯，例如聚羟基丁酯。可以通过使用聚合物如聚乙二醇(PEG)与聚交酯-共-乙交酯的共聚物在制备期间调整基质的体内稳定性。如果PEG暴露在外表面，由于亲水性它可以延长这些原料循环的时间。不能生物降解聚合物优选的例子包括乙烯-乙酸乙烯共聚物、聚(甲基)丙烯酸、聚酰胺、其共聚物和混合物。特别有兴趣的生物粘附性聚合物是用于对准粘膜表面如在胃肠道，包括聚酐、聚丙烯酸、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(丁基丙烯酸甲酯)、聚(异丁烯酸异丁脂)、聚(己基丙烯酸甲酯)，聚(异丁烯异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(苯基异丁烯酸)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)和聚(丙烯酸十八烷酯)。溶剂选择聚合物的溶剂基于它的生物相容性和聚合物的溶解度，以及合适的、与伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂相互作用。例如，基材容易溶于溶剂，缺乏在释放药剂上溶剂的不利影响是考虑选择基材溶剂的因素。含水溶剂可用于制备形成水溶性的聚合物的基质。有机溶剂一般用于溶解疏水性和一些亲水性的基质原料。可以结合使用含水和有机溶剂。优选的有机溶剂是挥发性或具有较低沸点或可以在真空下除去，其适用于在痕量对人给药，如二氯甲烷。同时可以使用其它的溶剂如乙酸乙酯、乙醇、甲醇、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、乙腈、四氢呋喃(THF)、乙酸、二甲亚砜(DMSO)和氯仿，以及它们的结合。优选的溶剂是食品与药物管理局规定那些3型残留溶剂，如刊登于FederalRegistervol.62.85，pp.24301-24309(May1997)。通常，基材溶于溶剂形成一种浓度在0.1和60％重量容积比(w/v)的基材溶液，更优选在0.25和30％之间。然后基材溶液用如下所述方法得到一种含有伊洛前列素和/或除加入其中伊洛前列素之外给药的其它药剂基质。疏水性和两亲性化合物通常，疏水性和/或两亲性化合物(例如包括亲水性和疏水性的成分或区域)可用于改变基质水渗透和/或吸收，由此改变基质的药物消耗的扩散速率，在水不稳定原料的情况下改变降解和基质中药物的释放。使用的脂类可以包括，但不仅仅限于以下类型的脂类脂肪酸和衍生物、单-、二-和三酸甘油酯、磷脂、鞘类磷脂、胆甾醇和类固醇衍生物、萜烯和维生素。脂肪酸和其衍生物可以包括饱和和不饱和脂肪酸、奇数和偶数脂肪酸、顺反异构体和脂肪酸衍生物包括乙醇、酯、酐、羟脂肪酸和前列腺素。使用的饱和和不饱和脂肪酸可以包括具有12碳原子和22碳原子之间、直链或支链的分子。使用的饱和脂肪酸的例子可以包括月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸。使用的不饱和脂肪酸的例子可以包括月桂酸、5-十四烯酸、9-十四烯酸、9-十六烯酸、6-十八烯酸和油酸。使用的支链脂肪酸的例子可以包括异月桂酸、异肉豆蔻酸、异棕榈酸和异硬脂酸和异戊二烯。脂肪酸衍生物包括12(((7’-二乙基氨基香豆素-3-基)羰基)甲基氨基)-硬脂酸；N-[12(((7’-二乙基氨基香豆素-3-基)羰基)甲基-氨基)十八酰基]-2-氨基棕榈酸、N-丁二酰-二油酰基磷脂酰乙醇胺和棕榈酰基-同型半胱氨酸；和/或它们的结合。使用的单-、二-和三酸甘油酯或其衍生物可以包括具有6碳原子和24碳原子之间的脂肪酸或脂肪酸混合物的分子，双半乳糖甘油二酯、1，2-二油酰基-sn-甘油酯、1，2-二棕榈酰基-sn-琥珀酸甘油和1，3-二棕榈酰基-琥珀酸甘油。使用的磷脂可以包括但不仅仅限于磷脂酸、具有饱和和不饱和脂类的卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、丝氨酸磷脂、磷脂酰肌醇、溶血性磷脂衍生物、心肌磷脂和β-酰基-y-烷基磷脂。磷脂的例子包括但不仅仅限于卵磷脂如二油酰基卵磷脂、二(十四酰基)卵磷、二(十五酰基)卵磷脂、二月桂酰基卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPC)、二(二十酰基)卵磷脂(DAPC)、2，6-二叔丁基对甲酚(DBPC)、二(二十三酰基)卵磷脂(DTPC)、二(二十四酰基)卵磷脂(DLPC)和脑磷酯如二油酰磷脂酰乙醇胺或1-十六基-2-硬脂酰基甘油磷酸乙醇胺。同时可以使用合成具有非对称的酰基链(例如，具有6个碳的一个酰基链和12个碳的一个酰基链)的磷脂。使用的神经鞘脂类可以包括神经酰胺、鞘磷脂、脑苷脂类、神经节苷脂、脑硫脂和溶血硫苷脂。鞘脂的例子包括但不仅仅限于神经节苷脂GM1和GM2。使用的甾体可以包括但不仅仅限于胆甾醇、硫酸胆甾醇、半琥珀酸胆甾醇、6-(5-胆甾醇3β-酰基氧)己基-6-氨基-6-脱氧-1-硫-α-半乳糖吡喃糖甙、6-(5-胆甾烯-3-β-酰基氧)己基-6-氨基-6-脱氧-1-硫-α-D-甘露糖吡喃糖甙和(4’-三甲基35胺基)丁酸胆甾烯酯。使用的脂类附加化合物可以包括生育酚和衍生物，以及油类和衍生的油类如硬脂酰胺。可以使用的各种阳离子脂类如DOTMA、N-[1-(2，3-二油基氧)丙基]-N，N，N-氯化三甲铵、DOTAP、1，2-二油基氧-3-(三甲基胺基)丙烷和DOTB、1，2-二油酰基-3-(4’-三甲基-胺基)丁酰基-sn丙三醇。最优选的脂类是磷脂，磷脂包括DPPC、DAPC、DSPC、DTPC、DBPC、DLPC，并且最优选DPPC、DAPC和DBPC。其它优选的疏水化合物包括氨基酸如色氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸，芳族化合物如烷基对羟苯甲酸，例如羟苯甲酸甲酯和苯甲酸。疏水化合物的含量在0.1-60wt％(疏水化合物重量/聚合物重量)之间；最优选在0.1-30wt％(疏水化合物重量/聚合物重量)之间。靶通过聚合物形成微粒、微粒的尺寸和/或并入或配体对微粒的附着，微粒可以特定或非特定的作为靶标。例如，生物学上活性分子或分子影响颗粒的电荷、亲油性或亲水性，可以附着于微粒的表面。另外，分子可以附着于微粒，其最小化组织粘附力，或促进体内微粒特定靶向。代表性的靶分子包括抗体、外源凝集素和其它分子，以及通过与特别类型的受体表面的特定结合的其它分子。通过RES吸收的抑制通过聚合物的选择和/或分子的并入或偶合可以最小化微粒的吸收和脱除，其最小化粘附力或吸收。例如，通过聚(亚烷基二醇)部分共价结合到微粒的表面可以最小化微粒组织粘附力。聚(亚烷基二醇)表面部分具有水的高亲合力，其减少微粒表面的蛋白质吸收。因此通过网状内皮系统(RES)微粒的识别度和吸收量减少。在一种方法中，聚(亚烷基二醇)的末端羟基共价附着于生物学活性分子或分子，影响微粒表面颗粒的电荷、亲油性或亲水性。本领域有效的方法可用于将各种各样的配体附加到微粒上以提高输送性能、稳定性或体内微粒的其它性能。制备基质的方法在最优选实施方案中，用喷雾干燥制造微粒。可用于制备其它类型的基质和微粒的方法包括如下所述的熔融挤出、压塑、流化床干燥、溶剂萃取、热熔包囊和溶剂蒸发。在基质形成之前，优选疏水化合物可以溶解或与聚合物熔融或作为固体或一种聚合物溶液中液体的分散。结果，疏水性(或两亲性)化合物在基质中以相对均一的方式完全混合，而不仅仅在完成基质的表面上混合。伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂作为固体颗粒、液体或液滴可以并入基质，或在聚合物溶剂中溶解药物。溶剂蒸发在这种方法中，聚合物和疏水化合物溶于一种易挥发的有机溶剂如二氯甲烷。可以将一种如固体或液体的造孔剂加到溶液。活化剂可以如一种固体或液体加入到聚合物溶液中。声波处理或均化混合物，将得到的分散液或乳状液或乳状液加入到注射液中，其可以包含一种表面活性剂如TWEENTM20、TWEENTM80、PEG或聚(乙烯醇)，并均质化形成一种乳状液。搅拌得到的乳状液直到蒸干大部分有机溶剂剩下微粒。可以使用几种不同的聚合物浓度(0.05-0.60g/ml)。具有不同尺寸(1-1000微米)和形态微粒可以用这种方法得到。这种方法特别对相对稳定聚合物如聚酯有用。Mathiowitz等人描述溶剂蒸发，J.ScanningMicroscop，4329(1990)；Beck，etal.，Fertil.Steril.，31545(1979)；以及26Benita等人，J.Pharm.Sci..，731721(1984)，此处加入所教导的内容。特别是水中不稳定的聚合物如聚酐，可能在制造过程中由于水的存在而降解。对于这些聚合物，在完全有机溶剂中实施以下两种方法更有效。热熔性微囊法在这种方法中，聚合物和疏水化合物首先熔融，然后与固体或液体活化剂混合。可以加入作为固体或溶液的造孔剂到溶液中。混合物悬浮在一种不混溶的溶剂(如硅油)，然后连续地搅拌，加热到高于聚合物熔点5℃。一旦乳状液稳定，冷却直到聚合体微粒固化。用聚合体非溶剂如石油醚倾注洗涤产生的微粒得到一种易流动性粉末。用这种方法得到微粒的大小可以在1-1000微米之间。用这种方法制备微粒的外表面通常是平滑和致密的。这种方法用于制备由聚酯和聚酐得到的微粒。然而，这种方法限于具有分子量在1000-50,000之间的聚合物。Mathiowitz等人描述了热熔微囊法，ReactivePolymers，6275(1987)，此处加入所教导的内容。优选的聚酐包括由双羧苯氧丙烷和癸二酸以摩尔比率为20∶80(P(CPP-SA)20∶80)(MW20,000)和聚(fumaricosebacic)(20∶80)(MW15,000)微粒制备的聚酐。该技术主要为聚酐设计。溶剂脱除这种技术主要为聚酐设计，在这种方法中，固体或液体活性剂分散或溶于一种选自在挥发性有机溶剂如二氯甲烷中的聚合物和疏水化合物溶液。这种混合物在有机油(如硅油)中悬浮搅拌形成一种乳状液。与溶剂蒸发不同，这种方法可用于从具有高熔点和不同的分子量的聚合物之辈微粒。用这种技术制造微粒的外部形态高度依赖于聚合体的类型。微粒的喷雾干燥通过一种喷雾干燥的方法可以制造微粒，将生物相容的聚合物和疏水化合物溶解在一种合适的溶剂中，分散固体或液体活性剂成为聚合物溶液，然后喷雾干燥聚合物溶液形成微粒。例如，一种聚合物和活性剂可以被雾化产生细雾并用温度控制的载气直接接触干燥。使用本领域能够得到的喷雾干燥仪器，聚合物溶液可以通过喷雾干燥器的入口释放，通过干燥机内部的管道，然后通过出口雾化。可以改变温度取决于使用的气体或聚合物。控制进口和出口的温度可以制造想要的产物。形成微粒的几何尺寸是喷射的聚合物溶液、雾化压力、流速、使用的聚合物、聚合物浓度、溶剂类型和喷雾的温度(进口和出口两者温度)的函数。一般地，较高的分子量、较大的粒径、假定浓度是相同的。喷雾干燥的典型方法如下聚合物浓度＝0.005-0.20g/ml，入口温度＝20-1000℃，出口温度＝10-300℃，聚合物流速＝5-2000米/分钟，以及喷管直径在1和10微米之间，可以得到的形态取决于聚合物的选择、浓度、分子量和雾状流量。如果活性剂是一种固体，活性剂可以包封成固体颗粒，在其喷雾之前被加入到聚合物溶液中，或者活性剂可以溶于一种溶剂中，然后在喷雾之前用基材溶液乳化，或者固体可以在合适的溶剂中与基材在喷雾之前一起共溶。水凝胶微粒由凝胶型聚合物如聚磷腈或聚甲基丙烯酸甲酯制备的微粒，是将聚合物溶解在一种液剂中，悬浮如果想要的造孔剂，在混合物中悬浮疏水化合物，均质化混合物并通过一种微滴成型装置压出材料，制造微滴注入由相反地带电离子或聚电解质溶液组成的硬化浴，慢慢搅拌。这些体系的优点是使用阳离子聚合物能够更进一步改变微粒涂膜聚的表面，如成形后的聚赖氨酸。使用各种尺寸挤压机控制微粒粒径。促进基质形成的添加剂如果一种表面活性剂在基质的制备期间使用，就可以将各种表面活性剂加入到连续相如乳化剂中。使用的示范性乳化剂或表面活性剂可以是(0.1-5％按重量计算)，包括大部分生理学地可接受的乳化剂。例子包括由胆汁盐或胆汁酸、具有共轭的氨基酸和非共轭的如牛黄脱氧胆酸、以及胆酸的天然和合成形式。与此处描述的方法相反，这些表面活性剂将涂敷在微粒上，并促进给药的分散。造孔剂造孔剂可以包括在在0.01％和90％重量/体积之间的数量，在基质的制备期间增加基质孔隙度和孔径生成。造孔剂可以加入如固相颗粒或加入如含水溶剂至聚合物溶液，与聚合物溶液乳化或共溶于聚合物溶液。例如，在喷雾干燥、溶剂蒸发、溶剂脱除、热熔密封中，一种造孔剂如碳酸铵，例如碳酸氢铵、乙酸铵、氯化铵或苯甲酸铵或其他可冻干的盐首先溶于水。溶液包含造孔剂，然后与聚合物溶液乳化在聚合物中产生造孔剂的液滴。然后喷射干燥这种乳状液或使通过一种溶剂蒸发/提取工艺。聚合物沉淀后，硬化微粒可以凝固和冻干以除去任意造孔剂，而在微囊法进行期间不除去。药物发送系统的给药方法基质以口服、局部地对粘膜表面(例如鼻、肺部、阴道、直肠)或用植入或注射形式给药，取决于基质的形式和药剂的释放。优选微粒包含伊洛前列素对肺部给药。有用的药学上可接受的赋形剂包括含有甘油和TWEENTM20和含有TWEENTM20的等压甘露醇。基质也可以是粉末、药片胶囊或一种局部的制剂如油膏、凝胶或洗液的形式。微粒可以作为粉末给药或以药片或胶囊配制、在溶液或凝胶(膏剂、洗液、水凝胶)中悬浮。如上所述，微粒的尺寸决定于给药的方法。在优选实施方案中，制备直径在0.5和8微米之间血管内给药、直径在1-100微米皮下或肌内给药和直径在0.5-5微米口服输送到胃肠道或其它内腔或在其它粘膜表面(直肠、阴道、口腔、鼻腔)给药的微粒。优选对肺部给药的尺寸是1-3微米之间的空气动力学直径，实际直径在5微米或以上，如美国专利No.5,855,913，Edwards等人于Jan.5，1999公开。在库尔特计数器上用光学显微术、电子扫描显微术或透过率电子显微技术进行粒径分析。在优选实施方案中，微粒与一种药学上可接受的赋形剂如磷酸盐缓冲盐水或生理盐水或甘露醇结合，然后使用一种适当途径如鼻腔的、经由血管(i.v.)、皮下的、肌内注射(IM)或口服对病人进行有效量给药。包含一种活性剂的微粒可以用于输送至血管系统、输送至肝脏和肾体系，在心脏和治疗肿瘤块和组织中。优选含有伊洛前列素的微粒对肺部给药。在一些实施方案中，为了对肺部给药，微粒可以与药学上可接受的填充剂结合，并以干粉形式给药。药学上可接受的填充剂包括糖如甘露糖醇、蔗糖、乳糖、果糖和海藻糖。微粒同时可以与配体连接最小化组织粘附力或使微粒靶向如上所述体内特定区域。根据以下非限定例子更进一步理解上述方法和组合物。本发明的一些实施方案涉及包含伊洛前列素或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的微粒，其含有一种氨基酸或其盐。在一些实施方案中，包含伊洛前列素或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的微粒具有振实密度小于约0.4g/cm3。优选包含一种氨基酸或其盐的微粒具有振实密度小于约0.4g/cm3。在一种优选实施方案中，微粒中的氨基酸是疏水性的。合适疏水性氨基酸包括天然存在和非天然存在的疏水性氨基酸。非天然存在的氨基酸包括例如β氨基酸，可以使用D，L和外消旋构型的疏水性氨基酸。合适疏水性氨基酸也可以包括氨基酸类似物。如此处使用的一种氨基酸类似物包括具有下式的D或L构型氨基酸-NH-CHR-CO-，其中R是脂族基、取代脂族基、苯甲基、取代苯甲基、芳基或取代芳基，其中R不表示天然存在氨基酸的侧链。如此处使用的脂族基包括直链、支链环状C1-C8烃类，其是完全饱和的包含一或二个杂原子如氮、氧或硫和/或包含一种或多种不饱和单元。如包括碳环的芳族基如苯基和萘基，以及芳族基如咪唑基、吲哚基噻嗯基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、恶唑基、苯噻嗯基、苯并呋喃基、喹啉基异喹啉基和□丫□定基。脂肪族、芳香族或苄基上合适取代基包括-OH/卤素(-Br、-Cl、-I和-F)、-O(脂肪族、取代脂肪族、苯甲基、取代苯甲基、芳基或取代芳基)、-CN、-NO2、-COOH、-NH2、-NH(脂肪族、取代脂肪族、苯甲基、取代苯甲基、芳基或取代芳基)、-N(脂防族、取代脂肪族、苯甲基、取代苯甲基、芳基或取代芳基)2、-COO(脂肪族、取代脂肪族、苯甲基、取代苯甲基、芳基或取代芳基)、-CONH2、-CONH(脂肪族、取代脂肪族、苯甲基、取代苯甲基、芳基或取代芳基)、-SH，-S(脂肪族、取代脂肪族、苯甲基、取代苯甲基、芳基或取代芳基)、和-NH-C(＝NH)-NH2。苯甲基或芳基也可以将脂肪族或取代脂族基作为取代基。取代脂族基也可以将苯甲基、取代苯甲基、芳基或取代芳基作为取代基。取代脂肪族。取代芳香族或取代苯甲基可以具有一种或多种取代基。改性氨基酸取代基可以增加例如亲水亲脂(lypophilicity)或疏水性的天然亲水的氨基酸。许多合适氨基酸、氨基酸类似物和其盐可以购买。其它的可以用本领域已知的方法合成。描述合成技术例如在Green和Wuts，″ProtectingGroupsinOrganicSynthesis″，JohnWileyandSons，Chapters5and7，1991。通常疏水性定义的相对于氨基酸在非极性溶剂和水的分布而言。疏水性氨基酸是显示倾向于非极性溶剂的那些氨基酸。相对疏水性的氨基酸可以用疏水性级别表达，甘氨酸的值为0.5。这样一种级别，倾向于水的氨基酸具有低于0.5的值，而那些倾向于非极性溶剂的氨基酸具有高于0.5的值。术语疏水性氨基酸意指一种氨基酸，其疏水性级别具有大于或相等0.5的值，换言之具有倾向于非极性酸分布至少要等于甘氨酸。使用的氨基酸的例子可以包含但不仅仅限于甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、缬氨酸、亮氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、苯基丙氨酸、色氨酸。优选的疏水性氨基酸包含亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苯基丙氨酸和甘氨酸。疏水性氨基酸也可以结合使用。此外，疏水性和亲水性的(优先分布在水中)氨基酸的结合，整个结合是疏水性也可以使用。在本发明的一种优选实施方案中，氨基酸在使用溶剂体系中不溶，例如在70∶30(体积/体积)乙醇水共溶剂中。存在于微粒的氨基酸数量可以为至少约10重量％。优选存在于微粒的氨基酸数量可以为约20至约80重量％范围内。存在于本发明微粒的疏水性氨基酸盐数量可以为至少约10重量％。优选存在于微粒的氨基酸盐数量可以为约20至约80重量％范围内。在一些实施方案中，包含伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的微粒也可以是药剂的前体。在一些实施方案中，伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂可以存在于喷雾干燥的微粒，其数量小于约1重量％至约90重量％。在本发明的另一个实施方案中，微粒包含磷脂，此处也相当于如磷酸甘油酯。在一个实施方案中，磷脂是肺内源性的。在一个实施方案中，磷脂包含其它的胆碱磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、丝氨酸磷脂、磷脂酰肌醇和它们的结合。磷脂的特定例子包含但不仅仅限于胆碱磷脂双棕榈酰基胆碱磷脂(DPPC)、双棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)、磷脂酰乙醇胺胆碱磷脂(DSPC)、双棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)或它们的任意结合。在一些实施方案中，存在于微粒的磷脂数量可以为约0至约90重量％范围内。在其它实施方案中，存在于微粒的磷脂数量可以为约10至约60重量％范围内。在另一个实施方案中，微粒包含一种表面活性剂如而不限于上述的表面活性剂和磷脂。例如，表面活性剂可以是十六醇、脂肪醇如聚乙二醇(PEG)、聚氧化乙烯-9-月桂醚、表面活性的脂肪酸如棕榈酸或油酸、甘胆酸酯、表面活性素、波洛沙姆、山梨糖醇酐脂肪酸酯如去水山梨糖醇三油酸酯(Span85)，也可以使用泰洛沙泊。在一些实施方案中，表面活性剂可以是优先在两种不混溶相之间作为分界面的任意试剂，如在水和有机聚合物溶液之间的分界面、水/空气分界面或/空气分界面有机溶剂。表面活性剂通常具有亲水性部分和亲脂性部分，因此在吸引微粒上，它们能提供朝向外环境的部分，其对类似涂敷微粒没有吸引力，因此减少了微粒结块。表面活性剂可以同时促进治疗或诊断剂的吸收和增加它们的生物利用率。存在于微粒的表面活性剂数量可以为约0至约90重量％范围内。优选存在于微粒的表面活性剂数量可以为约10至约60重量％范围内。在一些实施方案中，微粒包含伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂、疏水性氨基酸或其盐和磷脂。在本发明一个的实施方案中，存在于微粒的磷脂或结合或磷脂可以具有一种治疗的、预防性的或诊断的作用。例如本发明的微粒可用于对病人的肺释放表面活性剂。在一些实施方案中，微粒提供了控制或持续释放伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂。在一些实施方案中，喷雾干燥的微粒可以包含一种生物相容的和优选生物可降解的聚合物、共聚物或混合物。优选的聚合物是那些能够形成振实密度小于约0.4g/厘米3的空气动力学轻巧微粒，其平均直径为约5微米和约30微米之间，和空气动力学直径为约1微米和约5微米之间，优选为约1微米和约3微米之间。聚合物可以适合于最佳化粒径的不同的特征包括i)伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂和聚合物之间交互作用提供稳定的伊洛前列素和/或其它药剂和在输送时保持活性；ii)聚合物降解率和由此药物释放性能速率；iii)经由化学改性的表面特征和目标性能；和iv)颗粒孔隙率。表面侵蚀聚合物如聚酸酐可用于形成微粒。例如聚可以使用酐如聚[(对-羧苯氧基)-己烷酸酐](PCPH)。合适生物可降解的聚酐在美国专利No.4,857,311中描述。在另一个实施方案中，可以使用大量侵蚀聚合物如基于聚酯包含聚(醇酸)。例如，可用使用聚乙二醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)或其共聚物来形成微粒。聚酯同时可以具有带电荷或功能性基团如氨基酸。在一种优选实施方案中，具有控释性能的微粒可以由聚(D，L-乳酸)和/或聚(D，L-乳酸-共-羟基乙酸)(“PLGA”)(其并入一种磷脂如DPPC)形成。还有其它的聚合物包括但不仅仅限于聚酰胺、聚碳酸酯、聚烯类聚合物如聚乙烯、聚丙烯、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚乙烯化合物如聚乙烯醇、聚乙烯醚和聚乙烯酯、丙烯酸和甲基丙酸烯酸的聚合物、纤维素和其它聚糖，以及肽或蛋白质，或其共聚物或混合物。可以选择或改性聚合物以得到在体内具有不同控制给药应用的合适稳定性和降解速率。在一个实施方案中，微粒包括功能化的聚酯移植共聚物，如Hrkach等人，Macromolecules，284736-4739(1995)；和Hrkach等人，″Poly(L-Lacticacid-co-aminoacid)GraftCopolymersAClassofFunctionalBiodegradableBiomaterials″inHydrogelsandBiodegradablePolymersforBioapplications，ACSSymposiumSeriesNo.627，RaphaelM.Ottenbrite等人，Eds.，AmericanChemicalSociety，Chapter8，pp.93-101，1996所描写。除了生物可降解的聚合物原料可以被归入本发明的喷雾干燥的微粒。合适原料包括各种不能生物降解的聚合物和各种赋形剂。赋形剂的例子包括但不仅仅限于一种糖如乳糖、多醣、环糊精和/或一种表面活性剂。可以应用于组合物的本发明微粒适于减速输送至肺部。例如这样组合物可以包括微粒一种药学上可接受的对病人给药的赋形剂，优选经由吸入给药。微粒可以共同释放，例如具有大的赋形剂粒径，经由吸入给药，非运载治疗剂，具有例如平均直径在约50微米和约100微米之间。本发明的微粒优选具有振实密度小于约0.4g/cm3。如此处使用，短语“空气动力学轻巧微粒”意指具有振实密度小于约0.4g/cm3的微粒。一种干粉微粒的振实密度可以使用一种GeoPyc.TM.仪器(MicrometricsInstrumentCorp.，Norcross，Ga.30093)得到。振实密度是封装质量密度的标准量度。一种无向性的粒径的封装质量密度定义为物质的粒径除以最小球面封装体积，其内部是闭合的。可以有助于低振实密度的构造包括不规则表面质地和多孔结构。优选的用于吸入疗法的空气动力学轻巧微粒的粒径中值为至少约5微米(μm)，例如为约5和约30微米之间。此处使用的术语如粒径中值、质量平均直径(MMD)、质量平均几何直径(MMGD)和质量平均封装直径(MMED)可以互换。术语直径与术语“空气动力学直径”对比，此处意指质量或几何学直径。此处使用的术语“空气动力学直径”和“质量平均封装直径”(MMAD)可以互换。在本发明的一个实施方案中，质量平均空气动力学直径为约1和约5微米之间。在本发明的另一个实施方案中，质量平均空气动力学直径为约1和约3微米之间。在更进一步的实施方案中，质量平均空气动力学直径为约3和约5微米之间。使用使用一种电区灵敏仪表如MultisizerIIe，(CoulterCorp.，Miami，FIa.)，或一种激光衍射装置(例如Helos，Sympatec，Princeton，NJ.制备)可以测量喷雾干燥微粒的质量平均直径。样品中微粒的直径范围取决于如微粒组合物和合成方法的因素。样品中微粒的粒度分布可以选择允许最佳沉淀在内部目标区域呼吸道内。工艺条件以及吸入器的性能，特别是考虑分散性可以有助于该尺寸的微粒可以输送到肺部。空气动力学轻巧微粒可以制造或分离，例如通过过滤或离心作用得到一种具有预定粒径分布的微粒样品。例如，在一种样品中大于约30％、50％、70％或80％的微粒可以具有直径在至少约5微米的选择范围内。选择范围在微粒特定百分比内必须降低，可以例如在约5和约30微米之间，或最佳在约5和约15微米之间。在一个优选实施方案中，微粒的至少一部分具有直径在在约9和约11微米之间。任意的，也可以制造微粒样品，其中至少约90％或任意约95％或约99％具有在选择范围内的直径。在微粒样品中存在空气动力学轻巧大直径微粒的较高比例提高了治疗或其中并入诊断剂的到肺部深处的输送。大直径的微粒通常意指微粒具有至少约5微粒的平均几何直径。空气动力学轻巧微粒的振实密度小于约0.4g/cm3，粒径中值至少约5微米和空气动力学直径为约1和约5微米之间，优选约1和约3微米之间，更能够在口咽区域避免惰性和重力的沉淀，并且目标为气管或肺深处。利用大的更多孔性微粒是有利的，因为它们比那些当前用于吸入治疗的较小、致密气雾剂微粒能更有效地成雾。与较小、相对致密的微粒相比，较大的空气动力学轻巧微粒优选粒径中值为约5微米，同时可以潜在地更成功避免肺泡巨噬细胞的吞噬细胞吞噬和从肺中清除，由于微粒的尺寸而被吞噬细胞胞质腔排斥。通过肺泡巨噬细胞，当粒径增加超过约3μm时微粒的噬菌作用突然地减少。Kawaguchi，H.等人，，Biomaterials761-66(1986)；Krenis，L.J.andStrauss，B.，Proc.Soc.Exp.Med.，107748-750(1961)；andRudt，S.andMuller，R.H.，J.Contr.ReL，22263-272(1992)。由于微粒统计学无向性形态如具有粗糙表面的球面，微粒封装体积大约相当于胞质腔的体积，其需要的一种完全微粒吞噬的巨噬细胞。空气动力学轻巧微粒因此能够在肺中较长时间释放包封剂。随着吸入，空气动力学轻巧可生物降解微粒可以沉淀在肺不部，然后进行缓慢降解并释放药物，而大部分微粒没有被肺泡巨噬细胞吞噬。可以相对缓慢释放药物变为肺泡液体，并以控制的速率进入血流，将由于细胞暴露在过于高浓度药物的可能毒性反应最小化。空气动力学轻巧微粒因此高度适于吸入治疗，特别在控释用药。可以制造具有适当的材料、表面糙度、直径和振实密度的微粒用于局部输送至呼吸道如肺深处或上部或中心气道的选择区域。例如，高密度或较大微粒可以用于上部气道输送，或使用样品中尺寸变化微粒的混合物，假如相同或不同的治疗剂可以有助于在一次给药中对准肺的不同区域。具有空气动力学直径为约3至约5微米的微粒优选输送至中心或上部气道。具有空气动力学直径为约1至约3微米的微粒优选输送至肺深处。在正常呼吸情况期间，气雾剂在气管和肺泡中的惯性撞击和重力沉降是主要的沉积机理。Edwards，D.A.，J.AerosolScL，26293-317(1995)。两种沉积机理的重要性的增加与气雾剂质量与非微粒(或封装)体积成比例。由于气雾剂质量(微粒的平均空气动力学直径至少大于约1μm)决定了气雾剂沉淀的位置在肺部，用增加颗粒表面不规则性和颗粒孔隙率减小振实密度，允许输送较大封装体积的微粒进入肺部，所有的其它物理参数相同。与实际封装球体直径相比，低振实密度微粒具有小的空气动力学直径。空气动力学直径daer，与封装球体直径相关，d(Gonda，L，在气雾剂输送中“物理化学的原则”，inTopicsinPharmaceuticalSciences1991(eds.D.J.A.CrommelinandK.K.Midha)，pp.95-117，StuttgartMedpharmScientificPublishers，1992))，使用公式daer√ρ.等式10这里封装质量p是g/cm3单位。在人肺(～60％)的肺泡区域中单分散气雾剂微粒的发生的最大沉淀的空气动力学直径大约daer＝3μm。Heyder，J.等人，J.AerosolSci.，17811-825(1986)。由于它们小的封装质量密度，包含单分散吸入粉末的空气动力学轻巧微粒显示最大肺深处沉淀的实际直径d是d＝3/√ρμm(wherep＜1g/cm3)等式11这里d总是大于3μm。例如，空气动力学轻巧微粒显示一种封装质量密度，p＝0.1g/cm3，显示最大沉淀的微粒封装直径达9.5μm。增加的粒径减少了颗粒间粘附力。Visser，J.，粉末工艺，581-10。除了促进低级吞噬细胞损失以外，因此大粒径增加了对肺深处低封装质量密度微粒的雾化效率。在本发明的一个实施方案中，喷雾干燥的微粒具有小于约0.4g/cm3的振实密度和在约5微米和约30微米之间的粒径中值，其结合产生在约1微米和约5微米之间的空气动力学直径，并且用于输送至肺深处，优选在约1微米和约3微米之间。空气动力学直径适合提供在肺内部最大量沉淀，通过使用小于约5微米直径的微细微粒，优选在约1微米和约3微米之间，然后就被吞噬。选择具有较大直径但足够轻巧(因此表征“空气动力学轻巧”)的微粒，导致相等物输送至肺部，但较大尺寸的微粒不被吞噬。通过使用具有粗糙或相对于具有光滑表面的粗糙表面的微粒可以获得改善输送。在本发明的另一个实施方案中，微粒具有质量密度小于约0.4g/cm3和平均直径为约5μm-30μm之间。质量密度和质量密度、平均直径和空气动力学直径之间的关系在美国申请系列No.08/655,570中讨论，填表时间是1996年5月24日，此处一并作为参考。在一个优选实施方案中，空气动力学直径微粒具有质量密度小于约0.4g/cm3和平均直径为约5微米-30微米之间，为约1微米-5微米之间。本发明同时涉及制备具有振实密度小于约0.4g/cm3微粒的方法。在一个实施方案中，方法包括形成一种混合物-包括伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂或其组合物，以及其氨基酸或盐。治疗、预防的或诊断剂可以使用包括但不局限于上述的那些。氨基酸或其盐包括但不局限于在前描述。在一个优选实施方案中，混合物包括一个表面活性剂如例如上述表面活性剂。在另一种优选实施方案中，混合物包括磷脂如例如上述磷脂。一种有机溶剂或含水-有机溶剂可以使用形成混合物。使用的合适有机溶剂可以包括但不局限于醇如例如乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇及其它醇。其它有机溶剂包括但不局限于全氟化碳、二氯甲烷、氯仿、醚、乙酸乙酯、四基叔丁基醚及其它醚。使用的共溶剂可以包括水溶剂和有机溶剂如而不限于如上所述的有机溶剂。含水溶剂包括水和缓冲液。在一个实施方案中，乙醇水溶剂是优选具有乙醇∶水比率在约50∶50至约90∶10乙醇∶水的范围内。混合物可以是中性、酸性或碱性pH。任意一个缓冲液可以加入到溶剂或共溶剂或加入到形成的混合物。优选pH可以为约3到约10。喷雾干燥混合物。合适雾化-干燥技术被描述例如由K.Masters在“喷雾干燥手册”，JohnWiley&Sons，NewYork，1984。通常，在雾化-干燥期间，从热气如热空气或氮气得到的热用于蒸干雾化持续的液体给与形成液滴中的溶剂。在一个优选实施方案中，使用旋转雾化器。使用旋转雾化的合适喷雾干燥器例子包括MobileMinor喷雾干燥器，由Niro，Denmark制造。热气可以是例如空气、氮气或氩气。没有持有任何特别理论，人们相信由于它们的疏水性和低水溶解度，当使用一种乙醇∶水共溶剂时，疏水性氨基酸促进在干燥过程期间外壳的形成。同时人们相信氨基酸可以改变磷脂的相特性，按那样方法促进干燥过程期间外壳的形成。本发明的微粒可以使用用于输送伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂到肺部。它们可用于提供控制伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂全身性或局部经由雾化输送到呼吸道。用烟雾化对肺的微粒给药允许相对大直径例如大于约5μm粒径的治疗气雾剂输送到肺部深处。可以用粗糙表面质地减少微粒结块和改善粉末的流动性来制造微粒。喷雾干燥的微粒具有改善雾化的性能。喷雾干燥的微粒可以用经由干粉吸入器装置提高雾化的特征来制造喷雾干燥的微粒，其导致在口、咽喉和吸入器装置中较低的沉淀。为了给药到呼吸系统，微粒可以单独或以任何合适的药学上可接受的赋形剂如液体例如生理盐水或粉末给药。它们可以被共释放，其具有较大赋形剂微粒，不包括治疗剂，后者具有群体平均直径为例如约50μm-100微米之间。可以选择用于特殊治疗用药的气雾剂剂量、制剂和输送系统，例如在GondaI.“治疗和诊断剂的气雾剂输送至呼吸道”，inCriticaiReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems，6273-313，1990；和Moren，“气雾剂剂型和制剂”在医药中的气雾剂。原则。诊断和治疗，Moren等人，Eds，Elsevier，Amsterdam，1985。通过使用可生物降解的聚合物允许在肺中控制释放和长期局部作用全身性生物利用率。在雾化期间，因为大分子可以在聚合物外壳中包含和保护，高分子药物的变性可以最小化。具有肽酶-抑制剂的肽共包封可以最小化肽酶促降解。肺部输送可以方便地减少或消除对注射的需要。本发明同时与一种将伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂输送到肺部的方法有关。该方法包含对需要治疗、预防或诊断一种包含伊洛前列素和一种疏水性氨基酸有效量微粒对病人的呼吸道给药。在一个优选实施方案中，微粒包括一种磷脂。如此处使用，术语“有效量”意指需要完成预期效果或功效的数量。在一些实施方案中，病人可能患有肺动脉高血压症。多孔性或空气动力学轻巧微粒具有几何尺寸(或平均直径)在约5至约30μm范围内，振实密度小于约0.4g/cm3，因此它们具有空气动力学直径为约1和约3微米之间，已经显示出用于输送至肺深处的理想性能。然而输送到中心和上部气管的较大空气动力学直径、范围例如优选从约3至约5微米。根据本发明的一个实施方案，微粒具有振实密度小于约0.4g/cm3，平均直径在5μm至约30微米之间。根据本发明的另一个实施方案，微粒具有振实密度小于约0.4g/cm3，平均直径在5微米至约30微米之间。在本发明一个的实施方案中，微粒具有空气动力学直径在约1和约5微米之间，在本发明的另一个实施方案中，微粒具有空气动力学直径在约1和约3微米之间。在本发明的又另一个实施方案中，微粒具有空气动力学直径在约3和约5微米之间。为了治疗、诊断或预防性的使用微粒可以从一种吸入器装置如而不限于定量吸入器(MDI)、干燥粉末吸入器(DPI)、喷雾器或用滴注法来释放。例如，美国专利No.4,069,819描述了一个DPI，Valentini等人在1976年8月5日发行。包含疏水性衍生化碳水化合物的组合物在本发明的一些实施方案中，存在于一种组合物中伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂包含疏水性衍生化碳水化合物如在美国专利No.6,586,006中描述的那些，其公开了内容此处全部并入作为参考。例如在一些实施方案中，存在于固体的伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂、玻璃、运载工具以获得固体输送系统。为了这样玻璃质的制剂，上面讨论优选的密度参数相对此处描述的一些其它类型微粒是不可应用的。同样地，为了这样玻璃制剂，上面讨论优选的多孔性参数相对此处描述的一些其它类型微粒是不可应用的。此外，为了这样玻璃质的质的制剂，上面讨论优选的空气动力学直径相对此处描述的一些其它类型微粒是不可应用的。玻璃质的运载工具的选择取决于伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂和想要输送速度的这些化合物的性质。此处提供各种不同的输送速度和类型。同样提供优选的缓冲液、助剂和补充的稳定剂。为了各种方式的给药，可以改变输送系统的尺寸和形状。在一些实施方案中，本发明包含迅速溶解性固体剂量输送系统，其包含一种稳定多元醇(SP)和伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂。这些输送系统可以被配制均一粒径粉末和较大、可植入的形式。在一些实施方案中，从疏水衍生化碳水化合物(HDCs)形成的玻璃质的赋形剂中提供伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂。这些HDCs为无毒的，并且从这些体系释放的伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂是高度可控的，其用于延长时间周期释放这些化合物。通过脱玻作用、溶解和/或水解可以影响HDC输送系统的释放。本发明更进一步包括不同玻璃质的赋形剂的共剂型以提供新的结合输送系统。结合输送系统含有HDCs结合SPs和/或其它缓慢水溶性玻璃质的原料如羧化物、硝酸盐和磷酸盐玻璃，以制造具有多种新性能的固体剂量输送系统。本发明包括用于多相输送固体剂量输送系统，包含一种包含HDC的表面部分，缓慢可溶于具有一种空腔的含水溶剂，其中在隔室中有一种内侧部残油(innerportionresiding)，内侧部包含至少一个SP和一种治疗有效量的伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂。本发明还包括通过提供上述固体剂型输送系统并将该系统给药到生物组织中从而输送伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的方法。本发明还包括制备固体剂型输送系统的方法。SP和/或HDC、伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂以及任何其它成分通过多种不同方法被混合和加工处理，包括将其溶解在熔化物中并随后进行骤冷、喷雾干燥、冷冻干燥、风干、真空干燥、流化床干燥、共沉淀和超临界流体蒸发。所得玻璃状物被加热变软，然后经挤出、拉伸或旋转为固体或中空纤维。干燥成分也可在水溶液或有机溶液中混合并被干燥，诸如通过喷雾干燥、冷冻干燥、风干、真空干燥、流化床干燥、共沉淀和超临界流体蒸发。本发明还提供制造用于缓释或脉动释放伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的输送系统的方法。所述方法包括使伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂在稳定化玻璃状形式的多元醇和/或HDCs和/或其它比SP溶解或降解速率慢的固溶体中结合，然后加工处理所述组分。可以控制物料的比例从而提供宽范围的精确定义的释放速率。制得的SP和/或HDCs以及其它水溶性和/或可生物降解的玻璃状物、塑料和玻璃改性物的共配物也都包括在本发明中。本发明的固体剂型系统和方法还包括包含具有相对均匀尺寸分布的纤维状、球体、片状、圆盘状、颗粒状和针状的固体剂型。赋形剂可以是显微下可见的或是肉眼下可见的。因此，本发明的一些实施方案包括含有固体剂型输送赋形剂以及伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的固体剂型输送系统。配制输送系统以提供精确输送结合于其中的化合物的速率。该输送系统尤其适于将生物活性分子输送到动物，其中包括人。本发明还包括通过吸入给药输送伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂。本发明还包括制造所述输送系统的方法。本文所使用的“固体剂型”指结合于赋形剂中的伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂是固体形态的而非液体形态的，且该固体形态是输送时的形态。“有效量”的伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂，指能够达到期望效果的量。例如，对于生物活性物质，有效量是能够引发期望的生理反应的量。赋形剂为固态，且实际为无定形的或玻璃状的。其它添加剂、缓冲剂、染料等也可结合于输送系统中。本文所用的术语“赋形剂”包括所有在本发明中具体化的玻璃成型物质。术语“输送系统”包括包含赋形剂和客体物质的固体剂型。由特定赋形剂形成的输送系统被赋与所示的不同名称，除非另有说明，术语“输送系统”包括所有这些情况。在一个实施方案中，本发明涉及快速释放伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的固体剂型系统。在所述实施方案中，赋形剂是SP。可将SPs处理为微球体或针状的具有均匀粒度分布的粉末。也可对SPs进行处理以形成适于形成可植入装置的肉眼可见的输送类型。多种剂型和制备所述剂型的方法将在本发明中描述。发现这些SPs在变性条件下导致不可能形成生物活性物质的固体剂型时尤其有效。具体而言，这类条件包括高温(在此温度之上，生物活性物质将变性)以及有机溶剂的存在。在另一实施方案中，本发明涉及对伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂具有新定义的且可控制的释放速率的固体剂型系统。在所述实施方案中，赋形剂是一种有机羧酸酯玻璃状物。有机羧酸酯通过溶剂蒸发形成稳定的无定型赋形剂。这些有机玻璃状物在精确定义的速率下释放出被吸入的伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂，所述速率取决于所使用的复合羧酸酯阴离子和金属阳离子。与包含SPs的赋形剂一样，可以处理这些玻璃状物，该处理可单独进行或在与其它有机羧酸酯和/或SPs和/或HDCs的混合物中进行，从而获得具有均匀粒度分布的微球体、微颗粒或针状粉末。在另一实施方案中，本发明涉及对伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂具有新定义的和可控制的释放速率的固体剂型系统。在所述实施方案中，赋形剂是疏水羧酸酯衍生物(HDC)。伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的释放速率的调节可以通过选择羧酸酯、衍生羧酸酯所用的疏水基团和衍化程度以提供期望的释放速率。与包含SPs的赋形剂一样，可以加工处理那些包含HDCs的赋形剂，从而获得具有均匀粒度分布的微球体、微颗粒或针状粉末。这些HDCs也可被加工处理为多种肉眼可见的输送类型。本文将描述所述剂型和制造所述剂型的方法。这些输送系统在当伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的性质导致不可能形成固体剂型时尤其有效，其提供了化合物的输送系统，所述化合物或者难于形成剂型或者由于在水性溶剂中的不溶解性造成难以获得有效生理浓度。所述输送系统以固溶体、乳液、悬液或凝聚层存在于固体赋形剂中。伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂在赋形剂中比单独存在能够耐受更高的温度。能够耐受的精确温度取决于所使用的赋形剂。因而，输送系统的组分在加工过程中能够短时期内保持为熔化物而不破坏客体物质。同样地，可进一步加工处理输送系统且使其在与硝酸酯和/或羧酸酯和/或HDCs和/或玻璃成型物质进行烧结处理时能够抗损伤。本发明还包括各种输送赋形剂的共配形式，以提供多种组合输送赋形剂。本发明包括组合物合及制备该组合物的方法。尽管可以使用单一形式，但也可存在多于一种的赋形剂、多于一种的药剂以及多于一种的添加剂。对这些化合物有效量的确定是本领域技术人员的常规技术。多元醇输送系统的稳定化处理本发明包括固体剂型输送系统，其中的输送赋形剂含有稳定化多元醇。其被称为“SP输送系统”。SP输送系统可以被加工处理为多种固体剂型，其尤其适用于治疗性的伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂。SPs非限制性地包括碳水化合物。本文所使用的术语“碳水化合物”非限制性地包括单糖、二糖、三糖、低聚糖以及相应的糖醇、多糖以及诸如羟乙基淀粉和糖共聚物(Ficoll)的化学改性糖。天然和合成糖都适用于本发明。合成糖非限制性的包括那些糖苷键被一个硫或碳取代的情况。D和L型均可被使用。所述碳水化合物可以是非还原的或还原的。合适的赋形剂是其中的客体物质可以被干燥和储存而不会因为变性作用、聚集作用或其它机理而使活性明显损失的那些。可以通过添加各种试剂以加强避免活性损失的能力，诸如加入下述美拉德反应抑制剂。这类抑制剂特别优选与还原糖结合添加。适用于本发明的还原糖是那些本领域公知的，且非限制性的包括葡萄糖、麦芽糖、乳糖、果糖、半乳糖、甘露糖、麦芽果糖、异-麦芽果糖和乳果糖。非还原碳水化合物非限制性地包括海藻糖、棉子糖、水苏糖、蔗糖和葡聚糖。其它有用的碳水化合物包含选自糖醇和其它直链多元醇的多羟基化合物的非还原苷。所述糖醇苷优选为单苷，尤其是通过还原诸如乳糖、麦芽糖和麦芽果糖的二糖得到的化合物。所述苷基优选为葡萄糖苷或半乳糖苷，所述糖醇优选山梨糖醇(glucitol)。特别优选的碳水化合物为麦芽酮糖(4-O-β-D-吡喃葡萄糖基-D-葡萄酮糖)、乳糖醇(4-O-β-D-吡喃葡萄糖基-D-葡萄酮糖)、palatinit(GPS、α-D-吡喃葡萄糖基-1→6-山梨醇和GPM的混合物、α-D-吡喃葡萄糖基-1→6-甘露糖醇)及其各自的糖醇、组分GBS和GPM。SP优选为以水合物形式存在的碳水化合物，其包括海藻糖、乳糖醇和palatinit。SP最优选为海藻糖。惊奇地发现，含有特定水合糖如海藻糖的固体剂型输送系统不存在含有其它碳水化合物的固体剂型时所具有的“粘模性”和“粘合性”。因而，对于制造、包装和给药而言，海藻糖是优选的SP。海藻糖(即α-D-吡喃葡萄糖基-α-D-吡喃葡萄糖)是天然产生的非还原二糖，最初被发现其关系到防止某些植物和动物的干燥损伤，这些植物和动物能够变干而不发生损伤且能够在水合作用下复原。海藻糖已被发现能够用于防止蛋白质、病毒和食品在干燥过程中变性。参见美国专利Nos.4,891,319；5,149,653、5,026,566、Blakeley等(1990)Lancet336854-855、Roser(July1991)TrendsinFoodSci.andTech.166-169、Colaco等.(1992)Biotechnol.Internat，345-350、Roser(1991)BioPharm.447-53、Colaco等.(1992)Bio/Tech.101007-1011、以及Roser等(May1993)NewScientist，pp.25-28，这些文献整体引入本文作为参考。其它适用于本发明的SPs被描述于例如WO91/18091、87/00196和美国专利Nos.4,891,319和5,098,893，这些文献整体引入本文作为参考，其中描述了将干燥和储存过程中使用多元醇作为分子稳定化的玻璃状物用于使用前的复原过程。另外，这些多元醇可以与其它无定型基质结合使用，从而得到具有所需释放速率且易于精确控制的输送系统。在一些实施方案中，在海藻糖中，伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂可以从有机/水性溶剂混合物中干燥得到复配构型，其易于在水性溶剂中复原。本发明包括在该方式中获得的系统。本发明提供制备所得组合物的方法。使伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂溶解于有机/水性溶剂中与有效量的海藻糖结合，然后进行干燥。由此得到伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂在海藻糖玻璃状物中的固溶体、乳液、悬液或凝聚层，然后迅速将其溶解于水溶液中得到精细分散的伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的悬液。可以使免疫抑制剂CSA(其难溶于水且通常作为油乳胶进行给药)在乙醇与水的混合物比例为1∶1的海藻糖溶液中干燥得到含有CSA的海藻糖澄清玻璃状物。该玻璃状物可被研磨成自由流动粉，其也可被制成片状，随后将其加入到水中溶解，立即获得精细分散的CSA在水中的悬液。HDC输送系统本发明还包括输送系统，其中的赋形剂含有至少一种HDC。其被称为“HDC输送系统”。HDCs形成了独立的一组用于形成赋形剂的无毒性羰水化合物衍生物。本发明因而包括这些HDCs的玻璃状形态，其同样被认为是一种无定型基质形态组合物。所述HDC输送系统尤其适用于受控、脉动或延迟释放伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂。本文所述的任意药剂都可结合到HDC输送系统中。如本文所述，HDCs可以由骤冷的熔化物或由蒸发的有机溶剂制得玻璃状物。同样可以通过所述的针对SPs的方法加工处理HDCs。如本文所用，HDC指大量不同的疏水物质衍生的碳水化合物，其中至少一个羟基被疏水基团取代，其非限制性的包括酯和醚。大量使用的HDC及其合成方法的例子描述在DevelopmentsinFoodCarbohydrate第2版C.K.Lee，AppliedSciencePublishers，London(1980)，其被整体引入作为参考。其它合成法例如在Akoh等(1987)J.FoodSci.521570、Khan等(1993)Terra.Letts347767、Khan(1984)Pure&Alpl.Chem.56833-844以及Khan等(1990)Carb.Res.198275-283，这些文献整体引入本文作为参考。HDC的具体实例非限制性的包括山梨糖醇六乙酸酯(SHAC)、α-葡萄糖五乙酸酯(α-GPAC)、β-葡萄糖五乙酸酯(β-GPAC)、1-O-辛基-β-D-葡萄糖四乙酸酯(OGTA)、海藻糖八乙酸酯(TOAC)、海藻糖八丙酸酯(TOPR)、蔗糖八乙酸酯(SOAC)、纤维素二糖八乙酸酯(COAC)、棉子糖十一乙酸酯(RUDA)、蔗糖八丙酸酯、纤维素二糖八丙酸酯、棉子糖十一丙酸酯、四-O-甲基海藻糖和二-O-甲基-6-O-酰基蔗糖。其中碳水化合物使海藻糖的一个适用的HDC例子是式I中，R代表一个羟基，或比其更弱的亲水性衍生基团，例如酯或醚，或任意官能团变体，其中至少一个R不是羟基，而是疏水性衍生基团。适宜的官能团变体非限制性的包括用一个诸如N或S的杂原子取代其中的氧原子。取代程度也可改变，并可以是不同衍生物的混合物。不需进行羟基的全部取代，其为改变赋形剂的物理性质(如溶解性)提供了机会。R可以是C2以上的任意链长，且为直链、支链、环状或改性的。式I描述的是二糖海藻糖，任何在此讨论的碳水化合物都可以是碳水化合物主链，且糖苷键位置和糖链长度都可以变化。通常，在合成成本和效率方面可行的是五糖。然而，本发明对糖的具体类型、糖苷键或链长没有限制。对HDCs的其它方面没有限制。例如，每种HDC的组分可以不同，HDC内，糖之间糖苷键的位置和性质可以改变，且取代的类型也可以变化。具有酯和醚的混合取代基的HDC的代表性实例是1-O-辛基-β-D-吡喃葡萄糖2，3，4，5-四乙酸酯(P76)其中R是O2CCH3。能够通过化学结构的微小改变而改变HDC的性质，使其专门适合伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的给药。可以对HDC输送系统进行加工，以使其具有精确的特性，例如对于伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂具有精确定义的释放速率。可以通过对一种特定碳水化合物做不同改性处理或将几种不同的HDC结合进行所述加工。已发现纯的单一HDC玻璃状物在室温和高达至少60％的湿度下是稳定的。因而，纯的单一HDC玻璃状物或HDC玻璃状物的混合物可以为伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂提供有益水平的稳定性。HDC玻璃状物可以通过溶剂的蒸发或通过HDC熔化物的骤冷形成。由于某些HDC玻璃状物的软化点低，因而在加工处理输送系统的过程中，不耐热的药剂(如药和生物分子)可以被结合到HDC熔化物中而不发生分解。令人惊奇的是，当由不定形基质形成的组合物在水溶液中受侵蚀时，这些药剂显示出零级释放动力学。在反玻璃化过程之后即进行释放过程。HDC赋形剂易于制成任意形状或形式的模型，如本文描述的那些。可以通过挤出、模塑等任何本领域已知的方法制模。HDC输送赋形剂是无毒的且对于结合于其中的任何溶剂都呈惰性。当这些HDC输送系统作为模型和/或涂层的构型被放置于水环境中时，其发生不均匀表面侵蚀。尽管不囿于任何一种理论，一种可能的组合物降解机制是，随着界面发生饱和，原初表面发生反玻璃化，随后表面层以低速侵蚀和/或溶解。通过仔细选择成分可对组合物进行改性，使其具有所需的反玻璃化速率，并且由于反玻璃化层对于伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的释放不构成屏障，因此可以达到所需的伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的释放速率。HDC熔化物是许多有机分子的优良溶剂。这使得它们特别适用于输送难以成型的生物活性物质。大于20wt％的有机分子可以被结合到HDC系统中。尤其是，HDCs是惰性的且对于结合于其中的溶质或客体物质表现出无反应性。如下文详细描述的，HDCs适于形成SP输送系统的精细悬液的分散体系，从而得到络合的、复合的输送系统。使用已建立的化学或酶合成原理可以合成高纯度的HDCs组分。HDCs和伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂可以以合适的分子比被紧密混合在一起，然后熔化至澄清状态。适宜的熔化条件非限制性地包括在开口玻璃烧瓶中，在100-150℃下保持1-2分钟。如此产生流体熔化物，在将客体溶解于熔化物(如果需要的话)之前稍许冷却，通过将其浇注到用于输送赋形剂成型的黄铜名牌上或金属膜中使其即刻骤冷形成玻璃状物。或者，可以仔细控制熔化温度，使客体物质在骤冷之前可以被结合到预-熔化HDC构型中或者被搅拌到冷却的HDC熔化物中。所述HDC熔化物是热稳定的，其使有机分子结合到其中而不发生变性或使核心颗粒的悬液结合到其中而不改变其物理性能。该玻璃熔化物还可被用于涂敷微米级粒子，这对于配制含有吸湿性活性成分的无吸湿性粉末以用于通过吸入给药的治疗试剂特别重要。或者，玻璃状HDC输送赋形剂可以通过蒸发结合有HDC和伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的一种或多种溶剂混合物的溶液而形成。组分HDCs易溶于多种有机溶剂中。适宜的溶剂非限制性地包括二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)和高级醇。所述溶剂的性质是，当其在形成输送系统中被彻底清除时其是无形的。优选HDC组分和客体物质都可溶于溶剂中。然而，溶剂可以溶解HDC，而形成客体物质的悬液。在蒸发溶剂时，结晶过程没有生成更有用的HDCs，反而生成了无定形固体，其与由熔化物骤冷形成的玻璃状物具有相似的特性。客体物质可以再一次容易地从溶液中或作为颗粒悬液被结合进来。HDC玻璃转化温度(Tg)低，通常低于70℃，且令人惊奇的是，不能通过熔化温度预测该温度。通常，从冷却的熔化物或使用还原性溶剂的结晶趋势低。熔化物的去玻璃化和流动性都可在接近Tg的温度下通过使用诸如衍生糖和特定有机活性剂的改性剂来控制。在此，下述两表提供了适宜使用的不同HDCs(其是单独的或以复合玻璃状物的形式)的Tg和熔化温度的数据。表1表2TABLE2本发明还包括含有不同HDCs的组合物的输送赋形剂，发现其中不同HDCs的组合物能够提供新的具有高的可控Tg和其它物理化学特性(如粘度和抗水降解特性)的输送赋形剂。组合输送系统本发明还包括一种固体药剂输送系统，其含有共配或其它组合形式的HDCs和SPs和/或其它玻璃成型物质。其被称为“组合输送系统”。至少两种组合输送系统是通过将用于制造输送系统的HDC和SP赋形剂共配制造的。在一个实例中，SP输送系统的微球体悬浮于HDC输送系统中。在第二个实例中，HDC输送系统的微球体悬浮于SP输送系统中。这些组合输送系统能够以至少两种释放速率释放至少两种不同的药剂，一种疏水，一种亲水。其它组合输送系统是通过将一种输送系统涂敷于另一种之上。例如，可植入形式的SP输送系统上可以涂敷有一层HDC或HDC输送系统，从而实现伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂在SP输送系统中的延迟释放，或顺序释放不同药剂。可以预想到不同的这类形式。涂层的数量没有理论限制，确定该值属于本领域技术人员常规技术。输送系统中的其它组分，其它玻璃状物如下文所述，输送系统还含有至少一种生物相容的玻璃状物。适宜的玻璃状物非限制性地包括羧酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、酸式硫酸酯、HDC及其混合物。由于许多玻璃状物都是难溶于水的，当需要缓慢溶于水的玻璃状物时，首先使用羧酸酯。适宜的这类玻璃状物非限制性地包括公开于PCT/GB90/00497的那些，该文献整体引入本文作为参考。然而，只能在熔化物骤冷之前形成所述羧酸酯玻璃状物。熔化羧酸酯所需的高温严格限制了能够形成玻璃状输送赋形剂的羧酸酯，尤其是在生物活性物质趋于不耐热的情况下。羧酸酯玻璃状物可以通过蒸发含有玻璃成型金属羧酸酯和待结合药剂的溶剂而形成。本发明因此包括制造赋形剂和系统的方法，其包括将羧酸酯组分溶解于适宜的溶剂中，然后蒸发该溶剂以获得玻璃状物。羧酯盐混合物可被用作其它玻璃成型组分的混合物，用以制备包括在本发明中的新的输送系统。输送系统也可涂敷有一层或多层生物相容的具有预定溶解速率的玻璃状物。其对于药剂的脉动释放特别有效。组合物中还可含有其它水溶且可生物降解的玻璃成型物。适宜的玻璃成型物非限制性地包括环二酯和环二酯/糖脂共聚物、葡萄糖醛酸化物聚合物和其它聚酯、聚原酯和聚酐。本发明的组合物包括本文所述的伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂。优选地，如果药剂和/或赋形剂含有羧基、氨基、亚氨基或胍基，则该输送系统还含有至少一种生物相容的有效量的美拉德反应抑制剂，其能基本防止组合物中氨基和反应性羰基的缩合。美拉德反应抑制剂可以是本领域公知的。该抑制剂的存在量足以防止氨基和反应性羰基的缩合。通常，氨基存在于生物活性物质上，羰基存在于羧酸酯上，或反过来。然而，氨基和羰基也可在同一分子内，位于生物制剂或羧酸酯中。已知多类化合物在美拉德反应中发挥抑制作用，从而将其用于本文所述的组合物中。这些化合物通常为竞争性或非竞争性抑制剂。竞争性抑制剂非限制性地包括氨基酸残基(D和L均可)、氨基酸残基与肽的结合物。特别优选的是赖氨酸、精氨酸、组氨酸和色氨酸。赖氨酸和精氨酸是最有效的。存在许多已知的非竞争性抑制剂，其非限制性地包括氨基胍和衍生物、4-羟基-5，8-二氧喹啉衍生物和诸如EP-A-0433679中所述的那些适宜的美拉德反应抑制剂，所述文献整体引入本文作为参考。剂型除上述剂型外，本发明还提供一些适用于不同用途的其它剂型。一些输送系统的具体实例包括微球体。在一些实施方案中，微球体具有狭窄的尺寸分布。微球体可以具有本说明书中描述的尺寸。在一些实施方案中，微球体具有0.1-10微米的质量中位数空气动力直径(NMAD)。更优选地，质量中位数空气动力直径为0.5-5微米。最优选地，质量中位数空气动力直径为1-4微米。特别是对于肺内给药，优选的质量中位数空气动力直径为1.5-3微米。本发明输送赋形剂的其它实例含有一种中空赋形剂，该中空赋形剂中包含实心的且任选涂敷有本发明所述输送系统的难溶于水的玻璃状物或塑料。在本发明的另一实例中，包含赋形剂和其它难溶于水物质的共配物。例如，赋形剂与诸如磷酸酯、硝酸酯或羧酸酯的玻璃状物或诸如环二酯、环二酯/糖脂共聚物的可生物降解的塑料构成的共配物将得到更缓慢侵蚀的用于延迟释放生物活性物质的赋形剂。制造输送系统的方法本发明还包括制造输送系统的方法。假设暴露时间是有限的，被混合在干燥赋形剂中的伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂可以被加热到使玻璃状物流体化，然后将其作为纤维无损伤地拉伸或旋转制得产物。纤维可以从切条机中拉出，然后冷却使其固化，然后将其缠绕在转筒上，或者可旋转穿过急速转动的圆筒中的细孔，所述圆筒被加热到赋形剂熔点以上的。由于固有的脆性，这些纤维易于被切割、打断、捣碎或截断成短小的长度，从而形成长的圆柱体的棒或针。通过改变所制纤维的直径，可以形成从微量到常量的针，即从几微米的厚度到几分之毫米的厚度。已发现棉花糖机器适用于制备更小直径的微纤维。尽管对于每个赋形剂都必须实际确定最优选的条件，但所述确定过程属于本领域技术人员的常规技术。为制备本发明的微球体，可以根据输送赋形剂的所需应用分别采用不同方法。适宜的方法非限制性地包括喷雾干燥、冷冻干燥、风干、真空干燥、流化床干燥、共沉淀和超临界流体蒸发，首先将组分(SP和/或HDC、和/或其它玻璃成型物、客体物质、缓冲剂等)溶解或悬浮于适当溶剂中。在研磨操作中，研磨干燥的由所述组分通过溶剂蒸发或熔化物骤冷而形成的玻璃状物，然后通过任何本领域已知的方法进行加工处理。在共沉淀操作中，将所述组分在有机溶剂中混合，然后按下述方法进行加工处理。喷雾干燥可以用于将客体物质装填到赋形剂上。组分在适宜的溶剂条件下被混合，然后使用精密喷嘴在干燥室内制得高度均匀的小液滴。适宜的喷雾干燥机非限制性地包括根据厂商说明书使用Buchi、MRO、APV和Lab-plant喷雾干燥机。一些碳水化合物不适用于喷雾干燥，这是因为这些碳水化合物的熔点太低，导致干燥的无定形物质附着在干燥室侧面。通常，沸点低于喷雾干燥室运转温度的碳水化合物不适用于喷雾干燥。例如，双元糖醇(palatinit)和乳果糖在常规条件下不适用于喷雾干燥。因而可以通过已知的熔点或实际情况确定适宜的碳水化合物。该确定过程属于本领域技术人员的常规技术。根据本发明制造作为输送赋形剂的微球体另一种方法是制备均匀的水/有机相乳液，其中客体物质在作为水相的赋形剂溶液中，玻璃成型物在有机相中，或相反。随后通过干燥乳液小液滴，从而形成客体物质和赋形剂在无定形玻璃成型物基质中的固溶体。在所述方法的一个变体中，乳液可以通过将赋形剂中的固溶体中的伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂与两种不同的玻璃成型物和/或共聚物共同溶解于一种或两种不同溶剂中而形成。然后通过蒸发去除溶剂，从而获得双重或多重内壁的微球体。适于制造多重内壁微球体的方法描述于例如Pekarek等(1994)Nature367258-260以及美国专利No.4,861,627中。输送系统也可通过干燥SP和疏水客体物质的有机溶液从而形成一种玻璃状物，所述玻璃状物含有在固溶体中均匀分布的客体物质或者在多元醇玻璃状物中的精细悬浮体。这些玻璃状物可以被研磨和/或微粒化从而形成具有均匀定义尺寸的微粒。伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂和赋形剂也可被共沉淀从而制得高质量粉末。共沉淀可以通过喷雾例如使用喷雾器来实施，其中各种组分和/或聚合的玻璃成型物在液体中皆不溶解，例如在冰冷的丙酮中。本发明输送赋形剂的另一个实施方案含有难溶于水的玻璃状物或塑料，其为实心的且任选涂敷有SP和/或HDC玻璃状物以及伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂。缓慢溶于水的无机或有机玻璃状物的精细中空纤维可以从中空切条机中拉出，然后在加工处理中使精细粉末SP输送系统结合到切条机的墙室内，从而结合到纤维中。在本发明的另一实施方案中，其还包含赋形剂和其它水溶性物质的共配物。例如，赋形剂与诸如磷酸酯玻璃状物(PilkingtonGlassCompany)的水溶性玻璃状物或诸如环二酯或环二酯/糖脂共聚物的可生物降解的塑料形成的共配物将得到更缓慢侵蚀的用于缓慢释放客体物质的赋形剂。为了制备所述共配物，将含有客体物质的精细粉末化的玻璃状物与精细粉末化的羧酸酯玻璃状物紧密混合，然后共烧结。或者，如果金属羧酸酯玻璃状物具有比输送系统低的熔点，则可通过使熔化物骤冷，将输送系统像装入胶囊那样均匀植入到羧酸酯玻璃状物中。其可被研磨从而得到精细粉末，该精细粉末所具有的溶解度位于溶解相对快的赋形剂和溶解相对慢的羧酸酯玻璃状物之间。其它共配物包含使用精细粉末化玻璃状输送系统的均匀悬液，所述输送系统被羧酸酯玻璃状物包围，通过在其中羧酸酯是可溶的而无定形粉末是不可溶的有机溶剂中进行干燥从而形成该羧酸酯玻璃状物。其可被研磨成为精细粉末，该精细粉末具有相对快速溶解的输送系统，该系统被包埋在缓慢溶解的羧酸酯玻璃状物(与常规缓慢释放系统相比)中。脉动释放的形式可以通过用不同溶解速率的玻璃状物重复进行封装循环从而实现，或可以通过将一些具有所需释放特性范围的共配物粉末混合从而实现。应注意的是，所述玻璃状物也可以被拉伸或旋转形成作为缓释植入物的微纤维或微形针。可以理解的是，任何输送系统的配制都应能够通过给药释放出伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂，而不能过度影响被给送物质的稳定性。如上所述，衍生碳水化合物的玻璃状物在本发明中也是适用的。适宜的衍生碳水化合物非限制性的包括糖酯、醚、亚胺和其它难溶于水的衍生物和聚合物。可以通过干燥伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的溶液，从而将伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂装填到输送赋形剂上，所述溶液中含有足以通过干燥形成玻璃状物的足够量的赋形剂。所述干燥可以通过任何已知方法来完成，非限制性的包括冷冻干燥、真空、喷雾、带式、风干或流化床干燥。干燥物质被研磨成精细粉末，然后用多元醇玻璃状物或共配物对该物质进行进一步处理。根据所采用的输送赋形剂，可以实现不同的配料方案。当输送赋形剂易溶解时，本发明的输送赋形剂可以在给药后提供快速释放或大剂量的伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂。具有缓慢溶于水的玻璃状物或塑料(如磷酸酯、硝酸酯或羧酸酯玻璃状物合环二酯/糖脂、葡萄糖醛酸化物或聚羟基丁酸酯塑料和聚酯)的赋形剂共配物能够提供较缓慢溶解的赋形剂，从而实现较缓慢的释放和延续的药剂效果。可以通过使用中空的、缓慢溶解于水的赋形剂从而实现起爆和激发效果，所述赋形剂填充和涂敷了装载有客体物质的SP和/或HDC玻璃状物。装载有伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的玻璃涂层将迅速溶解从而提供起爆剂量效果。当赋形剂的中空外壁部分溶解时，将没有药剂作用，然而当中空外壁通过溶解发生破裂时，激发量的内部填料跟随在最初的起爆剂量之后。这种脉动释放形式特别适用于输送致免疫的组合物。如果脉动输送需要复合功效，可以用任意组合的“无装载”赋形剂和装载有伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的赋形剂构成输送赋形剂。也可通过使用装载有不同物料或其混合物的包含多种涂层或多层的赋形剂从而实现一种以上药剂的输送。通过本发明输送系统的给药操作可以与其它常规疗法联合使用，且可以与其它用于治疗的、预防的或诊断的物质共同给药。输送方法本发明还包括所述输送系统的输送方法。适用于通过吸入给药的组合物非限制性地包括输送系统的粉末形式。优选地，粉末的粒度为具有0.1-10微米的质量中位数空气动力直径(MMAD)。更优选地，质量中位数空气动力直径为0.5-5微米。最优选地，质量中位数空气动力直径为1-4微米。尤其是对于脉动给药，优选的质量中位数空气动力直径为1.5-3微米。优选地，SP输送赋形剂粉末还含有有效量的生物相容分子抽水缓冲剂(molecularwaterpumpbuffer简写为MWPB)。MWPB是一种生物相容的盐，其导致水从组合物中流失，使在环境湿度下，20℃时，结晶水的蒸汽压为至少14mmHg(2000Pa)且其不影响赋形剂玻璃状物的形成。MWPB的有效量是足以减少吸水性从而防止大量例如50％摩尔比的硫酸钾凝集。硫酸钠和乳酸钙是优选的盐，硫酸钾是最优选的。复合HPC输送系统特别适用于通过吸入给药的剂型。例如，10％(w/v)αGPAC/TOAC的混合输送系统能够耐受95％的相对湿度(RH)，但一旦与液体水接触即再次结晶，且因此释放掉结合于其中的任何伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂。这对于可吸入粉末尤其重要，因为这些粉末将优选进行去玻璃化，且通过敲打小槽内而非潮湿的导气管内的液体从而释放药剂。装填有所述粉末的雾化器和汽化器也包括在本发明中。存在多种适用于通过吸入输送粉末的装置。参见例如Lindberg(1993)SummaryofLectureatManagementForum6-7，1993年11月“CreatingthefutureforPortableInhalers”，其被整体引入本文作为参考。其它适用于本发明的装置非限制性地包括WO94/13271、WO94/08552、WO93/09832和美国专利No.5,239,993中描述的那些，这些文献整体引入本文作为参考。在本发明的一些实施方案中，伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂可以使用美国专利No.6,517,860中描述的方法和组合物进行给药，该文献整体引入本文作为参考。在本发明的一个实施方案中，组合物含有粉末形式的伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂和疏水基团衍生的(取代的)羧酸酯(HDCs)。在另一实施方案中，剂型中含有粉末形式的伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂、HDCs和表面活性剂。在存在或不存在改性剂和/或其它添加剂的情况下，组合物在HDC玻璃状物中形成伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的固溶体、悬液或乳液。本发明还包括制备组合物的方法和所得的组合物，该组合物为伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂在水性溶剂中的悬液。所述方法包括制备上述组合物，将玻璃状物分散于适于给药的水性溶剂中。制得的组合物同样适于用作固体剂型。本发明所述的组合物同样适于输送含有疏水试剂的药剂。本发明的组合物易于被配制成适于作为剂型的玻璃状物，其对于通过粘膜输送伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂具有提高的生物利用率。本发明所述的剂型可专用于向不同粘膜表面进行输送，使得提高了对于生物制剂的生物利用率，尤其是对于疏水药物。例如，在一些实施方案中，模拟肺部表面活性物质的溶液能够从本发明所述的不存在表面活性剂的组合物中释放出药剂。相比之下，同样的这些制剂在盐水中不能释放。或者，在一些实施方案中，含有伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的组合物中包括表面活性剂。在一些实施方案中，本发明包括制备用于制造剂型的玻璃状物的方法，所述剂型在通过粘膜输送中能够提高药剂的生物利用率。所述玻璃状物在HDC的固溶体、悬液或乳液相中含有伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂以及表面活性剂。疏水性表面活性剂，即具有高亲水亲油平衡值(HLB)的那些表面活性剂，易于与所述的在加工和储存过程中保持稳定的HDC玻璃状物形成连续相。在一些实施方案中，这些玻璃状物在水性缓冲剂中比在不含有表面活性剂的基质中释放出更多的药剂。所述“固溶体”是高稳定性的，在室温下长达4周的时间里没有出现相分离，而且结合于其中的疏水药剂可以用有机萃取剂定量萃取出来，通过HPLC分析也没有显示出降解的迹象。所得玻璃状物可以是玻璃状的、结晶状的或其混合物。所述玻璃状物也可以是无定型基质。本文所使用的“玻璃状物”、“玻璃状物(复数)”或“玻璃状的”指所有这些实施方案。本发明因而包括药剂和HDCs的粉末形式组合物。本发明还包括药剂、HDCs和表面活性剂的粉末形式组合物。所述粉末可以通过熔化HDC结合生物活性剂而制得，或者通过蒸发HDC和生物活性剂的非水性溶液来制得。由熔化得到的组合物可以通过诸如研磨的任何本领域已知的方法来进行加工。该粉末适宜用作固体剂型，或者可进一步加工成为片剂或其它剂型。本发明还包括含有疏水性药剂、HDCs和表面活性剂的组合物。所述组合物形成固体悬液、溶液或乳液。所述组合物适宜用作剂型，或可加工成为其它剂型，例如粉末。本法明还包括疏水性生物活性剂在水溶液中的稳定制剂组合物的制备方法，以及由此制得的组合物。所述方法包括制得上述玻璃状物，然后将固相分散于水性溶剂中。由此制得的组合物同样适于用作药品剂型。任何本发明所述的药剂可以使用本明所述的方法和组合物加到伊洛前列素中进行给药。如上所述，添加到伊洛前列素中给药的药剂可以与伊洛前列素在同一组合物中，或者在不同的组合物中。另外，如上所述，该药剂可以与伊洛前列素同时给药，或者在伊洛前列素给药之前或之后给药。HDCs形成了一组无毒碳水化合物衍生物。HDCs可以通过骤冷的熔化物或通过蒸发的有机溶剂从而形成玻璃状物。HDCs也可以通过本领域已知的方法或所述的对于其它碳水化合物剂型的加工方法被加工处理。本发明所用的HDC指多种的疏水物质衍生的碳水化合物，其中至少一个羟基被疏水性基团取代，疏水基团非限制性的包括酯和醚。大量使用的HDC及其合成方法的例子描述在DevelopmentsinFoodCarbohydrate第2版C.K.Lee，AppliedSciencePublishers，London(1980)，PCT申请No.96/03978。其它合成法例如在Akoh等(1987)J.FoodSci.521570、Khan等(1993)Terra.Letts347767、Khan(1984)Pure&Alpl.Chem.56833-844以及Khan等(1990)Carb.Res.198275-283，这些文献整体引入本文作为参考。HDC的具体实例非限制性的包括山梨糖醇六乙酸酯(SHAC)、α-葡萄糖五乙酸酯(α-GPAC)、β-葡萄糖五乙酸酯(β-GPAC)、1-O-辛基-β-D-葡萄糖四乙酸酯(OGTA)、海藻糖八乙酸酯(TOAC)、海藻糖八丙酸酯(TOP)、海藻糖八-3，3-二甲基丁酸酯(TO33DMB)、海藻糖二丁基酯六乙酸酯、海藻塘八异丁乙酯、乳糖八乙酸酯、蔗糖八乙酸酯(SOAC)、纤维素二糖八乙酸酯(COAC)、棉子糖十一乙酸酯(RUDA)、蔗糖八丙酸酯、纤维素二糖八丙酸酯、棉子糖十一丙酸酯、四-O-甲基海藻糖、海藻糖八新戊酸酯、海藻糖六乙酸酯和二-O-甲基-六-O-酰基蔗糖及其混合物。其中碳水化合物使海藻糖的一个适用的HDC例子是式3上式中，R代表一个羟基，或比其更弱的亲水性衍生基团，例如酯或醚，或任意官能团变体，其中至少一个R不是羟基，而是疏水性衍生基团。适宜的官能团变体非限制性的包括用一个诸如N或S的杂原子取代其中的氧原子。取代程度也可改变，并可以是不同衍生物的混合物。不需进行羟基的全部取代，其为改变赋形剂的物理性质(如溶解性)提供了机会。R可以是C2以上的任意链长，且为直链、支链、环状或改性的。式3描述的是二糖海藻糖，任何在此讨论的碳水化合物都可以是碳水化合物主链，且配糖键位置和糖链长度都可以变化。通常，在合成成本和效率方面可行的是五糖。然而，本发明对糖的具体类型、配糖键或链长没有限制。对HDCs的其它方面没有限制。例如，每种HDC的成分可以不同，HDC内，糖之间配糖键的位置和性质可以改变，且取代的类型也可以变化。能够通过化学结构的微小改变而改变HDCS的性质，使其专门适合伊洛前列素和/或除伊洛前列素以外的另一种被给送药剂的给药。可以对HDC输送系统进行加工，以使其具有精确的特性，例如对于伊洛前列素和/或除伊洛前列素以外的另一种被给送药剂具有精确定义的释放速率。可以通过对一种特定碳水化合物做不同改性处理或将几种不同的HDCS结合进行所述加工。已发现纯的单一HDC玻璃状物在室温合高达至少60％的湿度下是稳定的，甚至结合了某些生物活性剂的HDC玻璃状物混合物在室温和高达至少95％的适度下也是稳定的。即使结合了10％(w/v)极度吸湿性的生物活性剂(如合成的皮质类固醇类)，所得HDC玻璃状物暴露在相对湿度高达95％和室温的环境下一个月仍保持稳定，加入到水性溶剂中后5-10分钟内依然立即释放生物活性剂。向制剂中加入相同水平的其它HDCS，所得混合HDC玻璃状物在95％相对湿度下也同样能抗反玻璃化作用。可设计复合HDC玻璃状物的溶解率的能力使它们特别适合用作受控型释放输送赋形剂，用于粘膜输送中。HDC玻璃状物可以有溶剂的蒸发形成，或可以由HDC熔化物的骤冷形成。由于某些HDC玻璃状物的软化点低，可以在加工过程中将不耐热的生物活性剂结合到HDC熔化物中而不发生分解。令人惊奇的是，已经证实，所形成的组合物在水溶液中侵蚀时，这些生物活性剂具有零级释放动力学。当组合物呈玻璃状时，表面反玻璃化过程后即进行释放。HDC赋形剂易于被制成任何本文所述的那些形状或形式的模型。可通过挤出、模塑等任何本领域已知的方法进行上述制模过程。HDCS适合适于用作输送赋形剂，这是由于它们是无毒的且对于结合于其中的任何溶质都呈惰性。当置于含水环境中时，玻璃状形式的组合物发生不均匀的表面侵蚀，这是组合物特别适合进行粘膜输送。尽管不囿于任何一种理论，一种可能的组合物降解机制是，随着界面发生过饱和，原初表面发生反玻璃化，所后表面层以低速侵蚀和/或溶解。通过仔细地选择成分，可对组合物进行改性，使其具有所需的反玻璃化速率，并且由于反玻璃化层对于生物活性剂的释放不构成屏障，因此可以达到所需的生物活性剂释放速率。通过在形成组合物的过程中结合表面活性剂，可以促进疏水性生物活性剂结合到组合物中或从组合物中释放出来。适宜的表面活性剂是具有高HLB的那些，即HLB至少为3的那些亲水性表面活性剂。有选地，表面活性剂在室温下是干燥的。适用的表面活性剂非限制性的包括甘油单硬脂酸酯、山梨聚糖单月桂酸酯、聚氧乙烯-4-月桂酸、聚乙二醇400单硬脂酸酯、聚氧乙烯-4-山梨聚糖单月桂酸酯、聚氧乙烯-20-山梨聚糖单棕榈酸酯、聚氧乙烯-40-硬脂酸酯、油酸钠和月桂基硫酸钠。适用的表面活性剂也包括天然来源的和合成的肺表面活性物质。适用的人工肺表面活性物质描述于例如Bangham等(1979)Biochim.Biophys.Acta573552-556。表面活性剂的适宜浓度可以根据实际情况按实施例17所述方法得到。在一个实施方案中，剂型是粉末形式的。这特别适用于通过吸入的输送系统。优选地，粉末具有0.1-10微米的质量中位数空气动力直径。更优选地，质量中位数空气动力直径为0.5-5微米。最优选地，质量中位数空气动力直径为1-4微米。特别是对于肺内给药，优选的质量中位数空气动力直径为1.5-3微米。通过对粉末进行进一步加工处理，可以将组合物配制成多种剂型。所述加工非限制性地包括混悬液、凝胶或油胶、填充胶囊、子宫托、凝胶/聚合物基质和片剂。例如，粉末可以悬浮在用于生物相容的通过吸入给药的溶液中。在一些实施方案中，所述粉末可以微球体的形式。在一些实施方案中，组合物含有其它常规用于药物组合物的成分，非限制性地包括调味剂、香料、激素(如雌激素)、维生素(如A、C或E)、α-羟基或α-酮酸(如丙酮酸、乳酸或乙醇酸)、羊毛脂、凡士林、芦荟(aloevera)、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、色素等。在制备组合物的一种方法中，将生物活性剂和HDC(S)(和任选的表面活性剂)混合、熔化生成均匀的混合物，然后迅速骤冷，得到结合了生物活性剂和表面活性剂(如果加入了的话)的玻璃状物。这一点使它们特别适用于输送难以配制的生物活性物质。组合物中可以结合超过20wt％的有机分子。值得注意的是，HDCS是惰性的，它对于结合于其中的溶质或生物活性剂不显示反应性。在制备组合物的另一种方法中，将HDC和生物活性剂(和任选的表面活性剂)溶解在至少一种溶剂中，通过蒸发溶剂形成结合了生物活性剂(和表面活性剂)的玻璃状物。适宜的溶剂非限制性地包括二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、丙酮、乙醇、丙醇和高级醇。所述溶剂的性质是，当其在形成输送系统中被彻底清除时其是无形的。优选HDC组分和客体物质都可溶于溶剂中。然而，溶剂可以溶解HDC，而形成客体物质的悬液。一旦溶剂被蒸发，HDCS浓缩形成结合了伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的玻璃状物，其与熔化物骤冷所形成的玻璃状物具有相似的特性。其它制备组合物的方法非限制性地包括适喷雾干燥、冷冻干燥、风干、真空干燥、流化床干燥、共沉淀和超临界流体蒸发。在这些方法中，首先将HDC、伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂以及其它任何成分溶解或悬浮于适当溶剂中。在研磨操作中，研磨干燥的由所述组分通过溶剂蒸发或熔化物骤冷而形成的玻璃状物，然后通过任何本领域已知的方法进行加工处理。在共沉淀操作中，将所述组分在有机溶剂中混合，然后按上述方法进行加工处理。在喷雾干燥过程中，所述组分在适宜的溶剂条件下被混合，然后使用精密喷嘴在干燥室内制得高度均匀的小液滴。适宜的喷雾干燥机非限制性地包括根据厂商说明书使用Buchi、NIRO、APV和Lab-plant喷雾干燥机。在一些实施方案中，可以通过美国专利No.6,352,722所述的方法和组合物对伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂进行给药，该文献整体引入本文作为参考。例如，在一些实施方案中，提供含有多元醇碳水化合物的组合物中的伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂。衍生的碳水化合物通常为多元醇碳水化合物，其中碳水化合物中的至少部分羟基通过例如醚或酯键连接被支链疏水链(如烃链)取代。所述衍生的碳水化合物在一个实施方案中为低聚糖的酯衍生物，例如酯衍生的二糖。可以通过改性碳水化合物而形成碳水化合物的衍生物。合适的碳水化合物非限制性地包括葡萄糖、乳糖、纤维素二糖、蔗糖、海藻糖、棉子糖、松三糖和水苏糖。碳水化合物上的羟基可以通过例如酯或醚键连接被支链烃链取代，如C3-C30支链烃链。所述支链烃链可为C3-C30烃链，例如，C3-约C20烃链。在一个优选实施方案中，烃链包含约C3-C8烃链。所述碳水化合物可以被取代，例如通过用酸酯化一个或多个碳水化合物上的羟基，所述酸例如为包含支链烃链的脂肪酸。可以形成混合的酸酯和酸醚，所述酸包含支链烃链，例如形成异丁酸酯、新戊酸酯、2，2-二甲基丁酸酯、3，3-二甲基丁酸酯和2-乙基丁酸酯。任选地，一个或多个剩余羟基可以用酸通过酯键连接而被取代，例如乙酸酯、丙酸酯或丁酸酯。在一个实施方案中，取代的碳水化合物可以为如下所示的取代的海藻糖(式4)、取代的蔗糖(式5)、取代的乳糖(式6)或取代的纤维素二糖(式7)。α和β端基异构体和其混合物均包括在本发明中。分别在式4-7中，一个或多个R1-8独立地为NHR9、N(R9)2、O(C＝O)R9或R9，其中R9为支链的、饱和的或不饱和的C3-C20烃，例如为C3-C8烃，和优选地为C5-C6烃。O(C＝O)R9可以例如为酸上的酸酰基，诸如异丁酸酯、新戊酸酯、2，2-二甲基丁酸酯、3，3-二甲基丁酸酯、2-乙基丁酸酯。分别在式4-7中，剩余的R1-8独立地为OH、NHR10、N(R10)2、O(C＝O)R10或OR10，其中R10为烷基，例如C1-C4烷基，诸如甲基、丁基或丙基。优选的衍生碳水化合物包括海藻糖六-3，3-二甲基丁酸酯、海藻糖二乙酸酯-六-3，3-二甲基丁酸酯、海藻糖八-3，3-二甲基丁酸酯、乳糖异丁酸酯-七乙酸酯、乳糖3-乙酰基-七-3，3-二甲基丁酸酯和乳糖八-3，3-二甲基丁酸酯。包括在本发明范围内的衍生碳水化合物还包括诸如二糖的碳水化合物，其中一个或多个自由羟基被衍生为例如其上附有疏水性支链烃链的胺基或硫基，例如通过酰胺键或硫醇键连接。本发明还包括诸如输送系统的组合物，其含有衍生的碳水化合物合其它诸如药剂、碳水化合物、类脂、磷脂、表面活性剂、粘结剂和任何其它适用于药物输送的成分。所述药剂、碳水化合物、类脂、磷脂、表面活性剂、粘结剂和任何其它适用于药物输送的成分可以是本发明所述那些中的任意一个，且可以本发明所述的任意量存在。所述组合物可以以玻璃状、结晶状或其混合物的形式存在。可以将伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂结合到包含取代的碳水化合物的固体剂型输送系统中，从而使得这些药剂从固体输送系统中释放出来。在一个优选的实施方案中，所述固体剂性输送系统含有以玻璃状基质形式存在的取代的碳水化合物，所述基质中含有伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂。有利地，伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂从而在固态无吸湿性的玻璃状基质中被提供，当所述基质被浸于水性环境中时，其经受受控的、表面引导的去玻璃化作用，随后造成结合于其中的药剂的持续释放。可以通过选择该性的碳水化合物合其它结合于其中的物料从而调整玻璃状基质的特性，例如物质的释放速率。所述玻璃状基质的该性可以通过例如添加具有已知释放速率的不同玻璃成型物来实现。可以在改变最终组合物特性的加工处理过程中将其它物料结合到玻璃基质中，包括生物相容的玻璃成型物，例如羧酸酯、硝酸酯、硫酸酯、酸式硫酸酯及其混合物。输送系统还可以结合任何其它适宜的羧酸酯和/或疏水性羧酸酯衍生物，例如葡萄糖无乙酸酯或海藻糖八乙酸酯。输送系统可以以多种形式存在，包括微粒、为球体或粉末。本发明还包括制备输送系统的方法。在一个实施方案中，所述方法包括形成或制得能够形成玻璃状物的取代的碳水化合物，加工处理取代的碳水化合物以及从中释放出伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂，然后形成其中具有伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的固体基质。所述加工处理步骤的实施可以通过将取代的碳水化合物熔化，然后，在足以使取代的碳水化合物流体化而不足以使伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂完全失活的温度下，将伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂结合到熔化物中，然后使熔化物骤冷。所述熔化物可被加工处理为不同形态。所述加工处理步骤的实施也可通过使伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂溶解或悬浮于可有效溶解至少一种衍生碳水化合物和伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的溶剂中，然后蒸发该溶剂。本发明还包括通过提供上述输送系统并将该系统给药到生物组织中从而输送伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的方法。给药过程可以通过任何适宜的方法，包括经粘膜、通过吸入或任何需要的途径。在一些实施方案中，输送系统可以用于输送疏水性物质。本发明包括这些输送系统。为改进这类疏水物质衍生的碳水化合物形成的玻璃成型物的特性，在一些实施方案中，使用支链长度大于4个碳原子的碳链制得衍生的碳水化合物，其形成适宜的玻璃状或结晶状的玻璃状物，用于配制伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂，促进受控输送，使其能够用于固体剂型输送系统。提供衍生的碳水化合物、含有该化合物的组合物及其制备方法。所述衍生的碳水化合物通常是那些其中至少部分羟基通过例如酯或醚键连接被诸如支链烃链的支链疏水链取代。可以通过改性碳水化合物而形成碳水化合物的衍生物，所述碳水化合物非限制性地包括葡萄糖、乳糖、纤维素二糖、蔗糖、海藻糖、棉子糖、松三糖和水苏糖。碳水化合物上的羟基可以通过例如酯或醚键连接被支链烃链取代，如C3-约C20烃链。在一个优选实施方案中，烃链包含约C3-C8烃链。优选的衍生碳水化合物包括海藻糖六-3，3-二甲基丁酸酯、海藻糖二乙酸酯-六-3，3-二甲基丁酸酯、海藻糖八-3，3-二甲基丁酸酯、乳糖八-3，3-二甲基丁酸酯、乳糖3-乙酰基-七-3，3-二甲基丁酸酯和乳糖异丁酸酯-七乙酸酯。所述衍生的碳水化合物尤其适用于形成固体赋形剂，如玻璃状玻璃基质。可以将诸如玻璃状玻璃基质的固体赋形剂加工处理为不同的固体状态，包括片剂、粉剂、锭剂、植入物和微球体。在一些实施方案中，所述固体基质适宜用作可生物降解的固体物质，用于受控输送和释放结合于其中的伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂。衍生碳水化合物的形成在一个实施方案中，衍生碳水化合物通过酯化碳水化合物上的自由羟基制成。可以使用其它本领域已知的方法，例如自由羟基的制化反应。在一个实施方案中，用支链烃链酸或其混合物酯化至少部分自由羟基。另外，任选地，用另一种酸酯化全部或部分剩余自由羟基，例如使用乙酸、丙酸、丁酸或其混合物。可以形成多种不同的偏酯和混合酯。含有支链烃链的适合与碳水化合物上的自由羟基形成酯的酸包括异丁酸、新戊酸、2，2-二甲基丁酸、3，3-二甲基丁酸和2-乙基丁酸。可以在羟基伟制备取代的碳水化合物包括二糖，例如海藻糖、蔗糖、乳糖和纤维素二糖，其结构如下所示。可以使用纯的端基异构体或端基异构体混合物。海藻糖(α-D-吡喃葡萄糖基-α-D-吡喃葡萄糖)式8蔗糖(α-D-吡喃葡萄糖基-β-D-呋喃果糖苷)式9乳糖(4-O-β-D-Galactooyranosyl-D-葡萄糖)式10纤维素二糖(4-O-β-D-吡喃葡萄糖基-D-葡萄糖)式11碳水化合物的酯化方法是本领域已知的。例如，可以在无水吡啶中用二甲基丁酰氯处理碳水化合物从而形成二甲基丁酰化的碳水化合物。另外，可以通过控制反应条件和试剂用量制得偏酯或混合酯。所述偏酯和/或混合酯也包括在本发明中。本发明包括各种衍生化碳水化合物。优选的衍生化碳水化合物包括海藻糖、六-3，3-丁酸二甲酯、海藻糖二异丁酸-六乙酸酯、海藻糖双乙酸酯-六-3，3-丁酸二甲酯、海藻糖八-3，3-丁酸二甲酯和乳糖异丁酸盐-六乙酸酯。可以用本领域已知的方法对反应产物进行结构表征，包括但不限于核磁共振谱法(NMR)和差示扫描量热法(DSC)表征它的材料学性能。用于衍生化碳水化合物的特征熔点和Tgs(玻璃化转变温度)也可以用DSC和其它本领域已知的方法测定。衍生化碳水化合物的性能当从溶剂干燥时，许多碳水化合物不能容易结晶。在缺少晶体生长下，形成一种替换物固态即一种非晶态的、光学上玻璃态的玻璃态玻璃。热力学的转换(Tg)、量热学测量是用来表征粘性状态和定义高度粘性状态崩溃变成更液体橡胶态的温度范围。最终，当温度继续上升，粘度更进一步下降结果形成一种熔融物。在通常形成玻璃态玻璃的方法中，高温熔化物被淬火(迅速地冷却)固化成一种玻璃态玻璃而没有结晶。理论上大部分玻璃质的原料可以淬火得到一种玻璃态玻璃，然而因素如低熔融粘度、热力学良好的晶态和热降解限定了它们的潜力形成玻璃状而不是结晶固体。玻璃基质由此处描述衍生化碳水化合物形成，可用于稳定易变化的生物活性分子固定在玻璃基质内部，两者为晶体和玻璃状的。优选玻璃态是玻璃态的。优选的衍生化碳水化合物在玻璃状形成中具有高Tgs，例如约40℃至85℃，并且物理学上稳定。由此形成的玻璃态玻璃基质具有增加的疏水性，因此具有许多应用如给药赋形剂，特别为了如持续或延迟释放形式的给药。衍生化碳水化合物允许固体基质从中形成，具有选择控释性能。没有限于任何一个理论，人们相信当固态非晶质的基质浸在液相环境时，药物释放受一种控制的脱玻作用或结晶影响，其在玻璃微粒的表面上开始。如水对玻璃有影响，脱玻作用向前进行更进一步变成玻璃。因此形成结晶基体让预先包封药物扩散入周围环境，其速度取决于HDC和药物。本发明允许制备和使用具有玻璃化转变温度(Tgs)足够高使衍生化碳水化合物形成稳定玻璃，提供活性物制剂如药物。同时当浸入水中时，玻璃经历一个缓慢的、控制的脱玻作用。本发明的方法允许伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂在非常疏水性玻璃基质中，其可以在长时间周期内持续释放这些药剂。衍生化碳水化合物也可以用于形成具有部分或大体上是晶体结构的固体基质。另外，也可以形成玻璃，其在加入活性物后形成部分或大体上是晶体结构。在一个实施方案中使用此处公开的方法，可将海藻糖的C5和C6支链脂肪酸衍生物和其它碳水化合物分子如乳糖、纤维素二糖、蔗糖、棉子糖和水苏糖熔化并淬火得到具有较高Tgs例如大于约30℃优选大于约40℃的玻璃。此处包括组合物的玻璃状形式的Tgs一般小于约200℃，一般为约10℃到100℃，优选约20℃到85℃。衍生化碳水化合物可用于形成玻璃态玻璃基质，其中从熔化物或使用还原溶剂结晶的倾向很低。衍生化碳水化合物的混合物同样可用于形成玻璃基质。使用衍生化碳水化合物形成玻璃，衍生化碳水化合物优选具有熔化温度适于并入物质如生物学上活性化合物而没有热降解，并且Tgs具有高于环境温度。选择碳水化合物的置换程度和类型和使用加入调节剂如其它衍生的糖和某些有机化合物，可以控制玻璃态基质的脱玻作用和在温度接近于Tg时熔化物的流动性。例如，合适衍生的糖和有机化合物在PCTGB95/01861中描述，其公开了内容此处全部并入作为参考。如此处使用的环境温度是任何给予环境的周围环境温度。一般地，环境温度是“室温”，其通常是20-22℃。然而，“温室”(用于细菌生长)的周围温度可以是37℃。因此，周围温度容易根据上下文决定，其中本领域技术人员使用和很好理解它。输送系统的形成衍生化碳水化合物可用于形成生物可降解的输送系统，其中任意并入伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂。此处衍生化碳水化合物意指″赋形剂″，用于形成输送系统。如此处使用的术语″输送系统″意指其中并入伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂衍生化碳水化合物的任意形式。优选输送系统是一种其中并入伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的固体基质形式。通过形成基质材料的选择、形成基质状况的选择和加入可以改变释放速率的其它物质，玻璃基质可以方便地设计具有其中并入伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的想要释放速度。通过淬火熔化物或者蒸干有机溶剂，衍生化碳水化合物容易形成玻璃。形成非晶形碳水化合物玻璃基质方法的例子描述于″PharmaceuticalDosageForms，″Vol.1(H.LiebermanandL.Lachman，Eds.)1982，其公开了内容此处全部并入作为参考。衍生化碳水化合物和并入伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂可以以合适的摩尔比率一起亲密地混合并熔化直到变清澈。合适熔化条件包括但不仅仅限于在敞开的玻璃烧瓶中30-250℃熔化约1-2分钟。这产生一种液态熔化物，在熔化物中溶解物质以前可以略微让其冷却，如果需要，淬火至玻璃，例如在黄铜平板或金属铸模中浇注以使输送赋形剂成型。熔化物也可以用任何方法包括雾化冷冻来淬火。可以小心控制熔融温度，伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂可以并入改性糖苷或者并入预熔化制剂，或在淬火之前搅拌并入冷却中的熔化物。熔化物是热稳定的，使得分子并入而没有变性或核心颗粒的悬浮液没有改变它们的物理性质。玻璃熔化物同时可以被使用去涂敷微米级的微粒，这在在包含为了治疗剂的吸入给药的吸湿性活性物的不吸潮粉末制剂中是特别重要的。另外地，在一种溶剂或溶剂的混合物中，玻璃状输送系统可以通过蒸发改性糖苷和物质并入溶液形成。合适有机溶剂包括但不仅仅限于二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、丙酮和醇。这种类型的溶剂是无实质的，因为它可以完全除去形成输送系统。优选并入的取代碳水化合物和物质溶于溶剂。然而，溶剂可以溶解取代碳水化合物，并让伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂并入基质。在一个实施方案中，浓缩溶剂，不存在衍生化碳水化合物的结晶。作为替代，制造一种玻璃质固体，其具有类似性能去淬火玻璃。另外地，固体基质为部分、大体上或全部的晶体伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂可以容易被并入溶液中或者作为一种微粒悬浮液。在一个实施方案中，并入伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的溶液，其包含干燥形成玻璃足够数量的改性糖苷，可以用任意本领域已知的方法干燥，包括但不限于冷冻干燥、真空、雾化、带式干燥、气化或流化床层干燥法。另一种干燥的合适方法在低于周围温度真空下暴露糖浆，在PCTGB96/01367中描述，其公开了内容此处全部并入作为参考。包含在固溶体中均匀分配物质或在玻璃态微悬浮液中玻璃形成后，这时玻璃可以被研磨和/或微粒化得到均一定义尺寸的微粒。用制定的输送系统也可以完成不同的剂量方案。给药后，输送系统可以允许伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂快速释放或溢流剂量，紧接着溶解和释放从输送系统得到的伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂。赋形剂的共配制制剂具有缓慢水溶性玻璃和塑料如磷酸盐、硝酸盐或羧化物玻璃和丙交酯/乙交酯、葡糖苷酸或聚羟基丁酸酯塑料和聚酯，为了减慢释放和延长剂量影响而提供更缓慢溶解赋形剂。任意的，物质如聚乙烯吡咯烷酮可以并入玻璃基质中以延迟基质的重结晶，或者可以并入疏水物质如不溶于水的蜡或脂肪酸到基质中，以便改进物质的释放速度。PCTWO93/10758公开了内容此处全部并入作为参考。输送系统也可以用疏水-衍生化碳水化合物(HDC)玻璃被共配制形成材料。合适的HDC玻璃形成原料包括但不局限于在PCTWO96/03978中描述的那些，其公开的内容此处全部并入作为参考。如此处使用的HDC意指多种的疏水衍生化碳水化合物，其中至少一个羟基被一个疏水性部分取代。合适HDCs和它们合成的例子在DevelopmentsinFoodCarbohydrate-2ed.，C.K.Lee，AppliedSciencePublishers，London(1980).Othersynthesesaredescribedforinstance，inAkohetal.(1987)J.FoodSci.521570；Khanetal.(1993)Terra.Letts347767；Khan(1984)Pure&Appl.Chem.56833-844；andKhanetal.(1990)Carb.Res.198275-283中描述，公开了内容此处全部并入作为参考。使用包括多层涂布或层状装载不同原料或其混合物的输送系统也可以完成超过一种药剂的输送。本发明的固体剂量输送系统的给药可以与其它常规治疗联合使用，并与其它治疗的、预防性的或诊断剂共给药(coadministered)。本发明包括诸如这些组合物。固体输送系统可用于释放治疗剂，可以用任何手段包括但不限于转化粘液质和吸入(鼻-咽和肺部，包括经支气管和跨肺泡)。组合物适于吸入给药包括但不仅仅限于输送系统的粉末形式。各种装置适用于粉末的吸入输送。参见例如Lindberg(1993)SummaryofLectureatManagementForum6-7Dec.1993″CreatingtheFutureforPortableInhalers.″附加的装置适用于此处包括但不仅仅限于在WO94/13271、WO94/08552、WO93/09832和美国专利No.5,239,993中描述的那些装置，其公开了内容此处全部并入作为参考。输送系统优选在一个想要的周期中生物可降解和释放其中并入物质，取决于特别的用药和体系的组合物。如此处使用的术语“生物可降解的”意指在合适的使用条件如户外或在身体内，例如用溶解、脱玻作用、水解或酶促反应下能够降解。输送系统的并入物质使用公开了组合物进行伊洛前列素和/或除此处描述的伊洛前列素之外给药的其它药剂给药。在本发明的一些实施方案中，使用在U.S.专利申请序列No.09/923,023(作为US2002/0009464出版)中描述的方法和组合物进行伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂给药，其公开了内容此处全部并入作为参考。在一些实施方案中，在包含改性糖苷制剂中提供伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂。改性糖苷包括乳糖醇十一乙酸酯、异麦芽糖醇十一乙酸酯、吡喃葡萄糖基山梨糖醇十一乙酸酯、吡喃葡萄糖基甘露醇十一乙酸酯和其混合物。改性糖苷可以用多元醇糖苷如乳糖醇(4-O-β-D-吡喃葡萄糖基-D-葡萄糖醇)、异麦芽糖醇[GPS(α-D-吡喃葡萄糖基-1→6-山梨糖醇)和GPM(α-D-吡喃葡萄糖基-1→6-甘露醇)的α混合物]、其组分各自为糖苷、GPS和GPM、麦芽糖醇(4-O-β-D-吡喃葡萄糖基-D-葡萄糖醇)、氢化麦芽低聚糖(如麦芽三糖醇、麦芽四糖醇、麦芽五糖醇、麦芽六糖醇、麦芽八糖醇、麦芽十一糖醇和麦芽十二糖醇)和氢化异麦芽低聚糖。改性糖苷可以是例如糖苷的酯或醚衍生物或糖苷的混合酯或醚衍生物。改性糖苷可以包括碳水化合物和低聚糖亚单元如呋喃糖或吡喃糖碳水化合物亚组或其混合物。改性糖苷的示范性结构显示如下乳糖醇十一乙酸酯(4-O-β-D-吡喃葡萄糖基-D-葡萄糖醇十一乙酸酯)GPS十一乙酸酯(α-D-吡喃葡萄糖基-1→6-山梨糖醇十一乙酸酯)GPM十一乙酸酯(α-D-吡喃葡萄糖基-1→6-甘露醇十一乙酸酯)麦芽糖醇十一乙酸酯(4-O-β-D-吡喃葡萄糖基-D-葡萄糖醇十一乙酸酯)在一个实施方案中，由分子式12或分子式13代表的改性糖苷显示如下。分子式12分子式13其中R1、R3、R4和R6各自为OH、NH2、NHR6、N(R6)2、OR6或O(C＝O)R6，其中R6为烷基，优选一种直链或支链、饱和或不饱和的C1-C25烃，如C1-C15烃，或在一个优选实施方案中为C1-C8烃，如甲基或异丁基；其中OR2是一种单糖多元醇，优选还原的单糖5或6碳多元醇如核糖醇、木糖醇、甘露醇或葡糖醇；和其中n是1-6，这里各自亚单元、n可能包括相同或不同的取代基，R1、R3、R4和R5和其中亚单元在R1、R3、R4和R5位置通过CN或O键以直链或支链的方式连接。本发明范围内改性糖苷包括糖醇的改性糖苷，此处同时相当于氢化低聚糖。在一个实施方案中改性糖苷是氢化麦芽低聚糖的衍生物或氢化异麦芽低聚糖的衍生物。如此处使用的“氢化低聚糖”意指一种优选包含约2至7个糖单元的低聚糖，其中末端糖亚单元被还原，为一种多元醇的形式。如此处使用的“氢化麦芽低聚糖”意指一种包含约2至7个葡萄糖单元用糖苷键连接的一种支链或直链低聚糖，其中末端糖亚单元被还原，为一种多元醇、葡糖醇的形式。如此处使用的“异麦芽低聚糖”意指一种包含约2至7个葡萄糖单元用糖苷键连接的一种支链低聚糖，其中末端果糖亚单元被还原，为一种多元醇山梨糖醇或甘露醇的形式。在一个实施方案中，改性糖苷是糖苷，其被衍生以给予它们疏水性，例如用脂肪酸酰基基团和糖苷上至少一部分游离羟基进行酯化作用。在一个实施方案中，改性糖苷是疏水性酯或一种糖醇的糖苷衍生物的混合酯。在一个优选实施方案中，改性糖苷是氢化麦芽低聚糖的衍生物，通过游离羟基衍生作用进行疏水化处理，例如形成脂肪酸酰基酯或长烃链醚。在一个实施方案中，改性糖苷由以下分子式14的化合物表示(Y)n-X分子式14这里Y代表一种糖亚单元或其衍生物，n为1-6；以及这里X是5或6个碳单糖多元醇如核糖醇、木糖醇、甘露醇或葡糖醇。例如(Y)n可以是包含葡萄糖亚单元的支链或直链低聚糖，用α-或β-糖苷键连接，如1→6或1→4键，并且X可以是多元醇经由糖苷键连接至其中一个葡萄糖亚单元的异头碳。在分子式14的化合物中，所有的或一部分在糖亚单元中的游离羟基和多元醇衍生化酯、醚、混合酯或混合醚的形式。例如，游离羟基可以与合适的试剂反应形成酰酯、异丁酯或C1-C25饱和或不饱和支链或直链脂肪酸酯或其混合物。改性羟基具有酯或醚的功能，因此可以给予化合物疏水性。一种示范性化合物显示如下4-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)4-O-(β-D-吡喃葡萄糖基)-D-4-山梨糖醇十二乙酸酯。组合物包含改性糖苷和其它组分如生体活性物质、碳水化合物、粘合剂、表面活性剂、稳定多元醇和在给药中适用同时被本发明包括的任意其它成分。在给药中适用的生体活性物质、碳水化合物、粘合剂、表面活性剂、稳定多元醇和其它组分可以是本申请中任意描述，并可以以本申请中描述的任意数量存在，包含上述讨论到的疏水衍生化碳水化合物(HDCs)。提供固体输送系统，其含有一种并入的改性糖苷，其中固体输送系统能够释放一种物质。可以通过加入已知释放速率的不同玻璃形成体来调节伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的释放速度。在一种优选实施方案中，固体输送系统包含一种玻璃状玻璃基质的改性糖苷，伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂并入其中。在一种优选实施方案中，固体输送系统中的改性糖苷是乙酰化糖苷。优选的改性糖苷是乳糖醇十一乙酸酯、异麦芽糖醇十一乙酸酯、吡喃葡萄糖基山梨糖醇十一乙酸酯、吡喃葡萄糖基甘露醇十一乙酸酯或麦芽糖醇十一乙酸酯。本发明更进一步包括组合物，其包含一种改性糖苷和一种第二生理学可接受的玻璃材料如羧化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐或其结合。输送系统可以更进一步并入任意其它碳水化合物和/或疏水性碳水化合物衍生物(HDC)如海藻糖八乙酸酯。固体输送系统可以以包含一种微粒、微球体或粉末的任意多种形式存在。本发明更进一步包括制备固体输送系统的方法。在一个实施方案中，方法包含形成能够形成玻璃态玻璃的改性糖苷；处理改性糖苷并从其中释放伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂；形成伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂并入其中的玻璃态玻璃基质。在足够液化改性糖苷的熔融温度下，可以用熔融改性糖苷和并入熔融的伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂来实施工艺步骤，并不足以实质上减除物质的活性，然后淬火熔化物。可以处理熔化物得到各种形式。可以用溶解或悬浮在一种溶剂中的改性糖苷和伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂，有效溶解至少一种伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂，更进一步实施工艺步骤，并且蒸干溶剂。也提供制造改性糖苷的方法。在一个实施方案中改性糖苷，可以通过乙酰化在糖苷上自由羟基形成改性糖苷，在一个实施方案中，乙酰化乳糖醇、异麦芽糖醇、吡喃葡糖基山梨糖醇或吡喃葡糖基甘露醇分别形成改性糖苷、乳糖醇十一乙酸酯、异麦芽糖醇十一乙酸酯、吡喃葡萄糖基山梨糖醇十一乙酸酯和吡喃葡萄糖基甘露醇十一乙酸酯。本发明更进一步包括含有改性糖苷的玻璃基质。通过选择改性碳水化合物和其它并入原料可以更改玻璃基质的品质得到并入伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂具有想要释放速率。在处理改性最终组分的性能期间，其它原料可以并入玻璃基质，包含生理学上可接受的玻璃如羧化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐和其结合。本发明也包括使用上述提供的固体剂量输送系统和对生物组织的给药体系释放生体活性物质的方法。可以用任意合适的方法包括粘膜和吸入给药。在一些实施方案中，使用输送系统输送疏水性药剂。在一些实施方案中，在一种包含糖醇的改性糖苷的制剂中提供伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂，其在形成玻璃状玻璃基质中特别有用。改进型包含在单一或混合组合物中的酯和醚衍生物。各种药剂可以并入玻璃基质。在一个实施方案中，用糖苷上游离羟基的酯化形成改性糖苷。在本发明范围内优选的改性糖苷包含但不仅仅限于乳糖醇十一乙酸酯、异麦芽糖醇十一乙酸酯、吡喃葡萄糖基山梨糖醇十一乙酸酯和吡喃葡萄糖基甘露醇十一乙酸酯。改性糖苷在形成玻璃态玻璃中有用，可以被加工成不同的固体形态，包含药片、粉末、锭剂、植入物和微球体。使用凝胶-凝胶技术以生成玻璃基质，其能够用药如整料、纤维、涂膜、薄膜等。“GlassesandGlassCeramicsFromGels，”Ed.，S.Sakka.(1987)North-Holland，Amsterdam其公开了内容此处全部并入作为参考。这些用药现在可以被延伸使用玻璃基质生成的技术，即如果使用有机玻璃模型，通过和/或从熔化物中蒸发溶剂。此处描述新的有机玻璃形成改性糖苷的特别的优点是对各种活性物它们具有低成本、生物降解性、易于合成和良好溶剂性能，各种活性物包括有机分子如生体活性物质和光的活性物(例如染料和彩色照片)和甚至无机化合物如混合过渡金属氧化物金属醇盐。改性糖苷的形成在一个实施方案中用糖苷上的游离羟基酯化形成改性糖苷。例如，用乙酸或丙酸或其混合物可以酯化所有的游离羟基。另外地，可以形成部分或混合酯。本领域用于酯化糖苷的方法是有效的。例如，糖苷可以用乙酸酐中乙酸钠处理形成乙酰化多元醇。另外，使用反应条件和试剂数量可以形成部分或混合酯。本发明也包括这样的部分或混合酯。各种改性糖苷在本发明的范围内。例如，糖醇的多元醇糖苷可以用乙酰基团酯化。在一个优选实施方案中，多元醇为乳糖醇(4-O-β-D-吡喃葡萄糖基-D-葡萄糖醇)、异麦芽糖醇[GPS(α-D-吡喃葡萄糖基-1→6-山梨糖醇)和GPM(α-D-吡喃葡萄糖基-1→6-甘露醇)的α混合物]和其各自糖苷组分，GPS(也相当于此处如吡喃葡萄糖基山梨糖醇)和GPM(也相当于此处如吡喃葡萄糖基甘露醇)。另外，多元醇可以为麦芽糖醇(4-O-β-D-吡喃葡萄糖基-D-葡萄糖醇)或氢化麦芽低聚糖和异麦芽低聚糖。在一个实施方案中，糖苷被酯化，并用乙酸钠和乙酸酐处理。这样的例子包括但不仅仅限于用乙酸钠和乙酸酐酯化处理乳糖醇、异麦芽糖醇、GPS或GPM的，分别形成乳糖醇十一乙酸酯、异麦芽糖醇十一乙酸酯、吡喃葡萄糖基山梨糖醇十一乙酸酯和吡喃葡萄糖基甘露醇十一乙酸酯。可以用核磁共振谱法(NMR)确定反应产物的结构，用差示扫描量热法(DSC)确定它的材料学性能。也可以用DSC和其它本领域已知的方法测定改性糖苷的特征熔点和Tgs(玻璃化转变温度)。此处包括组合物的Tgs较低，一般小于约200℃，并且令人吃惊地从熔化温度来看是不可预言的。通常，此处描述玻璃基质从熔化物或使用还原溶剂到结晶的趋势是低的。使用改性糖苷形成玻璃优选具有适于并入物质如生物学上活性化合物的熔化温度，而不热降解，具有Tgs在环境温度以上。脱玻作用和在接近于Tg温度下熔化的流动性，可以用调节剂控制如糖其它衍生物和某些有机化合物。有时在PCTGB95/01861中描述合适的糖衍生物和有机化合物，其公开了内容此处全部并入作为参考。如此处使用的环境温度是任何给予环境的周围环境温度。一般地，环境温度是“室温”，其通常是20-22℃。然而，“温室”(用于细菌生长)的周围温度可以是37℃。因此，周围温度容易根据上下文决定，其中本领域技术人员使用和很好理解它。输送系统的形成改性糖苷可用于形成生物可降解的输送系统，其中任意并入伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂。此处改性糖苷意指“赋形剂”，用于形成输送系统。如此处使用的术语“输送系统”意指其中并入伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂改性糖苷的任意形式。优选输送系统是一种非结晶的、其中并入伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的玻璃基质形式。通过形成基质材料的选择、形成基质状况的选择和加入可以改变释放速率的其它物质，玻璃基质可以方便地设计具有其中并入伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的想要释放速度。通过淬火熔化物或者蒸干有机溶剂，改性糖苷容易形成玻璃。形成非晶形碳水化合物玻璃基质方法的例子描述于″PharmaceuticalDosageForms，″Vol.1(H.LiebermanandL.Lachman，Eds.)1982，其公开了内容此处全部并入作为参考。纯化形态的改性糖苷和并入伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂可以以合适的摩尔比率一起亲密地混合并熔化直到变清澈。合适熔化条件包括但不仅仅限于在敞开的玻璃烧瓶中50-250℃熔化约1-2分钟。这产生一种液态熔化物，在熔化物中溶解物质以前可以略微让其冷却，如果需要，淬火至玻璃，例如在一个黄铜平板或在一个金属铸模中浇注以使输送赋形剂成型。熔融温度可以小心控制，伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂可以并入改性糖苷或者并入预熔化制剂，或在淬火之前搅拌并入冷却中的熔化物。熔化物是热稳定的，使得分子并入而没有变性或核心颗粒的悬浮液没有改变它们的物理性质。玻璃熔化物同时可以被使用去涂敷微米级的微粒，这在在包含为了治疗剂的吸入给药的吸湿性活性物的不吸潮粉末制剂中是特别重要的。另外地，在一种溶剂或溶剂的混合物中，玻璃状输送系统可以通过蒸发改性糖苷和物质并入溶液形成。合适有机溶剂包括但不仅仅限于二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)和高碳醇。溶剂的准确本质是无形的，因为它可以完全除去形成输送系统。改性糖苷和被并入的伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂优选可溶于溶剂中。然而，溶剂可以溶解改性糖苷，并让伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂并入基质。优选浓缩溶剂，不存在改性糖苷结晶。作为替代，制造一种无定形固体(此处为“玻璃”或“玻璃基质”)，其具有淬火玻璃的类似性能。伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂可以容易被并入溶液中或者作为一种微粒悬浮液。并入伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂的溶液，包含干燥形成玻璃足够数量的改性糖苷，可以用任意本领域已知的方法干燥，包括但不限于冷冻干燥、真空、雾化、带式干燥、气化或流化床层干燥法。另一种干燥的合适方法在低于周围温度真空下暴露糖浆，在PCTGB96/01367中描述，其公开了内容此处全部并入作为参考。包含在固溶体中均匀分配物质或在玻璃态微悬浮液中玻璃形成后，这时玻璃可以被研磨和/或微粒化得到均一定义尺寸的微粒。用制定的输送系统也可以完成不同的剂量方案。给药后，输送系统可以允许伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂快速释放或溢流剂量，紧接着溶解和释放从输送系统得到的伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂。赋形剂的共配制制剂具有缓慢水溶性玻璃和塑料如磷酸盐、硝酸盐或羧化物玻璃和丙交酯/乙交酯、葡糖苷酸或聚羟基丁酸酯塑料和聚酯，为了减慢释放和延长剂量影响而提供更缓慢溶解赋形剂。任意的，物质如聚乙烯吡咯烷酮可以并入玻璃基质中以延迟基质的重结晶，或者可以并入疏水物质如不溶于水的蜡或脂肪酸到基质中，以便改进物质的释放速度。PCTWO93/10758公开了内容此处全部并入作为参考。输送系统也可以用疏水-衍生化碳水化合物(HDC)玻璃被共配制形成材料。在PCTWO96/03978中描述了HDC玻璃形成原料，公开了内容此处全部并入作为参考。如此处使用的HDC意指多种的疏水衍生化碳水化合物，其中至少一个羟基被一个疏水性部分取代。合适HDCs和它们合成的例子在DevelopmentsinFoodCarbohydrate-2ed.，C.K.Lee，AppliedSciencePublishers，London(1980).Othersynthesesaredescribedforinstance，inAkohetal.(1987)J.FoodSci.521570；Khanetal.(1993)Terra.Letts347767；Khan(1984)Pure&Appl.Chem.56833-844；andKhanetal.(1990)Carb.Res.198275-283中描述，公开了内容此处全部并入作为参考。使用包括多层涂布或层状装载不同原料或其混合物的输送系统也可以完成超过一种药剂的输送。本发明的固体剂量输送系统的给药可以与其它常规治疗联合使用，并与其它治疗的、预防性的或诊断剂共给药(coadministered)。固体输送系统可用于释放治疗剂，可以用任何手段包括但不限于转化粘液质和吸入(鼻-咽和肺部，包括经支气管和跨肺泡)。组合物适于吸入给药包括但不仅仅限于输送系统的粉末形式。各种装置适用于粉末的吸入输送。参见例如Lindberg(1993)SummaryofLectureatManagementForum6-7Dec.1993″CreatingtheFutureforPortableInhalers.″附加的装置适用于此处包括但不仅仅限于在WO94/13271、WO94/08552、WO93/09832和美国专利No.5,239,993中描述的那些装置，其公开了内容此处全部并入作为参考。输送系统优选在一个想要的周期中生物可降解和释放其中并入物质，取决于特别的用药和体系的组合物。如此处使用的术语“生物可降解的”意指在合适的使用条件如户外或在身体内，例如用溶解、脱玻作用、水解或酶促反应下能够降解。并入输送系统物质此处描述的伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外给药的其它药剂可以使用公开的制剂给药。在一些实施方案中，此处描述的玻璃制剂伊洛前列素存在于浓度按重量计算为约0.01％-约30％。在其它实施方案中，此处描述的玻璃制剂伊洛前列素存在于浓度按重量计算为约0.05％-约20％。在其它实施方案中，此处描述的玻璃制剂伊洛前列素存在于浓度按重量计算为约0.1％-约5％。在附加的实施方案中，此处描述的玻璃制剂伊洛前列素存在于浓度按重量计算为约0.1％-约1％。在本发明的一些实施方案中，玻璃制剂含有一种或多种疏水性衍生化碳水化合物(HDC)或改性糖苷。疏水性衍生化碳水化合物或改性糖苷可以是寡糖素酯衍生物。例如，在一些实施方案中，玻璃制剂含有TR153。TR153是66’双(β-四乙酰葡糖醛酸)六乙酰基海藻糖。(参见R.Alcock等人；ModifyingthereleaseofleuprolidefromsparydriedOEDmicroparticles，JournalofControlledRelease82429-440(2002)andLG.Davidsonetal.Releasemechanismofinsulinencapsulatedintrehaloseesterderivativemicroparticlesdeliveredviainhalation，JournalofPharmaceuticals254211-222(2003)，其公开了内容此处全部并入作为参考。)TR153的结构描述以下在一些实施方案中，一种或更多HDC或改性糖苷存在于浓度按重量计算为约99.9％-约10％。在一些实施方案中，一种或更多稳定多元醇存在于浓度按重量计算为约99.7％-约50％。在一些实施方案中，一种或更多稳定多元醇存在于浓度按重量计算为约99.7％-约65％。在此处描述的一些实施方案中，玻璃制剂包含一种或多种表面活性剂，在一些实施方案中，一种或多种表面活性剂是二棕榈酰基磷脂酰甘油或二棕榈酰基磷脂酰胆碱。在一些实施方案中，一种或多种表面活性剂存在于约0.01％-约30％重量比的浓度。在此处描述的玻璃制剂其它的实施方案中，一种或多种表面活性剂存在于约0.1％-约20％重量比的浓度。在此处描述的玻璃制剂进一步的实施方案中，一种或多种表面活性剂存在于约0.1％-约10％重量比的浓度。在此处描述的玻璃制剂附加的实施方案中，一种或多种表面活性剂存在于约0.1％-约5％重量比的浓度。在本发明的一些实施方案中。玻璃制剂包括一种或多种稳定多元醇。例如在一些实施方案中，玻璃制剂包括海藻糖，在此处描述的一些实施方案中，一种或多种稳定多元醇存在于约0.01％-约50％重量比的浓度。在此处描述的玻璃制剂其它实施方案中，一种或多种稳定多元醇存在于约0.1％-约30％重量比的浓度。在此处描述的玻璃制剂一些实施方案中，一种或多种稳定多元醇存在于约0.1％-约20％重量比的浓度。在一些实施方案中，玻璃制剂包含约0.1％-约5％重量比的伊洛前列素(重量比)、约0.1％-约5％重量比的二棕榈酰基甘油磷酸脂和/或约0.1％-约5％重量比的二棕榈酰基磷脂酰胆碱和约0.1％-约5％重量比的海藻糖，制剂的剩余物包含TR153。在一些实施方案中，玻璃制剂包含小于重量比5％二棕榈酰基磷酸甘油。在一些实施方案中，溶解在溶剂中的玻璃制剂包含小于20％水。在一些实施方案中，玻璃制剂中的微粒的尺寸小于约10微米直径。在一些实施方案中，玻璃制剂中的微粒质量平均空气动力学直径为约0.2微米-约10微米。在一些实施方案中，玻璃制剂中的颗粒质量平均空气动力学直径为约0.5微米-约5微米。在一些实施方案中，玻璃制剂中的颗粒质量平均空气动力学直径为约1微米。在一些实施方案中，玻璃制剂中的颗粒中值粒径为约2.2微米。在一些实施方案中，玻璃制剂中的颗粒质量平均空气动力学直径为约5微米直径。在一些实施方案中，玻璃制剂中的颗粒质量平均空气动力学直径为约8微米直径。在一些实施方案中，玻璃制剂除了包含二棕榈酰基磷脂酰胆碱，不包含磷脂酰甘油。在一些实施方案中，存在浓度为约重量比0.3％的伊洛前列素。在一些实施方案中，当评估在下面实施例28中24小时周期肺剂量后描述的狗模型时，玻璃制剂提供生物利用度大于10％。在一些实施方案中，当评估在下面实施例28中描述的狗模型时，玻璃制剂保持血浆伊洛前列素水平为在大于约2小时和小于24小时的10倍范围内。在一些实施方案中，当贮藏在室温(20-25℃)两年，玻璃制剂包含不超过占全部的伊洛前列素1.5％的相关物质或分解产物。在本发明的一种实施方案中，公开了用于治疗肺性高血压症的联合治疗。在该实施方案中的一个方面，除了微粒包含伊洛前列素，用药剂而不是伊洛前列素给药。微粒可以是此处讨论的任何微粒。相同微粒可以包含另一个药剂如伊洛前列素，或者是一种分离的微粒。另外地，另一种微粒可以以一种形式而不是微粒给药。同时另一个药剂可以作为包含伊洛前列素的微粒给药，或者在包含伊洛前列素微粒的给药之前和/或之后的任何想要的时间给药。在一个实施方案中，药剂而不是伊洛前列素可以是一种内皮素受体拮抗剂，通过一种与伊洛前列素不同的机理调整血管的vasostate(例如血管舒张)。优选内皮素受体拮抗剂选自包括波生坦(Tracleer(TM)，Actelion)、ambrisentan(肌蛋白)和sitaxentan(Encysive药物)。在另一种实施方案中，除了伊洛前列素是一种药剂进行药剂给药，其调整前列环素活性、生物利用度、半衰期或改善前列腺环素的讨厌的副作用。在一个优选实施方案中，除了伊洛前列素是一种适合于提高前列腺环素活性的PDE抑制剂进行药剂给药，优选选自包括依诺昔酮、米利农(Primacor)、氨力农(Inocor)、西地那非(Viagra)、西力士(Ciaiis)和伐地那非(LEVITRA)。前列腺环素衍生物在一些实施方案中，除伊洛前列素之外，给药的药剂是前列腺环素衍生物。在对患有严重的肺动脉高血压症病人的对照研究中，持续的输入前列环素(Flolan，GlaxoSmithKline)是减少死亡率的第一疗法。然而，它的使用与许多严重的障碍有关(BarstRJ.etal.1996NEnglJMed334296-301；BadeschD.B.etal.2000AnnInternMed132425-434)。缺乏肺部选择性导致全身性副作用、耐受性引起剂量的逐渐的增加和可能出现静脉周期性的感染。作为一种替换，吸入一氧化氮具有肺部选择性，但它在肺血管中比前列环素效力更低。此外，持续一氧化氮吸入的中断可能产生肺性高血压症的反跳。设计结合前列环素和吸入用药的有益影响，在患有急性呼吸衰竭病人中发现成雾前列环素是一种有效的肺血管扩张剂，在通风良好的肺部发挥优先的血管舒张(WalmrathD.etal.1993Lancet342961-962；WalmrathD.etal.1995AmJRespirCritCareMed151724-730；WalmrathD.etal.1996AmJRespirCritCareMed153991-996；ZwisslerB.etal.1996AmJRespirCritCareMed1541671-1677)。在患有肺部纤维化和严重肺性高血压症的自发呼吸病人中得到类似的结果(OlschewskiH.etal.1999AmJRespirCritCareMed160600-607)。在治疗PAH中已经研究了三种前列腺环素类似物曲前列环素(Remodulin，UnitedTherapeutics)、贝前列素和伊洛前列素。Treprostinol是一种稳定的前列腺环素类似物，其可以连续地皮下给予。由于有效输液位置疼痛限制了剂量的提高。因此许多病人不接受治疗的剂量。贝前列素具有口服活性，并且在3和6个月而不在9或12月显示了对PAH研究的益处(Barst，RJ，JAmCollCardiol，2003.June18；41(12)2119-25)。如上讨论，伊洛前列素以微粒形式给药。在一些实施方案中，如果伊洛前列素不以微粒形式给药，则伊洛前列素在小于其需要的频率给药。使用除了通过一种不同的机理对肺性高血压症具有治疗影响伊洛前列素的一种可以与伊洛前列素协同作用的药物给药，剂量频率可以进一步减少。内皮素受体拮抗剂(ETRA)在一些实施方案中，除伊洛前列素之外，给药的药剂是一种内皮素受体拮抗剂。增加的证据表明内皮素-1对肺动脉高血压症具有致病作用，内皮素受体的阻断是有益的。内皮素-1是一种有效内源性血管收缩剂和平滑肌促细胞分裂剂，在患有肺动脉高血压症病人的血浆和肺组织中大量出现。有两种类型的内皮素受体内皮素A、ET-A受体和内皮素B、ET-B受体，其在控制血管直径中扮演显著不同的角色。内皮素与位于平滑肌细胞ET-A受体结合引起血管缩小，然而内皮素B和位于血管内皮ET-B受体结合通过产生一氧化氮引起血管舒张。后面的ET-B受体活性被认为不受受控制并用于防止过度的血管缩小。因此，另一种吸引人的肺性高血压症治疗途径已阻断这些内皮素受体。已经开发了两种类型ETRAs双重ETRAs，其阻断内皮素A和内皮素B的受体和选择性的ETRAs，其仅仅阻断内皮素A的受体。双重内皮素受体拮抗剂第一代ETRAs是是非选择性的，能阻断内皮素A和内皮素B。波生坦(Bosentan)(TracleerTM)是第一个FDA批准的改善的ETRA(参见US5,292,740；此处一并作为参考)。在整个组中改善六分钟步行测试，但当药物用于更高剂量时有更大的改善。然而，更高剂量时存在肝毒性。第二代选择性内皮素受体第二代选择性内皮素受体拮抗剂ETRAs优先于ET-B受体和ET-A受体结合。目前在临床试验中出现两种选择性的ETRAssitaxsentan和ambrisentan(BSF208075)。纯的内皮素A拮抗剂sitaxsentan已经用于开始的小型试验(pilotstudy)。它显示改善六分钟步行测试，并降低肺血管阻力30％(BarstRJ.等人2000《循环》(Circulation)10211-427)。一种更有效的内皮素化合物TBC3711(Encysive医药公司)，在2001年12月进入I期试验。该药物在治疗慢性心力衰竭和原发性高血压中具有潜力。使用波生坦在病人中进行小规模的临床试验，也就是说已经有其它的药物用于治疗肺性高血压症(HoeperM.M.等人2003年在“肺性高血压症临床的”，Abstr.A275，May18，2003；PulmonaryHypertensionRoundtable2002，Phassociation.org/medical/advancesinPH/spring2002)。在本发明的一个优选实施方案中，联合治疗包含伊洛前列素和波生坦通过明显的作用机制并用，优选协同治疗肺性高血压症。在另一个，伊洛前列素与sitaxentan合用。在另一个实施方案中，伊洛前列素与ambrisentan合用。在又一个实施方案中，雾化伊洛前列素，与波生坦、sitaxentan或sitaxentan结合给药。在另一个实施方案中，伊洛前列素与TBC3711结合联合治疗肺性高血压症。产生一氧化氮在一些实施方案中，除了伊洛前列素药剂是一氧化氮或药剂是一种用于一氧化氮的底物。由于肺性高血压症一氧化氮的内皮产生减少，或者通过得到连续的吸入一氧化氮，其有效但难于服用，或者通过增加用于一氧化氮L-精氨酸的底物来促使逆转这一缺陷(NagayaN.等人2001AmJRespirCritCareMed163887-891)。与L-精氨酸的补充试验正在进行中。PDE抑制剂在一些实施方案中，除了伊洛前列素药剂是PDE抑制剂。除了增加一氧化氮的供应，已经努力直接增加在平滑肌细胞中的环状核苷酸第二信使水平。用于治疗勃起功能性障碍的西地那非阻断存在于阴茎海绵体以及肺中的5型磷酸二酯酶。这提高了5型磷酸二酯酶抑制剂优选PDE5型抑制剂如西地那非可能是相对选择性肺血管扩张剂的可能性。经验数据支持发明人选择PDE抑制剂作为在联合治疗中靶标化合物(参见例如MichelakisE.等人2002年《循环》1052398-2403；ghofraniH.等人2002年《柳叶刀》360895-900；其公开的内容此处一并作为参考)。尽管如上讨论雾化前列环素(PGI2)已经提供用于选择性的肺血管舒张，终止喷雾疗法后其效果快速恢复水平。通过磷酸二酯酶(PDE)对雾化的PGI2抑制作用，第二信使cAMP稳定化提供了一种用于扩大血管舒张反应的策略。通过血管内或经支气管亚阈值剂量的特定PDE抑制剂给药获得肺PDE3/4抑制，协同放大对吸入PGI2的肺血管收缩反应，伴随一种在换气-血流灌注配合和减少肺水肿生成。因此雾状的PGI2和PDE3/4抑制结合可以提供一种新的用于选择性的肺血管舒张概念，伴随在呼吸衰竭和肺性高血压症中维持换气(SchermulyR.T.等人，2000JPharmacolExpTher292512-20)。小规模临床研究的一些报告表明这样的联合治疗可以在治疗肺性高血压症中有效(Ghofrani等人，2002CritCareMed302489-92；Ghofrani等人2003JAmCollCardiol42158-164；Ghofrani等人2002AnnInternMed136515-22)。环状-3’，5’-核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的同功酶是环状-3’，5’-一磷酸腺苷(cAMP)蛋白激酶A(PKA)信号传递的极其重要的组分。PDE同功酶的超家族包括至少9种基因家族(类型)PDE1至PDE9。一些PDE家族非常多样，包括几个亚型和许多PDE对碘氧基苯甲醚-接合变体。PDE同功酶在分子结构、催化特性、细胞内调节和位置和对选择性的抑制剂的敏感性以及在不同细胞类型各种表达中不同。此处定义的磷酸二酯酶(PDE)抑制剂在治疗肺性高血压症中作为任意药物用途，其通过阻断环状AMP失活运行。有5个主要的磷酸二酯酶(PDE)亚型；医学上药物依诺昔酮(抑制PDEIV)和米利农(Primacor)(抑制PDEIIIc)最常使用。其它用于改善心肌功能、肺和全身血管舒张的磷酸二酯酶抑制剂包括氨利酮(Inocor)和西地那非(Viagra)、西力士(Cialis)和伐地那非(LEVITRA)-选择性的磷酸二酯酶V抑制剂。http://www.businesswire.com/webbox/bw.042803/231185439.htm报告关于西力士临床资料表明79％的患有勃起功能性障碍(ED)不同种族起源的美国男子在用研究药物治疗后参加改善勃起临床试验报告，对照19％接受安慰剂的那些。今天在芝加哥举行的美国泌尿科学协会的第98届年会公布了在美国和波多黎各进行新近研究的结果。ED是一种影响估计全世界1.52亿男子的病症。西力士(Cialis)是LillyICOSLLC研制的用于治疗勃起功能性障碍的PDE5抑制剂。西力士在欧洲、澳洲、新西兰和新加坡通过处方得到。预期在2003年第三季度作出美国受控制的决定(regulatorydecision)。“用cialis治疗显著地改善勃起功能，包括增加插入和性交成功努力的次数，以及改善勃起，”AllenSeftel医学博士，克利夫兰大学医院泌尿研究者和学副教授说。“我对患有较低到严重的ED的这些多种族血统的美国男子更好的依从性感到高兴。”在用来评估cialis在患有较低到严重ED的人群中的功效和安全性的随机安慰剂-对照临床研究中，在美国和波多黎各的207名参加者被指定在12周时期内服用或者20mg剂量Cialis或者安慰剂。治疗阶段之前通过4周的治疗-自然周期(treatment-freeperiod)以测定基本的勃起功能。病人被建议在他们选择房事之前需要时服用该药物，并被获知Cialis可以有效长达36小时。在研究中，男子被建议正常进食而对脂肪含量没有限制。在研究中，使用GlobalAssessmentQuestion作为测定，用Cialis治疗的79％的病人改善了勃起对照19％使用安慰剂的病人。另外发现显示，77％服用Cialis的男子在试图插入阴道中获得成功，对照43％使用安慰剂的病人(p小于0.001)，作为SexualEncounterProfilediary中记载。此外，服用Cialis的男子能完成64％的性交尝试，对照服用安慰剂的男子23％的性交尝试(p小于0.001)。最终，对于所有其它的端点，服用Cialis的男子对照服用安慰剂的男子获得统计上显著的改善。最通常报告在研究中(大于或等于5％)治疗-发生的副作用为头痛、背痛和肚子痛。服用Cialis的病人由于不利的情况而中止研究数量为5％，对照2％安慰剂组。美国泌尿科学协会的年会中公开了被设计评价在患有ED的1，173人进行长期安全性和Cialis的耐受性二期临床研究，他们在全世界多个国家实施预先进入Cialis的III期临床研究。这些人包括具有与ED相关的大范围共同病症，如心血管疾病和糖尿病。数据报告来自于至少一年完全治疗的病人。所有的研究参加者开始收到10毫克Cialis；估定周期期间，这些病人的83％(n＝970)增加他们的剂量至20毫克。病人被建议在需要房事前接受治疗。类似于其它的Cialis临床试验，最通常报告在研究中治疗-发生的副作用为头痛和肚子痛。由于副作用5％的病人中止研究。在该研究中任意个体不利情况的中止率小于1％。拜耳公司报道说伐地那非(LEVITRA)(vardenafilHCl)已经被美国食品与药物管理局(FDA)经批准用于勃起功能性障碍(ED)的治疗。http://www.pharma.baver.com/serylet/Satellite？pagename＝Bayer/BPP/Article。预计数周内伐地那非在全国性的药房可以购买。“在临床试验中，显示伐地那非起效迅速。更重要地，显示提高了第一次服用伐地那非中大部分人的性反应，并且持久的起作用，”伐地那非研究者和全国性公认的专家，MyronMurdock医学博士在男性功能障碍的现场说。拜耳和GSK公司评估伐地那非在大范围的临床试验程序，其包括超过50个试验、超过5,700个人。III期临床研究结果表明伐地那非·帮助男人得到和保持一种勃起足以满意的性生活·提供一次成功和许多男人勃起品质的可靠改善·在各种年龄和种族的男人中起效，在患有共有医学病症如糖尿病和将前列腺除去的男人中起效·显示一种快速反应，当时机正确的时候让男人触发或响应性刺激·可以服用而不考虑饮食使得它便于使用伐地电那非是一种可以一天一次使用以治疗勃起功能性障碍(ED)。伐地那非仅仅通过处方使用。男人服用硝酸盐药物，往往用于控制胸痛(又名心绞痛)，将不会服用伐地那非。男人使用α阻断剂，有时为高血压或前列腺病症开处方，也将不会服用伐地那非。这样结合可以导致血压下降到一种危险的水平。最通常报告副作用是头痛、面部潮红和窒闷或鼻子流鼻涕。男人经历勃起超过4小时应当寻求紧急的医学关注。关于伐地那非的详细信息参见www.Levitra.com，其公开的内容此处一并作为参考。钙离子通道阻断剂在一些实施方案中，除伊洛前列素之外给药的药剂是一种钙离子通道阻断剂。钙离子通道阻断剂或拮抗剂，通过阻断钙离子进入心脏的肌细胞作用心脏收缩减小和动脉扩张。随着动脉的扩张，降低了动脉血压所以便于心脏容易泵送血液。这也降低了心脏的需氧量。钙离子通道阻断剂用于治疗PPH。由于血压降低的影响，钙离子通道阻断剂同样对治疗高血压有用。因为它们减缓了心率，钙离子通道阻断剂可用来治疗快速心脏节律如心房纤维性颤动。钙离子通道阻断剂同时对心脏病发作后的病人给药，并可以在动脉硬化治疗中有效。在本发明范围内的钙离子通道阻断剂包括但不局限于氨氯地平(US4,572,909)；苄普地尔(US3,962,238)；克仑硫(US4,567,175)；地尔硫卓(US3,562,257)；芬地林(US3,262,977)；戈洛帕米(US3,261,859)；咪拉地尔(US4,808,605)；心可定(US3,152,173)；司莫地尔(US4,786,635)；特罗地林(US3,371,014)；异搏定(US3,261,859)；阿雷地平(US4,446,325)；巴米地平(bamidipine)(US4,220,649)；贝尼地平(欧洲专利申请公开号106,275)；西尼地平(US4,672,068)；依福地平(US4,885,284)；依高地平(US4,952,592)；非洛地平(US4,264,611)；伊拉地平(US4,466,972)；拉西地平(US4,801,599)；乐卡地平(US4,705,797)；马尼地平(US4,892,875)；尼卡地平(US3,985,758)；硝苯地平(US3,485,847)；尼伐地平(US4,338,322)；尼莫地平(US3,799,934)；尼索地平(US4.154,839)；尼群地平(US3,799,934)；桂利嗪氯贝特(US2,882,271)；氟苯桂嗪(US3,773,939)；利多氟嗪(US3,267,104)；洛美利嗪US4,663,325)；苄环烷(匈牙利专利号151,865)；依他苯酮(德国专利号1,265,758)和心舒宁(英国专利号1,025,578)。所有这些专利和专利申请公开的内容此处一并作为参考。优选的钙离子通道阻断剂含有安陆地品氨氯地平、地尔硫卓、伊拉地平、硝吡胺甲酯、硝苯吡啶、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和异搏定，或例如取决于特定的钙离子通道阻断剂，其药学上可接受的盐。用于结合的化合物可以作为药学上可接受的盐出现。如果具有这些化合物例如至少一个基本中心，它们可以形成酸加成盐。如果想要，对应酸加成盐可以同时形成一种另外给出的基本中心。化合物具有至少一个酸根(例如COOH)也可以与碱形成盐。此外如果分子式化合物包含例如一个羧基和氨基，可以形成对应内盐。根据一个实施方案中第二代钙拮抗剂如氨氯地平，是除伊洛前列素之外给药的药剂。在一些实施方案中，伊洛前列素和钙离子拮抗剂以一种持续释放剂型给药。优选伊洛前列素和钙离子拮抗剂的剂量和它们的释放形式被最优化治疗高血压的病人。以下例子图解解释而不限定本发明。实施例在以下实施例中，可以使用以下方法来测定微粒的孔隙率通过使用MicromeriticsGeoPycModel1360或者其他的适当装置来测定微粒的振实密度(以跨轴压块密度来衡量振实密度)。微粒的封皮密度根据振实密度(EQ.5)来评价。通过使用MicromeriticsAccuPycModel1330或者另一个适当装置的氦测比重法来测定绝对密度。测定聚合物、药物、以及磷脂的绝对密度，并且使用加权平均值来表示微粒的绝对密度。孔隙率以上述EQ.6为基准来计算。需要以百分比孔隙率表示时，将孔隙率的值(以EQ.6为基准)乘以100％。在一些实施方式中，伊洛前列素或者除伊洛前列素以外另一需要给予药物的体外释放速度可以使用以下方法测定。包含伊洛前列素和/或除伊洛前列素以外另一需要给予药物的微粒被悬浮在PBS-SDS中(磷酸盐缓冲溶液-0.05％十二烷基硫酸钠)，这样的以致于在悬浮液中该伊洛前列素和/或除伊洛前列素以外另一需要给予药物的标称浓度为1mg/mL。然后，在37度下将该悬浮液的样品加入到大量PBS-SDS中，这样以致于在100％释放的情况下，药物的理论浓度是0.75微克/mL。将所得到的稀释的悬浮液放置在摆架上的恒温器中保存在37度下。为了测定药物从微粒中的释放率，需要定时取出释放介质的样品，将微粒和溶液分离，并且在适合于检测伊洛前列素和/或除伊洛前列素以外另一需要给予药物的波长下通过HPLC检测来监控溶液中药物的浓度。HPLC柱可以是任何适于将伊洛前列素和/或除伊洛前列素以外另一需要给予药物与释放介质中的其他成分分离的柱。流动相可以是任何适于将伊洛前列素和/或除伊洛前列素以外另一需要给予药物与释放介质中的其他成分分离的相。在下面的实施例中描述几何粒度之处，体积平均大小可以使用具有50微米孔径的CoulterMultisizerH或者其他的适当的装置来测量。如果需要，可以使用搅拌和超声处理的方法将粉末分散在包含PluronicF127和甘露糖醇的含水介质中。然后将所得的悬浮液稀释为用与分析的电解液。实施例1微粒孔隙率与伊洛前列素或者除伊洛前列素以外的另一需要给予药物的释放效果的体外分析制备包含伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外的另一需要给予药物的微球，所使用的原料由如下方法获得伊洛前列素从ScheringAG或者另一合适的供应者处获得；磷脂(DPPQ从AvantiPolarLipids公司(Alabaster，AL)或者另一合适的供应者处获得；聚合物(PLGA)从BIChemicals(PetersburgVA)或者另一适当供应者处获得；碳酸氢铵从SpectrumChemicals(GardenaCA)获得；以及二氯甲烷从EMScience(GibbstownNJ)或者另一适当供应者处获得。使用任何上述提到的粒子成分的不同组合制备包含伊洛前列素和/或除伊洛前列素以外的另一需要给予的药物并且具有不同孔隙率的微粒，使得生成的微粒具有不同的孔隙率但是包含相同量的伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外的另一需要给予的药物。在一个实施例中，包含伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外的另一需要给予的药物并且具有不同孔隙率的微粒由如下方法制备。具有一定量的伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外的另一需要给予的药物的六种具有不同孔隙率的微粒可以由如下方法配制。微粒1-5由如下方法制备。在20度下将每一组微球(粒子1-6)和8.0gPLGA，0.72gDPPC，以及所需量的伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外的另一需要给予的药物溶解于364mL二氯甲烷中。作为参照，粒子1制备中不使用造孔剂，并且操作条件以及被送入喷雾干燥器的溶液的固体含量用来生成微球的孔隙。粒子2-6使用造孔剂、碳酸氢铵来制备以生成孔隙率大于粒子1的微球。例如对于粒子2-6，20度下，将4.0g碳酸氢铵溶解于36mLRO/DI水中由此制备造孔剂的备用液。对于每一组，不同的比例的碳酸氢铵备用液与如上所述的伊洛前列素和/或其他药物/聚合物的溶液混合，使用转子-定子乳化机乳化。将所得的乳化液用使用气力喷雾喷管和氮作为干燥气体的台式喷雾干燥器喷雾干燥。喷雾干燥的条件如下乳化液流速为20mL/min，干燥气体流速为60kg/hr以及排气温度为21度。产品收集罐从喷雾干燥器处分开并且附着于一个真空泵，产品在那里干燥至少18小时。例如，可以使用以下体积比的造孔剂∶药物/聚合物溶液粒子21∶49，粒子31∶24，粒子41∶10，粒子51∶49，粒子61∶19)。另外地，其他体积比的造孔剂∶药物/聚合物溶液可以用于产生具有其他所需孔隙率的粒子。此外，可以理解，这里也可以使用其他和伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外的另一需要给予的药物相适合的造孔剂和备用液。伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外的另一需要给予的药物的释放率可以在体外测量以鉴别这些剂型是否在一定的时间内具有所需要的释放率。这样，孔隙率的大小可用于调整在某一时段后所释放的药物的量，并且可以在体内进一步分析具有所需释放雏形的粒子。实施例2用于体内分析的包含伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外的另一需要给予的药物的放射性标记的微粒的制备如上述实施例1的方法制备包含伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外的另一需要给予的药物的微粒。然后用锝或者另一个适当的同位素标记干燥的微球。另外，也可以使用其他适当的可检测的标记。将被标记的微粒转入不锈钢混合容器中并与乳糖人工混合。然后将该混合原料用湍流振动-混合器混合，并且将该混合料人工填入胶囊，例如从Capsugel，Greenwood，S.C.获得的3号Coni-Snap胶囊或者其他合适的胶囊。实施例3通过吸入法进入受试者的被标记微粒的给药在健康的志愿者(IO受试者)中展开随机化的，开放-标记的，单一-剂量的，单一-中心的，交叉研究或者其他需要的体内分析，比较药代动力学以及如上所述的方法制备的，由干粉吸入器送入的，包含伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外另一需要给予的药物的被标记的微粒在肺部的沉积状况，以及使用商业的干粉吸入器利用所需的驱动力提供所需剂量的即释伊洛前列素剂型或者除伊洛前列素之外另一需要给予的药物的剂型(或者其他需要参照的剂型)。例如，如果需要，可以使用如实施例2所述的方法制备放射性标记的微粒。如果需要，微粒剂型和参照剂型所给予的剂量可以显著地高于在治疗条件可以给予剂量，以确保血浆中伊洛前列素和/或除伊洛前列素外另一需要给予的药物的含量高于能够被检测的水平，这样才能够评价微球体的体内释放雏形。在各剂量周期的最后一次吸入之后的0，2，4，6，8，12，20，30，45，60分钟，和1.5，2，3，4，6，8，10以及12小时或者在其他的所需的时间点分别测量伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外的另一需要给予的药物的血浆浓度。血浆样品使用有效的LC/MS/MS方法来分析。以此确定和实际吸入剂量相应的血浆雏形。对血浆曲线进行无-区隔分析。结果显示，与参照剂型相比较，包含伊洛前列素和/或除伊洛前列素外另一需要给予的药物(MATi，h)的微粒吸入后的平均吸收时间具有显著差异。这些清楚地显示了与即释或者其他的参照剂型相比较，在微粒吸入后伊洛前列素和/或除伊洛前列素外另一需要给予的药物被缓慢地吸收进体循环。如果需要，肺部的微粒区域性分布可以由伽马(gamma)闪烁扫描法来测定。实施例4PLGADAPC给药粒子的制备30克PLGA(50∶50)(静注0.4dL/g，BoehringerIngelheim或者另一适当的供应商)，1.8g二花生四烯基磷酰胆碱(AvantiBirminghamAla.)以及495mg天青A(SigmaChemicals，St.Louis，Mo.或者另一合适供应商)溶于1000ml二氯甲烷中。溶液以20mL/min的流速泵送并且使用BucchiLab喷雾干燥器或者其他合适装置喷雾干燥。入口气温为40℃。收集干燥的微粒粉末并且存储在-20℃下直到分析使用。使用CoultermultisizerII或者其他适当装置将微粒成型。微粒具有平均直径为5.982微米的体积。18克PLGA(50∶50)(静注0.4dL/g，BoehringerIngelheim或者另一适当的供应商)，1.08g二花生四烯基磷酰胆碱(AvantiBinninghamAla.或者另一适当的供应商)溶于600ml二氯甲烷中。38.9mg黄色曙红(SigmaChemicals或者另一适当供应商)溶于38.9mL，0.18g/rrd的碳酸氢铵溶液中。使用Silverson乳化器在7000rpm的条件下，用聚合物溶液乳化曙红溶液8分钟。溶液以20mL/min的流速泵送并且使用BucchiLab喷雾干燥器或者其他合适装置喷雾干燥。入口气温为40℃。收集干燥的微粒粉末并且存储在-20℃下直到分析使用。使用CoultermultisizerII将微粒成型。微粒具有平均直径为6.119微米的体积。实施例5和6中所用到的一些方法和原料在提交于1998年12月15日的美国申请Ser.No.09/211,940，提交1996年10月29日的美国申请Ser.No.08/739,308，现在的美国专利No.5,874,064，提交于1996年5月24日的美国申请Ser.No.08/655,570，提交于1997年5月23日的美国申请Ser.No.09/194,068，提交于1997年5月23日的PCT/US97/08895申请，提交于1997年11月17日的美国申请Ser.08/971,791，提交于1997年1月16日的美国申Ser.No.08/784,421，现在的美国专利No.5,855,913以及提交于1999年6月22日美国申请Ser.No.09/337,245中均有记载，它们都被完整地引入这里作为参考。材料亮氨酸由Spectmm化学公司获得。DPPC从AvantiPolarLipids(Alabaster，Ala.)或者另一合适的供应商处获得。喷雾干燥使用来自尼罗的机动的微量喷雾-干燥器或者其他适当的喷雾干燥器。所使用的气体是除湿空气。气体温度可以为约80到150度或任何其他合适的温度。雾化器速度可以为约15,000到50,000RPM或者任何其他适当的速度。气体流量可以为70到92kg/小时或者任何其他适当的气体流量并且液体进料速率可以为约50到100ml/分钟或者任何其他适当的进料速率。几何粒径分布分析使用CoulterMultisizerII或者其他适当的装置来测定粒径分布。将大约5-10mg的粉末加入到50mL的等渗II溶液中直到粒子的一致性处于5和8％之间。每一组微球有大于500,000个粒子。气体动态粒径分布分析使用Aerosizer/Aerodispenser(AmherstProcessInstruments，Amherst，Mass.或其他合适的装置)来测定气体动态粒径分布。将大约2mg粉末引入Aerodisperser并且根据飞行中测量的时间来测定气体动态粒径。实施例5在70/30vol/vol的乙醇-水共溶剂中形成包括40重量％的氨基酸和60重量％的DPPC的混合物，喷雾干燥，并且测定粒子的几何气体动态直径。此外，可以同时测定该粒子的疏水性和振实密度。振实密度可以通过使用上述提供的方程式来测定。例如，氨基酸可以是亮氨酸，异亮氨酸，苯基丙氨酸，谷氨酰胺，或者谷氨酸。粒子的特征如表3所示。表3可以根据实施例1-3的方法为进一步的分析选择具有所需特征的微粒。实施例6根据上述的方法制备包含伊洛前列素和/或除伊洛前列素外另一需要给予的药物的微粒。测定其平均质量几何直径以及平均质量气体动态直径。如实施例1-3所述的方法展开体外及体内分析。实施例7制备粉末SP玻璃质固体剂量供给系统的方法a)SP玻璃似运载工具中有效物质的结合以得到微粉化的粉末通过干燥海藻糖，乳糖醇，palatinit，GPM，或者GPS中任意一种的，包含MWPB和在真空(80mTorr)下冷冻干燥16小时的伊洛前列素和/或除伊洛前列素外另一需要给予的药物的20％的溶液形成玻璃体。使用Trost空气喷射磨将该玻璃体粉末化。使用MalvemMastersizer激光粒子筛选器测量微粉化粉末中粒子的大小。结果显示，从0.5M海藻糖和0.5M乳酸钙的原始溶液中获得的微粉化粉末具有单分散的粒子分布，并且平均粒径为1.1微米。包含MWPB的粉末保持易流动性，并且显示粒子的大小或者团集程度没有变化，以及在过度暴露于环境温度和湿度下会吸水。b)SP玻璃似运载工具中有效物质的结合以得到喷雾干燥的粉末在Buchi或者Lab-Plant喷雾干燥器中，在泵送速度为500-550ml/hr以及入口温度为18O℃的条件下，干燥包含MWPB盐和伊洛前列素和/或除伊洛前列素外另一需要给予的药物的20％海藻糖溶液。使用SympaTec激光粒子筛选器测量粒子大小。喷雾干燥的粉末在粉末弹道装置中显示出具有十分狭窄的峰面积的单分散的粒子分布，适合于有效地用作粒子。由在Lab-Plant喷雾干燥器中喷雾干燥0.5M海藻糖和0.5M乳酸钙的混合物而制备的喷雾干燥粉末的粒度分析显示其平均粒径为8.55微米并且说明了所获得的紧密的峰分布。可以通过改变待喷雾干燥的混合物的组成或者所使用的喷雾干燥器涡轮导向器的特征来改变平均粒度。峰分布显示了平均粒度为7.55微米的一个狭窄范围。由不同的喷雾干燥法所获得的粒子同样适于提供用于弹道运送的组成。改变粒子大小的能力导致组成具有不同的渗透特征。c)通过从有机溶剂中干燥来结合SP玻璃似运载工具中的活性物质包含20％海藻糖，由伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外的另一需要给予的药物溶于乙醇∶水为1.1的混合物所形成的溶液，在环境温度下风干以形成在固体混悬液或者溶液中的包含伊洛前列素和/或除伊洛前列素以外的另一需要给予药物的澄清海藻糖玻璃体。玻璃体研磨以产生粉末并且其在环境温度和湿度下保持易流动性。将粉末加入到水中，使海藻糖溶解并且形成伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外另一需要给予的药物的均一的水悬剂。d)通过共同沉淀来结合SP玻璃似运载工具中的活性物质将包含MWPB和伊洛前列素和/或除伊洛前列素之外的另一需要给予的药物的20％的海藻糖，乳糖醇，palatinit，GPM或者GPS溶液喷射入丙酮-固体二氧化碳冷冻池干燥。沉淀的粉末通过离心或者过滤分离并且风干的除去剩余溶剂。粉末再一次显示出单分散粒子分布并且那些包含缓冲盐成分的粉末在环境温度和湿度下保持干燥。e)由干燥有机溶剂形成在SP中具有疏水活性的复合玻璃质固体剂量运载工具两种不同的溶剂体系用于制备复合玻璃体，在第一种情况中，伊洛前列素和/或除伊洛前列素以外的另一需要给予的药物溶于乙醇，然后缓慢加入等体积的水，以使在添加过程中沉淀的伊洛前列素和/或除伊洛前列素以外的另一需要给予的药物可以再次溶解。然后将海藻糖溶于50％v/v的乙醇溶液直至达到50％w/v的最终浓度。通过在70℃的电炉上蒸发混合溶剂来制备复合玻璃体。在第二种情况中，伊洛前列素和/或除伊洛前列素以外的另一需要给予的药物和海藻糖都溶于DMF中，并且复合玻璃体按照上述的蒸发方法来制备。在两种情况中，都会产生略微的乳色玻璃体。然后将水滴覆盖到玻璃体薄膜表面以研究玻璃体的溶解和释放性质。结果显示玻璃体表现出显著地不同。由DMF制造的玻璃体是斥水的，具有明显的疏水性表面。它们逐渐地发展为不玻璃态的白色碎片和伊洛前列素和/或除伊洛前列素以外的另一需要给予的药物的沉淀结块，在那里它们与水接触。由50％乙醇制造的玻璃体是亲水性的。它们在水中迅速地溶解并且在这种情况下它们释放大量包含伊洛前列素和/或除伊洛前列素以外的另一需要给予药物的非常细小的微粒。后者的玻璃体似乎包含以微细固体悬浮液形式或者固体溶液形式存在于海藻糖玻璃体中的伊洛前列素和/或除伊洛前列素以外的另一需要给予的药物，当海藻糖溶解时，海藻糖玻璃体释放出伊洛前列素和/或除伊洛前列素以外的另一需要给予的药物的沉淀物。从不同溶剂中干燥所得的相同组成的玻璃体的不同的性能促成了一种有趣和有用的提供对不同玻璃体在溶剂蒸发期间沉淀型式的精确控制方法。由于伊洛前列素比海藻糖更易溶于DMF，由此溶剂制备的10-20％伊洛前列素在海藻糖中的复合玻璃体趋向于具有亲水性的海藻糖核心以及疏水性的伊洛前列素涂层。相反，当50％乙醇蒸发时，97％共沸物中乙醇的早期损失导致伊洛前列素从被海藻糖浆包围的溶液中分离出来，然后凝结成连续相，导致出现伊洛前列素在海藻糖玻璃体中的固体乳剂。实施例8有机溶剂中药物的保护以及干燥海藻糖过程中的温度影响将伊洛前列素和/或除伊洛前列素以外的另一需要给予的药物的溶液在有或者没有50％海藻糖存在下于FTS系统冷冻干燥器中干燥。使用的该干燥器为真空干燥器以及该混合物在没有凝固的状态下干燥。干燥的原料置于有机溶剂中。内含物再次溶解于水中，测定伊洛前列素和/或除伊洛前列素以外的另一需要给予药物的活性。和海藻糖一起干燥的伊洛前列素和/或除伊洛前列素以外的另一需要给予的药物相比于不与海藻糖一起干燥的样品更能够抵抗有机溶剂。将伊洛前列素和/或除伊洛前列素以外的另一需要给予的药物的溶液在有或者没有20％海藻糖存在下于FTS系统冷冻干燥器中干燥。干燥的伊洛前列素和/或除伊洛前列素以外的另一需要给予的药物被存储在室温下。和海藻糖一起干燥的样品比不和海藻糖一起干燥的样品显示出较少活性损失。实施例9具有并入复合SP的药物和/或HDC和/或羧酸盐玻璃体的玻璃似运载系统的制备a)由蒸发制备的复合SP和有机玻璃体的玻璃似运载系统的复合制剂通过如实施例7b所描述的方法制备包含MB9的海藻糖微粒。干燥的溶液包含海藻糖、乳酸钙和MB9。通过把这些粒子加入到饱和的棕榈酸锌(ZnC16)的甲苯溶液中，从60℃冷却到30℃来使它们被涂层。这样使粒子表面沉淀一层ZnC16，然后在真空下过滤除去多余的ZnC16，用丙酮洗涤并且风干。所得的粉末可以在水中保持未润湿的状态至少三天(粒子漂浮在水面上不下沉或者释放MB9和其后慢慢地将染料释放入水中)。这样，别的水溶性粉末可以通过涂上一层金属羰酸盐例如ZnC16以获得缓释的形式。注意到涂层材料很可能是结晶形态而不是玻璃形态的，因此，药物悬浮的固相不必是水不透性的玻璃相。b)由蒸发制备的复合SP和有机玻璃体的玻璃质固体剂量运载系统的复合制剂将包含伊洛前列素和/或除伊洛前列素以外的另一需要给予的药物的粉末化海藻糖玻璃体加入到混合羧酸盐玻璃体中，也就是辛酸钠和乙基己酸锌1∶1的混合物，溶于过量的氯仿中并且在室温、N2气流的保护下蒸发以获得包含粉末的羧酸盐玻璃体，该粉末包含固体混悬液形式或者溶液形式的伊洛前列素和/或除伊洛前列素以外的另一需要给予的药物。该复合制剂的玻璃体保持至少48小时不溶于水。c)由共熔制备的复合SP和有机玻璃体的玻璃质固体剂量运载系统的复合制剂使辛酸钠和乙基己酸锌1∶1混合物在95℃下软化得到的熔化物淬火形成预制的有机玻璃体。并且在该熔化物中加入包含伊洛前列素和/或除伊洛前列素以外的另一需要给予的药物的粉末化海藻糖玻璃体。生成的混合物被立即置于预冷到15℃的铝板上淬火。形成包含密封粉末的清晰的羧酸盐玻璃体，其中该粉末包含伊洛前列素和/或除伊洛前列素以外的另一需要给予的药物。改变复合制剂玻璃体中碳水化合物和有机部分的性质和比例可以产生具有一系列缓释特征的玻璃体，这些特征以它们在水中变化的溶解时间来评价。d)由蒸发制备的包含活性物和HDC玻璃体的SP玻璃体的玻璃质固体剂量运载系统复合制剂该运载系统通过使用BuchiB-191喷雾干燥器的喷雾干燥来制备。将预制的喷雾干燥的海藻糖/MB9染料悬浮在TOAC(4g)和偶氮苯(0.029g)的二氯甲烷(100ml)溶液中，并且在入口温度为40℃的条件下喷雾干燥。获得具有TOAC玻璃体的粉末。当该复合运载工具浸于水溶液中时显示出伊洛前列素和/或除伊洛前列素以外的另一需要给予的药物的延迟释放特性。e)由蒸发制备的包含活性物和塑料的SP玻璃体的玻璃质固体剂量运载系统复合制剂将包含伊洛前列素和/或除伊洛前列素以外的另一需要给予的药物的粉末化海藻糖玻璃体加入到有机玻璃溶于过量氯仿形成的溶液中，并且在室温、N2气流的保护下蒸发以获得包含粉末的固体有机玻璃块，该粉末包含固体溶液形式的伊洛前列素和/或除伊洛前列素以外的另一需要给予的药物。实施例10由蒸发制备有机玻璃体的固体剂量运载系统a)由溶剂蒸发制备羧酸盐固体剂量运载系统将己酸铝和作为示踪染料的1wt％MB9微悬浮液一起溶于氯仿(0.5g/10ml)。通过浇补在硅玻璃片上并且在热气流中蒸发掉溶剂来形成一种微小的非晶质薄膜(100-200μm)。在5小时内监测释放入蒸馏水的染料。没有观察到这些玻璃体玻璃态消失并且薄膜保持清晰，虽然他们由于染料扩散出来进入介质而脱色。非晶型薄膜也可以由如上所述的方法将新癸酸钙溶于氯仿(0.5g/10ml)中而形成。再一次在24小时内监测由此较厚(厚度为1-2nm)的薄膜中释放入蒸馏水的染料。与铝薄膜形成对比，由Ca2+原子吸附光谱检测，随着薄膜的溶解，染料从新癸酸钙薄膜中释放出来。b)由蒸发制备包含并入羧酸盐玻璃体的活性物的SP玻璃体的复合玻璃质固体剂量运载系统通过熔化物淬火形成合并1wt％MB9的葡萄糖玻璃体薄膜。通过蒸发羧酸盐氯仿溶液(0.5g/l0ml)在该薄膜涂上一层细小(厚度为100μm)的非晶型金属羧酸盐薄膜。所使用的金属羧酸盐是己酸铝和辛酸铝，新癸酸钙，异硬脂酸镁和新癸酸镁。该薄膜的溶解通过释放入蒸馏水中的染料来监测。这些运载系统将染料释放的时间推迟几分钟到几小时，除了那些由异硬脂酸镁所形成的运载系统，它们可以将染料释放的时间推迟10天。实施例11HDC固体剂量体系的制备一些HDC玻璃体由熔化和淬火来制备。在下面的实施例中，HDCs成分除TOPR外都是从AldrichChemicals处购买的，TOPR按照Akoh等人(1987)的所描述的方法合成。该成分形成玻璃体几乎没有分解。果糖、蔗糖和在某种程度上葡萄糖，熔化时伴随显著的分解或者聚合。酯例如α-D-葡萄糖戊乙酸酯在其熔点是稳定的并能形成看似淬过火的纯净无色的玻璃。显然地，醚和酯衍生物具有更大的稳定性，其作为活性材料的胶囊具有优势。具有特别低的熔点的HDC在淬火后形成软的蜡样玻璃。玻璃状α-D-葡萄糖戊乙酸酯的核磁共振谱与结晶α-D-葡萄糖戊乙酸酯的相同。由β-D-葡萄糖戊乙酸酯形成的玻璃很难溶于水，将由这种酯制备的圆盘(直径20mm，厚2.5mm)放置在流水中10天内损失了其初始重量的约33％。用α-D-葡萄糖戊乙酸酯制备另一个近似尺寸的玻璃圆盘，并将其置于1升每天替换的水中。7天后，玻璃损失了其初始重量的20％。源自这种玻璃的酸性蓝染料胶囊的释放速度是很稳定的。由于释放主要发生于玻璃圆盘的表面，在第一天中染料的释放速度较高。将一些有机物质包囊在玻璃中能够获得极好的回收。通过熔化和淬火以及接着进行粉碎来形成含有2％w/w表4中列出的材料的α-D-葡萄糖戊乙酸酯玻璃圆盘。色光II是5-氯-1，3-二氢-1，3，3-三甲基螺[2H-吲哚-2，3’-[3H]-萘[2，1-b][1，4]-噁嗪。通过合适的溶剂例如甲醇或水萃取出被装入胶囊的材料。结果描述于表4中。表4酸性蓝129的释放速度取决于溶解速度和玻璃的形状。实施例12由熔化物通过淬火的玻璃状HDC供料系统的形成和释放特性a)来自熔化物的简单和复合玻璃状HDC玻璃的形成和释放特性在以下的实验中，预先表述供料系统，不论是单一的材料还是混合组成。其是通过一起紧密地粉碎组分HDC，接着小心地控制其在熔炉中在120-140℃下在标准大气压下熔化形成熔化物而进行的。通过浇注到黄铜块上将熔化物淬火形成玻璃。接着将该玻璃精细地粉碎。为了评价组合物的释放特性，在140℃下在再熔化之前将MB9染料(1或5wt％)与粉碎后的玻璃混合。将熔化物淬火以形成用于控制释放实验的小玻璃珠(直径2.5mm)。正如所示，通过在环境温度(27-30℃)或在37℃下，在25或50ml的去离子水或PBS溶液中悬浮三个这样的珠子来监测被装入胶囊的染料的控制释放。出周期性的搅拌外介质是镇静的，并且每隔一段时间(通常为72小时的间隔)被替换为新鲜的介质。单一HDC玻璃和复合HDC玻璃均被形成。通过分光光度测定法(516nmλ最大值)测量染料释放。在此引用美国专利No.6,586,006公开的全部内容，其描述了各种HDC组合物的释放特性。b)由熔化物通过淬火在HDC中加入药物制剂通过下述方法评估伊洛前列素和/或除伊洛前列素以外的将被施用的另一种药物制剂与玻璃的相容性。在被淬火为玻璃之前，将TOAC在150℃下再熔化。在被再熔化之前，将玻璃与伊洛前列素和/或除伊洛前列素以外的将被施用的另一种药物制剂精细地粉碎。再淬火纯净的熔化物以产生复合HDC/活性玻璃。在氮气环境下在电子科学差示扫描量热计(DSC)上进行热分析，加热速度为10°/分钟。制备含有TOAC/伊洛前列素和/或另一种药物制剂、TOAC/伊洛前列素和/或另一种药物制剂加MB、单独的TOAC或TOAC/MB9的样品。通过监测MB9从含有TOAC/伊洛前列素和/或另一种药物制剂的玻璃的释放来研究玻璃状HDC固体制剂供料系统的释放特性。为了分析在玻璃状HDC固体制剂供料系统中伊洛前列素和/或另一种除伊洛前列素以外的将被监测的药物制剂的稳定性，通过将玻璃用乙腈溶解来从样品中回收伊洛前列素和/或其它药物制剂，并用HPLC分析。实施例13通过蒸发溶剂形成玻璃状HDC固体制剂供料系统a)通过溶剂蒸发形成HDC玻璃如上所述，由熔化物通过淬火，TOAC良好地供给了介质。这种供给系统具有低熔点和非常小的再结晶趋势。二氯甲烷(DCM)和氯仿适用于溶解TOAC的标准溶液，TOAC还可以溶于其它的溶剂例如乙腈。在设定为65℃的电炉上加热25％TOAC溶液，蒸发掉DCM从而得到玻璃体(50％的溶液经常在移液管的末端形成结晶)。干燥2hr确保被完全干燥。通过使用Eppendorf-型移液管转移100μl溶液到最近放置于电炉上的玻片上然后用清晰/排空溶剂的移液管移除大约50μl得到均一的玻璃体。玻璃体第一次被制造时非常清晰并且粘着，但是在室温(RT)和50-60％相对湿度(RRH)条件下一个月后玻璃体就开始逐渐地重结晶。同样地通过蒸发50％海藻糖溶液的水第一次得到的海藻糖玻璃体也是清晰的，但是几个星期后就逐渐开始重结晶了。b)通过溶剂蒸发合并药剂到HDC玻璃体适用于次要吸入粉末通过溶解晶体TOAC和伊洛前列素和/或另一种药剂到DCM中并在70℃的电炉上蒸发掉溶剂，从而将伊洛前列素和/或另一种药剂合并到TOAC中，其中另一种药剂为除伊洛前列素外的另一种给药药剂。这些玻璃体是完全地明的和玻璃态的，并且可以抵抗玻璃体结构的变化。但是，当浸于液态水中时，玻璃体表面慢慢地重结晶以致在反向光程显微镜下可以看到细微的TOAC锥形结晶。预先并入玻璃体状的TOAC基质中的伊洛前列素和/或除了伊洛前列素也被给药的其他药剂，现在被释放到液相中。c)通过蒸发溶剂合并活性物质到HDC玻璃体适用于次要吸入的喷雾干燥粉末使用溶于DCM的伊洛前列素和/或除了伊洛前列素也被施用的其他药物进行研究。使用入口温度为40℃的BuchiB-191喷雾干燥器喷雾干燥溶液。这形成含有伊洛前列素和/或除了伊洛前列素也被给药的其他药剂的粉末。在HPLC进行分析之前，通过溶解该粉末从而从喷雾干燥粉末中提取伊洛前列素和/或除了伊洛前列素也被施用的其他药物。通过HPLC分析，得出伊洛前列素和/或除了伊洛前列素也被施用的其他药物被有效地释放到水溶液中的结论。通过短时间浸泡该分配系统中的伊洛前列素和/或除了伊洛前列素也被施用的其他药物测定它们的生物利用率。测试喷雾干燥的配方中的伊洛前列素和/或除了伊洛前列素也被施用的其他药物在高湿度和高温中的稳定性。测试结果显示出耐高湿度和高温、在玻璃体中的稳定和准备好的体外试验生物利用率。d)通过溶剂蒸发形成复合HDC玻璃体的玻璃体质固体剂量运载工具除TOAC外，两种其它的疏水改性的碳水化合物α-GPAC和TOPR，可以以混合物的形式使用，用于供应具有要求的性质的混合玻璃体。可以通过以各种比例混合晶体组分然后通过在电炉上蒸发掉DCM溶剂或者在铜盘上150℃熔融并骤冷，生产得到这些HDCs对的混合玻璃体。用两种方法测试得到的玻璃体作为控制释放的基质的效用。第一种，将所得玻璃体室温下暴露于高RH环境中，测定其抗反玻璃体化作用能力。第二种，将得到的玻璃体浸入水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，研究其可溶性和通过表面重结晶的剥蚀速度。α-和β-GPAC两者的单组分玻璃体只能通过骤冷熔融状态的物质得到。当蒸发掉溶剂时，HDC溶液总是结晶。TOAC和TOPR的单组分玻璃体可以通过溶剂蒸发或者骤冷很容易地制造，但是其在高RH条件下对反玻璃体化作用非常敏感，在75％到95％相对湿度下暴露整夜后在显微镜用载玻片和表面重结晶的骤冷圆盘上显示出完全的薄的玻璃体膜的重结晶。该混合玻璃体表现如在表5所示。表5最初状态RH24h后不同的RHs其效果是非常一致的。当纯的TOAC和一些复合玻璃体在从75％到95％的所有RHs结晶时，另一个复合玻璃体在所研究的RHs下保持无定形状态。TOAC玻璃体中的10％α-GPAC和10％TOPR和TOAC∶α-GPAC＝50∶50摩尔比率，也要浸在水中，检测其在液态水而非湿空气中的反玻璃体化作用比率。第一个玻璃体在20-30min内重结晶，同时在4hr后第二个生成少许小晶体，当50∶50的玻璃体没有改变成4天表明惊人地低溶解度。作为传递到肺深处的药物粉末的溶剂，TOAC玻璃体的10％α-GPAC显示出非常理想的的对95％相对湿度的耐受力例如可能在空气过滤器和同时在液态水中迅速重结晶的空气通道例如流体层中排列蜂窝状小窝。加入或未加入10％或更多α葡萄糖戊乙酸酯或海藻糖八丙酸酯的TOAC玻璃体提供了对周围环境的相对湿度大范围的耐受力和大范围的可溶解比率，可溶解比率为分散在这样的玻璃体中的长效药物的适应程度。e)通过溶剂蒸发合并药剂到复合材料、缓释HDC和/或SP玻璃体对于最大效用，HDCs的缓释特征应该有效的同疏水分子和亲水分子两者。前者易于通过溶剂蒸发或者直接的溶解在溶料中然后骤冷在一种HDCs中制备得到固溶体。亲水性的分子不能直接溶于HDCs。公开的HDC可以用来在HDCs基质中以非常均匀的和有效的分配合并亲水物质。使用海藻糖作为亲水物质和TOAC作为疏水性基质可以更好的说明该方法。改性的和自然的海藻糖的良好溶剂是DMF和DMSO。当蒸干10％海藻糖和90％TOAC的DMF溶液，生成具有除去光泽的或乳白色的外观的玻璃体。在显微镜下，可以看到分布非常均匀的球形玻璃体状微珠，在连续基质中具有均匀的大小(图16和17)。通过目镜分划板粗测，微珠的直径为大约4微米。2相的同一性可以通过在制备玻璃体以前合并少量强疏水性类脂物着色剂油红O少量亲水性的着色剂亚甲绿的DMF溶液进行校验。疏水性的油红O唯一地隔成连续相，显示其为TOAC，反之亲水性的亚甲绿唯一地隔成非连续的均匀的粒子显示它们是海藻糖(图18)。由此形成的复合玻璃体包括非常均匀和稳定的玻璃体在玻璃体“固体乳液”或“固体悬浊液”而非固溶体中例如看到伴随着疏水性的通用单元物质XPDO、CSA或油红O。当同样的海藻糖和TOAC混合物从DMSO溶液中蒸发，复合玻璃体的外观是不同的。在这种情况下，玻璃体更玻璃态，并且在显微镜下非连续的海藻糖相处于2形状。一种形状是非常精细分散的极其小的海藻糖粒子，均匀地分散遍及连续基质。另一种形状包括大的海藻糖球形珠，在复合玻璃体的中心集中成束。没有希望与任何一个的理论绑定，看上去或许发现的不同样品反映两种碳水化合物在使用的溶剂中的溶解度差异，以便在蒸发溶剂的不同阶段使它们从溶液中沉淀出来。通过反定向复合玻璃体生产实验提供这种解释的证据，例如疏水性的通用单元物质细致地分散在亲水性的连续基质中。g)HDC玻璃体的毒性测试去TOAC的离子蒸馏水饱和溶液(0.42g溶于20ml)的离体毒性，使用非洲Green猴子的肾导出细胞株Vero，使用10-倍连续稀释法中或者通过直接地在组织培养基中添加TOAC粉末。在培养周内为观察到有毒影响，并且细胞分裂正常。实施例14从单一HDC固体剂量释放模型药剂形成表面活性的粘膜背景拟态形成表面活性的粘膜背景的特定HDC释放特征可以通过下述方法测定。着色分散红(DR1)合并到要测定的配方中，并引入到含有介质[3％(w/v)十二基硫酸钠的0.9％盐溶液]消毒剂中形成拟态的表面活性的粘膜的背景。从配方中释放到粘膜背景拟态的着色剂释放率在USP(vol23)类型2溶解作用研究中使用Distek(Model2100)溶解体系进行测定，和使用Hewlett-PackardModel8453)二极管阵列分光光度计在502nm测定释放的着色剂。实施例15从混合HDCs固体剂量释放模型药剂形成表面活性的粘膜背景拟态包括超过一种HDC的配方的释放特征可以通过实施例14中描述的离体模型进行测定。制备含有一种要求的多于一个HDC和DR1着色剂的混合物的组合物。如实施例14所述得确定从固体剂量中释放DR1形成一种含有介质[3％(w/v)十二基硫酸钠的0.9％食盐水溶液]得到拟态的表面活性的粘膜的背景。实施例16疏水性药物从HDC固体剂型到表面活性的粘膜背景拟态的释放疏水性药物制剂的生物利用度可以通过如实施例14中所描述的体外模型来评价。疏水性的药物制剂被合并为一个含有使用任何一种如上所述的技术HDC的制剂。释放特征通过使用实施例14的体外测定和药物制剂的合理测定来评价。实施例17混合表面活性剂对于疏水型药物从HDC固体剂型释放的影响混合表面活性剂对于疏水型药物从固体制剂释放的影响通过使用混合在含有HDC和表面活性剂中的油红O作为疏水型药物来测定。基本上，1％的疏水性染油红(ORO)与10-40％(w/w)的表面活性剂和使用任何一种上述方法的所需的HDC相混合。染料从固体制剂中释放通过在作为溶解介质的0.1MHCl中使用体外USP(体积23)型2溶解测试来评价。含有900ml0.1M37℃HCl的USP2溶解设备在100rpm下搅拌，每小时取出大约5ml样品，用紫外分光光度计在523nm处在10mm池中与0.1MHCl参考池作对比测定。由于测试中介质损失，测定数据被校正。实施例18药物体内肺部输送的生物利用度研究含有伊洛前列素和/或除了伊洛前列素也被给药的其他药剂的HDC制剂通过使用任何一种上述方法所制备。具有所需粒径的颗粒被制备然后作为干粉固体制剂对狗或猪的肺给药。伊洛前列素和/或除了伊洛前列素也被给药的其他药剂的吸收通过对适当时间间隔的动物血液中的伊洛前列素和/或除了伊洛前列素也被给药的其他药剂进行色谱分析来分析。固体制剂与伊洛前列素和/或除了伊洛前列素也被给药的其他药剂对照组乳糖制剂给药相比表现出增强的肺部运输能力。实施例19碳水化合物衍生物的物理性质与合成碳水化合物衍生物衍生的碳水化合物可以通过碳水化合物与所需的烃基侧链在无水条件下的标准酯化作用，然后通过溶剂萃取和重结晶的标准技术来纯化所得到的衍生物。例如，海藻糖八-3，3-二甲基丁酯可以通过3，3-二甲基丁酯与与海藻糖在无水的吡啶中反应，然后用乙醚，盐酸，碳酸钾溶液和水萃取，最终从乙醇中重结晶两次产生m.pt138-14O<0>C，aD112。的无色针状晶体。海藻糖六-3，3-二甲基丁酯(THEX)可以通过用一个大的基团比如三苯甲基或t-丁基二苯基甲硅烷基保护6，6′-海藻糖的羟基来制备，例如在吡啶中加热海藻糖和三苯甲基氯。6，6′-二(三苯甲基)海藻糖可以在吡啶中用3，3-二甲基丁酸基氯化物酰化得到6，6′二(三苯甲基)-六-3，3-二甲基丁酸基海藻糖三苯甲基基团可以用强酸去除，例如乙酸中的溴化氢，以得到THEX.TACT可以通过在吡啶中用乙酸酐酰化THEX来制备.适当的work-up产生晶体形式的HDC。挑选的碳水化合物衍生物的物理性质，熔点和玻璃体态转化温度(Tg℃)显示在表6-10中。表格显示了完全取代的新戊酸酯和叔丁基醋酸盐衍生物的实施例，比等量的形式为油状糖浆而非玻璃体状固体的直链衍生物(丁酸盐和戊酸盐)高的多。支链衍生物的这种异常的性质使更多的疏水衍生物被制备，这使长期用药的药物释放进一步降低。表7说明了海藻糖的混合的直链和支链酯衍生物产生低水溶性而有益于高Tgs的玻璃体。有趣的是，这些衍生物中的几种在纯化步骤期间不能结晶，因此说明了选择的混合的酯衍生物难以结晶。优选的衍生物是那些形成具有高的Tgs(比约40℃大)，但具有一定程度的不稳定性当HDC玻璃体与水接触时产生一定的，甚至晶体增长。混合的酯衍生物提供两种玻璃体稳定性的结合，增加疏水性，这对于药物的缓释是有用的。部分取代的海藻糖衍生物，如表8中所示，表现出了非常高的Tgs的令人惊讶的特点，在一些情况下也会难以结晶。这些衍生物当浸入水中时也不能结晶。例如，海藻糖六-3，3二甲基丁酯(THEX)在37℃浸入盐水介质中时玻璃体质状态是稳定的。当羟基官能团被醋酸酯取代时，例如用海藻糖二醋酸酯六-3，3二甲基丁酯(TACT)，玻璃体稳定性降低，但是这两种都比海藻糖八3，3二甲基丁酯(TOCT)更稳定。这些化合物因此对于控制每一个玻璃体内药品的释放速率是很有用的。为了延伸这个用途，两种或多种HDCs的混合在控制不玻璃态化的速率和因此药物的释放上允许进一步改变。例如，乳糖异丁酯七醋酸酯的纯αβ端基异构体从溶液中结晶；然而，当加入小量的端基异构体时，混合物不能结晶。因此，通过HDCs和\或端基异构体的结合使用，药物释放的速率可以得到控制。表9显示了其他的二糖酯衍生物纤维二糖八异丁酯具有令人吃惊地高熔点温度而难以骤冷为玻璃体的被选择的性质。乳糖和纤维二糖衍生物比海藻糖和蔗糖衍生物趋于具有较高的Tgs。乳糖衍生物比他们的相应的海藻糖衍生物不玻璃态的慢的多，尽管他们的Tgs类似。例如、乳糖异丁酸盐八醋酸酯玻璃体态很稳定，它具有高的TGs。表6表7表8表9实施例20药物与衍生的碳水化合物的单一和组合制剂的结合和体外控制释放a)亲水型药物的制剂和控制释放一种除了伊洛前列素外给药所需的亲水型药物被载入含有所需的HDC，HDCs组合，或一种或多种HDC加上表面活性剂的制剂中。亲水性药物从HDC固体运输赋形剂中的释放通过在含有0。1％氯化钠盐水中使用一种体外USP(体积23)型2溶出度测试来评价。也进行对每一种制剂的Tg测量。B)伊洛前列素的制剂和控制释放伊洛前列素在一个所需要的水平(例如在约0.01-约30％之间)被载入到含有所需的HDC，HDCs组合，或一种或多种HDC加上一种或多种表面活生剂的制剂中。熔化结合是通过在150-170℃熔化HDCs，然后在120-140℃将活性组分溶解到熔化物中。旋转蒸发通过使用buchirotavaporr-124来进行。对每种制剂进行释放速率和Tg测定。实施例21糖醇酐的合成和特点多元醇的乙酰衍生物被制备，其中多元醇为以下糖醇的葡萄糖葡萄躺苷。log多元醇被溶于40毫升包含4g醋酸钠的乙酸酐中。当全部的那糖溶解时、向溶液中加入100毫升的蒸馏水然后那混合物用二氯甲烷萃取以萃取得出衍生的多元醇。通过蒸发出溶剂得到乙酰化的多元醇，衍生物的特点通过核磁共振谱法(NMR)和差示扫描量热法(DSC)来描绘。得到产品然后用NMR和DSC来描绘特点，乳糖醇的乙酰基衍生物(4-氧-β-D-吡喃半乳糖D-山梨糖醇)、palatinit[一个GPS的混合物([α-D-吡喃半乳糖1-6-山梨醇]andGPM([α-D-吡喃半乳糖-1--6甘露醇]，和它的单独的糖醇组分GPSandGPM。表10显示了形成的乙酰基衍生物，乳糖醇九醋酸酯、异麦芽酮糖醇九醋酸酯和GPS九醋酸酯和GPM九醋酸酯的熔点和Tgs(玻变状态温度)。玻璃体显示了适合与不稳定的物质，例如伊洛前列素和/或除了伊洛前列素之外还要给药的其他药物，结合而不发生热降解的温度范围。表10实施例22使用糖醇葡萄糖苷衍生物的玻璃体的形成和他们的溶解性质分析玻璃体由如实施例21中所描述的按照PCTGB95/01861，其公开的内容在此被全面结合参考，所描述的方法从熔化并淬火而制备的糖醇葡萄糖苷衍生物组成。不同的染料被加入到熔化物中，然后在骤冷形成含有染料的玻璃体之前混合。染料在熔化物和淬火玻璃体中的溶解度随染料亮度的增加和颗粒材料的存在而可通过视觉评价。染料在乳糖醇九醋酸酯中的溶解度被显示在表11中，这些玻璃体也通过DSC描绘特征。这些玻璃体被发现为水难溶性的溶解物的良好溶剂。这种活性物质的结合对形成的玻璃体Tg显示几乎没有影响，如DSC所评定的，两个月后在周围温度和湿度下甚至观察不到玻璃态消失的迹象。这些玻璃体因此适合于伊洛前列素和/或除了伊洛前列素之外还要给药的其他药物的密封和控释。表11实施例23包含控释药物的改性的葡萄糖苷玻璃体基质的形成所需数量的伊洛前列素和/或除了伊洛前列素之外还要给药的其他药物被加入一玻璃杯的乳糖醇九醋酸酯中。例如重量百分浓度为约0.1％和约10％的伊洛前列素和/或除了伊洛前列素之外需要施用的其他药物被加入。伊洛前列素和/或除了伊洛前列素之外需要施用的其他药物可以通过从熔化物骤冷或从溶剂中蒸发的方式被并入。对于玻璃体通过从熔化物淬火的方式形成的，伊洛前列素在120℃溶到所需的改性的葡萄躺苷中，混合物变清澈后立刻骤冷。对于玻璃体通过溶剂蒸发的方式形成的，伊洛前列素和/或除了伊洛前列素之外还要给药的其他药物被溶解到合适的溶剂中然后溶剂在气流中蒸发。通过两种方法形成的玻璃体在光学上都很清晰，在周围温度和湿度下存储至少一个月仍然清澈。玻璃体的Tgs大约为39℃。实施例24溶于改性的葡萄躺苷中的活性分子的控释为了评价包含改性的葡萄躺苷的制剂的释放特点分散红1作为化合物模型通过熔化混合的方式溶解到含有一个或多个改性的葡萄糖苷的玻璃体中。活性模型从0.5mm和3mm厚度的玻璃体中进入水或0.5％吐温水溶液中的释放通过510nm出的吸收来监控。实施例25伊洛前列素制剂的稳定性评价伊洛前列素含量测定为了测量伊洛前列素制剂的含量和杂质，50mg制剂被置于50ml量瓶中，加入20mlacetonitrile/water(50/50v/v)溶解溶液。必要的话，将溶液加热以易于溶解。加入20mlPBS7.4，稀释到溶剂之前混合溶液。所得的溶液为溶液A。溶液通过0.2mu聚四氟乙烯PTFE过滤器过滤，然后由如下所述的高效液相层析法HPLC来测定。伊洛前列素相关物质测定0.5ml的上述伊洛前列素溶液被转输到一个50毫升量瓶中。加入20毫升乙腈/水(50/50，v/v)and20的PBS7.4。混合溶液，在HPLC.测量以前用PBS7.4稀释到50ml。从溶液中检测的单独的伊洛前列素相关峰被整合。伊洛前列素相关峰的相对百分比通过峰面积与从溶液B中整合的主峰面积相比计算得出。包含4.0μg/ml、1.33mg/mlTR153、0.13mg/ml海藻糖和0.13mg/mlDPPGNa的制剂通过如上所述方法制备。这些制剂的三种样品在4℃储存8天。伊洛前列素(异构体1和异构体2)的稳定性通过称量100mg制剂到100ml量瓶中来评价。加入40毫升a乙腈/PBS7.4(50/50、V/V)以溶解制剂，然后混合物用PBS7.4稀释到100ml体积。过滤溶液，然后通过HPLC用以下方案分析。注射体积400μl检波器紫外线检波器、200纳米柱SpherisorbODS2，3μm，钢125mm×4.6mm×4.6mm流动相见下文所制备流速1ml/minute柱温20℃自动采样器温度18℃运行时间30分钟流动相预备将8g-环糊精溶解于670ml色谱法用水中，然后通过一个直径5.0cm的再生纤维素膜滤器，孔径＜/＝0.2μm(Sartorius、18407-50-N)。加入30ml乙腈之后，用磷酸(84-90％)调整pH，然后超声脱气至少5分钟。如表12中所显示的，4℃储存8天时，制备物是稳定的。任何制剂的稳定性都可以通过上述方案来评定。在一些实施方案中制剂的稳定性在周围温度为25摄氏度下储存至少一个月、至少六月、至少一年、至少1.5年或至少两年之后被评价。结果证明那些制剂制剂在这些条件下储存至少一个月、至少六月、至少一年、至少1.5年或至少两年之后是稳定的。实施例26伊洛前列素制剂RDD/05/233.RDD/05/255和RDD/05/257的释放描述含有伊洛前列素的制剂按照如下所述方法制备为制剂制备分散伊洛前列素精确称重一个5毫升量瓶和不锈钢刮铲。在干燥箱中用刮铲将～300mg伊洛前列素转移到量瓶中。加入伊洛前列素之后精确地称重烧瓶和刮铲。计算出配制的伊洛前列素的量。刮铲上的和烧瓶内的伊洛前列素通过加入2ml丙酮溶解。刮铲通过将丙酮滴加入烧瓶中来洗净，然后溶液被稀释到所需的体积，分配到小瓶中以使每小瓶中包含6mg伊洛前列素。密封的小瓶冷冻储存。制剂制备为了制备制剂TR153和任何一种表面活性剂，例如，DPPC或DPPG-Na，在容器中被溶解到丙酮/水(75/25)(30ml)中。如果必要的话，溶液被加热以促进溶解。6mg的伊洛前列素被加入到溶液中。使用移液管洗涤小瓶内侧以确保全部伊洛前列素溶解。溶液在喷雾干燥之前混合物。喷雾干燥通过一个定制的微型喷雾干燥器(QDD规格)在下边表中所列的流动参数下进行。下述制剂被制备*丙酮*/水(80/20)伊洛前列素释放的速率用如下进行的溶解度试验来测定。测定伊洛前列素从QED粒子中的释放率的溶解法。这个方法是为测定伊洛前列素从离散微粒的释放率而设计的。粒子很好的分散在介质中。这通过使用PD-4干燥粉吹入器将干粉剂雾化到一种包含大量已知溶解介质(PBS7.4)的溶解容器中而变得更为方便。溶解vessel容器含有一个内密封的容器帽，包含溶解介质和一个底部的搅拌棒。为了测量释放率，已知的体积(50ml)的溶解介质被配制到溶解容器中。搅拌棒被置于容器中。容器用密封的线帽密封，留在磁性搅拌器上37℃的温箱中直至温度平衡。容器从保温箱中去除，帽被替换为一个前-钻孔的。PD-4干粉吹入器的重量被记录。PD-4干粉吹入器的尾帽被旋开，一个干粉制剂被置于剂量盒内。装置被组装然后重量被记录。加入的制剂的重量被计算，装置通过一个连接器被连接到压缩空气供应上。PD-4干粉吹入器的出口通过将探针从帽的前-钻孔中穿过而置于装置中。吹入器通过在1bar的预设作用压力下接通压缩空气0.5秒而驱动。装置被拆除然后记录吹入器的重量。转移的粉末物质减去转移前后的重量来记录。轻轻地摇晃容器，帽被替换。轻轻地摇晃容器确保溶解介质中粉末的固有分散。时间记录为T0。容器留在37℃温箱中磁性搅拌器上，之后在每个指定的时间点用一个2.5ml的注射器取1.5ml溶液。伊洛前列素通过一个0.2μmPTFE过滤器过滤后测定。为了计算每个时间点的伊洛前列素释放的百分率，使用以下公式。％＝含量*50ml/转移的制剂的质量％制剂1000*100％按照以下方案来进行HPLC分析柱SpherisorbODS2，3μm，125mm×4.6mm注射体积500μl温度20℃流速1ml/min检测器UV200nm流动相A乙腈/水(pH＝2.0、磷酸)(5/95、v/v)流动相B乙腈/水(pH＝2.0、磷酸)(5/95、v/v)梯度步骤这些制剂的释放概况在图IAand图IB中显示。制剂RDD/05/255and257产生高的″破裂″释放，RDD/05/233产生低的″破裂″释放，这证明了粒子内部伊洛前列素的密封。实施例27伊洛前列素制剂RDD/05/233，RDD/05/234.RDD/05/237.RDD/05/255，RDD/05/257.RDD/05/262，RDD/05/267.RDD/05/270.RDD/05/273和RDD/05/274的释放概况含有伊洛前列素的制剂按上述实施例26的描述制备。这些制剂的成分描述在下列的表格中。*丙酮/水(80/20)伊洛前列素的释放通过一个如上述实施例26中所描述的溶解试验来测定。释放的伊洛前列素按实施例26的描述测量。这些制剂的释放概况显示在图2-6中。如图2所示，减少原液的总固体浓度增加了″破裂释放”(用RDD/05/233比较RDD/05/257)。伊洛前列素负载的从0.3％到0.6％的增加不会增加″破裂″释放或全部释放率(RDD/05/233和RDD/05/262)DPPG-Na含量的减少降低了释放率。用更亲脂性的卵磷脂DPPC替代DPPG-Na降低了释放率。DPPC制剂较好地分散在溶解介质中，不能产生高的″破裂″释放，即使当重量比与DPPG-Na(RDD/05/233和RDD/05/270)相比加倍。DPPC改善了制剂的吸湿度。制剂显示出增强的释放率。DPPG-Na含量从2.5mg到50mg(在2g制剂中)的增加显示了释放率(RDD/05/273和RDD/05/274)中边际增加量。实施例28含有伊洛前列素和/或除其之外还要给药的其他药物的制剂的体内评价包含伊洛前列素和/或除其之外还要给药的其他药物的制剂可被体内评价如下。适量的微粒(大约1100mg)被载入一个PennCentury转移装置中。这个装置然后用于对一个切开气管狗以插管剂量单个吸入给药。血样然后在给定时间点(例如、5、15、30、60、120、240、360、480min)提取，然后血浆被制备和加工至富集伊洛前列素，然后除去干扰物质。加工样品然后对伊洛前列素浓度用液相色谱串联质谱分析法进行分析。然后对血药浓度时间曲线进行标准药动学分析以得到共同的药动学参数例如生物利用率和血药半衰期。尽管为了清楚和易懂通过图表和实例详细地描述了本发明，可被实施的某些变化和修改对本领域技术人员来说是显而易见的。因此，描述和实例不能被认为是发明范围的限制，这通过附加附加的权利要求书来描述。在此所引用的参考文献被全文结合参考。权利要求1.一种组合物包含固型剂输送系统，其包含赋形剂和有效量的伊洛前列素，其中赋形剂包含一种疏水性衍生化碳水化合物(HDC)。2.根据权利要求1的组合物，进一步包含至少一种生理学上可接受玻璃，选自羧酸酯、硝酸酯、硫酸盐和硫酸氢盐。3.根据权利要求1的组合物，其中HDC具有碳水化合物骨架和一个以上被其较低亲水性的衍生物取代的羟基。4.根据权利要求3的组合物，其中衍生物可为任意碳链长度或类型或其任意功能改性的酯或醚，其中所述功能性改性选自通过杂原子取代氧原子的组。5.根据权利要求4的组合物，其中HDC选自66′-双(β-四乙酰基葡糖醛酸基)六乙酰基海藻糖、山梨醇六乙酸酯、α-葡萄糖五乙酸酯、β-葡萄糖五乙酸酯、1-O-辛基-β-D-葡萄糖四乙酸酯、海藻糖八乙酸酯、海藻糖八丙酸酯、蔗糖八乙酸酯、蔗糖八丙酸酯、纤维二糖八乙酸酯、纤维二糖八丙酸酯、棉子糖十一乙酸酯、棉子糖十一丙酸酯。6.根据权利要求1的组合物，其中在升温下或在有机溶剂中所述客体物质具有升高的稳定性。7.根据权利要求1的组合物，其中固型剂的形式选自微粒、微球体和粉体。8.根据权利要求1的组合物，进一步包含含有除伊洛前列素以外的药剂，其中除伊洛前列素以外的药剂选自血管扩张剂、抗高血压药、心血管药、内皮肽受体拮抗剂、PDE抑制剂、钙通道阻断剂，其中伊洛前列素和至少一种其它药剂以足以提供改善与PH相关的症状的剂量。9.根据权利要求1的组合物，其中赋形剂包括疏水性衍生的碳水化合物(HDC)，伊洛前列素可在其中干燥和保存。10.根据权利要求1的组合物，其中赋形剂包括疏水性衍生的碳水化合物(HDC)，伊洛前列素可在其中毫不损失活性地干燥和保存。11.根据权利要求1的组合物，其中疏水性衍生的碳水化合物(HDC)没有毒性。12.根据权利要求1的组合物，其中含有疏水性衍生的碳水化合物(HDC)的赋形剂为玻璃态或无定型。13.根据权利要求1的组合物，其中组合物能够控制释放伊洛前列素。14.根据权利要求1的组合物，其中组合物耐得住脱玻作用。15.根据权利要求1的组合物，其中HDC为不大于五糖的碳水化合物，并且其中HDC的一个以上羟基以酯或醚的方式衍生化。16.根据权利要求1的组合物，进一步包含一种稳定多元醇。17.根据权利要求16的组合物，进一步包含至少一种生理学上可接受的玻璃并选自羧酸酯、硝酸酯、硫酸盐和硫酸氢盐。18.根据权利要求16的组合物，HDC具有碳水化合物骨架和一个以上被较低亲水性的衍生物取代的羟基。19.根据权利要求18的组合物，其中HDC选自66’-双(β-四乙酰基葡糖醛酸基)六乙酰基海藻糖、山梨醇六乙酸酯、α-葡萄糖五乙酸酯、β-葡萄糖五乙酸酯、1-O-辛基-β-D-葡萄糖四乙酸酯、海藻糖八乙酸酯、海藻糖八丙酸酯、蔗糖八乙酸酯、蔗糖八丙酸酯、纤维二糖八乙酸酯、纤维二糖八丙酸酯、棉子糖十一乙酸酯和棉子糖十一丙酸酯。20.根据权利要求16的组合物，其中伊洛前列素在升温和有机溶剂的存在下具有提升的稳定性。21.根据权利要求16的组合物，其中固态药剂的形式选自微粒、微球体和粉体。22.根据权利要求1的组合物，进一步包含一种表面活性剂。23.根据权利要求22的组合物，其中所述表面活性剂具有至少约3的亲水亲油平衡值。24.根据权利要求23的组合物，其中所述表面活性剂选自二棕榈酰基磷脂酰甘油、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、硬脂酸甘油酯、单月桂酸山梨醇酐酯、聚氧乙烯-4-月桂醚、聚乙二醇400单硬脂酸、聚氧乙烯-4-单月桂酸山梨醇酐酯、聚氧乙烯-20-甘油单棕榈酸山梨醇酐酯、聚氧乙烯-40-硬脂酸酯、油酸钠和月桂基硫酸钠和肺表面活性剂。25.根据权利要求23的组合物，其中该组合物提供伊洛前列素升高的生物利用度。26.根据权利要求23的组合物，其中该组合物通过将伊洛前列素、表面活性剂和疏水性衍生化的碳水化合物溶解或悬浮在至少一种溶剂中，然后从混合物中蒸发溶剂得到。27.根据权利要求23的组合物，其中蒸发通过喷雾干燥进行。28.根据权利要求23的组合物进一步包含除伊洛前列素之外的药剂，其中所述除伊洛前列素之外的药剂选自血管扩张剂、抗高血压药、心血管药、内皮肽受体拮抗剂、PDE抑制剂、钙通道阻断剂，其中伊洛前列素和至少一种其它药剂以足以改善与PH相关的症状的剂量提供。29.根据权利要求23的组合物，其中疏水性衍生化的碳水化合物选自山梨糖六乙酸酯(SHAC)、α-葡萄糖五乙酸酯(α-GPAC)、β-葡萄糖五乙酸酯(β-GPAC)、1-O-辛基-β-D-葡萄糖四乙酸酯(OGTA)、海藻糖八乙酸酯(TOAC)、海藻糖八丙酸酯(TOP)、海藻糖八-3，3-二甲基丁酸酯(TO33DMB)、海藻糖二异丁酸脂六乙酸酯、海藻糖八异丁酸脂、乳糖八乙酸酯、蔗糖八乙酸(SOAC)、纤维二糖八乙酸酯(COAC)、棉子糖十一乙酸酯(RUDA)、蔗糖八丙酸酯、纤维二糖八丙酸酯、棉子糖十一丙酸酯、四-O-甲基海藻糖、海藻糖八戊酸酯、海藻糖六乙酸酯二戊酸酯和二-O-甲基六-O-乙酰基蔗糖，以及其混合物。30.根据权利要求23的组合物，其中疏水性衍生化的碳水化合物可为海藻糖衍生物并含有以下结构其中R表示羟基，或其较低亲水性衍生物，包括其酯或醚或任意功能性改性，其中至少一个R不是羟基而是疏水性衍生物；其中功能性改性包括氧原子被杂原子，例如N或S取代，并且其中R可为C2以上任意链长并可为直链、支链、环状或其改性或混合物。31.根据权利要求23的组合物，包含药物组合物可为粉状形式、悬浮在水溶液中。32.根据权利要求16的组合物，其中所述稳定的多元醇选自单糖、二糖、三糖、低聚糖及其相应的糖醇、多糖和化学改性的碳水化合物，例如羟乙基淀粉和糖共聚物和聚蔗糖。33.根据权利要求16的组合物，其中所述稳定的多元醇是海藻糖。34.根据权利要求1的组合物，其中所述HDC是66’-双(β-四乙酰基葡糖醛酸基)六乙酰基海藻糖。35.含有伊洛前列素和改性糖苷的组合物，所述改性糖苷具有下式结构(Y)n-X其中Y表示碳水化合物亚基，n为1-6，并且当n大于1时，该亚基通过糖苷键连接在直链或支链中并且其中X为五碳或六碳单糖多元醇，并且其中多元醇具有经过糖苷键连接到一个碳水化合物亚基的异头碳上的羟基，并且其中糖苷具有至少一个以酯、混合酯、醚或混合醚形式衍生化的羟基，并且其中改性糖苷处于玻璃状玻璃基质形式并具有结合于其中的生物活性物质。36.权利要求35的组合物，其中碳水化合物亚基Y相同或不同并且选自葡萄糖、半乳糖、果糖、核酮糖、甘露糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、阿洛糖、阿卓糖和古罗糖。37.权利要求35的组合物，其中多元醇选自赤藓醇、核糖醇、木糖醇、卫矛醇、葡糖醇和甘露糖醇。38.权利要求35的组合物，其中改性糖苷为氢化麦芽低聚糖或异麦芽低聚糖。39.权利要求38的组合物，其中氢化麦芽低聚糖选自麦芽三糖醇、麦芽四糖醇、麦芽五糖醇、麦芽六糖醇、麦芽八糖醇、麦芽十一糖醇和麦芽十二糖醇。40.权利要求35的组合物，其中改性糖苷选自糖醇糖苷的疏水性酯、混合酯、醚、混合醚。41.权利要求35的组合物，其中改性糖苷选自乳糖醇十一乙酸酯、帕拉金糖醇十一乙酸酯、吡喃葡萄糖基山梨糖醇十一乙酸酯、吡喃型葡萄糖基甘露糖醇十一乙酸酯、麦芽糖醇十一乙酸酯，以及其混合物。42.根据权利要求35的组合物，进一步包含至少一种生理学可接受的玻璃，选自羧酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、疏水性碳水化合物衍生物，及其组合。43.根据权利要求35的组合物，其中组合物为选自微粒、微球体和粉体形式的固态输送系统。44.权利要求35的组合物，进一步包含表面活性剂。45.权利要求44的组合物，其中所述表面活性剂具有至少约3的亲水亲油平衡值。46.权利要求44的组合物，其中所述表面活性剂选自二棕榈酰基磷脂酰甘油、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、硬脂酸甘油酯、单月桂酸山梨醇酐酯、聚氧乙烯-4-月桂醚、聚乙二醇400单硬脂酸、聚氧乙烯-4-单月桂酸山梨醇酐酯、聚氧乙烯-20-甘油单棕榈酸山梨醇酐酯、聚氧乙烯-40-硬脂酸酯、油酸钠和月桂基硫酸钠和肺表面活性剂。47.权利要求35的组合物，其中进一步包含稳定的多元醇。48.根据权利要求47的组合物，其中所述稳定多元醇选自单糖、二糖、三糖、低聚糖及其相应的糖醇、多糖和化学改性的碳水化合物，例如羟乙基淀粉和糖共聚物和聚蔗糖。49.根据权利要求48的化合物，其中所述稳定多元醇是海藻糖。50.根据权利要求35的组合物，进一步包含除伊洛前列素以外的药剂，其中除伊洛前列素以外的药剂选自血管扩张剂、抗高血压药、心血管药、内皮肽受体拮抗剂、PDE抑制剂、钙通道阻断剂，其中伊洛前列素和至少一种其它药剂以足以改善与PH相关的症状的剂量提供。51.一种肺部释放的药物组合物治疗有效量的伊洛前列素、表面活性剂和疏水性衍生化的碳水化合物(HDC)的均匀混合物，其中该组合物为粉体形式。52.权利要求51的组合物，其中所述组合物向肺部提供升高的伊洛前列素的生物利用率。53.权利要求51的组合物，其中表面活性剂形成与HDC形成连续相。54.权利要求51的组合物，其中所述表面活性剂为具有亲水亲油平衡的表面活性剂。55.根据权利要求54的组合物，其中表面活性剂可具有至少约3的亲水亲油平衡值。56.根据权利要求55的组合物，其中表面活性剂选自二棕榈酰基磷脂酰甘油、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、硬脂酸甘油酯、单月桂酸山梨醇酐酯、聚氧乙烯-4-月桂醚、聚乙二醇400单硬脂酸、聚氧乙烯-4-单月桂酸山梨醇酐酯、聚氧乙烯-20-甘油单棕榈酸山梨醇酐酯、聚氧乙烯-40-硬脂酸酯、油酸钠和月桂基硫酸钠和肺表面活性剂。57.根据权利要求51的组合物，其中粘膜输送通过吸入输送进行。58.根据权利要求51的组合物，其中粉体中含有物质平均空气动力学直径约为0.1-10微米的颗粒。59.根据权利要求51的组合物，其中粉体中含有物质平均空气动力学直径约为0.5-5微米的颗粒。60.根据权利要求51的组合物，其中粉体中含有物质平均空气动力学直径约为1-4微米的颗粒。61.根据权利要求51的组合物，其中生物活性剂和疏水性衍生化的碳水化合物溶解或悬浮在至少一种溶剂中，并从混合物中蒸发溶剂得到了所述均匀混合物。62.根据权利要求51的组合物，其中蒸发通过喷雾干燥进行。63.根据权利要求51的组合物进一步包含除伊洛前列素之外的其它药剂，其中所述除伊洛前列素之外的其它药剂选自血管扩张剂、抗高血压药、心血管药、内皮肽受体拮抗剂、PDE抑制剂、钙通道阻断剂，其中伊洛前列素和至少一种其它药剂以足以改善与PH相关的症状的剂量提供。64.根据权利要求51的组合物，其中所述疏水性衍生化的碳水化合物选自山梨糖六乙酸酯(SHAC)、α-葡萄糖五乙酸酯(α-GPAC)、β-葡萄糖五乙酸酯(β-GPAC)、1-O-辛基-β-D-葡萄糖四乙酸酯(OGTA)、海藻糖八乙酸酯(TOAC)、海藻糖八丙酸酯(TOP)、海藻糖八-3，3-二甲基丁酸酯(TO33DMB)、海藻糖二异丁酸脂六乙酸酯、海藻糖八异丁酸脂、乳糖八乙酸酯、蔗糖八乙酸酯(SOAC)、纤维二糖八乙酸酯(COAC)、棉子糖十一乙酸酯(RUDA)、蔗糖八丙酸酯、纤维二糖八丙酸酯、棉子糖十一丙酸酯、四-O-甲基海藻糖、海藻糖八戊酸酯、海藻糖六乙酸酯二戊酸酯和二-O-甲基六-O-乙酰基蔗糖，以及其混合物。65.根据权利要求51的组合物，其中疏水性衍生化的碳水化合物可为海藻糖衍生物并含有以下结构其中R表示羟基，或其较低亲水性衍生物，包括其酯或醚或任意功能性改性，其中至少一个R不是羟基而是疏水性衍生物；其中功能性改性包括氧原子被杂原子，例如N或S取代，并且其中R可为C2以上任意链长并可为直链、支链、环状或其改性或混合物。66.一种包含权利要求51粉体的组合物，组合物悬浮在水溶液中。67.根据权利要求51的组合物，其中粉体中含有物质平均空气动力学直径约为1.5-3微米的颗粒。68.根据权利要求51的组合物，其中所述HDC为66’-双(β-四乙酰基葡糖醛酸基)六乙酰基海藻糖。69.一种包含伊洛前列素和66’-双(β-四乙酰基葡糖醛酸基)六乙酰基海藻糖的组合物。70.权利要求69的组合物，进一步包含表面活性剂。71.权利要求70的组合物进一步包含海藻糖。72.权利要求69的组合物，其中所述伊洛前列素以约0.01％-约30％重量的浓度存在。73.权利要求69的组合物，其中所述伊洛前列素以约0.05％-约20％重量的浓度存在。74.权利要求69的组合物，其中所述伊洛前列素以约0.1％-约5％重量的浓度存在。75.权利要求70的组合物，其中所述表面活性剂选自二棕榈酰基磷脂酰甘油和二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺。76.权利要求70的组合物，其中所述表面活性剂以约0.01％-约30％重量的浓度存在。77.权利要求70的组合物，其中所述表面活性剂以约0.1％-约20％重量的浓度存在。78.权利要求70的组合物，其中所述表而活性剂以约0.1％-约10％重量的浓度存在。79.权利要求70的组合物，其中所述表面活性剂以约0.1％-5％重量的浓度存在。80.包含伊洛前列素的微粒。81.权利要求80的微粒，其中所述微粒每天给药1-10次时，所述微粒提供产生有效量伊洛前列素的伊洛前列素药剂。82.权利要求80的微粒，其中所述微粒每天给药1-4次时，所述微粒提供产生有效量伊洛前列素的伊洛前列素药剂。83.权利要求80的微粒，其中当所述微粒每天给药3-4次时，所述微粒提供产生有效量伊洛前列素的伊洛前列素药剂。84..权利要求80的微粒，其中所述微粒为干粉的形式。85.权利要求80的微粒，其中所述微粒在受试者吸入所述微粒后持续释放有效量的伊洛前列素至少两个小时。86.权利要求80的微粒，其中基本上所有的伊洛前列素在受试者吸入所述微粒24小时内全部释放。87.权利要求80的微粒进一步包含碳水化合物或碳水化合物的衍生物。88.权利要求87的微粒，其中为所述碳水化合物衍生物是醚或酯。89.权利要求88的微粒，其中所述碳水化合物衍生物为酯。90.一种治疗PH的方法，所述方法包括向患有PH的个体给药有效量的含有伊洛前列素的微粒。91.一种包含含有伊洛前列素微粒的吸入装置。92.权利要求91的装置，其中所述所述装置选自干粉吸入装置和定量剂量吸入器。全文摘要本发明公开了包含伊洛前列素的微粒。在一些实施方案中，该微粒用于治疗肺性高血压症。同时公开了包含微粒的装置。也提供了利用微粒进行结合治疗。文档编号A61K31/5578GK101090714SQ200580032396公开日2007年12月19日申请日期2005年7月26日优先权日2004年7月26日发明者克蒂斯·鲁格,朱立安·A·布莱尔申请人:康泽里克斯公司