稳定抗痴呆药物的方法

专利名称：稳定抗痴呆药物的方法
技术领域：
本发明涉及在包含抗痴呆药物的组合物中稳定抗痴呆药物。更具体地，本发明涉及在具有持续释放的性质并包含具有叔氨基的抗痴呆药物的药物组合物中稳定抗痴呆药物。
背景技术：
近年来，痴呆包括老年性痴呆、阿尔茨海默型痴呆等等的护理已经变成了一个社会问题，并发展出了很多的治疗药物。其中，多萘哌齐可以作为盐酸盐以片剂或胶囊形式使用，据观察由于其乙酰胆碱酯酶抑制活性，可以作为治疗药物在轻度和中度阿尔茨海默型痴呆中是非常有用的。近来，在口腔中崩解的片剂已经出售给舌咽困难的患者，通过软膏制剂进行的经皮给药也用于口服困难的情况(例如，参见专利文献1日本专利申请公开H11-315016)。
适合患者的情况和症状的药物组合五的发展从顺应性或生活质量的观点来看是极其重要的。从这个意义上讲，持续释放制剂对于抗痴呆药物是有用的，因为药物的持续释放性质允许减少施用药物的次数，同时提供相同或更好的治疗效果，有可能改善顺应性。
一般地，包含有生理活性的药物的持续释放制剂可以分为两种类型的制剂，(1)基质型制剂，其中药物和持续释放基质均匀地分布于制剂中，和(2)包衣的持续释放制剂，其中通过用持续释放包衣包被包含生理活性药物的芯颗粒或片芯片剂的表面来控制释放。
基质型持续释放制剂含有基质，药物和持续释放基质均匀地存在于其中。基质一般用作片剂或颗粒，可以给予其光屏蔽的包衣等等。包衣的持续释放制剂包括，包含持续释放基质的包衣应用于包含药物的片剂、颗粒等等的芯的那些，或包含药物的层应用于包含称作nonpareil的微晶纤维素或蔗糖的芯颗粒上，然后通过另一种持续释放包衣包被的那些。在一些情况中，也可以通过多层的包含药物的包衣或包含持续释放基质的包衣的方法来控制持续释放性质。
但是，由于现在持续释放制剂包含持续释放基质和其他在常规、快速溶解的片剂中不包括的添加剂，因此必须注意药物的稳定性不会受到影响。特别地，许多抗痴呆药物是包含氨基的碱性药物，一般地，当与羰基碳、过氧化物、氧等反应时，高反应性的官能团，例如亲核的氨基具有容易产生降解产物的性质。
由于药物或添加剂的降解产物可以影响药品的稳定性或效力，因此在制剂发展领域中正在研究预防这些降解产物产生或严重抑制所产生的量的方法。关于稳定抗痴呆药物的方法，已经公开了用包含有机酸的组合物稳定多萘哌齐免于光照损害(参见，专利文献2日本专利申请公开H11-106353)。已经报道了，向多萘哌齐的乙醇水溶液中加入有机酸的作用可以评价光稳定性效果，加入对甲苯磺酸、甲磺酸、柠檬酸等的溶液中的多萘哌齐的残留比例高于没加入有机酸的溶液。

发明内容
因此，需要一种药物组合物，来改善抗痴呆药物的顺应性，例如具有持续释放性质的药物组合物。另一方面，当使用常规药物时，要求该持续释放制剂能确保贮存稳定性。此外，由于抗痴呆药物通常施用较长的时间(甚至在具有持续释放功能的制剂的情况中)，因此需要该药物组合物和生产该药物组合物的方法，该药物组合物可以容易和便宜地生产。因此，本发明的一个目的是在包含抗痴呆药物的组合物中稳定抗痴呆药物。更具体地，本发明的一个目的是提供包含抗痴呆药物的药物组合物，其具有持续释放的性质并且抗痴呆药物具有优秀的稳定性，和一种生产该组合物的方法，和一种在该药物组合物中稳定抗痴呆药物的方法。
在这些情况下，本发明人对包含抗痴呆药物的药物组合物进行了广泛的研究。结果，本发明人发现，来自盐酸多萘哌齐的降解产物是在基质型持续释放制剂中产生的，其中该基质型持续释放制剂包含盐酸多萘哌齐作为抗痴呆药物和高分子量碱性物质乙基纤维素作为持续释放基质，和高分子量酸性物质，当抗痴呆药物与作为持续释放基质的高分子量碱性物质接触时，高分子量酸性物质有效地防止或抑制所产生的降解产物，并且高分子量酸性物质也与低分子量酸性物质和抗氧化剂具有联合作用，由此完成了本发明。
因此，本发明涉及包含抗痴呆药物和持续释放基质的药物组合物，抗痴呆药物具有优良的贮存稳定性，其中包含高分子量酸性物质用于稳定抗痴呆药物。此外，可以使用商业可用的肠溶性聚合物等作为高分子量酸性物质，其可以容易地与抗痴呆药物和持续释放基质一起混合或制粒以容易地生产根据本发明的药物组合物。
在本发明的第一个方面，本发明涉及稳定抗痴呆药物的方法，包括在包含抗痴呆药物和高分子量碱性物质的药物组合物中加入高分子量酸性物质。通过加入高分子量酸性物质，可以抑制抗痴呆药物的降解产物，该降解产物是由抗痴呆药物与高分子量碱性物质接触产生的。此外，根据本发明的方法的一个优选的方面，提供一种稳定抗痴呆药物的方法，其中根据本发明在该药物组合物中加入至少一种低分子量酸性物质和抗氧化剂。
在本发明的第二个方面，提供一种包含抗痴呆药物和高分子量碱性物质的药物组合物，其中该组合物包含高分子量酸性物质以稳定抗痴呆药物。根据本发明的药物组合物包含至少一种低分子量酸性物质和抗氧化剂。更具体地，该药物组合物是一种组合物例如基质型持续释放制剂，其是抗痴呆药物、高分子量碱性物质和用于稳定抗痴呆药物的高分子量酸性物质的混合物，或者是一种组合物例如包衣的持续释放制剂，其包含含有抗痴呆药物的芯和含有在上述芯上包被的高分子量碱性物质的包衣层，其中高分子量酸性物质混合在至少一种上述的芯和上述的包衣层中。
特别地，根据本发明的药物组合物是一种药物组合物，包含(1)碱性药物或其盐，其在0.1N盐酸溶液和50mM磷酸盐缓冲液，pH6的溶解度为1mg/mL或更大，在50mM磷酸盐缓冲液，pH 8中的溶解度为0.2mg/mL或更小，并且该碱性药物或其盐在50mM磷酸盐缓冲液，pH 6.8中的溶解度是在50mM磷酸盐缓冲液，pH 8中的至少2倍，并且不超过在50mM磷酸盐缓冲液，pH 6中的溶解度的一半；(2)至少一种肠溶性聚合物(高分子量酸性物质)和(3)至少一种水不溶性聚合物(高分子量碱性物质)。
在本发明的第三个方面，提供一种有效实现本发明的抗痴呆药物稳定作用的方法，换句话说，即一种生产包含抗痴呆药物和高分子量碱性物质的药物组合物的方法，包括混合步骤和制粒步骤，其中，在混合步骤和制粒步骤的至少一个步骤期间将稳定抗痴呆药物的高分子量酸性物质加入到抗痴呆药物和高分子量碱性物质的混合物中。根据本发明的生产方法的一个优选的方面，除了高分子量酸性物质外，加入至少一种低分子量酸性物质和抗氧化剂以稳定抗痴呆药物。在一个更优选的方面，在混合步骤和制粒步骤的至少一个步骤期间将至少一种高分子量酸性物质、低分子量酸性物质和抗氧化剂以溶液或混悬液的形式加入。在本发明的生产方法的一个特别优选的方面，在混合步骤中加入粉末状的高分子量酸性物质后，可以在制粒步骤中向混合物中加入溶液或混悬液形式的至少一种低分子量酸性物质和抗氧化剂。
此外，在本发明的第三个方面，提供一种生产药物组合物的方法，其包括下列步骤混合(1)碱性药物或其盐，其在0.1N盐酸溶液和50mM磷酸盐缓冲液，pH 6的溶解度为1mg/mL或更大，在50mM磷酸盐缓冲液，pH 8中的溶解度为0.2mg/mL或更小，并且该碱性药物或其盐在50mM磷酸盐缓冲液，pH 6.8中的溶解度是在50mM磷酸盐缓冲液，pH 8中的至少2倍，并且不超过在50mM磷酸盐缓冲液，pH 6中的溶解度的一半，和(2)至少一种肠溶性聚合物(高分子量酸性物质)和(3)至少一种水不溶性聚合物(高分子量基质物)；和模压在混合步骤中得到的混合物。
此外，在本发明的第四个模式中，提供高分子量酸性物质在控制由抗痴呆药物和高分子量碱性物质接触而产生的抗痴呆药物降解产物中的应用。这是一种所发现的高分子量酸性物质的新用途。在这种情况中，通过伴随使用低分子量酸性物质和抗氧化剂可以有效地抑制降解产物。
根据本发明一个优选的方面，抗痴呆药物是具有叔氨基的化合物。根据本发明一个更优选的方面，抗痴呆药物选自利伐斯的明、加兰他敏、多萘哌齐、3-[1-(苯甲基)哌啶-4-基]-1-(2，3，4，5-四氢-1H-1-苯氮杂-8-基)-1-丙烷和5，7-二氢-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-6H-吡咯并[4，5-f]-1，2-苯异噁唑-6-酮及其药学可接受的盐。在一个特别优选的方面，该抗痴呆药物是多萘哌齐或其药学可接受的盐。
此外，根据本发明一个优选的方面，高分子量碱性物质是至少一种选自乙基纤维素、丙烯酸乙酯-丙烯酸甲酯共聚物和聚氧化乙烯。在一个更优选的方面，高分子量碱性物质是乙基纤维素或丙烯酸乙酯-丙烯酸甲酯共聚物，在一个特别优选的方面该高分子量碱性物质是乙基纤维素。高分子量碱性物质可以是任何的水不溶性聚合物。
此外，根据本发明一个优选的方面，高分子量酸性物质是肠溶性聚合物。在一个更优选的方面，高分子量酸性物质是至少一种选自甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的物质。在一个特别优选的方面，高分子量酸性物质是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。在高分子量酸性物质的量的一个优选的方面，基于100重量份的根据本发明的药物组合物，其量一般为0.1到90重量份，优选1到70重量份，更优选5到60重量份，更优选10到50重量份。
此外，根据本发明一个优选的方面，低分子量酸性物质是至少一种选自羧酸、磺酸、羟酸、酸性氨基酸和无机酸的物质。在一个优选的方面，低分子量酸性物质是至少一种选自羟酸、酸性氨基酸和无机酸的物质。在一个特别优选的方面，低分子量酸性物质是至少一种选自羟酸和酸性氨基酸的物质。
更特别地，低分子量酸性物质是至少一种选自琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、门冬氨酸、谷氨酸、盐酸谷氨酸、盐酸和磷酸的物质。在一个更优选的方面，低分子量酸性物质是至少一种选自柠檬酸、门冬氨酸和盐酸的物质。基于100重量份的根据本发明的药物组合物，低分子量酸性物质的量一般是0.05到4重量份，优选0.1到3重量份，更优选0.15到2重量份，更优选0.15到1.5重量份。
根据本发明一个优选的方面，抗氧化剂是抗坏血酸和含硫的氨基酸中的至少一种。在一个优选的方面，抗氧化剂是至少一种选自甲硫氨酸、抗坏血酸和盐酸半胱氨酸的物质。基于1重量份的药物，抗氧化剂的量一般是0.01到10重量份，优选0.02到5重量份，更优选0.05到2重量份。尽管不用特别限定抗氧化剂的量，但例如基于100重量份的根据本发明的药物组合物，抗氧化剂的量是0.001到5重量份，优选0.01到3重量份，更优选0.1到2重量份，更优选0.15到1.5重量份。
根据本发明的第一到第三个方面的药物组合物优选是持续释放制剂，更优选是基质型持续释放制剂。此外。该药物组合物的剂型的例子优选包括片剂、胶囊、颗粒或细颗粒。因此，根据本发明一个特别优选的方面的药物组合物是包含多萘哌齐或其药学可接受的盐、高分子量碱性物质和高分子量酸性物质的基质型持续释放制剂，或者包含多萘哌齐或其药学可接受的盐、高分子量碱性物质、高分子量酸性物质和至少一种低分子量酸性物质和抗氧化剂的基质型持续释放制剂。
本发明的有益效果根据本发明，在包含抗痴呆药物和持续释放基质的药物组合物中，提供一种方法来阻止或抑制由于抗痴呆药物和持续释放基质接触而产生的降解产物，即本发明提供一种在药物组合物中稳定抗痴呆药物的方法。此外，由于根据本发明的药物组合物的高质量和高度适合顺应性，本发明提供了一种药品，特别是抗痴呆药物，其可以放心服用，并且患者和治疗人员的负担较小。本发明也提供一种简单的生产药物组合物的方法，其中在该药物组合物中持续释放性质受到控制，并且稳定了抗痴呆药物，而无需使用特别的包衣技术或生产技术或生产设备。
附图简述附

图1显示的是在制粒后在开放(未封闭)容器中60℃，75％RH下放置两周后的包含各种添加剂的降解产物的量与各种添加剂的2.5％水溶液或混悬液的pH的关系。
实施本发明的最佳方式下面将解释本发明的实施方案。下面的实施方案是用于解释本发明的例子，而不是打算将本发明只限于这些实施方案。本发明可以以各种方式应用，而不脱离本发明的精神和范围。
(抗痴呆药物)对于在本发明中使用的抗痴呆药物并没有特别的限制，只要该抗痴呆药物是具有伯、仲或或叔氨基的碱性药物即可，但优选该抗痴呆药物具有叔氨基。具有伯氨基的抗痴呆药物的例子包括他克林、美金刚及其药学可接受的盐。具有叔氨基的抗痴呆药物的例子包括利伐斯的明、加兰他敏、多萘哌齐、3-[1-(苯甲基)哌啶-4-基]-1-(2，3，4，5-四氢-1H-1-苯氮杂-8-基)-1-丙烷和5，7-二氢-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-6H-吡咯并[4，5-f]-1，2-苯异噁唑-6-酮及其药学可接受的盐。具有伯氨基的抗痴呆药物的优选例子是盐酸他克林和美金刚。具有叔氨基的抗痴呆药物的优选例子是酒石酸利伐斯的明、氢溴酸加兰他敏、盐酸多萘哌齐(化学名单盐酸(±)-2-[(1-苄基哌啶-4-基)甲基]-5，6-二甲氧基茚满-1-酮)、富马酸3-[1-(苯甲基)哌啶-4-基]-1-(2，3，4，5-四氢-1-苯氮杂-8-基)-1-丙烷(TAK-147)和马来酸5，7-二氢-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-6H-吡咯并[4，5-f]-1，2-苯异噁唑-6-酮(CP118954)。更优选地，该抗痴呆药物是盐酸多萘哌齐、TAK-147或CP118954，最优选该抗痴呆药物是盐酸多萘哌齐。需要注意的是，抗痴呆药物可以以游离形式或作为有机或无机盐使用，优选有机或无机盐，特别优选无机盐。更特别地，盐的例子包括但不限于，盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、磷酸盐、碳酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲苯磺酸盐等等。
至于酸性水溶液、中性水溶液或碱性水溶液，对在本发明中使用的碱性药物或其盐的溶解度并没有特别的限制，但碱性药物在酸性溶液和中性溶液中的溶解度高于在碱性水溶液中的溶解度。这里，对于在制备这些水溶液中的应用，用于该应用的例子包括但不限于，磷酸盐缓冲液(例如，用50mM磷酸钠溶液和盐酸制备的缓冲液)、缓冲液例如G.L.Miller′s缓冲液、Atkins-Pantin′s缓冲液、Good′s缓冲液等等，0.1N盐酸、0.1mol/L氢氧化钠溶液等等。需要注意的是，在本发明中使用的溶解度是指在溶液温度为25℃时的溶解度。
在本发明中使用的术语“在酸性水溶液中的溶解度”是指当将碱性药物或其盐溶解于缓冲液等中时，碱性药物或其盐在显示酸性的溶液中的溶解度。类似地，在本发明中使用的术语“在中(碱)性水溶液中的溶解度”是指当将碱性药物或其盐溶解于缓冲液等中时，碱性药物或其盐在显示中(碱)性的溶液中的溶解度。
例如，在本发明中使用的碱性药物或其盐在酸性水溶液，3.0和中性水溶液，pH 6.0中的溶解度高于在碱性水溶液，pH 8.0中。在本文中使用的术语“在酸性水溶液，3.0中的溶解度”是指当将碱性药物或其盐溶解于缓冲液等中时，碱性药物或其盐在pH 3.0的酸性溶液中的溶解度。在本文中使用的术语“在酸性水溶液，6.0中的溶解度”是指当将碱性药物或其盐溶解于缓冲液等中时，碱性药物或其盐在pH 6.0的溶液中的溶解度。在本文中使用的术语“在碱性水溶液，8.0中的溶解度”是指当将碱性药物或其盐溶解于缓冲液等中时，碱性药物或其盐在pH 8.0的碱性溶液中的溶解度。
例如，在本发明中使用的碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液和中性水溶液，pH 6.0中的溶解度大于在碱性溶液，pH 8.0中的溶解度。在本文中使用的术语“在0.1N盐酸溶液中的溶解度”是指当将碱性药物或其盐溶解于0.1N盐酸溶液中时碱性药物或其盐的溶解度。例如，溶解在0.1N盐酸溶液中的盐酸多萘哌齐溶液显示的pH范围是约1到约2。
优选地，在本发明中使用的碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液和中性水溶液，pH 6.0中的溶解度大于在碱性溶液，pH 8.0中的溶解度，并且在中性水溶液，pH 6.8中的溶解度是在碱性溶液，pH 8.0中的溶解度的至少2倍，但不超过在中性水溶液，pH 6.0中的溶解度的一半。在本文中使用的“在中性水溶液，pH 6.8中的溶解度”是指将碱性药物或其盐溶解于缓冲液等中时，碱性药物或其盐在pH 6.8的溶液中的溶解度。
更特别地，没有特别的限制，只要碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液和中性水溶液，pH 6.0中的溶解度是1mg/mL或更大，碱性药物或其盐在碱性水溶液，pH 8.0中的溶解度是0.2mg/mL或更小，并且碱性药物或其盐在中性水溶液，pH 6.8中的溶解度是在碱性水溶液，pH 8.0中溶解度的2倍或更大并不超过在中性水溶液，pH 6.0中溶解度的一半即可。也就是说，在0.1N盐酸溶液和中性水溶液，pH 6.0中的碱性药物或其盐不是特别限制的，只要其上述溶解度是1mg/mL或更大即可。上述溶解度一般是1到1000mg/mL，优选5到200mg/mL，更优选5到100mg/mL，更优选10到80mg/mL。碱性药物或其盐在碱性水溶液，pH 8.0中的溶解度不是特别限制的，只要上述溶解度是0.2mg/mL或更小即可。上述溶解度一般是0.0001到0.2mg/mL，优选0.0005到0.1mg/mL，更优选0.001到0.05mg/mL，更优选0.002到0.03mg/mL。此外，碱性药物或其盐在中性水溶液，pH 6.中的溶解度不是特别限制的，只要上述溶解度是在碱性水溶液，pH 8.0中的溶解度的至少2倍并且不超过在中性水溶液，pH 6.0中溶解度的一半即可。上述溶解度优选是在碱性水溶液，pH 8.0中的溶解度的至少3倍并且不超过在中性水溶液，pH 6.0中溶解度的1/3，更优选地在碱性水溶液，pH 8.0中的溶解度的至少5倍并且不超过在中性水溶液，pH 6.0中溶解度的1/5，更优选在碱性水溶液，pH 8.0中的溶解度的至少10倍并且不超过在中性水溶液，pH 6.0中溶解度的1/10。
仍然是举例，在本发明中使用的碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液和50mM磷酸盐缓冲液，pH 6.0的溶解度大于其在50mM磷酸盐缓冲液，pH 8.0中的溶解度。在本文中使用的术语“在50mM磷酸盐缓冲液，pH 6.0的溶解度”是指当将碱性药物或其盐溶解于50mM磷酸盐缓冲液中时，该碱性药物在pH6.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度。类似地，在本文中使用的术语“在50mM磷酸盐缓冲液，pH 8.0的溶解度”是指当将碱性药物或其盐溶解于50mM磷酸盐缓冲液中时，该碱性药物在pH 8.0的50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度。
优选地，碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液和50mM磷酸盐缓冲液，pH 6.0中的溶解度大于其在50mM磷酸盐缓冲液，pH 8.0中的溶解度，并且在50mM磷酸盐缓冲液，pH 6.8中的溶解度是其在50mM磷酸盐缓冲液，pH 8.0中的溶解度的2倍或更多倍，并且不超过其在50mM磷酸盐缓冲液，pH 6.0中的溶解度的一半。更特别地，没有特别的限制，只要碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液和50mM磷酸盐缓冲液，pH 6.0中的溶解度是1mg/mL或更大，碱性药物或其盐在50mM磷酸盐缓冲液，pH 8.0中的溶解度是0.2mg/mL或更小，并且碱性药物或其盐在50mM磷酸盐缓冲液，pH 6.8中的溶解度是其在50mM磷酸盐缓冲液，pH 8.0中的溶解度的2倍或更多倍，并且不超过其在50mM磷酸盐缓冲液，pH 6.0中的溶解度的一半即可。也就是说，对碱性药物或其盐在0.1N盐酸溶液和50mM磷酸盐缓冲液，pH 6.0中的溶解度没有特别的限制，只要上述溶解度是1mg/mL或更大即可。上述溶解度一般是1到1000mg/mL，优选5到200mg/mL，更优选5到100mg/mL，更优选10到80mg/mL。对碱性药物或其盐在50mM磷酸盐缓冲液，pH 8.0中的溶解度没有特别的限制，只要上述溶解度是0.2mg/mL或更小即可。上述溶解度一般是0.0001到0.2mg/mL，优选0.0005到0.1mg/mL，更优选0.001到0.05mg/mL，更优选0.002到0.03mg/mL。此外，对碱性药物或其盐在50mM磷酸盐缓冲液，pH 6.8中的溶解度没有特别的限制，只要上述溶解度是在50mM磷酸盐缓冲液，pH 8.0中的溶解度的制烧杯并且不超过在50mM磷酸盐缓冲液，pH6.0中溶解度的一半即可，优选是在碱性水溶液，pH 8.0中的溶解度的至少3倍并且不超过在中性水溶液，pH 6.0中溶解度的1/3，更优选地在碱性水溶液，pH 8.0中的溶解度的至少5倍并且不超过在中性水溶液，pH 6.0中溶解度的1/5，更优选在碱性水溶液，pH 8.0中的溶解度的至少10倍并且不超过在中性水溶液，pH 6.0中溶解度的1/10。
例如，盐酸多萘哌齐的特征在于其在酸性水溶液，pH 3.0和中性水溶液，pH 6.0中的溶解度是11到16mg/mL，并且在碱性水溶液，pH 8.0中则为0.1mg/mL或更小。此外，盐酸多萘哌齐是具有叔氨基的弱碱性药物或其盐，其广泛应用于阿尔茨海默病型痴呆，特征在于其在中性水溶液，pH 6.8中的溶解度是在碱性水溶液，pH8.0中的溶解度的至少2倍，并且不超过在中性水溶液，pH 6.0中溶解度的一半。
可替代地，盐酸多萘哌齐是具有叔氨基的弱碱性药物或其盐，其广泛应用于阿尔茨海默病型痴呆。盐酸多萘哌齐的特征在于其在0.1N盐酸溶液和50mM磷酸盐缓冲液，pH 6.0中的溶解度是11到16mg/mL，并且在碱性水溶液，pH 8.0中则为0.1mg/mL或更小，其在中性水溶液，pH 6.8中的溶解度是在碱性水溶液，pH 8.0中的溶解度的至少2倍，并且不超过在中性水溶液，pH 6.0中溶解度的一半。
对于在本发明中使用的抗痴呆药物或或其盐的剂量没有特别的限制，但是在乙酰胆碱酯酶抑制剂的情况中，该剂量是0.01到50mg/日。更特别地，多萘哌齐或其药学可接受的盐的剂量是0.01到50mg/日，优选0.1到40mg/日，更优选1到30mg/日，更优选5到25mg/日。利伐斯的明或其药学可接受的盐的剂量是0.01到50mg/日，优选0.1到30mg/日，优选from 1到20mg/日，更优选1到15mg/日。加兰他敏或其药学可接受的盐的剂量是0.01到50mg/日，优选0.1到40mg/日，更优选1到30mg/日，更优选2到25mg/日。
此外，在作为NMDA受体拮抗剂的美金刚或其药学可接受的盐的情况中，剂量是0.5到.100mg/日，优选1到100mg/日，更优选1到40mg/日，更优选5到25mg/日。
(高分子量碱性物质)在本发明中使用的高分子量碱性物质是当溶解或悬浮于水中时显示碱性的高分子量物质。例如，在2.5％的水溶液或混悬液中，该高分子量碱性物质具有的pH大于7.0，优选pH为7.5到14.0，更优选8.0到14.0。此外，在本发明中使用的高分子量碱性物质可以配制成在根据本发明的药物组合物中的持续释放基质，但也可以配制用于其它目的。此外，该高分子量碱性物质也可以不溶于水，或者也可以是溶解在水中时水溶胀性的物质或形成凝胶的物质。水不溶性高分子量碱性物质的例子包括纤维素醚、纤维素酯和甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物(商品名Eudragit，由Rhm GmbH&Co.KG，Darmstadt，Germany制造)。例子包括但不限于，纤维素烷基醚例如乙基纤维素(商品名Ethocel，由The Dow Chemical Company，U.S.制造等等)、乙基甲基纤维素、乙基丙基纤维素或异丙基纤维素、丁基纤维素等等；纤维素芳烷基醚例如苄基纤维素等等；纤维素氰基烷基醚例如氰基乙基纤维素等等；纤维素有机酸酯例如乙酸丁酸纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素或丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素等等；丙烯酸乙酯-丙烯酸甲酯共聚物(商品名Eudragit NE，由Rhm GmbH&Co.KG，Darmstadt，Germany制造)等等。水溶性或水溶胀性高分子量碱性物质的例子包括但不限于，聚氧化乙烯(商品名Polyox，由The DowChemical Company，U.S.制造，分子量100,000-7,000,000)、地取代羟丙基纤维素(商品名L-HPC，由Shin-Etsu Chemical，Japan制造)等等。在根据本发明的药物组合物中可以包含一种或两种或更多种高分子量碱性物质。
在本发明中使用的高分子量碱性物质优选是乙基纤维素，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(商品名Eudragit NE)或聚氧化乙烯(商品名Polyox)。更优选地，该高分子量碱性物质是乙基纤维素和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物中的至少一种。在一个特别优选的方面，该高分子量碱性物质是乙基纤维素。对于在药物组合物中高分子量碱性物质的量并没有特别限制，并且可以根据目的例如药物的持续释放性质等等来适当地调节。对于在本发明中使用的高分子量碱性物质(水不溶性聚合物)的平均粒径没有特别的限制，但平均直径优选是0.1到100μm，更优选1到50μm，，更优选3到15μm，最优选5到15μm。
对于在基质型持续释放制剂中高分子量碱性物质的量并没有特别限制，但以药物组合物为100％重量，其一般是1到90％重量，优选3到70％重量，更优选5到50％重量，更优选5到35％重量。
(降解产物)在本产物中的降解产物是来自抗痴呆药物的降解产物，是由抗痴呆药物和高分子量碱性物质接触而得到的。假定降解产物来自于抗痴呆药物的氨基的反应。例如，由盐酸多萘哌齐和高分子量碱性物质得到的降解产物可以用液相色谱法通过常规方法来测定。
(高分子量酸性物质)在本发明中使用的高分子量酸性物质是当溶解或悬浮于水中时显示酸性的高分子量物质，例如，2.5％的高分子量酸性物质的水溶液显示的pH小于7.0，优选pH是1.0到6.5，更优选pH是1.0到6.0。在本发明中使用的高分子量酸性物质也可以不溶于水或者也可以是当溶解于水中时水溶胀性的物质或形成凝胶的物质。在本发明中使用的高分子量酸性物质，例如是肠溶性聚合物。肠溶性聚合物的例子包括但不限于，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(EudragitL100(甲基丙烯酸甲酯共聚物，A型)、Eudragit S100(甲基丙烯酸甲酯共聚物，B型)，由Rhm GmbH&Co.KG，Darmstadt，Germany制造)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(Eudragit L100-55(甲基丙烯酸共聚物，C型)、Eudragit L30D-55(甲基丙烯酸共聚物，分散体)，由RhmGmbH&Co.KG，Darmstadt，Germany制造)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP-55、HP-50，由Shin-Etsu Chemical，Japan制造)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(AQOAT，由Shin-Etsu Chemical，Japan制造)、羧甲基乙基纤维素(CMEC，由Freund Corporation，Japan制造)、邻苯二甲酸乙酸纤维素等等。作为在本发明中使用的高分子量酸性物质，当溶解于水中时为水溶胀性的物质或形成凝胶的物质包括但不限于海藻酸、果胶、羧乙烯基聚合物、羧甲基纤维素等等。在根据本发明的药物组合物中可以包含一种或两种或更多种在本发明中使用的高分子量酸性物质。在本发明中使用的高分子量酸性物质优选是肠溶性聚合物，更优选甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯，更优选甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
当在生产药物组合物的方法中使用时，在本发明中使用的高分子量酸性物质可以是粉末或颗粒型的商业产品，或者先前已经分散在溶剂中的混悬液型，这些商业产品可以用于或分散在水或有机溶剂中。粒径较小的高分子量酸性物质是是用于本发明的，优选其是粉末型。在甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的情况中，粉末型的一个例子包括Eudragit L100-55。对于在本发明中使用的高分子量酸性物质的粒径并没有特别的限制，但优选是0.05到100μm，更优选0.05到70μm，最优选0.05到50μm。
在高分子量酸性物质中，肠溶性聚合物是极其有用的，因为甚至当根据本发明的药物组合物中包含大量的该肠溶性聚合物时，它也不会丧失队抗痴呆药物的稳定作用。因此，对于高分子量酸性物质的量没有限制，但例如，基于100重量份的根据本发明的药物组合物，高分子量酸性物质的量一般是0.1到90重量份，优选1到70重量份，更优选5到60重量份，最优选10到50重量份。
在药物组合物中对肠溶性聚合物的量并没有特别的限制，但基于药物组合物为100％重量，一般是5到90％重量，优选8到70％重量，更优选10到60％重量，最优选15到50％重量。在药物组合物中对水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的总量并没有特别的限制，但基于药物组合物为100％重量，一般是25到95％重量，优选35到95％重量，更优选40到90％重量，更优选35到90％重量，最优选35到75％重量。
在药物组合物中对高分子量碱性物质(水不溶性聚合物)和高分子量酸性物质(肠溶性聚合物)的总量并没有特别的限制，但基于100重量份的根据本发明的药物组合物，其一般是25到95重量份，优选35到95重量份，更优选35到90％重量，最优选35到75％重量。
(低分子量酸性物质)对于在本发明中使用的低分子量酸性物质并没有特别的限制，只要当溶解或悬浮于水中时溶液的pH小于4.5即可，例如2.5％的水溶液或2.5％的混悬液优选pH是1.0到4.0，更优选1.0到3.5，更优选1.0到3.0。与抗痴呆药物一起服用，得到了pH 4.0到6.0的在2到5％的水溶液或混悬液中的抗痴呆药物，该水溶液的pH减去低分子量酸性物质的2.5％的水溶液或2.5％的混悬液的pH一般是0.05到5.5，优选0.5到5.5，更优选1.0到5.0，更优选1.5到5.0。
此外，即使它除了酸性官能团还具有碱性官能团等等，在本发明中使用的低分子量酸性物质的例子包括但不限于氨基酸或乙二胺四乙酸，只要其2.5％的水溶液或2.5％的混悬液的pH小于4.5即可。在本发明中使用的术语“低分子量”是指分子量为1000或更小，这排除了在本发明中使用的高分子量酸性物质。此外，在本发明中使用的低分子量酸性物质可以是水溶性或水不溶性的，但是优选在室温下是固体，同时优选具有低挥发性。在药物组合物中可以包含一种或两种或更多种在本发明中使用的低分子量酸性物质。
对于低分子量酸性物质并没有特别的限制，但其例子包括但不限于，有机酸、无机酸或酸性氨基酸。有机酸的例子包括但不限于，羧酸例如乙酸、苯甲酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、己二酸、癸二酸、富马酸、马来酸、甘草酸、乌热酸、山梨酸等等；羟酸例如羟乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、二氢柠檬酸钠、葡糖酸、水杨酸等等；磺酸例如对甲苯磺酸、甲磺酸等等。无机酸的例子包括但不限于，盐酸、硫酸、硼酸、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾等等。酸性氨基酸的例子包括但不限于，门冬氨酸、谷氨酸、盐酸谷氨酸、盐酸组氨酸等等。优选羧酸、羟酸、酸性氨基酸和无机酸，更优选羟酸、酸性氨基酸和无机酸。更特别地，在本发明中使用的低分子量酸性物质的优选例子包括但不限于琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、门冬氨酸、谷氨酸、盐酸谷氨酸、盐酸或磷酸，更优选琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、门冬氨酸、谷氨酸、盐酸谷氨酸、盐酸或磷酸。仍然更优选柠檬酸、门冬氨酸和盐酸。
尤其是当联合使用低分子量酸性物质和高分子量酸性物质时可以得到本发明的效果。为达到稳定目的并不限制高分子量酸性物质的量，但可以根据持续释放性质而调节。在该情况中，如果联合使用低分子量酸性物质和高分子量酸性物质可以防止或抑制降解产物，调节量没有任何作用。例如，基于100重量份的根据本发明的药物组合物，低分子量酸性物质的量一般是0.05到4重量份，优选0.1到3重量份，更优选0.15到2重量份，更优选0.15到1.5重量份。
(抗氧化剂)对于在本发明中使用的抗氧化剂并没有特别的限制，只要抗氧化剂是在被氧化时产生抗氧化作用的物质即可，优选抗氧化剂本身比具有氨基的抗痴呆药物更易于被氧化。因此，在本发明中使用的抗氧化剂具有还原作用。在本发明中使用的抗氧化剂的例子包括但不限于，抗坏血酸类例如抗坏血酸、抗坏血酸钠、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸糖苷等等；含硫的氨基酸例如半胱氨酸、盐酸半胱氨酸、甲硫氨酸等等；亚硫酸盐例如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等等；儿茶酚衍生物例如儿茶酚、绿原酸、咖啡酸、酪氨酸等等；氢醌衍生物例如二丁基苯甲醇、丁基对甲氧酚等等；没食子酸衍生物例如没食子酸、没食子酸酯、鞣酸等等；生育酚例如d1-α-生育酚、d-α-生育酚、d-β-生育酚、d-γ-生育酚、d-δ-生育酚、d-α-生育三烯酸、d-β-生育三烯酸、d-γ-生育三烯酸、d-δ-生育三烯酸、其混合物等等；黄酮类例如芦丁、槲皮素、橙皮苷等等；和多酚类例如儿茶素、表儿茶素、没食子儿茶酸、原花色素等等。优选抗坏血酸类、含硫的氨基酸、氢醌衍生物和生育酚。更优选抗坏血酸类或含硫的氨基酸。特别优选甲硫氨酸、抗坏血酸或盐酸半胱氨酸。在本发明中使用的抗氧化剂可以是游离或盐的形式，但优选当其溶解或悬浮于水中时该水溶液显示酸性。例如，抗坏血酸鼻抗坏血酸钠更为优选，盐酸半胱氨酸比半胱氨酸更为优选。在本发明中使用的抗氧化剂可以单独使用，或包含两种或更多种，或者其可以与低分子量酸性物质联合使用。在本发明中使用的抗氧化剂可以是水溶性或水不溶性的，但是优选在室温下是固体，同时优选具有低挥发性。
对于在本发明中使用的抗氧化剂与药物的比例没有特别的限制，但例如基于1重量份的药物，抗氧化剂一般可以是0.01到10重量份，优选0.02到5重量份，更优选0.05到2重量份。对于抗氧化剂的量没有特别的限制，但基于100重量份的根据本发明的药物组合物，其一般是0.001到5重量份，优选0.01到3重量份，更优选0.1到2重量份，更优选0.15到1.5重量份。
(水溶性糖和/或水溶性糖醇)根据本发明的药物组合物优选包含水溶性糖和/或水溶性糖醇。对于水溶性糖和/或水溶性糖醇并没有特别的限制。水溶性糖的例子包括但不限于，乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精、芽霉菌糖等等。水溶性糖醇的例子包括但不限于，甘露醇、赤藻糖醇、木糖醇、山梨糖醇等等，优选乳糖和甘露醇。在根据本发明的药物组合物中对于水溶性糖或水溶性糖醇的量没有特别的限制，但是基于100％重量的基质型持续释放制剂，上述量一般是3到70％重量，优选5到60％重量，更优选10到60％重量，更优选12到60％重量。
(赋形剂)根据本发明的药物组合物包含添加剂，所述添加剂包括各种药学可接受的载体例如赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂以及防腐剂、着色剂、增甜剂、增塑剂、薄膜包衣和必需的类似物。赋形剂的例子包括但不限于，淀粉、预胶凝淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸、合成硅酸铝、铝酸镁等等。润滑剂的例子包括但不限于，硬脂酸镁(Mallinckrodt Baker，Inc.USA)、硬脂酸钙(Merck KGaA，Darmstadt，Germany)、滑石、硬脂酰醇富马酸钠等等。粘合剂的例子包括但不限于，羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等等。崩解剂的例子包括但不限于，羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等等。防腐剂的例子包括但不限于，对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等等。着色剂的优选例子包括但不限于，水不溶性莱克涂剂、天然色素(例如β-胡萝卜素、叶绿素和氧化铁)、黄色三氧化二铁、红色三氧化二铁、黑色氧化铁等等。增甜剂的例子包括但不限于，糖精钠、甘草二钾、阿司帕坦、甘油脂肪酸酯、stevia等等。增塑剂的例子包括但不限于，甘油脂肪酸酯、柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇等等。薄膜包衣的例子包括但不限于，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等等。
(药物组合物)对于根据本发明的药物组合物并没有特别的限制，只要它是其中抗痴呆药物是稳定的组合物即可，但优选它是具有持续释放性质或是持续释放制剂，更优选它是基质型持续释放制剂。对于本发明的药物组合物的剂型也没有特别的限制，其可以以任何形式使用，包括片剂、胶囊、颗粒、微粒、粉末、软膏、注射剂、糊药、吸入剂、胶冻剂等等。优选其剂型是适合口服的制剂，例如片剂、胶囊、微粒、胶冻剂等等，更优选它是片剂、胶囊、颗粒或微粒的形式。
此外，根据本发明的药物组合物是包含抗痴呆药物、高分子量碱性物质和高分子量酸性物质的药物组合物。对于抗痴呆药物、高分子量碱性物质和高分子量酸性物质如何分散在该药物组合物中并没有特别的限制，这些成分可以均匀地混合在根据本发明的药物组合物的相同相中。特别地，它是包含基质的药物组合物，其中该基质包含抗痴呆药物、高分子量碱性物质和高分子量酸性物质的混合物，并且是，例如，基质型持续释放制剂。本发明的基质，其中药物和和持续释放基质在其中均匀地混合，并压模或制粒。当然，也可以在该基质种混入其他的添加剂，或者可以用包含遮蔽剂或防潮剂等等的包衣层进一步覆盖该基质。
药物和高分子量碱性物质也可以分别包含在根据本发明的药物组合物的相邻的相中。此外，包含药物的相和包含高分子量碱性物质的相分别都可以包含多个多层叠加的相。在该情况中，高分子量酸性物质可以包含在这些相的至少一个相中。例如，根据本发明的药物组合物可以包含含有抗痴呆药物的芯，该芯用含有高分子量碱性物质的包衣层覆盖，高分子量酸性物质混入到芯和包衣层的至少一个中例如可以是持续释放的包衣制剂。需要注意的是，对于芯并没有特别的限制，其可以是颗粒或片剂的形式，或其他形式。其例子包括，片剂，其中包含高分子量碱性物质的包衣直接包被在芯上，芯是包含药物和高分子量酸性物质的混合物的未包衣的片剂；颗粒，其中包含高分子量碱性物质和高分子量酸性物质的包衣直接包被在含有颗粒的芯上，其中该颗粒包含药物，以及包含层的聚集颗粒，其中药物和高分子量酸性物质包含在芯颗粒例如nonpareil等等以及包含高分子量碱性物质的层中。其用途是制备包含聚集的颗粒的片剂或胶囊，其中该聚集的颗粒在芯颗粒例如nonpareil等等中包含含有高分子量酸性物质和高分子量碱性物质的层，和包含药物的层。
此外，根据本发明的药物组合物可以是一种药物组合物，其中包含高分子量酸性物质的相位于包含药物的相和包含高分子量碱性物质的相之间，以使得抗痴呆药物不会与高分子量碱性物质接触。也可以通过用包含高分子量酸性物质的混合物包被包含药物的芯，然后用包含高分子量碱性物质和高分子量酸性物质的包衣层覆盖该芯。
(混合高分子量酸性物质的方法)当在根据本发明的药物组合物中包含高分子量酸性物质时，在生产药物组合物的混合步骤、制粒步骤、压模步骤、包衣步骤、包装步骤或其他任何步骤期间或多个步骤期间可以使用常规的已知操作方法(例如在Japanese Pharmacopoeia，14thEd.，General Rules forPreparations中描述的那些)。尽管对此没有限制，但具体的例子包括(a)一种方法，其中在干法混合或湿法混合药物和高分子量碱性物质的步骤中，也加入高分子量酸性物质，(b)一种方法，其中高分子量酸性物质是悬浮于水中或将其他粘合剂用于湿法制粒药物和水不溶性聚合物的混合物，以加入高分子量酸性物质，(c)一种方法，其中当干法制粒药物和水不溶性聚合物的混合物时，加入粉末状的高分子量酸性物质，(d)一种方法，其中在混合和压模包含药物的颗粒和包含高分子量碱性物质的颗粒时，加入粉末状的高分子量酸性物质，(e)一种方法，当给予包含药物的颗粒或片剂以包含分子量碱性物质的糖包衣或薄膜包衣时，预先将高分子量酸性物质加入到包衣液等等中以形成包衣层，和(f)一种方法，用高分子量酸性物质的粉末或颗粒与包含药物的颗粒和包含高分子量碱性物质的颗粒包装成胶囊。优选在混合步骤和制粒步骤的至少一个期间，高分子量酸性物质可以作为粉末或者溶液或混悬液加入到药物和高分子量碱性物质的混合物中。这样，通过这种方法可以获得所有成分在其中均匀混合的颗粒。特别优选的方法是，将粉末状的高分子量酸性物质加入到药物和高分子量碱性物质的混合物中。需要注意的是，对于在各种生产步骤例如湿法混合和制备稳定剂的溶液或混悬液中使用的溶剂没有特别的限制，但溶剂的例子包括，醇、水，或上述物质的混合物，优选乙醇、水或它们的混合物。
(与低分子量酸性物质等等混合的组合物)根据本发明的药物组合物是除了抗痴呆药物、高分子量碱性物质和高分子量酸性物质外还包含低分子量酸性物质的药物组合物。对于如何将低分子量酸性物质混入到药物组合物中并没有特别的限制，例如，它可以混入到药物、高分子量碱性物质和高分子量酸性物质均匀混合的相中。当药物和高分子量碱性物质在不同的相中时，低分子量酸性物质可以混入到根据本发明的药物组合物中的至少一个相中。它也可以独立或与高分子量酸性物质一起包被到药物组合物的基质或芯上。需要注意的是，也可以以与上述低分子量酸性物质相同的方式将抗氧化剂混入到药物组合物中。当然，抗氧化剂可以与低分子量酸性物质一起混合或可以与低分子量酸性物质分别混入到药物组合物中。
(加入低分子量酸性物质等等的方法)在混合高分子量酸性物质的情况中，低分子量酸性物质或抗氧化剂可以在任意步骤或在生产药物组合物的多个步骤期间混合到组合物中。该低分子量酸性物质可以在与加入高分子量酸性物质相同的步骤或不同的步骤中混和。该低分子量酸性物质或抗氧化剂优选是在生产药物组合物的混合步骤和制粒步骤中的至少一个步骤中加入的。更优选地，高分子量酸性物质和低分子量酸性物质是在生产药物组合物的混合步骤和制粒步骤中的至少一个步骤中加入的。加入低分子量酸性物质或抗氧化剂并不限于这些方面和这些方法，低分子量酸性物质或抗氧化剂可以作为粉末加入或分散在溶液或悬浮液中或喷雾于其上。在该情况中，即使在同样的步骤中加入低分子量酸性物质、抗氧化剂和高分子量酸性物质，加入的方法也也可以根据物质而不同，或者它们都通过相同的方法加入。例如，在混合步骤中，可以加入粉末状的高分子量酸性物质，而加入的低分子量酸性物质或抗氧化剂则是溶液或混悬液，或者可以在混合步骤中加入粉末状的高分子量酸性物质，而在制粒步骤中加入的低分子量酸性物质或抗氧化剂是溶液或混悬液，但是并不限于这些例子。
对于生产根据本发明的药物组合物的方法并没有特别的限制，只要它包含将高分子量酸性物质混入到药物组合物中的步骤即可。可以根据已知操作方法(例如在the Japanese Pharmacopoeia，14thEd.，General Rules for Preparations中所述的那些)来生产根据本发明的药物组合物。以固体口服制剂为例，形成片剂，包括加入和混合药物和赋形剂、崩解剂等等，如果必要，加入粘合剂以形成颗粒，然后如果必要加入崩解剂、润滑剂等等。可以以相同的常规方法制备用于片剂的颗粒，包括挤出制粒或用包含药物和添加剂的粉末分散体包被nonpareil(芯，包含75％蔗糖(W/W)和25％玉米淀粉(W/W))，同时用水或包含粘合剂的溶液(浓度约0.5到70％(W/W))喷雾。在胶囊的情况中，可以用药物和赋形剂一起填充明胶、羟丙基甲基纤维素或其他胶囊。可以用包衣剂单独或遮蔽剂或本发明的低分子量酸性物质或氧化剂包被药物组合物，以掩蔽气味或给予肠溶或持续释放性质等等。可以根据下列方法来生产根据本发明的药物组合物。将130g的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、624g的乙基纤维素(商品名Ethocel 10FP，Dow Chemical Company)、780g的Eudragit100-55(Rhm GmbH&Co.KG)和988g的乳糖在制粒机中混合。进行湿法制粒，包括向该混合物中加入溶解在适当量的纯净水中52g的羟丙基纤维素(HPC-L；Nippon Soda Co.，Ltd)的水溶液。用盘架干燥器热干燥所得到的颗粒，并过筛，得到需要的粒径。在过筛后，每99g的颗粒加入1g的硬脂酸镁(Mallinckrodt Baker，Inc.)并混合，然后使用旋转压片机，形成每200mg的片剂包含10mg的盐酸多萘哌齐的直径8mm的片剂。用包衣装置，然后用包含羟丙基纤维素等等作为主要组分的水性薄膜包被这些片剂。
可替代地，可以根据下列方法来生产根据本发明的药物组合物。将130g的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、624g的乙基纤维素(商品名Ethocel 10FP，Dow Chemical Company)、780g的Eudragit100-55(Rhm GmbH&Co.KG)和975g的乳糖在制粒机中混合。进行湿法制粒，包括向该混合物中加入溶解在适当量的纯净水中52g的羟丙基纤维素(HPC-L；Nippon Soda Co.，Ltd)和13g的柠檬酸的水溶液。在盘架干燥器中加热干燥所得到的颗粒，并过筛，得到需要的粒径。在过筛后，每99g的颗粒加入1g的硬脂酸镁(MallinckrodtBaker，Inc.)并混合，然后使用旋转压片机，形成每200mg的片剂包含10mg的盐酸多萘哌齐的直径8mm的片剂。用包衣装置，然后用包含羟丙基纤维素等等作为主要组分的水性薄膜包被这些片剂。
实施例下面用实施例更详细地说明本发明，但是本发明并不仅限于此。在药物组合物中使用的添加剂是商业可用的试剂，或符合法定文件，例如日本药典、the Japanese Pharmaceutical Excipients 2003(JPE2003)、和Japan Pharmaceutical Codex 1997(JPC 1997)。
(实施例1)加入适当量的纯净水中并与300mg的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、375mg的乙基纤维素(Ethocel 10FP，Dow Chemical Company)、1500mg的Eudragit L100-55(Rhm GmbH&Co.KG)和795mg的乳糖混合，在恒温室中加热干燥该混合物。加入30mg的硬脂酸镁(Mallinckrodt Baker，Inc.)并与干燥的颗粒混合。取200mg的该混合物，用Autograph AG5000A(Shimazu Corporation)制成片剂，得到包含20mg的盐酸多萘哌齐的直径8mm的片剂。
(实施例2)加入适当量的纯净水中并与20mg的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、500mg的Eudragit L100-55(Rhm GmbH&Co.KG)、1000mg的乳糖和500mg的乙基纤维素(Ethocel 10FP，Dow ChemicalCompany)混合，在恒温干燥器中加热干燥该混合物，得到包含占颗粒的总重量约1％的盐酸多萘哌齐的颗粒。
(实施例3)将20mg的柠檬酸溶解于适当量的纯净水中并与20mg的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、500mg的Eudragit L100-55(Rhm GmbH&Co.KG)、1000mg的乳糖和500mg的乙基纤维素(Ethocel 10FP，DowChemical Company)混合，在恒温干燥器中加热干燥该混合物，得到包含占颗粒的总重量约1％的盐酸多萘哌齐的颗粒。
(实施例4)将20mg的二氢柠檬酸钠溶解于适当量的纯净水中并与20mg的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、500mg的Eudragit L100-55(RhmGmbH&Co.KG)、1000mg的乳糖和500mg的乙基纤维素(Ethocel10FP，Dow Chemical Company)混合，在恒温干燥器中加热干燥该混合物，得到包含占颗粒的总重量约1％的盐酸多萘哌齐的颗粒。
(实施例5)将20mg的门冬氨酸溶解于适当量的纯净水中并与20mg的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、500mg的Eudragit L100-55(Rhm GmbH&Co.KG)、1000mg的乳糖和500mg的乙基纤维素(Ethocel 10FP，Dow Chemical Company)混合，在恒温干燥器中加热干燥该混合物，得到包含占颗粒的总重量约1％的盐酸多萘哌齐的颗粒。
(实施例6)将20mg的抗坏血酸溶解于适当量的纯净水中并与20mg的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、500mg的Eudragit L 100-55(Rhm GmbH&Co.KG)、1000mg的乳糖和500mg的乙基纤维素(Ethocel 10FP，Dow Chemical Company)混合。在恒温干燥器中加热干燥该混合物，得到包含占颗粒的总重量约1％的盐酸多萘哌齐的颗粒。
(实施例7)将20mg的抗坏血酸钠溶解于适当量的纯净水中并与20mg的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、500mg的Eudragit L100-55(RhmGmbH&Co.KG)、1000mg的乳糖和500mg的乙基纤维素(Ethocel10FP，Dow Chemical Company)混合，在恒温干燥器中加热干燥该混合物，得到包含占颗粒的总重量约1％的盐酸多萘哌齐的颗粒。
(实施例8)将20mg的半胱氨酸溶解于适当量的纯净水中并与20mg的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、500mg的Eudragit L100-55(Rhm GmbH&Co.KG)、1000mg的乳糖和500mg的乙基纤维素(Ethocel 10FP，Dow Chemical Company)混合，在恒温干燥器中加热干燥该混合物，得到包含占颗粒的总重量约1％的盐酸多萘哌齐的颗粒。
(实施例9)将20mg的盐酸半胱氨酸溶解于适当量的纯净水中并与20mg的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、500mg的Eudragit L100-55(RhmGmbH&Co.KG)、1000mg的乳糖和500mg的乙基纤维素(Ethocel10FP，Dow Chemical Company)混合，在恒温干燥器中加热干燥该混合物，得到包含占颗粒的总重量约1％的盐酸多萘哌齐的颗粒。
(实施例10)将20mg的甲硫氨酸溶解于适当量的纯净水中并与20mg的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、500mg的Eudragit L100-55(Rhm GmbH&Co.KG)、1000mg的乳糖和500mg的乙基纤维素(Ethocel 10FP，Dow Chemical Company)混合，在恒温干燥器中加热干燥该混合物，得到包含占颗粒的总重量约1％的盐酸多萘哌齐的颗粒。
(实施例11)将130g的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、312g的乙基纤维素(Ethocel 10FP，Dow Chemical Company)、624g的EudragitL100-5 5(Rhm GmbH&Co.KG)和1456g的乳糖在制粒机中混合。进行湿法制粒，包括向该混合物中加入溶解在适当量的纯净水中52g的羟丙基纤维素(HPC-L；Nippon Soda Co.，Ltd)，在盘架干燥器中加热干燥所得到的颗粒，并过筛，得到需要的粒径。在过筛后，每99g的颗粒加入1g的硬脂酸镁(Mallinckrodt Baker，Inc.)并混合，使用旋转压片机，形成每200mg的片剂包含10mg的盐酸多萘哌齐的直径8mm的片剂。使用Opadry Yellow(Japan Colorcon)，然后给予这些片剂包含羟丙基甲基纤维素作为主要组分的水性薄膜包衣(包衣量8mg/片)，得到薄膜包衣的片剂。
(实施例12)将130g的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、624g的乙基纤维素(Ethocel 10FP，Dow Chemical Company)、780g的EudragitL100-55(Rhm GmbH&Co.KG)和988g的乳糖在制粒机中混合。进行湿法制粒，包括向该混合物中加入溶解在适当量的纯净水中52g的羟丙基纤维素(HPC-L；Nippon Soda Co.，Ltd)，在盘架干燥器中加热干燥所得到的颗粒，并过筛，得到需要的粒径。在过筛后，每99g的颗粒加入1g的硬脂酸镁(Mallinckrodt Baker，Inc.)并混合，使用旋转压片机，形成每200mg的片剂包含10mg的盐酸多萘哌齐的直径8mm的片剂。使用Opadry Yellow(Japan Colorcon)，然后给予这些片剂包含羟丙基甲基纤维素作为主要组分的水性薄膜包衣(包衣量8mg/片)，得到薄膜包衣的片剂。
(实施例13)将130g的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、780g的乙基纤维素(Ethocel 10FP，Dow Chemical Company)、858g的EudragitL100-55(Rhm GmbH&Co.KG)和754g的乳糖在制粒机中混合。进行湿法制粒，包括向该混合物中加入溶解在适当量的纯净水中52g的羟丙基纤维素(HPC-L；Nippon Soda Co.，Ltd)，在盘架干燥器中加热干燥所得到的颗粒，并过筛，得到需要的粒径。在过筛后，每99g的颗粒加入1g的硬脂酸镁(Mallinckrodt Baker，Inc.)并混合，使用旋转压片机，形成每200mg的片剂包含10mg的盐酸多萘哌齐的直径8mm的片剂。使用Opadry Yellow(Japan Colorcon)，然后给予这些片剂包含羟丙基甲基纤维素作为主要组分的水性薄膜包衣(包衣量8mg/片)，得到薄膜包衣的片剂。
(实施例14)将130g的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、832g的乙基纤维素(Ethocel 10FP，Dow Chemical Company)、962g的EudragitL100-55(Rhm GmbH&Co.KG)和598g的乳糖在制粒机中混合。进行湿法制粒，包括向该混合物中加入溶解在适当量的纯净水中52g的羟丙基纤维素(HPC-L；Nippon Soda Co.，Ltd)，在盘架干燥器中加热干燥所得到的颗粒，并过筛，得到需要的粒径。在过筛后，每99g的颗粒加入1g的硬脂酸镁(Mallinckrodt Baker，Inc.)并混合，使用旋转压片机，形成每200mg的片剂包含10mg的盐酸多萘哌齐的直径8mm的片剂。使用Opadry Yellow(Japan Colorcon)，然后给予这些片剂包含羟丙基甲基纤维素作为主要组分的水性薄膜包衣(包衣量8mg/片)，得到薄膜包衣的片剂。
(实施例15)将3.5g的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、37.8g的Ethocel10FP(乙基纤维素，Dow Chemical Company)、22.4g的EudragitL100-55(Rhm GmbH&Co.KG)和73.5g的乳糖(Pharmatose 200M，由DMV Corporation制造)在制粒机中混合。进行湿法制粒，包括向该混合物中加入溶解在适当量的纯净水中2.8g的羟丙基纤维素(HPC-L；Nippon Soda Co.，Ltd)，在盘架干燥器中加热干燥所得到的颗粒，并过筛，得到需要的粒径。在过筛后，每5000mg的颗粒加入50mg的硬脂酸钙(Merck KGaA，Germany)并混合，使用AutographAG5000A(Shimazu Corporation)，制成每202mg的该产品中包含5mg的盐酸多萘哌齐的直径8mm的压模产品，压缩压力为1200Kgf。
(实施例16)将3.5g的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、37.8g的Ethocel1QFP(乙基纤维素，Dow Chemical Company)、22.4g的EudragitL100-55(Rhm GmbH&Co.KG)和73.08g的乳糖(Pharmatose 200M，由DMV Corporation制造)在制粒机中混合。进行湿法制粒，包括向该混合物中加入溶解在适当量的纯净水中2.8g的羟丙基纤维素(HPC-L；Nippon Soda Co.，Ltd)和0.42g的柠檬酸，在盘架干燥器中加热干燥所得到的颗粒，通过强力碾压过筛得到需要的粒径。在过筛后，每5000mg的颗粒加入50mg的硬脂酸钙(Merck KGaA，Germany)并混合，使用Autograph AG5000A(Shimazu Corporation)，制成每202mg的该产品中包含5mg的盐酸多萘哌齐的直径8mm的压模产品，压缩压力为1200Kgf。
(实施例17)将3.5g的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、37.8g的Ethocel10FP(乙基纤维素，Dow Chemical Company)、22.4g的EudragitL100-55(Rhm GmbH&Co.KG)和73.5g的乳糖(Pharmatose 200M，由DMV Corporation制造)在制粒机中混合。进行湿法制粒，包括向该混合物中加入溶解在适当量的纯净水中2.8g的羟丙基纤维素(HPC-L；Nippon Soda Co.，Ltd)，在盘架干燥器中加热干燥所得到的颗粒，通过强力碾压过筛得到需要的粒径。在过筛后，每5000mg的颗粒加入50mg的硬脂酸镁(Mallinckrodt Baker，Inc.)并混合，使用Autograph AG5000A(Shimazu Corporation)，制成每202mg的该产品中包含5mg的盐酸多萘哌齐的直径8mm的压模产品，压缩压力为1200Kgf。
(实施例18)将3.5g的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、37.8g的Ethocel10FP(乙基纤维素，Dow Chemical Company)、22.4g的EudragitL100-55(Rhm GmbH&Co.KG)和73.08g的乳糖(Pharmatose 200M，由DMV Corporation制造)在制粒机中混合。进行湿法制粒，包括向该混合物中加入溶解在适当量的纯净水中2.8g的羟丙基纤维素(HPC-L；Nippon Soda Co.，Ltd)和0.42g的柠檬酸，在盘架干燥器中加热干燥所得到的颗粒，通过强力碾压过筛得到需要的粒径。在过筛后，每5000mg的颗粒加入50mg的硬脂酸镁(Mallinckrodt Baker，Inc.)并混合，使用Autograph AG5000A(Shimazu Corporation)，制成每202mg的该产品中包含5mg的盐酸多萘哌齐的直径8mm的压模产品，压缩压力为1200Kgf。
(实施例19)将980g的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、3780g的Ethocel10FP(乙基纤维素，Dow Chemical Company)、2660g的EudragitL100-55(Rhm GmbH&Co.KG)和6188g的乳糖在制粒机中混合。进行湿法制粒，包括向该混合物中加入溶解在适当量的纯净水中300g的羟丙基纤维素(HPC-L；Nippon Soda Co.，Ltd)，在盘架干燥器中加热干燥所得到的颗粒，并过筛，得到需要的粒径。在过筛后，每99.7g的颗粒加入0.3g的硬脂酸镁(Mallinckrodt Baker，Inc.)混合，使用旋转压片机，形成每200mg的片剂包含14mg的盐酸多萘哌齐的直径8mm的片剂。使用Opadry purple(Colorcon Japan Limited)，然后给予所得到的片剂包含羟丙基甲基纤维素作为主要组分的水溶性薄膜包衣(包衣量8mg/片)，得到薄膜包衣的片剂。
(实施例20)将1050g的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、3780g的Ethocel10FP(乙基纤维素，Dow Chemical Company)、2240g的EudragitL100-55(Rhm GmbH&Co.KG)和6538g的乳糖在制粒机中混合。进行湿法制粒，包括向该混合物中加入溶解在适当量的纯净水中350g的羟丙基纤维素(HPC-L；Nippon Soda Co.，Ltd)，在流化床干燥器中加热干燥所得到的颗粒，并过筛，得到需要的粒径。在过筛后，每99.7g的颗粒加入0.3g的硬脂酸镁(Mallinckrodt Baker，Inc.)混合，使用旋转压片机，形成每200mg的片剂包含15mg的盐酸多萘哌齐的直径8mm的片剂。使用Opadry purple(Colorcon Japan Limited)，然后给予所得到的片剂包含羟丙基甲基纤维素作为主要组分的水溶性薄膜包衣(包衣量8mg/片)，得到薄膜包衣的片剂。
(实施例21)将1400g的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、3500g的Ethocel10FP(乙基纤维素，Dow Chemical Company)、2520g的EudragitL100-55(Rhm GmbH&Co.KG)和6118g的乳糖在制粒机中混合。进行湿法制粒，包括向该混合物中加入溶解在适当量的纯净水中420g的羟丙基纤维素(HPC-L；Nippon Soda Co.，Ltd)，在流化床干燥器中加热干燥所得到的颗粒，并过筛，得到需要的粒径。在过筛后，每99.7g的颗粒加入0.3g的硬脂酸镁(Mallinckrodt Baker，Inc.)混合，使用旋转压片机，形成每200mg的片剂包含20mg的盐酸多萘哌齐的直径8mm的片剂。使用Opadry Red(Colorcon Japan Limited)给予所得到的片剂包含羟丙基甲基纤维素作为主要组分的水溶性薄膜包衣(包衣量8mg/片)，得到薄膜包衣的片剂。
(实施例22)将1610g的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、3500g的Ethocel10FP(乙基纤维素，Dow Chemical Company)、2520g的EudragitL100-55(Rhm GmbH&Co.KG)和5908g的乳糖在制粒机中混合。进行湿法制粒，包括向该混合物中加入溶解在适当量的纯净水中420g的羟丙基纤维素(HPC-L；Nippon Soda Co.，Ltd)，在流化床干燥器中加热干燥所得到的颗粒，并过筛，得到需要的粒径。在过筛后，每99.7g的颗粒加入0.3g的硬脂酸镁(Mallinckrodt Baker，Inc.)混合，使用旋转压片机，形成每200mg的片剂包含23mg的盐酸多萘哌齐的直径8mm的片剂。使用Opadry Red(Colorcon Japan Limited)给予所得到的片剂包含羟丙基甲基纤维素作为主要组分的水溶性薄膜包衣(包衣量8mg/片)，得到薄膜包衣的片剂。
(实施例23)1610g的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、3080g的Ethocel10FP(乙基纤维素，Dow Chemical Company)、2940g的EudragitL100-55(Rhm GmbH&Co.KG)和5908g的乳糖在制粒机中混合。进行湿法制粒，包括向该混合物中加入溶解在适当量的纯净水中420g的羟丙基纤维素(HPC-L；Nippon Soda Co.，Ltd)，在流化床干燥器中加热干燥所得到的颗粒，并过筛，得到需要的粒径。在过筛后，每99.7g的颗粒加入0.3g的硬脂酸镁(Mallinckrodt Baker，Inc.)混合，使用旋转压片机，形成每200mg的片剂包含23mg的盐酸多萘哌齐的直径8mm的片剂。使用Opadry Red(Colorcon Japan Limited)给予所得到的片剂包含羟丙基甲基纤维素作为主要组分的水溶性薄膜包衣(包衣量8mg/片)，得到薄膜包衣的片剂。
实施例24到30可以根据上述方法制备表1所示的薄膜包衣的片剂。

实施例31到34根据表2和3的组分，在研钵中混合每种组分，取200mg的该混合物，用Autograph AG5000A(Shimazu Corporation)制成包含20mg的盐酸多萘哌齐或20mg的盐酸美金刚的直径8mm的片剂(片重200mg)。
表2

表3

(比较实施例1)将300mg的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、750mg的乙基纤维素(Ethocel 10FP，Dow Chemical Company)、1920mg的乳糖和30mg的硬脂酸镁(Mallinckrodt Baker，Inc.)在研钵中混合。取200mg的该混合物，用Autograph AG5000A(Shimazu Corporation)制成片剂，得到包含20mg的盐酸多萘哌齐的直径8mm的片剂。
(比较实施例2)将300mg的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、750mg的乙基纤维素(Ethocel 10FP，Dow Chemical Company)、1620mg的乳糖、300mg的柠檬酸和30mg的硬脂酸镁(Mallinckrodt Baker，Inc.)在研钵中混合。取200mg的该混合物，用Autograph AG5000A(ShimazuCorporation)制成片剂，得到包含20mg的盐酸多萘哌齐的直径8mm的片剂。
(比较实施例3)加入适当量的纯净水并与20mg的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、1500mg的乳糖和500mg的乙基纤维素(Ethocel 10FP，DowChemical Company)混合，在恒温干燥器中加热干燥该混合物，得到包含占颗粒的总重量约1％的盐酸多萘哌齐的颗粒。
(比较实施例4)将20mg的柠檬酸二钠溶解于适当量的纯净水中并与20mg的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、500mg的Eudragit L100-55(RhmGmbH&Co.KG)、1000mg的乳糖和500mg的乙基纤维素(Ethocel10FP，Dow Chemical Company)混合，在恒温干燥器中加热干燥该混合物，得到包含占颗粒的总重量约1％的盐酸多萘哌齐的颗粒。
(比较实施例5)将20mg的柠檬酸钠溶解于适当量的纯净水中并与20mg的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、500mg的Eudragit L100-55(Rhm GmbH&Co.KG)、1000mg的乳糖和500mg的乙基纤维素(Ethocel 10FP，Dow Chemical Company)混合，在恒温干燥器中加热干燥该混合物，得到包含占颗粒的总重量约1％的盐酸多萘哌齐的颗粒。
(比较实施例6)将20mg的天冬氨酸钠溶解于适当量的纯净水中并与20mg的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、500mg的Eudragit L100-55(RhmGmbH&Co.KG)、1000mg的乳糖和500mg的乙基纤维素(Ethocel10FP，Dow Chemical Company)混合，在恒温干燥器中加热干燥该混合物，得到包含占颗粒的总重量约1％的盐酸多萘哌齐的颗粒。
(比较实施例7)将20mg的甘氨酸溶解于适当量的纯净水中并与20mg的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、500mg的Eudragit L100-55(Rhm GmbH&Co.KG)、1000mg的乳糖和500mg的乙基纤维素(Ethocel 10FP，DowChemical Company)混合，在恒温干燥器中加热干燥该混合物，得到包含占颗粒的总重量约1％的盐酸多萘哌齐的颗粒。
(比较实施例8)将20mg的依地酸二钠溶解于适当量的纯净水中并与20mg的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、500mg的Eudragit L100-55(RhmGmbH&Co.KG)、1000mg的乳糖和500mg的乙基纤维素(Ethocel10FP，Dow Chemical Company)混合，在恒温干燥器中加热干燥该混合物，得到包含占颗粒的总重量约1％的盐酸多萘哌齐的颗粒。
(比较实施例9)加入适当量的纯净水并与20mg的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、1000mg的乳糖和1000mg的乙基纤维素(Ethocel 10FP，DowChemical Company)混合，在恒温干燥器中加热干燥该混合物，得到包含占颗粒的总重量约1％的盐酸多萘哌齐的颗粒。
(比较实施例10)加入适当量的纯净水并与20mg的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)和2000mg的乳糖混合，在恒温干燥器中加热干燥该混合物，得到包含占颗粒的总重量约1％的盐酸多萘哌齐的颗粒。
(比较实施例11)加入适当量的纯净水中并与20mg的盐酸多萘哌齐(Eisai Co.Ltd.)、1500mg的乳糖和500mg的Eudragit L100-55(Rhm GmbH&Co.KG)混合，在恒温干燥器中加热干燥该混合物，得到包含占颗粒的总重量约1％的盐酸多萘哌齐的颗粒。
(试验实施例1)将实施例1和比较实施例1和2的包含10％盐酸多萘哌齐的片剂在开放(未密封)的恒温室中在60℃，75％RH下贮存1周，在贮存前和后测定降解产物的量。通过下面的降解产物分析法1进行降解产物的测定。
(降解产物分析法1)通过HPLC评价降解产物的量，使用内径4.6mm*、长度75mm的ODS-A柱(YMC Co.LTd.)作为测量柱在35℃，流速1ml/分钟，检测波长271nm的条件下进行测定。流动相的组合物和线性梯度情况如表4所示。用在相对于主要药物峰的相对保留时间1.1到1.2附近洗脱的降解产物的峰作为基准得到的总峰面积的百分比评价降解产物的量。
流动相A水/乙腈/70％高氯酸水溶液＝899/100/1混合物流动相B水/乙腈/70％高氯酸水溶液＝99/900/1混合物表4

在相对于多萘哌齐的相对保留时间1.1到1.2附近洗脱的降解产物的量如表5所示，作为试验实施例1的测定结果。在比较实施例1中检测到了0.12％的降解产物，而包含50％Eudragit L100-55作为高分子量酸性物质实施例1则未检测到降解产物。在实施例1或比较实施例1中未检测到其他降解产物。在分别包含10％的药物和柠檬酸的比较实施例2的情况中，不仅相对保留时间1.1到1.2附近产生0.77％的降解产物，而且产生了各种其他的降解产物，降解产物的总量达到约13％。在背景技术所述的日本专利申请公开H11-106353中在0.1％多萘哌齐溶液中加入柠檬酸有效地实现了耐光性，但显然，混入柠檬酸实际上在包含10％的盐酸多萘哌齐的片剂中增加了降解产物而影响了盐酸多萘哌齐的热稳定性。但是当以50％的高浓度加入Eudragit L100-55作为高分子量酸性物质，没有检测到降解产物，证明对于药物组合物中盐酸多萘哌齐的热稳定性具有改善作用。这表明了高分子量酸性物质在包含抗痴呆药物和高分子量碱性物质的组合物中对热稳定性的改善作用。
表5

(试验实施例2)将实施例2和3和比较实施例3的包含约1％盐酸多萘哌齐的颗粒在开放(未密封)的恒温室中在60℃，75％RH下贮存1周，在贮存前和后测定降解产物的量。通过下面的降解产物分析法2进行降解产物的测定。用相同方法试验比较实施例9到11的颗粒以研究试验实施例1的作用。
(降解产物分析法2)通过HPLC评价降解产物的量，使用内径4.6mm*、长度150mm的Inertsil ODS-2柱(GL Sciences)柱作为测定柱和水/乙腈/70％高氯酸水溶液/癸烷磺酸钠的646.6/350/1/2.4混合物，条件为柱温35℃，流速1.4mL/分钟，检测波长271nm。用在相对于主要药物峰的相对保留时间1.1到1.2附近洗脱的降解产物的峰作为基准得到的总峰面积的百分比评价降解产物的量。
在相对于多萘哌齐的相对保留时间1.1到1.2附近洗脱的降解产物的量如表6所示，作为试验实施例2的测定结果。在不包含乙基纤维素作为高分子量碱性物质的比较实施例10和11的情况中没有检测到降解产物，但在包含乙基纤维素的比较实施例3的情况中观测到了0.51％降解产物。在包含更多乙基纤维素的比较实施例9的情况中，观测到了1.26％的降解产物。这证明了降解产物是由盐酸多萘哌齐和乙基纤维素。
从比较实施例3和实施例2，也证明了通过在药物组合物中包含约25％的Eudragit L100-55可以抑制降解产物。在实施例2或在实施例3中没有观测到降解产物。这又一次证明了高分子量酸性物质对于抗痴呆药物和高分子量碱性物质的联合存在而导致的降解产物的产生具有抑制作用，同时与柠檬酸具有联合作用。
表6

(试验实施例3)为了证明Eudragit L100-55和低分子量酸性物质的联合作用，将与柠檬酸或其盐(实施例3和4，比较实施例4和5)、氨基酸(实施例5，比较实施例6和7)或依地酸的盐(比较实施例8)混合的颗粒在开放(未密封)的恒温室中在60℃，75％RH下贮存2周，在贮存前和后测定降解产物的量。通过上面的降解产物分析法2进行降解产物的测定。此外，也测定以2.5％的浓度溶解或悬浮于纯净水中的在该试验实施例中研究的添加剂溶液的pH(即，在实施例2中的EudragitL100-55和在其他实施例和比较实施例中以20mg的量混合的添加剂)。也测定盐酸多萘哌齐的2％和5％的水溶液的pH值作为参考值。
在相对于多萘哌齐的相对保留时间1.1到1.2附近洗脱的降解产物的量如表7所示，作为试验实施例3的测定结果。在比较实施例3中降解产物的量是0.51％，而在单独包含Eudragit L100-55来抑制降解产物的实施例2中仅为0.28％。此外，在混合了本发明的低分子量酸性物质的实施例3到5中降解产物不超过比较实施例3的0.51％，证明联合使用Eudragit L100-55和低分子量酸性物质抑制了降解产物。与仅混合Eudragit L100-55的实施例2相比，在包含柠檬酸的实施例3和包含门冬氨酸的实施例5的情况中进一步抑制了降解产物，证明了低分子量酸性物质和高分子量酸性物质对于包含乙基纤维素的药物组合物中盐酸多萘哌齐的热稳定性具有协同作用。然后评价在该试验中使用的添加剂(添加剂在实施例和比较实施例中以20mg的量混合)的pH(2.5％水溶液或混悬液)。附图1表明，在颗粒与那些添加剂混合后，在开放(未封闭)条件下在60℃，75％RH下贮存2周各种添加剂和降解产物的2.5％水溶液或混悬液的pH之间的关系。当pH为4.5时，降解产物的量大致等于比较实施例3，但随着pH的升高，降解产物的量增加。另一方面，在pH 4.5以下，pH月底，热稳定性越强，受到抑制的降解产物越多。由于2％的盐酸多萘哌齐的水溶液的pH是5.0并且5％盐酸多萘哌齐的水溶液的pH是4.8，比较实施例4到7的稳定性相对于比较实施例3降低，这是因为它们包含了pH值比盐酸多萘哌齐的水溶液的pH更高的添加剂。
表7

(试验实施例4)
为了评价Eudragit L100-55和抗氧化剂的联合作用，将实施例6到10和比较实施例8的包含约1％盐酸多萘哌齐和各种氧化剂的颗粒在开放(未封闭)条件下在60℃，75％RH下贮存2周，在贮存前和后测定降解产物的量。根据上述的降解产物分析法2进行降解产物的测定。此外，也测定以2.5％的浓度溶解或悬浮于纯净水中的在该试验实施例中研究的添加剂(在实施例和比较实施例中以20mg的量混合的添加剂)的pH。
在相对于多萘哌齐的相对保留时间1.1到1.2附近洗脱的降解产物的量如表8所示，作为试验实施例4的测定结果。在包含EudragitL100-55和抗氧化剂的实施例6到10中观测到了稳定作用，而且比比较实施例3更多地抑制了降解产物的产生。特别低，在包含抗坏血酸或含硫的氨基酸的实施例中没有检测到降解产物，表明了与Eudragit L100-55具有协同作用，另一方面，在包含没有发生还原反应的氧化剂(pH 4.5，2％水溶液)的比较实施例8中观测到了与比较实施例3(无添加剂)相同水平的降解产物，表明螯合抗氧化剂对于稳定性没有贡献。
当含有试验实施例3的添加剂时，附图1显示了包含具有还原作用的抗氧化剂的实施例6到10的贮存试验中降解产物的量与2.5％水溶液或混悬液的pH的关系。与试验实施例3的结果的比较表明，这些抗氧化剂的作用不同于它们作为低分子量酸性物质时的作用。
表8


(试验实施例5)在2.5％水溶液或混悬液中测定在本发明中使用的高分子量酸性物质和高分子量碱性物质的pH值。测定2％和5％盐酸多萘哌齐水溶液和2.5％乳糖水溶液的pH值作为参照值。结果如表9所示。
表9


(试验实施例6)将实施例15，16，17和18的包含5mg的盐酸多萘哌齐的片剂在开放(未封闭)条件下在60℃，75％RH下贮存2周，在贮存前和后测定降解产物的量。根据上述的降解产物分析法2进行降解产物的测定。
在相对于多萘哌齐的相对保留时间1.1到1.2附近洗脱的在60℃，75％RH下贮存后的降解产物的量如表10所示，作为试验实施例6的测定结果。从表10中可以看出，在实施例15、16、17和18种证明了在应力条件下，可以将降解产物的量抑制到盐酸多萘哌齐含量的0.5％以下。
表10

(试验实施例7)用实施例11、12和14得到的片剂进行稳定性试验。在实施例11、12和14的每一个中，用50个片剂填充到高密度聚乙烯制成的瓶子中，用铝薄片密封该瓶。也可以用聚乙烯制成的螺旋瓶盖密封该瓶。在恒温室中在5℃和40℃，75％RH下贮存后，通过使用上述的降解产物分析法2测定贮存前和后降解产物的量。
在40℃，75％RH下贮存后在相对于多萘哌齐的相对保留时间1.1到1.2附近洗脱的降解产物的量如表11所示，作为试验实施例7的测定结果。从表11中可以看出，在实施例11、12和14中证明了，可以将降解产物的量抑制到盐酸多萘哌齐含量的0.5％以下。根据International Conference of Harmonization的方针，在每天药物的最大剂量是10mg到100mg的情况中，必须证明安全性的杂质的阈剂量是小于药物的0.5％，或每日总摄取量小于200μg。此外，如果可以在40℃，75％RH的条件下贮存6个月儿确保药物和药品的质量，就可以说能保证贮存3年(在室温下)，而3年正是药品的一般保质期。需要注意的是，在实施例11、12和14的每一个中得到的降解产物的量小于盐酸多萘哌齐的0.05％，这低于杂质的检测限。
根据试验实施例7的结果，证明了本发明提供了有用的溶液，以改善包含盐酸多萘哌齐的药物组合物的质量。
表11

NSL是指不超过0.05％。
工业实用性根据本发明，在包含抗痴呆药物和持续释放基质的药物组合物中，提供一种防治或抑制由于抗痴呆药物与持续释放基质接触而导致的降解产物的方法，即本发明可以提供一种稳定药物组合物中抗痴呆药物的方法。此外，由于根据本发明的药物组合物是高质量或高度适合顺应性的，因此本发明提供了一种药品，特别是抗痴呆药物，其可以放心服用，并且患者和治疗人员的负担较小。本发明也提供一种简单的生产药物组合物的方法，其中在该药物组合物中持续释放性质受到控制，并且稳定了抗痴呆药物，而无需使用特别的包衣技术或生产技术或生产设备。
权利要求
1.一种稳定抗痴呆药物的方法，包括向包含抗痴呆药物和高分子量碱性物质的药物组合物中加入高分子量酸性物质。
2.根据权利要求1的方法，其中高分子量酸性物质的加入量，可以抑制由抗痴呆药物和高分子量碱性物质接触而产生的抗痴呆药物的降解的产物的产生。
3.根据权利要求1或2的方法，其中抗痴呆药物是具有叔氨基的化合物。
4.根据权利要求1到3任一项的方法，其中抗痴呆药物是选自利伐斯的明、加兰他敏、多萘哌齐、3-[1-(苯甲基)哌啶-4-基]-1-(2，3，4，5-四氢-1H-1-苯氮杂-8-基)-1-丙烷和5，7-二氢-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-6H-吡咯并[4，5-f]-1，2-苯异 唑-6-酮及其药学可接受的盐。
5.根据权利要求1到4任一项的方法，其中抗痴呆药物是多萘哌齐或其药学可接受的盐。
6.根据权利要求1到5任一项的方法，其中高分子量碱性物质是水不溶性聚合物。
7.根据权利要求1到6任一项的方法，其中高分子量碱性物质是至少一种选自乙基纤维素、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物和聚氧化乙烯的物质。
8.根据权利要求1到7任一项的方法，其中高分子量酸性物质是肠溶性聚合物。
9.根据权利要求1到8任一项的方法，其中高分子量酸性物质是至少一种选自丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯的物质。
10.根据权利要求1到9任一项的方法，进一步加入至少一种低分子量酸性物质和抗氧化剂。
11.根据权利要求10的方法，其中低分子量酸性物质是至少一种选自羧酸、磺酸、羟酸、酸性氨基酸和无机酸的物质。
12.根据权利要求10或11的方法，其中低分子量酸性物质是至少一种选自羟酸、酸性氨基酸和无机酸的物质。
13.根据权利要求10到12任一项的方法，其中低分子量酸性物质是至少一种选自琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、门冬氨酸、谷氨酸、盐酸谷氨酸、盐酸和磷酸的物质。
14.根据权利要求10到13任一项的方法，其中低分子量酸性物质是至少一种选自琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、门冬氨酸、谷氨酸、盐酸谷氨酸、盐酸和磷酸的物质。
15.根据权利要求10到14任一项的方法，其中抗氧化剂是至少一种选自抗坏血酸、含硫的氨基酸、氢醌的衍生物和生育酚的物质。
16.高分子量酸性物质在抑制由于抗痴呆药物与高分子量碱性物质接触而产生的抗痴呆药物的降解产物中的应用。
17.高分子量酸性物质和至少一种低分子量酸性物质和抗氧化剂在抑制由于抗痴呆药物与高分子量碱性物质接触而产生的抗痴呆药物的降解产物中的应用。
18.一种包含抗痴呆药物和高分子量碱性物质的药物组合物，其中该组合物进一步包含稳定抗痴呆药物的高分子量酸性物质。
19.根据权利要求18的药物组合物，进一步包含至少一种稳定抗痴呆药物的低分子量酸性物质和抗氧化剂。
20.根据权利要求18的药物组合物，其中该组合物包含基质，其中所述基质包括一种包含抗痴呆药物、高分子量碱性物质和稳定抗痴呆药物的高分子量酸性物质的混合物。
21.根据权利要求20的药物组合物，其中稳定抗痴呆药物的至少一种低分子量酸性物质和抗氧化剂被混入到基质中。
22.根据权利要求18的药物组合物，其中药物组合物包含含有抗痴呆药物的芯和覆盖在芯上的含有高分子量碱性物质的包衣层，其中高分子量酸性物质混入芯和包衣层的至少一种中。
23.根据权利要求22的药物组合物，其中稳定抗痴呆药物的至少一种低分子量酸性物质和抗氧化剂进一步混入到芯和包衣层的至少一种中。
24.根据权利要求18到23任一项的药物组合物，其中该药物组合物是持续释放制剂。
25.根据权利要求18到24任一项的药物组合物，其中高分子量酸性物质是肠溶性聚合物。
26.一种基质型持续释放制剂，包含多萘哌齐或其药学可接受的盐；高分子量碱性物质；和高分子量酸性物质。
27.根据权利要求26的基质型持续释放制剂，进一步包含至少一种低分子量酸性物质和抗氧化剂。
28.一种生产药物组合物的方法，包括下列步骤混合抗痴呆药物和高分子量碱性物质；和将该混合物制粒，其中在混合步骤和制粒步骤的至少一步中向抗痴呆药物和高分子量碱性物质的混合物中加入稳定抗痴呆药物的高分子量酸性物质。
29.根据权利要求28的方法，其中高分子量酸性物质是以粉末加入的。
30.根据权利要求28或29的方法，其中进一步在混合步骤和制粒步骤的至少一步中向抗痴呆药物和高分子量碱性物质的混合物中加入稳定抗痴呆药物的至少一种低分子量酸性物质和抗氧化剂。
31.根据权利要求29的方法，其中至少一种低分子量酸性物质和抗氧化剂是以溶液或混悬液加入的。
全文摘要
本发明提供一种稳定含有抗痴呆药物和高分子量碱性物质的药物组合物中抗痴呆药物的方法，包括向所述药物组合物中加入高分子量酸性物质。进一步地，本发明包含抗痴呆药物和高分子量碱性物质的药物组合物，其中包含高分子量酸性物质来稳定抗痴呆药物。此外，本发明提供一种生产药物组合物的方法，其包括将包含高分子量酸性物质的溶液或混悬液加入到抗痴呆药物和高分子量碱性物质的混合物中以稳定抗痴呆药物的步骤。
文档编号A61K9/22GK101090737SQ20058004495
公开日2007年12月19日 申请日期2005年12月27日 优先权日2004年12月27日
发明者植木洋祐, 铃木康之, 藤冈贤 申请人:卫材R&D管理有限公司