包含低结晶度纤维素的药物制剂的制作方法

专利名称：：包含低结晶度纤维素的药物制剂的制作方法
技术领域：
：本发明的
技术领域：
涉及低结晶度纤维素(LCC)材料及其在生产干燥药物组合物，尤其是包含易受潮药物的片剂中的应用。
背景技术：
：微晶纤维素(MCC)是可市购的并通常在制药工业中用作片剂赋型剂(例如，来自FMC,Ireland的AvicelPH102)。粉末状纤维素(PC)等级(例如Solca咖Floc,EdwardMendellCo.Inc.,USA5orElcema,DegussaLtd.,UK)也被用于片剂制备中。MCC和PC都是阿尔法-纤维素产品，但各自的制备方法不同MCC是通过矿物质酸性物的酸性水解来制备，而PC是通过机械粉碎来制备。具体参见EuropeanPharmacopoiea，第5版，2005,CouncilofEurope,Strasbourg.1228-1235页。致力于改善多种包含MCC的药物组合物的物理和功能性质的工作已经相当多，并且有大量研究改性纤维素材料的发表刊物集中关注如纤维素吸湿等温线、纤维素结晶度、表面面积和空隙容量这样的参数。在多组分的药物体系中，考虑到周围环境和组合物中其它成分的相互作用，这些参数可极大地影响药物的物化稳定性。许多药物，例如乙酰水杨酸(ASA)和青霉素，仅举数例，接触湿气会产生变化。对于药物在高温和多种湿度值下由湿气引导的降解过程，提高稳定性的研究成为药物制剂设计和试验的例行程序中重要的一部分。为了确保产品质量，易受潮药物通常与能够将不期望的降解最小化的赋型剂一起制剂。这通常通过下面的一种方法达成I):运用不吸湿性的赋型剂避免药物体系中不期望的吸湿最显而易见的方法就是将易受潮药物与不吸湿的赋型剂一起制剂。然而，赋型剂的选择应当不损害其它重要药物性质，例如片剂的形成能力等。乳糖一水化物就是这种材料的一个例子，被用作许多片剂组合物的稀释剂。尽管用这种糖进行制剂的易水解药物仅能观察到少量甚至没有分解，对片剂制备方法而言，乳糖一水化物远不是一种最佳的组分。乳糖的致密性低于MCC的致密性，MCC在口服时是惰性且无害的，而乳糖可能存在调节性问题和伦理问题。这样的问题包括，例如，乳糖不耐受、乳糖成为潜在的牛海绵状脑(BSE)病毒携带体、乳糖成为非素食乳制品等。Ii)运用超干燥(extra-dried)赋型剂:另一种避免易受潮药物水解的常用方法是通过将药物与超干燥品级的赋型剂一起制剂以减少给药载体的整体水分含量。低水分品级的微晶纤维素(如AvicelPH112包含1.5%,wt./wt的水分含量)常用于该目的。然而，该方法存在一个问题，即超干燥品级的赋型剂是吸湿的，因此当暴露在周围环境的湿气中时，制剂的水分含量迅速增加并破坏产品的稳定性。已经对不同来源和不同结晶度的纤维素粉的水吸附模式进行了研究。在例如Mihranyan等(2004)"Moisturesorptionbycellulosepowdersofvaryingcrystallinity",Int.J.Pharm.，269(2),433-442中得到结论在相对湿度在75%以下，水分含量的增加伴随结晶指数的减少。在文献中描述了数种用以减少纤维素的结晶指数的方法，通常通过在酸-例如盐酸和/或硫酸或通常的磷酸-存在下解聚而实现。美国专利US5417984公开了这样的基于磷酸的制备低结晶度纤维素的方法，适于用作直接受压的赋型剂(例如粘合剂、崩解剂和/或稀释剂)。在控制时间内将纤维素与酸反应，然后分离并转化为所需形式。所得的低结晶度产品因其与水的相互作用而成为片剂中最佳的崩解剂。酸解聚的低结晶度纤维素被推荐用于生产片剂，包含，例如醋氨酚(极微量溶解于冷水)和灰黄霉素(几乎不溶于水)。具有降低结晶度的基于纤维素的产品还可通过碱化浓度的氢氧化物处理进行制备，如Kumar等，(2002)"Preparation,characterization,andtablettingpropertiesofanewcellulose-basedpharmaceuticalaid",Int.J.Pharm.,235,129-140中所描述。Kumar等得到结论，该产品(UICEL)与AvicelPH-102比较不仅可作为粘合剂，还可用作高效崩解剂。Mihranyan等(2004)公开另外一种通过与ZnCb反应得到的低结晶度纤维素(LCC)产品，由，参见上文。LCC产品通过将微晶纤维素分散在ZnCl2溶液中伴以强烈搅拌而得到。在溶胀之后，加入额外的水。用水反复冲洗得到的粉末直到洗脱水的导电性近似去离子水，然后将粉末喷雾干燥。在得出结论说微晶纤维素中的湿气可能导致易受潮药物的稳定性问题之后，作者描述了他们的目的在于致力于研究结晶指数和表面面积对纤维粉末吸收湿气的影响。基于对低结晶度纤维素、成团微粒化纤维素、微晶纤维素和来自刚毛藻(Cladophora)和Algiflor藻的纤维素的比较，他们得到了上述结论，即水分含量的增加伴随结晶指数的减少。特别的，在这些文章中没有任何提示指出低结晶度产品具有在包含易受潮药物的制剂中的价值。ZnCl2也被用于处理棉花纤维素，但并没有任何建议用于制备基于该产品的片剂(参见Patil等(1965)"Studiesondecrystallisationofcotton",TextileRes.J,June,517-523)。发明概述现已令人惊奇地发现低结晶度纤维素，尽管已被充分报道较之于微晶纤维素具有更高的湿气吸附作用，适合用于与易受潮药物一起使用。相应的，本发明涉及一种药物组合物，其包含药学上有效量的活性成分，即药物，和低结晶度纤维素。在本说明书中，低结晶度纤维素指具有结晶度低于可市购的MCC的纤维素，尤其是通过X射线衍射测得具有结晶指数低于大约75%的纤维素。活性成分宜包含一种易受潮成分，即易受潮药物。本发明的组合物适于避免对活形成分的不期望的湿气影响和/或湿气引起的降解，例如水解，提供稳定的组合物，和/或提供适于片剂、颗粒剂等的组合物。这些和更多的益处将在随后的具体描述中得到更全面的理解。通过下列附图可以更加全面地理解本发明的细节图1图示了乙酰水杨酸(ASA)的水解降解反应；图2图示了以所测得的水杨酸含量表示的三种含纤维素的组合物ASA在储存5-6周后的降解情况；图3A-3D图示了以所测得的水杨酸含量表示的多种含纤维素的组合物在相对湿度分别为大约11%、40%、50%和75%的条件下储存，ASA随时间的降解情况；图4图示了以所测得的水杨酸的含量表示的含不同比例乙酰水杨酸和纤维素的组合物中ASA的降解情况；图5图示了制备本发明的低结晶度纤维素的方法，它是通过将溶胀剂喷雾到微晶纤维素层上，然后洗涤而得到的，下文将具体进行描述。发明详述根据本发明的药物组合物包含药学上有效量的活性成分，即药物，和低结晶度纤维素。如下文所详细描述的，在一个具体实施方案中，低结晶度纤维素是通过将普通MCC在溶液中溶胀以降低纤维素的结晶度而制备的。令人惊奇的是，易受潮药物与低结晶度纤维素接触可以防止降解。因此，低结晶度纤维素适于制备包含易受潮药物的干燥组合物。特别的，已经发现通过制备易受潮药物和低结晶度纤维素的混合物，可有效避免不期望的药物水解。低结晶度纤维素是稳定而优秀的用于制备片剂的粉末和/或优秀的制粒添加剂。这使得制备包含纤维素的易受潮药物片剂成为可能，它具有与含乳糖一水合物混合物相似的有效稳定性和普通MCC所表现的优秀的片剂性质，后者可被视为期望的片剂性质的标准。ASA(或阿司匹林)已经被用作稳定性研究的模型物质很多年；已经研究了阿司匹林与多种赋形剂接触的降解的情况。与水接触，阿司匹林水解形成水杨酸和乙酸，如图l所示，因此该物质可用于证明本发明的优势。令人惊奇而又与普通的研究避免高含水吸湿性材料与易受潮药物混合相反，对一种易受潮药物模型，阿司匹林，与高含水吸湿性低结晶度纤维素粉末混合，较之与普通MCC混合，达到了基本较高的稳定性。粉末状低结晶度纤维素具有优秀的成片剂性质并且稳定。根据本发明使用的低结晶度纤维素具有低于大约75%的结晶指数，在可选的实施方案中，低于大约70%，低于大约67%,低于大约65%,低于大约63%，低于大约60%，低于大约57%，低于大约55%，低于大约53%,或低于大约50%，其中所述的结晶指数是根据Mihranyan等(2004)的X射线粉末衍射(XRD)方法测量的。在一个实施方案中，LCC具有从大约45%到大约50%的结晶指数，更具体的大约48%。将普通MCC-—种合适的制备低结晶度纤维素的起始材料-溶胀，诱导了材料中的若干结构的变化。i)水分子单层吸附能力显著增加，如增加超过40%,它是通过对水吸附等温曲线的BET面积开平方而得到的，。在一个实施方案中，这一能力增加100%左右。这些值都是在室温下测得。ii)吸水和解吸等温线之间的迟滞显著增加，如增加超过40%，在一些实施例中达到了大约150%，其中所述增加是指在等温线之间的区域以及在整个相对湿度范围内。如果仅考虑相对湿度范围在大约10到60%之间，增加甚至可大于大约80%。在一个实施方案中，在10-60。/。RH范围内，增加在220%左右。这些值都是在室温下测得。iii)结晶指数显著降低，例如，降低超过大约8%，12%.，18%,25%,31%或37%，其中所述结晶指数是根据上文Mihranyan等(2004)的X射线粉末衍射(XRD)方法测量的，不伴随纤维素I到纤维素II(如碱化)的仅次要的转化。因此，低结晶度纤维素基本是非碱化的。iv)与其他溶胀剂相比(例如某些酸)本发明的溶胀过程并不显著破坏聚合度(链长),参见例如Modi等，J.Appl.PolymerScL,7，15(1963)和Neale，J.TextileInst,Trans"22，T320(1931)orShirleyInst.Mem.,10，1(1931)。V)孔隙结构和相应的用于气体(如N2)吸附的表面面积减少。在根据本发明所用的纤维素材料的参数中，水单层吸附能力(通过对等温曲线的BET面积开平方而得到)，以及吸水和解吸等温线之间的迟滞，XRD和13CCP/MASNMR尤为重要。根据Mihranyan等(2004)的方法测量结晶指数，已经发现，在一个实施方案中，根据本发明所用的低结晶度纤维素具有低于大约75%的结晶指数，通过XRD测得，优选低于大约60%,通过XRD测得。根据本发明所用的低结晶度纤维素的13CCP/MASNMR图谱不同于普通干燥形式的MCC,但用水浸湿后与普通MCC类似。用于许多药学应用的普通微晶纤维素具有80%左右的相应指数，通常在82到85%，其中所述指数是通过XRD根据Mihranyan等(2004)的方法测得的。在一个实施方案中，用于制备LCC的起始材料是MCC，LCC是通过将MCC在溶液中溶胀而形成的。MCC产品的聚合度(DP)通常在大约100到大约300之间，代表性的220左右。根据本发明，溶胀不引起或仅引起微不足道的解聚，这意味着低结晶度产品具有至少大约100的DP,在一个实施方案中，具有与MCC起始材料相同的大约100到大约300的DP。当起始材料是MCC,这意味着溶胀将导致低结晶度纤维素具有高度宜于制片剂方法的DP。其他的起始材料也可选择使用，其中溶胀以不同的方法步骤达成并伴随解聚反应，例如，通过酸得到具有期望的至少大约100DP的产品，例如从大约100到大约300。例如，起始材^)"可以是纯化的阿尔法纤维素，较之MCC具有更高分子量，方法包括溶胀，然后解聚。可选的，解聚和溶胀可以一步完成，例如，一种酸性盐溶液。在这里，反应条件需要控制，这样解聚可避免低于所期望的大约100DP。代表性的，LCC产品具有大约100到大约600DP,更具体的大约100到大约300。可选的，起始材料可以是纯化的阿尔法纤维素，较之粉末纤维素具有更高分子量，方法包括溶胀，然后通过机械粉碎解聚。这里，纤维素块的机械粉碎需要控制，这样可达到大约100到大约600的DP,更具体的大约100到大约300。在本发明的一个实施方案中，实现了纤维素表面有限容积的溶胀以提供纤维素材料的所需结晶指数作为表面特征。这里，溶胀剂仅需要渗入结构中浅的深度并伴以适宜的反应时间。本发明中降低结晶度处理只需要处理与易受潮化合物物理接触的纤维素的表面薄层，例如至少10nm的厚度。如果测量整个纤维素颗粒在处理后的结晶指数，将大于表面必需部分的结晶指数。在该实施方案中，应该考虑的是处理过的表面层的结晶指数。本领域普通技术人员能够确定合适的浓度和反应时间。本发明的溶胀过程不对起始材料(如某些酸性溶胀剂会造成影响)的聚合度造成显著影响。溶胀过程使纤维素聚合链产生小的分离，从而减少了整个纤维素的结晶度。溶胀不会使起始材料溶解，且在洗涤或相似处理后，材料中不存在有毒性水平的杂质。用于改变起始材料性质的多种方法，如上所列，都可应用。下面对ZnCl2溶胀进行详细描述以说明本发明。当然，本领域普通技术人员将会理解可以提供任何化合物的溶液，包括金属盐和类似物。这样的盐的例子包括，但不限于，钙和铝的氯化物;钾、镁、钙、锶和钡的碘化物；硝酸钙;钠、钩、锌和铝的硫氰酸盐;钡碘汞酸盐;硫化钠；及其混合物。同样，多种化合物例如低于石威化浓度的不同有机和无机石咸，例如，胺或二胺、碱金属或类似物，可用作溶胀剂。合适的化合物浓度，例如下面选择说明本发明的使得起始材料结晶度降低的ZnCl2,可由本领域普通技术人员确定。在一个实施方案中，其中溶胀剂包含ZnCl2,浓度应在大约55wt/wt。/。以上。在另一个实施方案中，浓度为大约63wt/wt。/。到大约72wt/wt%,例如可采用70wt/wt%。下面实施例所描述的图2-4的结果是基于ZnCl2溶胀纤维素，后者通过AvicelPH102在70wt/wt%ZnCl2溶液中室温下处理1小时制备得到。实施例中所用的纤维素结晶度大约是48%。如上所述，本发明的一个方面是将低结晶度纤维素用于包含药学活性成分-例如易受潮药物的组合物的制备。本领域所熟知的多种易受潮药物适用于与本发明药物组合物中的低结晶度纤维素联合。易受潮药物的例子是其中包含易水解化学基团的药物，包括但不限于，酯(乙酰水杨酸、阿托品等);内酰胺(青霉素G等);内酯(丙酮节羟香豆素等);乙缩醛和半乙缩醛(红霉素等);氨基曱酸的酯(氯雷他定等);酰亚胺(巴比妥酸盐等);亚胺(安定等);酰胺(氯霉素等);烷基卣(苯丁酸氮芥等)、酮缩醇和半酮缩醇、或者磷酸酯和硫酸酯(参见Waterman等.(2002)HydrolysisinPharmaceuticalFormulations,Pharm.Dev.Tech.,7(2)，113-146)。适宜的，药物组合物包含药学上有效量的活性成分，与低结晶度纤维素，以及任选地一种或多种其它的常规的药学成分。在具体实施方案中，药物组合物包含大约0.001到大约90wt。/。的活性成分，或可选的，0.001到大约80wto/Q,0.001到大约70wt%,0.001到大约60wt%，0.001到大约50wt%,0.001到大约40wt%,0.001到大约30wt%,0.001到大约20wt%,0.001到大约10wt%的活性成分，和大约1到99wt。/。的低结晶度纤维素。低结晶度纤维素适于提供好的制片剂性质。相应的，在一个实施方案中，药物组合物为片剂形式，可通过常规制片方法形成。也可能存在其他情况，易受潮剂需要与多种类型的赋形剂一起制剂。许多片剂组合物需要粒状粉末以便能够将活性成分固化为好的片剂。因此另一方面是将LCC用作造粒赋形剂，这样组合物为颗粒剂。青霉素的普通剂量系统是作为口服的悬浮液或混合物的颗粒剂。大量这样的组合物已经投入市场，但已经发现普遍应用MCC难以达到预期三年的稳定性。因此，根据本发明应用低结晶度纤维素同样在用于口服悬浮液或混合物的制粒中具有优势。以下实施例说明了根据本发明用于组合物的低结晶度纤维素的制备和与易受潮活性成分一起使用的优势。如下所详述，乙酰水杨酸在实施例中作为举例性的易受潮药物。乙酰水杨酸的潮湿降解产生水杨酸，如图1所示。相应的，实施例测量了各组合物中水杨酸的含量，水杨酸含量越多则说明组合物越不稳定。实施例1在本实施例中，低结晶度纤维素是通过将MCC在金属盐溶液中溶胀以降低纤维素结晶度而制备的。在本具体实施方案中，金属盐包括锌氯盐(ZnCl2)，当然本领域普通技术人员将会理解其他多种溶液也可使用。ZnCl2溶胀纤维素的制备方法在上面的Mihranyan等(2004)中所列，在这里引入作为参考。在本实施例中，50gMCC分散在1升70wt%的ZnCl2溶液中并剧烈搅拌。在纤维素溶胀1小时后，加入水使纤维素沉淀。将所得粉末反复水洗直到洗涤水的电导性接近去离子水(即10_6S/cm)，将10。/。的所得粉末悬浮液(w/v)在Tin=205-210。C和T。ut=95-100。C和给料率1.71/h下喷雾干燥(MinorType53，NiroAtomizerA.S,,Denmark)。所得材料结晶指数(Crl)大约为45%，其中所述指数是根据Mihranyan等公开的方法用X射线衍射测量的。在吸水和解吸等温线之间有巨大迟滞，在吸收中含水量分别高达3.4和12.1wt/wt%,相对湿度(RH)分别为大约11%和75%。分期吸收，如本方案所用，包括吸附和吸收。OT大约82。/。(以XRD测得)的MCC(AvicelPH102)的相应数目为2.2和8.0wt/wt%,而Crl为大约95%(以XRD测得)的高结晶度刚毛藻纤维素，含水量4氐达1.2和6.4wt/wt%,RH为11%和75%。实施例2本实施例测验了与不同纤维素接触的模型物质乙酰水杨酸(ASA)的湿气诱导的降解程度。由上述已知因素，高结晶度刚毛藻纤维素是一种可市购的超赋形剂形式的优秀候选对象，这是由于其本身低的吸水性，而MCC也可望提供好的稳定性。lgASA和每一种纤维素3g的物理混合物，即如实施例1所述的ZnCl2溶胀低结晶度纤维素，AvicelPH102和刚毛藻纤维素，应用Turbulamixer(WillyA.BachofenAG,Switzerland)制备15分钟。上药样品在50。C下在干燥器中用饱和盐溶液以大约11、40、50和75%不同湿度存储。在上药之后，将样品转移到下面所述的干燥器之前，迅速测量上药样品的水杨酸含量。ASA的降解随后用紫外线分光光度计(HitachiUIIOO,Japan)通过测量水杨酸在95%的乙醇中的吸光率而枱r测。为了进行该测量，样品/乙醇悬浮液剧烈振荡然后以5000rpm离心5分钟(Eppendorf,Germany)。吸出清液随后进行紫外线分析。图2图示了ASA在不同纤维素粉末中在50。C下以大约11、40、50和75%RH四种不同相对湿度存储5到6周的降解曲线。在图2中ZnCl2溶胀低结晶度纤维素以LCC表示，而AvicelPH102以MCC表示。根据实施例1的描述低结晶度纤维素通过AvicelPH102在70wt%的ZnCb溶液中室温下处理1小时而制备。由图2可观测到在混合物中与低结晶度纤维素结合，ASA的降解较之与普通MCC的混合降低了大约5倍，较之与低水解性刚毛藻纤维素的混合降低了大约13倍。在图3A-3D中，ASA的降解是在三种混合物中在50。C和大约11、40、50和75%四种不同相对湿度下。从这些结果中，可观测到易受潮ASA与低结晶度纤维素混合，在整个大约2月，相对湿度11、40和50的观测期间基本上保持完好。甚至在高达75%的相对湿度下，低结晶度纤维素较之MCC和低水解性刚毛藻纤维素导致更低的不期望降解。实施例3还在密封的小瓶中应用不同的ASA/纤维素重量比对ASA的稳定性进行了测试。包含1:3(wt/wt)和3:1(wt/wt)的ASA/纤维素混合物的组合物被密封在10ml的玻璃瓶中在5(TC下存储4周。在这些条件下，密封玻璃瓶中的相对湿度由样品内部的水分来控制，而非前面实施例所述的外加饱和盐溶液。通过选择不同的ASA/纤维素比例来模拟易受潮药物量超过纤维素和相反的情况。由图4观测到在存储4周后，在ASA/LCC混合物中的ASA的降解程度明显低于ASA/MCC和ASA/刚毛藻纤维素混合物中的情况。实施例4本实施例说明了另一种用于制备用于本发明的LCC的方法。500g溶解浆在锤磨机中研磨为粒径小于100pm。纤维素颗粒在室温下以500g70wt。/。的ZnCl2溶液喷雾，以大约25升去离子热水洗涤。洗涤之后20wt^的纤维素悬浮液喷雾干燥到95%。喷雾干燥的粉末通过100pm筛分离。所得粉末，与ASA混合，以防止ASA降解。该粉末较之乳糖具有好得多的制片能力。实施例5该实施例进一步说明了根据本发明LCC的应用。在常规的的MCC制备方法中，在水解后的洗涤步骤之后，取出500g的饼状物，含水量大约50%。向该饼状物中加入834g固体研磨的ZnCl2细粉，该湿饼/ZnCl2在高速混合器中混合极短时间。在这之后，加入过量水洗涤纤维素沉淀，直到洗涤水的电导性低于3.5jLiS/cm。所得物质以水稀释为20wt%,所得悬浮液进行喷雾干燥。得到优秀的制片粉末并可用于制二^与普通可市购MCC类似强度的片剂。所得的低结晶度纤维素的13CCP/MASNMR图谱与普通的干燥态MCC不同，但用水浸湿后与普通MCC类似。实施例6该实施例进一步说明了根据本发明LCC的应用。一层薄的微晶纤维素覆于穿孔的循环带上，该环带覆有滤布,这样水可以从中流出，如图5所示。合适浓度的ZnCl2溶液作为溶胀剂并喷雾到粉末顶部，而该带状物保持循环以确保溶胀。一旦溶胀之后，对湿块喷雾过量的洗涤热水以去掉痕量的溶胀剂。排水可应用循环带内侧的真空辅助进行。循环带的转速、长度、溶胀时间和洗涤水量可由本领域技术人员很容易地确定。所得饼状物随后喷雾千燥从而得到适用于本发明的LCC。本文中描述的具体实施例和实施方案只是说明性的，并不对权利要求所定义的本发明进行限制。在说明书的基础上，更多的实施方案和实施例对本领域普通技术人员而言是显而易见并属于本发明的范围之内。权利要求1、一种药物组合物，其包含药学上有效量的活性成分和低结晶度纤维素，其中低结晶度纤维素根据X射线衍射测量具有低于大约75％的结晶指数和至少大约100的聚合度。2、根据权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分是易受潮的。3、根据权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分包含酯(乙酰水杨酸、阿托品等);内酰胺(青霉素G等);内酯(丙酮节羟香豆素等);乙缩醛和/或半乙缩醛(红霉素等);氨基曱酸酯(氯雷他定等);酰亚胺(巴比妥酸盐等);亚胺(安定等);酰胺(氯霉素等);烷基卣(苯丁酸氮芥等)、酮缩醇和/或半酮缩醇、磷酸酯和/或硫酸酯。4、根据权利要求1的药物组合物，其中所述低结晶度纤维素根据X射线衍射测量具有低于大约65%的结晶指数。5、根据权利要求1的药物组合物，其中所述低结晶度纤维素根据X射线衍射测量具有低于大约55%的结晶指数。6、根据权利要求1的药物组合物，其中所述低结晶度纤维素根据X射线衍射测量具有大约45%到大约55%的结晶指数。7、根据权利要求1的药物组合物，其中所述低结晶度纤维素具有大约100到大约600的聚合度。8、根据权利要求1的药物组合物，其中所述低结晶度纤维素具有大约100到大约300的聚合度。9、根据权利要求1的药物组合物，其中所述低结晶度纤维素是通过将微晶奸维素在溶液中溶胀而制备的。10、根据权利要求9的药物组合物，其中所述低结晶度纤维素是通过将微晶纤维素在包含金属盐的溶液中溶胀而制备的。11、根据权利要求9的药物组合物，其中所述低结晶度纤维素是通过将微晶纤维素在包含金属氯化物、金属碘化物、硫氰酸盐或上述两种或多种混合物的溶液中溶胀而制备的。12、根据权利要求9的药物组合物，其中所述低结晶度纤维素是通过将微晶纤维素在包含氯化锌的溶液中溶胀而制备的。13、根据权利要求1的药物组合物，其包含大约0.001到大约90重量％的活性成分和大约1到大约99重量％的低结晶度纤维素。14、根据权利要求1的药物组合物，其为片剂。15、根据权利要求1的药物组合物，其为颗粒剂。16、根据权利要求2的药物组合物，其中所述低结晶度纤维素是通过将微晶纤维素在溶液中溶胀而制备的。17、根据权利要求2的药物组合物，其中所述低结晶度纤维素是通过将微晶纤维素在包含氯化锌的溶液中溶胀而制备的。18、根据权利要求2的药物组合物，其中所述低结晶度纤维素具有大约100到大约600的聚合度。19、根据权利要求2的药物组合物，其包含大约0.01到大约90重量o/。的活性成分和大约1到大约99重量％的低结晶度纤维素。20、根据权利要求2的药物组合物，其为片剂。21、根据权利要求2的药物组合物，其为颗粒剂。全文摘要一种药物组合物，包含药学上有效量的活性成分和低结晶度的纤维素，该纤维素根据X射线衍射测得的结晶指数低于大约75％。该组合物以片剂或颗粒剂形式为宜，且具备好的稳定性以避免在潮湿环境中降解。文档编号A61K31/616GK101102753SQ200580046600公开日2008年1月9日申请日期2005年12月9日优先权日2004年12月9日发明者拉格纳·Ek,玛丽亚·斯特罗姆,艾伯特·米兰扬申请人:拉格纳·Ek;玛丽亚·斯特罗姆;艾伯特·米兰扬